KR0137139B1 - 항레트로바이러스 효과를 가지는 아릴옥시로 치환된 푸란 케톤 - Google Patents

항레트로바이러스 효과를 가지는 아릴옥시로 치환된 푸란 케톤

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Abstract

내용 없음.

Description

항레트로바이러스 효과를 가지는 아릴옥시로 치환된 푸란 케톤
본 발명은 HIV 감염을 포함한 레트로바이러스성 감염의 치료에 있어서 특정 아릴옥시로 치환된 푸란 알킬 케톤체의 용도에 관한 것이다. 인체 및 동물의 바이러스 감염중 치료 방법을 개발하기 위한 수 많은 연구가 현재 진행되고 있다.
그 중에서도 특히 인체의 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 발생 및 AIDS 관련 합병증(ARC)이 놀라운 속도로 증가하고 있다. AIDS에 감염된 환자의 5년 동안의 생존율은 절망적인 것이며, 감염에 의한 면역 체계가 심하게 파괴된 AIDS 환자는 카포시육종(Kaposi's sarcoma) 및 뉴모시스티스 카니니(Pneumocystis carninii) 폐렴을 포함한 수 많은 기회 감염으로 고통받고 있다.
치료방법은 아직 알려지지 않았으며, 현재의 치료 방법은 그 효과가 적절히 입증되지 않은 상태에서 대대적으로 행해지고 있으며, 수 많은 부작용을 수반한다. 상기 질병에 대한 공포로 인하여 상기 질병에 감염되거나 또는 감염되었다고 추정되는 환자에 대해 사회적으로 배척과 차별을 야기시키고 있다.
레트로바이러스는 리보헥산 바이러스 군에 속하며, 상기 바이러스는 역전사 효소를 이용하여 복제되어 상보성 DNA (cDNA)의 사슬을 형성하며, 이 사슬로부터 이중 사슬의 프로바이러스성 DNA가 생성된다. 이어서, 이 프로바이러스성 DNA는 숙주 세포의 염색체 DNA에 무질서하게 혼입된다. 통합된 바이러스성 게놈 DNA가 추가로 전사 및 전이됨으로써 특징 바이러스의 RNA 및 단백질이 합성되어 바이러스가 복제된다.
공지된 많은 레트로바이러스는 암 유전자로 인한 암 또는 종양을 일으키는 원인이 된다. 실제적으로, 먼저 2종의 인체 레트로바이러스가 발견되어, 인체 T-세포 백혈병 바이러스 I 및 II 또는 HTLV-I 및 II로 명명되었는데, 이 레트로바이러스는 T-임파구를 감염시킨 후에 인체에 희귀한 백혈병을 일으키는 것으로 밝혀졌다.
세 번째 발견되어 HTLV-III로 명명되었다가 이제는 HIV로 명명된 상기와 같은 인체 레트로바이러스는 T-임파구의 감염 후 세포를 죽이는 것으로 밝혀졌으며, 또한 상기 바이러스는 후천성 면역 결핍증(AIDS) 및 AIDS 관련 합병증(ARC)의 항원이 되는 것으로 밝혀졌다.
HIV 및 기타 레트로바이러스에 대한 활성을 가지는 것으로 이미 입증된 물질들 중에는 아지도티미딘, 카스타노스퍼민 및 헤파린과 같은 다양한 상이한 화합물이 있다.
본 발명자들은 특정 치환 푸란 케톤체, 더욱 구체적으로는 직접적으로 또는 에테르 또는 티오에테르 브릿지를 통해 또는 옥시메틸 또는 티오메틸 브릿지를 통해 푸란 고리에 결합된 페녹시알킬 및 나프틸레닐옥시알킬 부분에 의해 푸란 고리의 5-위치가 치환된 푸란 케톤체가 HIV 또는 기타 레트로바이러스의 감염으로 인한 AIDS 및 ARC의 치료를 포함한 각종 레트로바이러스성 감염의 치료에 유용함을 발견하였다.
본 발명에 따른 항레트로바이러스성 화합물은 하기 일반식(I)로 표시된다.
Figure kpo00001
상기 식에서, Y는 결합, 산소 또는 2가 황이며, n은 0 또는 1이며, Ar은 페닐 또는 나프틸레닐이며, m은 4 내지 10이며, R1은 C1-6알킬이다.
상기 일반식(I)에 있어서, Ar이 나프틸레닐일 경우, 이 화합물은 하기 일반식(II)로 표시된다.
Figure kpo00002
상기 식에서, 나프틸레닐 치환체는 1- 또는 2-위치를 통해 산소에 결합할 수 있다. 상기 일반식(I)에 있어서, Ar이 페닐일 경우, 이 화합물은 하기 일반식(III)으로 표시된다.
Figure kpo00003
Y와 함께 에테르에 결합하고 있는 직쇄 포화 탄소 사슬은 4 내지 8개의 탄소 원자의 길이로 존재할 수 있다. 6 내지 8개의 메틸렌 단위의 사슬 길이를 갖는 화합물이 바람직하며, 6개의 메틸렌 단위의 사슬 길이를 갖는 화합물이 가장 바람직하다.
R1으로 나타낼 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 및 n-헥실이 있다.
일반식(II)의 나프틸레닐옥시로 치환된 화합물은 본 발명의 바람직한 실시 태양을 나타낸다. 일반식(I)의 화합물 중에서 Y가 산소인 것이 더욱 바람직하다. 또한 R1이 직쇄 알킬인 일반식(I)의 화합물이 분지쇄 알킬 유도체보다 바람직하다. R1이 메틸인 화합물이 특히 바람직하다. 또한 m이 6 내지 8인 일반식(I)의 화합물이 바람직하며, m이 6인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시 태양은 일반식(I)의 화합물 및 제약학상 허용되는 담체를 함유하는 레트로바이러스 감염 치료용 제약 조성물이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시 태양은 일반식(I)의 화합물의 항레트로바이러스제로서의 용도이다.
R1이 직쇄 알킬기인 일반식(I)의 화합물의 용도가 바람직하며, R1이 메틸인 것이 더욱 바람직하다. 또 다른 바람직한 실시 태양은 Ar이 나프틸레닐인 일반식(I)의 화합물의 항레트로바이러스제로서의 용도이다. Y가 산소 또는 황인 일반식(I)의 화합물의 용도가 바람직한 실시 태양이며, Y가 산소인 것이 더욱 바람직하다. 일반식(I)의 화합물의 예로서는 다음의 화합물을 들 수 있다. 메틸 5-[6-(2-나프틸레닐옥시)헥실옥시]-2-푸릴 케톤, 에틸 5-[8-(1-나프틸레닐옥시)옥틸옥시]-2-푸릴 케톤, n-프로필 5-[7-(1-나프틸레닐옥시)헵틸티오]-2-푸릴 케톤, 메틸 5-[(6-(2-나프틸레닐옥시)헥실)옥시메틸]-2-푸릴 케톤, 이소프로필 5-[(4-(2-나프틸레닐옥시)부틸)티오메틸]-2-푸릴 케톤, 메틸 [5-(2-나프틸레닐옥시)펜틸]-2-푸릴 케톤, 메틸 5-(6-페녹시헥실옥시)-2-푸릴 케톤, 에틸 5-(10-페녹시데실옥시)-2-푸릴 케톤, n-프로필 5-(8-페녹시옥틸티오)-2-푸릴 케톤, 메틸 5-(9-페녹시노닐옥시메틸)-2-푸릴 케톤, 이소프로필 5-(7-페녹시헵틸티오메틸)-2-푸릴 케톤, 메틸 5-(6-페녹시헥실)-2-푸릴 케톤, 항레트로바이러스제로 작용하는 본 발명의 푸란 케톤 유도체의 효능은, 시험관내 XC 플라크 분석으로 결정되는 바, 쥐의 백혈병 바이러스, 암 유전자성 레트로바이러스의 성장 및 복제를 억제하는 효능으로써 결정할 수 있다.
이 분석은 예전에 엘. 수(L. Hsu)등 (J. Virological Methods, 1980년, 제1호, 제167-177페이지) 및 티. 엘. 보울린(T. L. Bowlin) 및 엠. 알. 프로피트(M. R. Proffitt)(J. Interferon Res., 1983년, 제3(1)호, 제19-31페이지)에 의해 기재된 바와 같이 로위(Rowe) 등 (Virology, 1970년, 제42호, 제1136-1139페이지)의 방법에 따라 행한다. 쥐의 SC-1 세포(섬유아세포) (105)를 10% 태반의 소 혈청(FCS)이 포함된 4ml의 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium: MEM) 중에 6-웰 클러스터 플레이트(6-well cluster plates : Costar #3506)의 각각의 웰에 접종하였다.
18시간 동안(37℃) 배양시킨 후, 몰로니종 쥐(Moloney murine)의 백혈병 바이러스(MoLv)를 예정된 역가로 적용하여 바이러스 플라크의 최적수 (즉, 셈이 가능한 수)를 얻었다. 메틸 5-[6-2-나프틸레닐옥시)헥실옥시]-2-푸릴 케톤을 각종 농도로 바이러스 균을 첨가하기 2시간 전에 첨가하였다. 3일 후에 배양배지를 제거하고, SC-1 세포의 단층을 UV(1800 에르그)에 노출시켰으며, 쥐의 XC 세포 (106)를 4ml의 MEM중의 각각의 웰에 접종하였다.
추가로 3일간(37℃) 배양시킨 후, 상기 세포의 성장을 에틸 알콜(95%)로 정지시키고, 0.3% 크리스탈 바이올릿(crystal violet)으로 염색하였다. 이어서 저배율 확대경으로 플라크 수를 셈하였다.
IC50, 즉 바이러스 플라크 성장을 50% 억제시키는 농도는 1μg/ml미만이었으며,이것은 본 발명의 시험 화합물의 항바이러스 활성이 특별하다는 사실을 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 푸란 케톤 유도체는 쥐의 백혈병 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 가금 육종 바이러스, 인체 면역 결핍 바이러스 (HIV), HTLV-I 및 HTLV-II에 의해 원인이 되는 질병을 포함하여 레트로바이러스가 원인이 되는 공지된 다수의 질병의 치료에 사용될 수 있다.
당업계의 숙련가들은 항레트로바이러스 치료에 필요한 환경을 용이하게 인지할 수 있다. 본 발명자들은 본 발명의 푸란 케톤 유도체를 인체 중의 HIV 감염증 치료에 가장 중요하게 사용될 수 있음을 발견하였다. 본 명세서에 사용된 환자란 용어는 사람, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 쥐 및 마우스 및 가금류를 포함한 영장류와 같은 포유동물을 의미한다.
일반식(I)의 푸란 케톤 유도체의 투여량은 사용된 특정 투여 단위, 치료 기간, 치료할 환자의 연령 및 성별, 치료할 질병의 특성 및 정도, 선택된 특정 푸란 케톤 유도체에 따라서 상당히 가변적일 수 있다. 더욱이 푸란 케톤 유도체는 레트로바이러스성 질병의 치료에 유용한 것으로 공지된 기타 제제 및 레트로바이러스가 원인이 되는 질병 및 이와 관련된 합병증의 치료에 유용한 것으로 공지된 제제와 함께 혼합하여 사용할 수 있다. 투여할 일반식(I)의 푸란 케톤 유도체의 항레트로바이러스 유효량은 일반적으로 약 15mg/kg 내지 500mg/kg 범위이다.
단위 투여량에는 푸란 케톤 유도체가 25 내지 500mg 함유될 수 있으며, 매일 1회 이상 투여할 수 있다. 푸란 케톤 유도체는 경구 또는 비경구적으로 통상의 단위 투여를 이용하여 제약학상의 담체와 함께 투여할 수 있다.
바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 경구 투여를 위한 푸란 케톤 유도체는 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 로젠지제, 용융물제, 분말제, 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제와 같은 고상 또는 액상 제제로 제형화시킬 수 있다. 고상물의 단위 투여 형태는 캡슐제일 수 있으며, 이것은 일반적으로 계면활성제, 윤활제, 및 내부 충전제 (예: 락토오즈, 스크로오즈, 인산 칼슘 및 옥수수 전분)를 함유하는 통상의 경질 또는 연질 외피 젤라틴일 수 있다.
또 다른 실시 태양에서본 발명의 화합물은 종래의 정제 기제(예: 락토오즈, 수쿠로오즈 및 옥수수 전분)를 결합체 (예: 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴). 투여한 후에 정제의 용해와 붕괴를 돕는 붕해제(예; 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아르 검) 및 정제 과립의 유동을 향상시키고 정제용 물질이 정제용 주형 및 펀치 표면에 점착되는 것을 방지하는 윤활제(예: 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 칼슘 또는 아연), 색소, 착색제, 및 정제의 미적 질감을 향상시켜 환자로 하여금 먹기 좋게 한 풍미제와 함께 혼합하여 정제화시킬 수 있다. 경구용 액상 투여 형태에 적합한 부형제의 예로서는, 제약학상 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 에멀젼화제가 첨가되거나 또는 첨가되지 않은 물 및 알콜(예: 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌알콜)과 같은 희석제를 들 수 있다.
본 발명의 푸란케톤 유도체는, 제약학상 담체와 함께 생리학상 허용되는 희석제 중에 주사 투여용 화합물로서 비경구적으로, 즉 피하내, 정맥내, 근육내 및 복막내로 투여할 수 있으며, 이때 상기 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 관련된 당용액, 알콜(예: 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜), 글리콜(예, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)], 글리세롤 케탈 (예: 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올), 에테르 (예: 폴리(에틸렌글리콜)400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드와 같은 멸균액 또는 이 멸균액들의 혼합물일 수 있으며, 제약학상 허용되는 계면활성제 (예: 비누 또는 세제), 현탁제 (예: 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스), 또는 에멀젼화제 및 기타 제약학상 보조제의 첨가 또는 첨가 없이 투여할 수 있다.
본 발명의 비경구적 제형 중에 사용될 수 있는 오일의 예로서는 석유, 동물유, 식물유, 합성유, 예를들면, 땅콩유, 대두유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 와셀린 및 광유 등이 있다. 적합한 지방산의 예로서는 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산이 있다. 적합한 지방산 에스테르의 예로서는 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트이다.
적합한 비누로서는, 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염이 있고, 적합한 세정제로서는 양이온 세정제(예를들면, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트)와 음이온 세정제(예를들면, 알킬,아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트 및 술포숙시네이트), 비이온성 세정제(예를들면, 지방아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체) 및 양쪽성 세정제 (예: 알킬 β-아마노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4차 암모늄염), 및 이들의 혼합물이 있다. 본 발명의 비경구용 조성물은 전형적으로 용액 중에 일반식(I)의 푸란 케톤 유도체를 약 0.5 내지 25중량% 함유한다. 방부제 및 완충액을 사용하는 것이 유익할 수 있다.
주사 부위에서 자극을 최소화 또는 제거하기 위해서, 상기 조성물은 친수성-친유성 평형(HLB)치가 약 12 내지 약 17인 비이온성 계면 활성제를 함유할 수 있다. 상기 제형중의 계면 활성제의 양은 약 5 내지 15중량% 범위이다. 계면 활성제는 상기 HLB 값을 갖는 단일 성분 또는 목적하는 HLB 값을 갖는 2개 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구 제형중에 사용된 계면활성제의 예로서는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를들면 소르비탄 모노올레이트, 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌글리콜의 축합에 의해 형성된 소수성 기제와 에틸렌 옥사이드의 고분자 부가물이 있다.
일반식(I)의 케톤 화합물은 상응하는 카르복실산 유도체 1 당량을 알킬리튬(여기서 알킬기는 목적하는 R1치환체임) 2 당량으로 처리함으로써 피이셔 및 피이셔(Fieser and Fieser)의 Reagents for Organic Synthesis(J. Wiley and Sons, Inc. 사, 뉴욕주 소재, 제688페이지(1967)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 이 반응은 적합하기로는 에테르, 테트라히드로푸란, p-디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 용매중에서 -10℃ 내지 용매의 환류 온도에서 0.5 내지 10시간 동안 행한다.
일반식(I)의 케톤 화합물은 알킬 마그네슘 브로마이드(여기서, 알킬기는 목적하는 R1 치환체에 해당함)과 대략적으로 5-ArO(CH2)mY(CH2)n치환된 2-푸란카르복실산 유도체의 이미다졸 유도체 (여기서 Ar, Y, m 및 n은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 행한다. 반응 혼합물은 초기에는 -10℃로 냉각시킨 다음, 반응 온도를 약 25℃ 내지 용매의 환류 온도로 승온시키며, 반응 시간은 약 0.5 내지 10시간의 범위일 수 있다. 이미다졸리드 유도체는 일반적으로 에이취. 에이. 스타브 (H. A. Stabb)의 Angew. Chem. Internat. Edit 제1호, 제351페이지 (1962)에 기재된 방법과 같이, 적절한 5-ArO(CH2)mY(CH2)n치환된 2-푸란카르복실산 유도체를 N,N'-카르보닐디이미다졸로 처리하거나 또는 치환된 카르복실산을 염화티오닐로 처리하여 얻은 5-Ar(CH2)mY(CH2)n치환된 2-푸란카르복실산 클로라이드를 이미다졸 2 당량으로 처리함으로써 얻는다.
일반식(I)의 화합물은 프리이델-크라프츠 아실화 반응 (Friedel-Crafts acylation)에 의해 적절한 ArO(CH2)mY(CH2)n치환된 푸란(여기서 Ar, Y, m 및 n은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같음).
일반식
Figure kpo00004
할로(여기서, 할로는 할로겐, 바람직하기로는 염소, 브롬이고, R1은 상기 정의한 바와 같음) 를 반응시킴으로써 제조한다. 이 반응은 산촉매, 예를들면 삼불화붕소-에테레이트, 염화제이주석, 염화아연, 요오드화수소산 또는 오르토인산의 존재하에서, 임의로는 용매, 예를들면 염화메틸렌, 니트로메탄, 또는 벤젠의 존재하에서 행한다. 반응에 적합한 온도는 -20℃ 내지 용매의 환류 온도 범위일 수 있으며, 반응 시간은 약 0.5 내지 10시간 범위일 수 있다.
본 발명에 사용된 ArO(CH2)mO- 및 ArO(CH2)mS- 치환된 푸란 카르복실산 유도체는 제이, 마아치(J. March)의 Advanced Organic Organic Chemistry : Reactions, Mechanisms and Structure(McGraw-Hill 사, 500페이지(1968)에 기재된 일반적인 방법에 따라 방향족 친핵성 치환 반응에 의해 제조할 수 있으며, 다음의 반응 도식에 요약하였다.
Figure kpo00005
상기 반응 도식에서, Ar 및 m은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, Y'는 산소 또는 2가 황이며, L은 이탈기, 예를들면 니트로, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드이며, 바람직한 이탈기는 클로로이다. 상기 반응은 용매의 존재하에 또는 부재하에 행할 수 있다. 상기 반응에 적합한 용매의 예로서는 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 염화탄화수소 용매(예: 클로로벤젠), 에테르(예: 비스(2-메톡시에틸)에테르, 1,2-디메톡시에탄 또는 아니솔), 헥사메틸인산트리아미드(HMPA), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피콜리돈 또는 피리딘이 있다.
바람직한 용매는 크실렌, 톨루엔 및 디메틸아세트아미드이다. 상기 반응에는 구리 금속 또는 염(예: 염화제일구리)를 임의로 첨가 할 수 있다. 상기 반응에 적합한 염기의 예로서는 나트륨 또는 칼륨 금속, 수소화나트륨, 칼륨아미드, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 기타 강염기(예: 탄산칼륨, 수산화 칼륨, 수산화나트륨 및 탄산나트륨)가 있다. 반응 온도는 약 25℃ 내지 용매의 환류 온도 범위일 수 있으며, 반응 시간은 약 1시간 내지 약 7일 범위일 수있다. 반응을 종결지은 후, 카르복실산염 유도체를 무기산 또는 유기산으로 처리하여 일반식(2)의 화합물을 얻었다.
일반식(I)의 화합물로 나타낸 푸로산 유도체는 에이. 피. 던롭(A. P. Dunlop) 및 에프. 엔. 피터즈(F. N. Peters)의 The Furans(Reinhold Publishing Corp 사에서 간행, 제80-169페이지(1953)에 기재된 바와 같이 여러 방법으로 제조할 수 있다.
Y가 결합이고 n이 0인 본 발명에 사용된 5-ArO(CH2)mY(CH2)n 치환된 푸란 카르복실산 유도체는 하기 일반식(3)의 화합물을 드라이아이스로 처리하고, 이어서 물을 첨가하는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
(여기서, Ar 및 m은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)
일반식(3)의 화합물은 적절히 치환된 푸란을 부틸리튬으로 금속화시킴으로써 얻는다. Y가 결합인 ArO(CH2)mY- 치환된 푸란 유도체는, 푸란을 부틸리튬으로 처리하여 얻은 2-리튬푸란을 당 업계에 공지된 일반적인 방법으로 ArO(CH2)m 할라이드(여기서 Ar 및 m은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 본 발명에 사용된 ArO(CH2)m 할라이드는 시판되거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
유사한 방법으로, 본 발명에 사용된 ArO(CH2)m-Y'CH2- 치환된 푸란 카르복실산 유도체는 하기에 예시한 바와 같이 ArO(CH2)m-Y'CH2- 푸란을 금속화한 다음, 이산화탄소를 첨가(카르복실화)하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
ArO(CH2)mOCH2- 및 ArO(CH2)mSCH2- 치환된 푸란을 윌리암슨 에테르 합성법[J. March, Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structure.(뉴욕 소재의 McGraw-Hill Book Co. ), 1968년, 제316페이지)에 의해 푸르푸릴 알콜 또는 푸르푸릴 메르캅탄을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 반응은 다음의 반응 도식으로 예시할 수 있다.
Figure kpo00008
상기 반응 도식에서, L은 할로겐 원자, 예를들면 염소, 브롬 또는 요오드이거나 또는 슬포네이트 에스테르, 예를들면 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트이고, M+ 는 금속염 예를들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 은 또는 수은이고, Ar, m 및 Y'는 상기 정의한 바와 같다.
나트륨메톡사이드, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 대응하는 알콜 또는 메르캅탄에 첨가함으로써, 편리하게는 동일 반응계내에서 형성된 푸르푸릴 알콜사이드 염을 말단 탄소 원자상에 이탈기를 함유하는 목적하는 아릴 알킬 에테르와 반응시킨다. 이탈기가 치환되면, 탄소-산소 또는 탄소-황 에테르 결합이 형성된다.
상기 반응에 사용된 L-치환된 아릴 알킬 에테르는 일반적으로 시판되거나 또는 익히 공지된 통상의 합성 방법으로 합성하여 사용할 수 있다. 본 발명에 사용된 ArO(CH2)mY'CH2- 치환된 푸란 카르복실산 유도체는 또한 하기 반응 도식에 나타낸 바와 같이 윌리암슨 에테르 합성법에 의해 5-메틸푸란 카르복실산의 에스테르로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
나트륨메톡사이드, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 목적하는 ArO(CH2)m 기본 구조를 갖는 아릴옥시알킬 알콜 또는 메르캅탄에 첨가함으로써, 편리하게는 동일 반응계내에서 제조한 알콕사이드 염을 메틸 탄소 원자상에 이탈기를 함유하는 5-메틸푸로산 에스테르와 반응시킨다. 이탈기가 치환되면 탄소-산소 또는 탄소-황 에테르 결합이 형성되고, 생성되는 5-ArO-(CH2)mY'(CH2)n 치환된 2-푸로산 에스테르는 당업계에 공지된 방법에 의해 목적하는 산으로 가수분해된다.
상기 반응에 사용된 치환 푸로산 에스테르는 일반적으로 시판되고 있거나 또는 익히 공지된 종래의 합성법으로 사용할 수 있다. 아릴옥시알킬 알콜 및 메르캅탄은 익히 공지된 종래의 합성 방법, 예를들면 페녹사이드 또는 나프톡사이드염과 말단 탄소 원자가 이탈기에 의해 치환된 알칸올을 윌리암슨 반응시켜 제조할 수 있으며, 이는 다음의 반응 도식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00010
상기 반응에서, L은 할로겐 원자, 예를들면 염소, 브롬 또는 요오드이거나, 또는 술포네이트 에스테르, 예를들면 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트이고, M+는 금속 이온, 예를들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 은 또는 수은이고, Ar 및 n은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
나프톡사이드 및 페녹사이드염의 전구 물질인 출발 물질 나프톨 및 페놀은 시판되고 있다. 반응에 사용된 ω-치환된 선형 알콜 및 메르캅탄, III은 일반적으로 시판되고 있거나 또는 익히 공지된 종래의 합성법으로 합성하여 사용할 수 있다.
예를들면, α,ω-디올은 트리페닐포스핀 및 사할로겐화 탄소를 사용하여 ω-할로알콜로 전환시킬 수 있다. 윌리암슨 반응은 용매의 존재하에 또는 부재하에 행할 수 있다. 상기 반응에 적합한 용매의 예로서는 저급 알콜(예: 에탄올 및 이소프로판올), 케톤(예: 아세톤 및 부타논) 또는 아미드(예: 디메틸포름아미드 및 디메틸 아세트아미드)가 있다. 기타 적합한 용매로서는 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 및 톨루엔이 있다.
반응 온도는 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도일 수 있으며, 반응 시간은 약 0.5 내지 80시간일 수 있다. 반응은 편리하게는 생성물을 유기 용매(예: 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 또는 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킴으로써 후처리한다. 정제는 일반적으로 적합한 용매로부터 증류 또는 결정화시킴으로써 수행한다.
실시예 1
메틸 5-[6-(2-나프탈레닐옥시)헥실옥시]2-푸릴]케톤
2-나프톨 50.0g(0.348몰), 나트륨메톡사이드 18.8g(0.348몰), 요오드화나트륨 2.0g 및 디메틸아세트아미드 800ml 의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 6-클로로헥산올 47.5g(0.348몰)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키면서 환류 온도로 가열하고, 냉각시키고, 물 3리터에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르 층을 증발, 건조시켜 고상 잔류물을 얻었으며, 이를 메탄올로재결정화시켜 6-(2-나프탈레닐옥시)헥산올 13.3g을 얻었다. 융점 : 64-65℃.
6-(2-나프탈레닐옥시)헥산올 12.2g(0.05몰), 오일 중의 50% 수소화 나트륨 4.8g(0.10몰) 및 톨루엔 200ml의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 헥사메틸인산트리아미드(HMPA) 50ml를 첨가하고, 혼합물을 2시간 반 동안 환류시켰다. 5-클로로-2-푸란카르복실산 7.3g(0.05몰)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 빙초산을 첨가하여 산성화 시키고, 디에틸에테르로 추출하였다.
에테르 층을 물로 세척하고, 여과하였다. 혼합물이 약 100ml 부피가 되도록 증발시켜 황갈색 고상물인 5-[6-(2-나프탈레닐옥시)헥실옥시)]-2-푸란카르복실산 8.6g(43%)을 얻었다. 융점 127-129℃.
5-[6-(2-나프탈레닐옥시)헥실옥시]-2-푸란카르복실산 5.0g(0.0125몰) 및 무수 에테르 100ml의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 메틸리튬(1.55몰 용액 18ml, 0.028몰)을 교반하에 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 정치시킨 다음 테트라히드로푸란 30ml를 첨가하고, 혼합물을 환류기켰다 헥사메틸인산 트리아미드 (HMPA) 10ml를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.
물 중의 포화 염화암모늄(200ml)를 첨가하여 층을 분리하였다. 에테르 층을 물로 세척하고, 알루미나를 통해 여과시키고, 감압하에 증발 건조시켜 연갈색 고상 물 4.6g을 얻었다. 아세토니트릴에 이어 에탄올로 재결정하여 연한 황갈색 고상 물인 메틸 5-[6-(2-나프탈레닐옥시)헥실옥시]-2-푸릴 케톤 1.1g을 얻었다. 융점 = 94-100℃.
실시예 2
메틸 5-(6-페녹시헥실옥시)-2-푸릴 케톤
실시예 1의 방법에서 2-나프톨을 페놀로 대체시켜 메틸 5-(6-페녹시헥실옥시)-2-푸릴 케톤을 얻었다. 융점 = 80-82℃
실시예 3
메틸 5-(10-페녹시데실옥시)-2-푸릴]케톤
실시예 1의 방법에서 2-나프톨 대신 페놀을 사용하고, 6-클로로헥산을 대신 1-클로로데칸올을 사용하여 메틸 5-(10-페녹시데실옥시)-2-푸릴 케톤을 얻었다. 융점 = 74-77℃
실시예 4
용액제
메틸 5-[6-(2-나프탈레닐옥시)헥실옥시]-2-푸릴]케톤0.85 g
알콜 78.9 ml
이소프로필 미리스테이트 5.0 g
폴리에틸렌 글리콜 400 (평균분자량 400) 10.0 g
정제수 충분량 총 100ml가 될 때까지
알콜, 이소프로필 미리스테이트 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 혼합시키고, 그중에 약물을 용해시켰다. 정제수를 충분량 첨가하여 100ml가 되도록 하였다.
실시예 5
정제 15,000개당
메틸 5-[6-(2-나프탈레닐옥시)헥실옥시]-2-푸릴]케톤 75 g
락토오스 1.216 kg
옥수수 전분 0.3 kg
활성 성분, 락토오스 및 옥수수 전분을 균일하게 혼합하고, 10% 전분 페이스트로 과립화시키고, 수분 함량 약 2.5%가 되도록 건조시키고, 제12번 메쉬체로 체질하였다. 다음 화합물을 첨가하여 혼합시켰다.
마그네슘 0.015 kg
옥수수 전분 충분량 1.725 kg 가 될 때까지
적합한 타정기로 정제 당 중량이 0.115g/이 되도록 타정하였다.
실시예 6
연질 젤라틴 캡슐제
메틸 5-(6-페녹시헥실옥시)-2-푸릴 케톤 0.25 kg
폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌(20)
소르비탄 모노올레이트) 0.25 kg
옥수수 오일 충분량 25.0 kg가 될 때까지
상기 물질들은 혼합하고 50,000개의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.

Claims (16)

  1. 다음 일반식 (I)의 화합물
    Figure kpo00011
    상기 식에서, Y는 결합, 산소 또는 2가 황이고, Ar은 페닐 또는 나프틸레닐이고, n은 0 또는 1이고, m은 4 내지 10의 정수이고, R1은 C1-6알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, Ar이 1- 또는 2-나프틸레닐인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, Y가 산소인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, m이 5 내지 7의 정수인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, m이 6인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 화합물이 메틸 5-[6-(2-나프틸레닐옥시)헥실옥시]-2-푸릴 케톤인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 화합물이 메틸 5-[6-페녹시헥실옥시)-2-푸릴 케톤인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 화합물이 메틸 5-(10-페녹시데실옥시)-2-푸릴 케톤인 화합물.
  9. 활성 성분으로서 하기 일반식 (I)의 화합물의 항레트로바이러스 유효량 및 제약학상 허용되는 담체를 함유하는, 레트로바이러스성 감염 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
    Figure kpo00012
    상기식에서, Y는 결합, 산소 또는 2가 황이고, Ar은 페닐 또는 나프틸레닐이고, n은 0 또는 1이고, m 은 4 내지 10의 정수이고, R1은 C1-6알킬이다.
  10. 제 9항에 있어서, Ar이 1- 또는 2- 나프틸레닐인 제약 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, Y가 산소인 제약 조성물.
  12. 제 9항에 있어서, m이 5 내지 7의 정수인 제약 조성물.
  13. 제 9항에 있어서, m이 6인 제약 조성물.
  14. 제 9항에 있어서, 화합물이 메틸 5-[6-(2-나프틸레닐옥시)헥실옥시]-2-푸릴 케톤인 제약 조성물.
  15. 제 9항에 있어서, 화합물이 메틸 5-(6-페녹시헥실옥시)-2-푸릴 케톤인 제약 조성물.
  16. 제 9항에 있어서, 화합물이 메틸 5-(10-페녹시데실옥시)-2-푸릴 케톤인 제약 조성물.
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