DE68915133T2

DE68915133T2 - Antiretrovirale aryloxy-substituierte Furanketone.

Info

Publication number: DE68915133T2
Application number: DE68915133T
Authority: DE
Inventors: Roger A Parker; Sai P Sunkara
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1988-12-21
Filing date: 1989-12-20
Publication date: 1994-08-18
Anticipated expiration: 2009-12-21
Also published as: KR0137139B1; NO895159L; HU205098B; NZ231857A; CA2005990A1; KR900009621A; CA2005990C; JPH02221270A; AU621435B2; JP2911151B2; HU896705D0; FI896135A0; EP0374885B1; CN1043710A; DE68915133D1; EP0374885A1; NO172891B; PT92634A; NO895159D0; PH26995A

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung gewisser aryloxy-substituierter Furanalkylketone zur Behandlung retroviraler Infektionen, einschließlich HIV- Infektionen.

Hintergrund der Erfindung

Es wird momentan umfangreiche Forschung darauf verwendet, Behandlungen und Heilmittel für virale Infektionen in Menschen und in Tieren zu entwickeln. Bemerkenswert steigt die Häufigkeit des erworbenen Immundefekt-Syndroms (AIDS) und AIDS-verwandter Komplexe (ARC) beim Menschen mit alarmierender Geschwindigkeit. Die fünf-Jahres Überlebensrate für Personen mit AIDS ist entmutigend und AIDS-Patienten, deren Immunsystem durch die Infektion ernsthaft verschlechtert wurde, leiden unter zahlreichen opportunistischen Infektionen, einschließlich Kaposi-Sarkom und Lungenentzündung durch Pneumocystis carninii. Keine Heilung ist bekannt und momentane Behandlungen sind größtenteils ohne ausreichenden Beweis der Wirksamkeit und haben zahlreiche ungünstige Nebenwirkungen. Die Angst vor der Krankheit ergab soziale Ächtung und Diskriminierung von Personen, welche die Krankheit haben oder von denen angenommen wird, daß sie die Infektion haben.
Retroviren sind eine Klasse von Ribonucleinsäure (RNA)- Viren, die sich unter Verwendung reverser Transkriptase replizieren, um einen Strang komplementärer DNA (cDNA) zu bilden, wovon ein doppelsträngige, provirale DNA hergestellt wird. Diese provirale DNA wird dann wahllos in die chromosomale DNA der Wirtszelle eingebracht. Weitere Transkription und Translation der integrierten viralen Genom-DNA ergibt eine virale Replikation durch die Synthese von virusspezifischer RNA und Proteinen.
Viele der bekannten Retroviren sind onkogen oder erzeugen Tumor. In der Tat wurde von den ersten beiden menschlichen Retroviren, die entdeckt wurden, nämlich menschlicher T-Zellen Leukämie Virus I und II oder HTLV-I und II, entdeckt, daß sie seltene Leukämien in Menschen nach Infektionen der T-Lymphozyten hervorrufen. Vom dritten dieser menschlichen Viren, das entdeckt wurde, HTLV-III, nun als HIV bezeichnet, wurde gefunden, daß er Zelltod nach Infektionen der T-Lymphozyten hervorruft und es wurde als das verursachende Agens des erworbenen Immundefekt-Syndroms (AIDS) und AIDS-verwandter Komplexe (ARC) identifiziert.
Unter den Stoffen, von denen bisher gezeigt wurde, daß sie Wirkung gegen HIV und andere Retroviren haben, sind so verschiedene Verbindungen, wie Azidothymidin, Castanospermin und Heparin.
Die Anmelder entdeckten nun, daß gewisse substituierte Furanketone, insbesondere Furanketone, welche an der 5- Position des Furanrings durch Phenoxyalkyl- und Naphthalenyloxyalkyl-Einheiten substituiert sind, die an den Furanring entweder direkt, durch eine Ether- oder Thioetherbrücke oder durch eine Oxymethyl- oder Thiomethylbrücke gebunden sind, zur Behandlung verschiedener retroviraler Infektionen, einschließlich der Behandlung von AIDS und ARC, welche von Infektionen durch HIV oder andere Retroviren herrühren, nützlich sind.

Zusammenfassung der Erfindung

Die anti-retroviralen Verbindungen dieser Erfindung haben die allgemeine Formel I. Formel I
In der vorstehenden allgemeinem Formel I bedeutet Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder zweiwertiges Schwefelatom, n ist 0 oder 1, Ar bedeutet eine Phenyl oder Naphthalinylgruppe, m hat einen Wert von 4 bis 10 und R&sub1; bedeutet einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest.

Beschreibung der Erfindung im Einzelnen

Wenn in der vorstehenden allgemeinen Formel I Ar eine Naphthalinylgruppe bedeutet, haben die Verbindungen die allgemeine Formel II Formel II
in der die Naphthalinylgruppe an das Sauerstoffatom über die 1- oder 2-Position gebunden sein kann.
Wenn in der vorstehenden allgemeinen Formel I Ar eine Phenylgruppe bedeutet, haben die Verbindungen die allgemeine Formel III. Formel III
Die lineare gesättigte Kohlenstoffkette, die den Ether mit Y bindet, kann in der Länge von 4 bis 8 Kohlenstoffatomen variieren. Verbindungen mit einer Kettenlänge von 6 bis 8 Methyleneinheiten sind bevorzugt, mit einer Kettenlänge von 6 Methyleneinheiten sind sie am stärksten bevorzugt.
Erläuternde Beispiele geradkettiger oder verzweigter Niederalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche R&sub1; darstellen können, sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert-Butyl-, Neopentyl- und n- Hexylgruppen.
Die Naphthalinyloxy-substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II stellen eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung dar. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, stärker bevorzugt. Ebenso werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R&sub1; einen geradkettigen Alkylrest bedeutet, gegenüber den verzweigtkettigen Alkylderivaten bevorzugt. Verbindungen, in denen R&sub1; eine Methylgruppe bedeutet, werden besonders bevorzugt. Ebenso sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen m von 6 bis 8 ist, sowie die, in denen in von 5 bis 7 ist, bevorzugt, wobei 6 am meisten bevorzugt ist. Eine andere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Arzneimittel zur Behandlung von retroviralen Infektionen, umfassend eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I als anti-retrovirale Mittel. Die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R&sub1; einen geradkettigen Alkylrest bedeutet, ist bevorzugt, in denen R&sub1; eine Methylgruppe bedeutet, ist stärker bevorzugt. Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I als anti-retrovirale Mittel, in denen Ar eine Naphthalinylgruppe bedeutet. Die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform, wobei Y als Sauerstoffatom stärker bevorzugt ist.
Erläuternde Beispiele der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden:
Methyl-5-[6-(2-naphthalinyloxy)hexyloxy]-2-furylketon, Ethyl-5-[8-(1-naphthalinyloxy)octyloxy]-2-furylketon, n-Propyl-5-[7-(1-naphthalinyloxy)heptylthio]-2- furylketon, Methyl-5-[(6-(2-naphthalinyloxy)hexyl)oxymethyl]-2- furylketon, Isopropyl-5-[(4-(2-naphthalinyloxy)butyl)thiomethyl]-2- furylketon, Methyl-[5-(2-naphthalinyloxy)pentyl]-2-furylketon, Methyl-5-(6-phenoxyhexyloxy)-2-furylketon, Ethyl-5-(10-phenoxydecyloxy)-2-furylketon, n-Propyl-5-(8-phenoxyoctylthio)-2-furylketon, Methyl-5-(9-phenoxynonyloxymethyl)-2-furylketon, Isopropyl-5-(7-phenoxyheptylthiomethyl)-2-furylketon, Methyl-5-(6-phenoxyhexyl)-2-furylketon.
Die Fähigkeit der Furanketon-Derivate dieser Erfindung als anti-retrovirales Mittel zu wirken, kann durch ihre Fähigkeit gezeigt werden, das Wachstum und die Replikation des Maus-Leukämie-Virus, eines onkogenen Retrovirus, zu hemmen, wie sie durch einen in vitro XC Plaque-Test bestimmt wird. Dieser Test wurde gemäß dem Verfahren von Rowe et al. (Virology, 1970, 42, 1136-39) durchgeführt, wie früher von L. Hsu, et al. (J. Virological Methods, 1980, 1, 167-77) und T. L. Bowlin und M. R. Proffitt (J. Interferon Res., 1983, 3(1), 19-31) beschrieben. Maus SC-1 Zellen (Fibroblasten) (10&sup5;) wurden in jedes Loch von 6-Lochgruppen-Platten (Costar #3506) in 4 ml Minimun Essential Medium (MEM) mit 10% fetalem Kälberserum (FCS) gegeben. Nach einer 18-stündigen Inkubationszeit (37ºC) wurde Moloney Maus-Leukämievirus (MoLV) mit einem vorher bestimmten Titer zugegeben, wobei eine optimale (d.h. zählbare) Anzahl von Virusplaques erhalten wurde. Methyl-5-[6-(2-naphthalinyloxy)hexyloxy]-2- furylketon wurde 2 Stunden vor der Zugabe des Virus in verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Drei Tage später wurde das Kulturmedium entfernt, die SC-1 Einzelschichten wurden UV-Strahlung (1800 ergs) ausgesetzt und Ratten XC Zellen (10&sup6;) in jedes Loch in 4 ml MEM gegeben. Nach weiteren drei Tagen Inkubation (37ºC) wurden diese zellen mit Ethylalkohol (95%) fixiert und mit 0,3% Kristallviolett gefärbt. Plaques wurden dann unter geringer Vergrößerung gezählt. Der IC&sub5;&sub0; z, d.h. die Konzentration, die eine 50%ige Hemmung des Virusplaque-Wachstums angibt, war unter 1 ug/ml, was die außergewöhnliche anti-virale Wirkung der getesteten Verbindung dieser Erfindung angibt.
Die Furanketon-Derivate dieser Erfindung können verwendet werden, eine Anzahl von Krankheiten und Zuständen, welche bekanntermaßen durch Retroviren ausgelöst werden, einschließlich solcher Krankheiten und Zuständen, die durch Maus-Leukämie-Virus, Katzen-Leukämie-Virus, Vogel-Sarkom- Virus, menschliches Immundefekt-Virus (HIV), HTLV-I und HTLV-II hervorgerufen werden, zu behandeln. Dem Fachmann sind sofort sie Umstände, die eine anti-retrovirale Behandlung erfordern, bewußt. Die Anmelder betrachten die Verwendung der Furanketon-Derivate dieser Erfindung zur Behandlung von HIV-Infektionen des Menschen als am wichtigsten. Der Begriff "Patient", wie er hier verwendet wird, bedeutet Säuger, wie Primaten, einschließlich Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten und Mäuse, und Vögel.
Die Menge an Furanketon-Derivate der Formel I, die verabreicht wird, kann stark variieren, abhängig von der einzelnen verwendeten Dosiseinheit, dem Zeitraum der Behandlung, dem Alter und Geschlecht des Patienten, der Natur und dem Ausmaß der zu behandelnden Störung und dem einzelnen ausgewählten Furanketon-Derivat. Außerdem kann das Furanketon-Derivat in Verbindung mit anderen Mitteln, von welchen bekannt ist, daß sie bei der Behandlung von retroviralen Krankheiten nützlich sind, und Mitteln, von welchen bekannt ist, daß sie bei der Behandlung der Symptome und Komplikationen nützlich sind, die mit von Retroviren hervorgerufenen Krankheiten und Zuständen in Verbindung stehen, verwendet werden. Die anti-retroviral wirksame Menge eines Furanketon-Derivats der Formel I, die verabreicht wird, reicht im allgemeinen von 15 mg/kg bis 500 mg/kg. Eine Einheitsdosis kann von 25 bis 500 mg des Furanketon-Derivats enthalten und kann einmal oder mehrmals am Tag eingenommen werden. Das Furanketon-Derivat kann mit einem pharmazeutischen Träger unter Verwendung üblicher Dosiseinheitsformen entweder oral oder parenteral verabreicht werden.
Der bevorzugte Weg der Verabreichung ist die orale Verabreichung. Zur oralen Verabreichung kann das Furanketon- Derivat zu festen oder flüssigen Präparaten, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Rauten, Schmelzen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Die festen Einheitsdosisformen können Kapseln sein, welche vom gewöhnlichen Hart- oder Weichschalen Gelatine-Typ sein können, und welche zum Beispiel oberflächenaktive Stoffe, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccarose, Calciumphosphat oder Maisstärke enthalten können. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen dieser Erfindung mit üblichen Tablettengrundlagen, wie Laktose, Saccarose und Maisstärke in Verbindung mit Bindemitteln, wie Akazie, Maisstärke oder Gelatine, Aufschlußmitteln, die das Aufbrechen und das Lösen der Tablette nach der Verabreichung unterstützen sollen, wie Kartoffelstärke, Alginsäure, Maisstärke und Guaran, Gleitmitteln, die den Fluß der Tablettengranulation verbessern sollen und die Anhaftung des Tablettenmaterials an die Oberfläche der Tablettenpressformen und -Stempel verhindern sollen, wie zum Beispiel Talk, Stearinsäure oder Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat, Farbstoffen, Färbemitteln und Geschmacksstoffen, die die ästhetischen Qualitäten der Tabletten verbessern und sie für den Patienten angenehmer machen sollen, tabelettiert werden. Geeignete Arzneimittelträger zur Verwendung in oralen Flüssigkeitsdosisformen schließen Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Benzylalkohol und Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne die Zugabe eines pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoffes, Suspendiermittels oder Emulgators, ein.
Die Furanketon-Derivate dieser Erfindung können ebenfalls parenteral verabreicht werden, das heißt, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal, als injizierbare Dosen der Verbindungen in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, welcher eine sterile Flüssigkeit oder ein Gemisch von Flüssigkeiten, wie Wasser Kochsalz-Lösung, wäßrige Dextrose und verwandte Zucker- Lösungen, ein Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, Glycole, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol, Glycerinketale, wie 2, 2-Dimethyl-1,3- dioxolan-4-methanol, Ether, wie Poly(ethylenglycol) 400, ein Öl, eine Fettsäure, ein Fettsäureester oder Glycerid oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid sein kann, mit oder ohne Zusatz einer pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Verbindung, wie einer Seife oder einem Detergent, einem Suspendiermittel, wie Pektin, Carbomer, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder eines Emulgators und anderer pharmazeutischer Zusatzstoffe. Erläuternd für Öle, die in parenteralen Formulierungen dieser Erfindung verwendet werden können, sind solche aus Erdöl, und solche tierischen, Pflanzlichen und synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Olivenöl, Rohvasiline und Mineralöl. Geeignete Fettsäuren schließen Oleinsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure ein. Geeignete Fettsäureester sind zum Beispiel Ethyloleat und Isopropylmyristat. Geeignete Seifen schließen Fettsäurealkalimetall-, Ammonium- und Triethanolaminsalze ein und geeignete Detergentien schließen kationische Detergentien, zum Beispiel Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate; anionische Detergentien, zum Beispiel Alkyl-, Aryl- und olefinische Sulfonate, Alkyl-, olefinische-, Ether- und Monoglyceridsulfate, und Sulfosuccinate; nichtionische Detergentien, zum Beispiel Fettsäureaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylenpolypropylen- Copolymere; und amphotere Detergentien, zum Beispiel Alkyl- β-aminopropionate und quarternäre Ammoniumsalze von 2- Alkylimidazolin, wie auch Gemische ein. Die parenteralen Mittel dieser Erfindung werden typischerweise von 0,5 bis 25 Gew.-% des Furanketon-Derivates der Formel I in Lösung enthalten. Konservierungsstoffe und Puffer können ebenso vorteilhafterweise verwendet werden. Um Reizungen an der Stelle der Injektion zu minimieren oder auszuschließen, können solche Mittel eine nicht-ionische oberflächenaktive Verbindung mit einem hydrophilen-lipophilen-Gleichgewicht (HLB) von 12 bis 17 enthalten. Die Menge an oberflächenaktiven Stoff in solchen Formulierungen liegt von 5 bis 15 Gew.-%. Der oberflächenaktive Stoff kann eine einzige Komponente mit dem vorstehenden HLB oder ein Gemisch von zwei oder mehr Komponenten mit dem gewünschten HLB sein. Erläuternd für in parenteralen Formulierungen verwendete oberflächenaktive Stoffe sind die Klasse der Polyethylen- Sorbitfettsäureester, zum Beispiel Sorbitmonooleat und die hochmolekulaenr-Addukte von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, die durch Kondensation an Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet werden.
Die Keton-Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Behandlung eines Äquivalents des entsprechenden Carbonsäure-Derivats mit zwei Äquivalenten Alkyllithium, wobei der Alkylrest dem gewünschten R&sub1;-Substituenten entspricht, hergestellt werden, wie es allgemein von Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, J. Wiley und Sons, Inc., New York, Seite 688 (1967) beschrieben wurde. Diese Umsetzung wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran, p-Dioxan, Dimethyoxyethan oder Diethylenglycoldimethylester bei einer Temperatur von -10ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels 1/2 Stunde bis 10 Stunden durchgeführt.
Die Keton-Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls durch Umsetzung von Alkylmagnesiumbromid, worin der Alkylrest dem gewünschten R&sub1;-Substituenten entspricht, und dem Imidazolid-Derivat eines geeigneten 5- ArO(CH&sub2;)mY(CH&sub2;)n-substituierten 2-Furancarbonsäure-Derivats, worin Ar, Y, m und n wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Acetonitril, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird anfänglich auf -10ºC gekühlt, wonach die Temperatur auf von etwa 25ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittel angehoben wird, und die Umsetzungszeit variiert von 1/2 Stunde bis 10 Stunden. Das Imidazolid- Derivat wird durch Behandlung eines geeigneten 5- ArO (CH&sub2;)mY(CH&sub2;)n-substituierten 2-Furancarbonsäure-Derivats mit N,N'-Carbonyldiimidazol oder durch Behandlung eines 5- ArO(CH&sub2;)mY(CH&sub2;)n-substituierten 2-Furancarbonsäurechlorids, erhalten durch Behandlung der substituierten Carbonsäure mit Thionylchlorid, mit zwei Äquivalenten Imidazol, wie allgemein von H.A. Staab, Angew. Chem. Internat. Edit., 1, 351 (1962) beschrieben, erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls durch eine Friedel-Kraft-Acylierung eines geeigneten ArO(CH&sub2;)mY(CH&sub2;)n-substituierten Furans, worin Ar, Y, m und n wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit einem Acylhalogenid der Formel worin halo ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise ein Chloratom oder ein Bromatom, und R&sub1; die vorstehend definierte Bedeutung hat, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird in Gegenwart eines sauren Katalysators, zum Beispiel Bortrifluor-Etherat, Zinnchlorid, Zinkchlorid, Salzsäure oder Orthophosphorsäure, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Nitromethan oder Benzol, durchgeführt. Geeignete Temperaturen dieser Umsetzung können von -20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels variieren und die Umsetzungszeit variiert von 1/2 Stunde bis 10 Stunden.
Das ArO(CH&sub2;)mO- und ArO(CH&sub2;)mS-substituierte Furancarbonsäure-Derivat, das hier verwendet wird, kann durch aromatische nukleophile Substitution wie allgemein in J. March, Advanced Organic Chemistry: Reaktions, Mechanisms and Strukture, McGraw-Hill, Seite 500 (1968) beschrieben, wie nachstehend ausgeführt, hergestellt werden. Struktur Base Säure
In der vorstehenden allgemeinen Umsetzung haben Ar und m die Bedeutung, wie sie in der allgemeinen Formel I beschrieben ist, Y' bedeutet ein Sauerstoffatom oder ein zweiwertiges Schwefelatom und L bedeutet eine Abgangsgruppe, wie eine Nitrogruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, wobei die bevorzugte Abgangsgruppe ein Chloratom ist.
Die vorstehende Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung schließen Benzol, Xylol, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, Ether, wie Bis(2-methoxyethyl) ether, 1,2-Dimethoxyethan oder Anisol, Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA), Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidon oder Pyridin ein. Bevorzugte Lösungsmittel sind Xylol, Toluol und Dimethylacetamid. Kupfermetall oder ein Salz wie Kupferchlorid kann gegebenenfalls der Umsetzung zugefügt werden. Geeignete Basen für die Umsetzung schließen Natrium- oder Kaliummetall, Natriumhydrid, Kaliumamid, Kalium-tert- butoxid oder andere starke Basen, wie Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Natriumcarbonat ein. Die Temperatur der Umsetzung variiert von etwa 25ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmitteln und die Umsetzungszeit variiert von 1 Stunde bis 7 Tage. Nach der Beendigung der Umsetzung wird das Carboxylatsalz-Derivat mit einer Mineral- oder organischen Säure behandelt, wobei die Verbindungen der Struktur 2 erhalten werden.
Die Furoesäure-Derivate, welche durch Verbindungen der Struktur 1 dargestellt werden, können durch mehrere Verfahren, wie sie in The Furans, von A.P. Dunlop und F.N. Peters, Reinhold Publishing Corp., Seiten 80-169 (1953) beschrieben sind, hergestellt werden.
Die 5-ArO(CH&sub2;)mY(CH&sub2;)n-substituierten Furancarbonsäure- Derivate, die hier eingesetzt werden und in denen Y eine Bindung bedeutet und n 0 ist, können durch Behandlung einer Verbindung der Struktur Struktur 3
in der Ar und m wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit Trockeneis, gefolgt von der Zugabe von Wasser durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, hergestellt werden. Die Verbindungen der Struktur 3 werden durch Metallierung des geeignet substituierten Furans mit Butyllithium erhalten.
ArO(CH&sub2;)mY-substituierte Furan-Derivate, in denen Y eine Bindung bedeutet, können durch Umsetzung von 2-Lithiofuran, hergestellt durch Behandlung von Furan mit Butyllithium, mit einem ArO(CH&sub2;)m-Halogenid, worin Ar und m wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, durch allgemein auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die ArO(CH&sub2;)m-Halogenide, die hier verwendet werden, sind im Handel erhältlich oder können durch gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
Gleichfalls können die hier verwendeten ArO(CH&sub2;)m-Y'CH&sub2;- substituierten Furancarbonsäure-Derivate durch Metallierung, gefolgt von Addition von Kohlendioxid (Carboxylierung), wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.
Die ArO(CH&sub2;)mOCH&sub2;- und ArO(CH&sub2;)mSCH&sub2;-substituierten Furane können durch Umsetzung von Furfurylalkohol oder Furfurylmercaptan durch eine Williamsonsche Ethersynthese (J. March, "Advanced Organic Chemistry - Reaktions, Mechanisms and Strukture", McGraw-Hill Book Company, New York, 1968, Seite 316) erhalten werden. Die Umsetzung wird im folgenden Reaktionsschema erläutert:
In der vorstehenden Reaktionssequenz bedeutet L ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, oder einen Sulfonatester, wie Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat; M&spplus; bedeutet ein Metallsalz, wie Lithium, Natrium, Kalium, Silber oder Quecksilber, und Ar, m und Y' haben die vorstehend beschriebene Bedeutung.
Ein Furfurylalkoxidsalz, üblicherweise in situ durch Addition einer Base, wie Natriummethoxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid, an den entsprechenden Alkohol oder Mercaptan gebildet, wird mit dem gewünschten Arylalkylether, der eine Abgangsgruppe am endständigen Kohlenstoffatom trägt, umgesetzt. Die Abgangsgruppe wird ersetzt, was die Bildung einer Kohlenstoff-Sauerstoff- oder Kohlenstoff-Schwefel-Bindung ergibt.
Die L-substituierten Arylalkylether, die in dieser Sequenz verwendet werden, sind im allgemeinen im Handel oder durch gut bekannte, übliche Syntheseverfahren erhältlich.
Die hier verwendeten ArO(CH&sub2;)m-Y'CH&sub2;-substituierten Furancarbonsäure-Derivate können ebenfalls aus einem Ester von 5-Methylfurancarbonsäure durch eine Williamsonsche Ethersynthese, wie im nachstehenden Reaktionsschema gezeigt, hergestellt werden: Base NaOH) Hydrolyse HOAc (Säure)
Ein Alkoxidsalz, günstigerweise in situ durch Addition einer Base, wie Natriummethoxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid, an den Aryloxyalkylalkohol oder -mercaptan mit dem entsprechenden ArO(CH&sub2;)m-Gerüst gebildet, wird mit einem 5- Methylfuroesäureester mit einer Abgangsgruppe am Methylkohlenstoffatom umgesetzt. Die Abgangsgruppe wird ersetzt, was die Bildung einer Kohlenstoff-Sauerstoff- oder Kohlenstoff-Schwefel-Etherbindung ergibt und der entstandene 5-ArO(CH&sub2;)m-Y' (CH&sub2;)n-substituierte 2-Furoesäureester wird zur gewünschten Säure durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, hydrolysiert.
Die in der Sequenz verwendeten substituierten Furoesäureester sind im allgemeinen im Handel oder durch gut bekannte, übliche Syntheseverfahren erhältlich. Die Aryloxyalkylalkohole und -mercaptane können durch gut bekannte, übliche Syntheseverfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch die Williamson-Reaktion zwischen einem Phenoxid- oder Naphthoxidsalz und einem Alkanol, substituiert durch eine Abgangsgruppe am endständigen Kohlenstoffatom, wie es im folgenden Reaktionsschema erläutert ist:
In der vorstehenden Reaktionssequenz bedeutet L ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, oder einen Sulfonatester, wie Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat; M&spplus; bedeutet ein Metallion, wie Lithium, Natrium, Kalium, Silber oder Quecksilber; und Ar und n sind wie in Formel I definiert. Die Ausgangs-Naphthole und Phenol, welche die Vorstufen für die Naphthoxid- und Phenoxidsalze sind, sind im Handel erhältlich. Die in der Sequenz verwendeten, ω- substituierten linearen Alkohole und Mercaptane, 111, sind ebenfalls im Handel oder durch gut bekannte, übliche Syntheseverfahren erhältlich. Zum Beispiel kann das α,ω-Diol in die ω-Halogenalkohole unter Verwendung von Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrahalogenid umgewandelt werden.
Die Williamson-Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung schließen Niederalkohole, wie Ethanol und Isopropanol, Ketone, wie Aceton und Butanon, oder Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, ein. Andere geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Toluol ein.
Die Temperatur der Umsetzung kann von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels variieren und die Reaktionszeit kann von 0,5 Stunden bis 80 Stunden variieren.
Die Umsetzung wird üblicherweise durch Extraktion des Produkts in ein organisches Lösungsmittel, wie Ether, Dichlormethan, Chloroform oder Toluol, Waschen mit Kochsalz-Lösung, Trocknen über Natrium- oder Magnesiumsulfat und Eindampfung des Lösungsmittels, aufgearbeitet. Die Reinigung wird im allgemeinen durch Destillation oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel erreicht.

Beipiel 1

Methyl-5-[6-(2-naphthalinyloxy) hexyloxy]-2-furylketon

Ein Gemisch von 50,0 g (0,348 mol) 2-Naphthol, 18,8 g (0,348 mol) Natriummethoxid, 2,0 g Natriumiodid und 800 ml Dimethylacetamid wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, 47,5 g (0,348 mol) 6-Chlorhexanol wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß unter Rühren zwei Stunden erhitzt, gekühlt und in 3 Liter Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Etherphasen wurden zur Trockene eingedampft, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde, der aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei 13,3 g 6-(2- Naphthalinyloxy)hexanol erhalten wurden, Schmp. = 64-65ºC.
Ein Gemisch aus 12,2 g (0,05 mol) 6-(2- Naphthalinyloxy)hexanol, 4,8 g (0,10 mol) 50%igem Natriumhydrid in Öl und 200 ml Toluol wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) wurde zugegeben und das Gemisch 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 7,3 g (0,05 mol) 5-Chlor-2-furancarbonsäure wurde zugegeben und das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Eisessig angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Wasser gewaschen und filtriert. Eindampfung des Gemisches auf etwa 100 ml Volumen ergab 8,6 g (43%) gelbbraunen Feststoff 5-[6-(2- Naphthalinyloxy)hexyloxy)]-2-furancarbonsäure, Schmp. 127- 129ºC.
Ein Gemisch von 5,0 g (0,0125 mol) 5-[6-(2- Naphthyalenyloxy)hexyloxy)]-2-furancarbonsäure und 100 ml wasserfreiem Ether wurde bei Raumtemperatur gerührt. Methyllithium (18 ml einer 1,55 molaren Lösung, 0,028 mol) wurde tropfenweise unter Rühren über 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch stand 30 Minuten, dann wurden 30 ml Tetrahydrofuran zugegenen und das Gemisch unter Rückfluß erhitzt. 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) wurden zugegeben und die Umsetzung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Gesättigtes Ammoniumchlorid in Wasser (200 ml) wurde zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die Ether- Phase wurde mit Wasser gewaschen und durch Aluminiumoxid filtriert und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft, wobei 4,6 g eines hellbraunen Feststoffs erhalten wurden. Umkristallisation aus Acetonitril und dann aus Ethanol ergab 1,1 g eines gelbbraunen Feststoffs, Methyl-5-[6-(2-naphthalinyloxy)hexyloxy]-2-furylketon, Schmp. = 94-100ºC.

Beispiel 2

Methyl-5-(6-phenoxyhexyl)-2-furylketon

Wenn im Verfahren von Beispiel 1 2-Naphthol durch Phenol ersetzt wurde, wurde Methyl-5-(6-phenoxyhexyl)-2-furylketon erhalten, Schmp. = 80-82ºC.

Beispiel 3

Methyl-5-10-phenoxydecyloxy)-2-furylketon

Wenn im Verfahren von Beispiel 1 2-Naphthol durch Phenol und 6-Chlorhexanol durch 1-Chlordecanol ersetzt wurde, wurde Methyl-5-(10-phenoxydecyloxy)-2-furylketon erhalten, Schmp. = 74-77ºC.

Beispiel 4

Lösung

Methyl-5- [6- (2-naphthalinyloxy)hexyloxy]-2-furylketon 0,85 g
Alkohol 78,9 ml
Isopropylmyristat 5,0 g
Polyethylenglycol 400 (Av. M.W. 400) 10,0 g
gereinigtes Wasser, genügend um 100 ml herzustellen.
Man vereinige den Alkohol, Isopropylmyristat und Polyethylenglycol 400 und löse die Arzneimittelverbindung darin. Man füge genügend gereinigtes Wasser zu, um 100 ml zu erhalten. Beispiele 5 Tablette für 15000 Methyl-5-[6-(2-naphthalinyloxy) hexyloxy]-2-furylketon Lactose Maisstärke
Man mische den Wirkstoff, die Laktose und Maisstärke einheitlich. Man granuliere mit 10% Stärkepaste. Man trockne zu einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 2,5%. Man siebe durch ein Nr. 12 Maschensieb. Man füge hinzu und mische das folgende:
Magnesium 0,015 kg
Maisstärke, genügend um 1,725 kg herzustellen.
Man verdichte in einer geeigneten Tablettiermaschine zu einem Gewicht von 0,115 g/Tablette.

Beispiel 6

Weichgelatine-Kapseln

Methyl-5-(6-phenoxyhexyloxy)]-2-furylketon
Polysorbat 80 (Polyoxyethylen (20) sorbitmonooleat)
Maisöl, genügend um herzustellen.
Man mische und fülle in 50000 Weichgelatine-Kapseln.

Claims

1. Verbindung der Formel Formel I

in der Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder ein zweiwertiges Schwefelatom bedeutet; Ar eine Phenyl- oder Naphthalinylgruppe bedeutet; n die Zahl 0 oder 1 ist; m eine ganze Zahl von 4 bis 10 ist; und R&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar eine 1- oder 2-Naphthalinylgruppe bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y ein Sauerstoffatom ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin m eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin m 6 ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung Methyl-5-[6-(2-naphthalinyloxy)hexyloxy]-2-furylketon ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung Methyl-5-(6-phenoxyhexyloxy)-2-furylketon ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung Methyl-5-(10-phenoxydecyloxy)-2-furylketon ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.

10. Verbindung zur Verwendung als Medikament nach Anspruch 9, worin Ar eine 1- oder 2-Naphthalinylgruppe bedeutet.

11. Verbindung zur Verwendung als Medikament nach Anspruch 9, worin Y ein Sauerstoffatom bedeutet.

12. Verbindung zur Verwendung als Medikament nach Anspruch 9, worin m eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist.

13. Verbindung zur Verwendung als Medikament nach Anspruch 9, worin m 6 ist.

14. Verbindung zur Verwendung als Medikament nach Anspruch 9, worin die Verbindung Methyl-5-[6-(2- naphthalinyloxy)hexyloxy]-2-furylketon ist.

15. Verbindung zur Verwendung als Medikament nach Anspruch 9, worin die Verbindung Methyl-5-(6- phenoxyhexyloxy)-2-furylketon ist.

16. Verbindung zur Verwendung als Medikament nach Anspruch 9, worin die Verbindung Methyl-5-(10- phenoxydecyloxy)-2-furylketon ist.

17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer retroviralen Infektion bei einem Patienten, der es benötigt.

18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 17, nämlich:

eine Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar eine 1- oder 2-Naphthalinylgruppe bedeutet;

eine Verbindung nach Anspruch 1, worin Y ein Sauerstoffatom bedeutet;

eine Verbindung nach Anspruch 1, worin m eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist;

eine Verbindung nach Anspruch 1, worin m 6 ist.

die Verbindung nach Anspruch 1, welche Methyl-5-[6-(2-naphthalinyloxy)-hexyloxy]-2- furylketon ist.

die Verbindung nach Anspruch 1, welche Methyl-5- (6-phenoxyhexyloxy)-2-furylketon ist.

die Verbindung nach Anspruch 1, welche Methyl-5- (10-phenoxydecyloxy)]-2-furylketon ist.

19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die retroviralen Infektionen solche Krankheiten einschließen, die durch Maus-Leukämie- Virus, Katzen-Leukämie-Virus, Vogel-Sarkom-Virus, menschliches Immunschwäche-Virus (HIV), HTLV-I und HTLV-II verursacht werden.

20. Arzneimittel, umfassend die Verbindung nach Anspruch 1 in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

21. Arzneimittel nach Anspruch 20, umfassend eine Verbindung, nämlich:

eine Verbindung nach Anspruch 1, worin Y ein Sauerstoffatom bedeutet;

eine Verbindung nach Anspruch 1, worin m eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist;

eine Verbindung nach Anspruch 1, worin m 6 ist.