HU205098B - Process for producing furan ketones substituted with aryloxy group and having antiretroviral effect, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing furan ketones substituted with aryloxy group and having antiretroviral effect, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU205098B HU205098B HU896705A HU670589A HU205098B HU 205098 B HU205098 B HU 205098B HU 896705 A HU896705 A HU 896705A HU 670589 A HU670589 A HU 670589A HU 205098 B HU205098 B HU 205098B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ketone
- preparation
- starting materials
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás ariloxicsoporttal helyettesített, új furán-alkil-ketonok előállítására, mely vegyületek retrovírusok által okozott fertőzések - ideértve a HlV-fertŐzéseket is - kezelésére alkalmazhatók.
Napjainkban nagy volumenű kutatások folynak emberben és állatokban fellépő vírusfertőzések kezelésére és gyógyítására irányuló eljárások kifejlesztése érdekében. Riasztó sebességgel nő ugyanis humán területen a szerzett immunelégtelenségi szindróma (AIDS) és az AIDS-szel összefüggő komplex tünetegyüttes (ARC) jelentkezésének gyakorisága. Az AIDS-betegek 5 éves túlélési aránya lehangoló számukra, ezenkívül az AIDS-betegek - akiknek immunrendszerét a fertőzés komolyan megkárosította - számos eseti fertőzés által fenyegetettek, amilyen pl. a Kaposi-szarkóma és a Pneumocystis caminii által okozott tüdőgyulladás.
Gyógymódok nem ismeretesek és a jelenleg alkalmazott kezelések tekintetében sem áll rendelkezésre megfelelő bizonyíték ezek hatékonyságát illetően. Továbbá számos nem kívánt mellékhatás figyelhető meg. A betegségtől való félelem társadalmi elutasítást és diszkriminációt eredményez azokkal szemben, akik ebben a betegségben szenvednek vagy feltehetően fertőzöttek.
A retrovírusok a ribonukleinsav-vírusok (RNS-vírusok) osztályába tartoznak, amelyek replikációja úgy történik, hogy a reverz transzkriptáz működése folytán e vírus egy komplementer DNS-szálat (cDNS) képez és ebből alakul ki a kettős szálú provirális DNS. Ez a provirális DNS ezután véletlenszerű eloszlásban beépül a gazdaszervezet kromoszóma-DNS rendszerébe. A beépült, a vírus-gemomra jellemző DNS további transzkripciója és transzlációja a vírus replikációját eredményezi, a vírusra jellemző RNS és fehérjék szintézise révén.
Számos ismert retrovírus onkogén (tumorkeltő). Az első két felfedezett humán retrovírus - ezeket humán T-sejt leukémia-vírus I-nek és II-nek vagy HTLV-I-nek és -Π-nek nevezték el - esetében ténylegesen azt találták, hogy ezek emberben T-limfocita fertőzés után olykor leukémiát okoznak. A harmadik ilyen felfedezett humán vírusról (HTLV-HI, újabban HÍV) azt állapították meg, hogy a T-limfociták fertőzése esetén sejtpusztulást okoz. Ezt a vírust az AIDS és az ARC kórokozó ágenseként azonosították.
A HTV-vel és más retrovírusokkal szemben aktivitást mutató, korábban ismertté vált vegyületek között olyan eltérő típusok szerepelnek, mint az azido-timidin, kasztanospermin és a heparin.
A 4738984 és 4602099 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom vírusellenes aktivitással rendelkező furán-ketonokat ismertet, ezek a ketonok azonban nem tartalmaznak ariloxi szubsztituenst.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy azok a furánketonok, melyek a furán-gyűrű 5-helyén fenoxi-alkilvagy naftilénií-oxi-alkil-csoportokat tartalmaznak, és a furán-gyűrűhöz éter-hídon keresztül kapcsolódnak, felhasználhatók különböző retrovírusos fertőzések kezelésére, ideértve a HIV-vagy más retrovírusok által okozott fertőzések közvetkeztében fellépő AEDS-t és ARC-t is.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, e képletben Ar jelentése fenil- vagy naftilenilcsoport, m értéke 4-10, és
Rj jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Ha Ar jelentése naftilenilcsoport, a találmány szerinti vegyületekre a (II) általános képlet jellemző, ahol a naftilenil-helyettesítő az 1- vagy a 2-helyen kapcsolódhat az oxigén-atomhoz.
Ha Ar jelentése fenilcsoport, a találmány szerinti vegyületek a (Hl) általános képlettel írhatók le.
Az étermaradékot az Y csoporttal összekötő lineáris telített szénlánc 4-8 szénatomos lehet. Előnyben részesítjük a 6-8 metilén-egységet tartalmazó szénláncú vegyületeket, mi mellett a leginkább kitüntetett a 6 metilén-egységet tartalmazó lánc.
Az Rj jelentésében szereplő 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó rövidszénláncú alkilcsoportokra jellegzetes példák a következők:
metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, neopentil- és n-hexil-csoport.
Ugyancsak kitüntetettek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 6-8, mi mellett leginkább kitüntetettek azok, amelyekben m értéke 6.
A találmány tárgya továbbá eljárás ietrovírus-fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amely készítmények hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet, valamely gyógyászati szempontból elfogadható YÍvőanyagot és kívánt esetben adalékanyagokat tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények közül előnyösen alkalmazhatók azok, melyek hatóanyaga olyan (I) általános képletű vegyület, amelyekben Rj egyenes szénláncú alkilcsoportot jelent, mi mellett különösen kitüntetett Rj metilcsoport jelentése.
Előnyösen alkalmazhatók továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó antiretrovirális szerek, amelyekben Ar jelentése naftilenilcsoport, valamint azok, amelyekben R£ jelentése egyenes láncú alkilcsoport, különösen metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselői a következők:
5-[6-(2-naftileniI-oxi)-hexil-oxi]-2-furil-metilketon,
5-[8-(l-naftileniI-oxi)-oktil-oxi]-2-furil-etil-keton,
5-[7-(l-naftilenil-oxi)-heptil-tio]-2-furil-n-propilketon,
5-[(2-naftileniI-oxi)-pentiI]-2-furil-metil-keton,
5-(6-fenoxi-hexil-oxi)-2-furil-metil-keton,
5-(10-fenoxi-decil-oxi)-2-furil-etil-keton,
5-(8-fenoxi-oktil-tio)-2-furil-n-propiI-keton,
5-(9-fenoxi-nonil-oxi-metil)-2-furil-metil-keton,
5-(7-fenoxi-heptil-tio-metil)-2-furil-izopropil-keton.
A találmány szerinti furán-keton-származékok antiretrovirális aktivitása azon képességük alapján mutatható ki, hogy gátolják az egér leukémia vírus (egy onkogén retrovírus) növekedési és replikációs folyamatait, amint ez egy in vitro XC plakk vizsgálattal meghatározható.
Ezt a vizsgálatot Rowe et al. (Virology, 42, p. 1136—
HU 205 098 Β
1139, 1970) módszere szerint végezzük, amint ezt korábban L. Hsu et al. (J. Virol. Methods, 1, p. 167-177. 1980), és T. L. Bowlin - M. R. Proffitt (J. Interferon Rés., 3[l],p. 19-31.1983) leírta.
Egér-Sc-1 (fibroblaszt) sejteket (105) egy hat helyes mintavevő lemez (Costar 3506) egyes üregeibe mérünk be, 4 ml minimális alap táptalajban (MÉM), amely 10% borjúembrió-szérumot (FCS) tartalmaz. 18 órás inkubációs periódus után (37 °C) Moloney egér leukémia vírust (MoLV) adagolunk, előre meghatározott titerrel, annak érdekében, hogy optimális (azaz megszámolható) mennyiségű vírus-plakkot kapjunk. A vegyületeket 2 órával a vírus beadagolása előtt adjuk a szuszpenzióhoz, 3 nap múlva a táptalajt eltávolítjuk, az Sc-1 sejt-monorétegeket UV sugárzásnak (1800 erg) tesszük ki és mindegyik üregbe 'patkány XC sejteket (106) mérünk be, 4 ml MEM-ben. További 3 napos inkubálás után (37 °C) ezeket a sejteket etanollal fixáljuk (95%os etanolt alkalmazva) és 0,3%-os kristályibolya oldattal megfestjük. Ezután kis nagyítással megszámoljuk a plakkokat. Az IC50 érték - azaz az a koncentráció, amely a vírus plakk növekedés 50%-os gátlását eredményezi, az 1. példa szerinti hatóanyag esetében lpg/ml-nél kisebb. Ez arra mutat, hogy a találmány szerinti, vizsgált vegyületek kivételes antivirális aktivitással rendelkeznek.
A találmány szerinti furán-keton-származékok számos betegség és rendellenesség kezelésére használhatók fel, amelyekről ismert, hogy okozói a retrovírusok; ide sorolhatók pl. a következő kórokozók által kiváltott betegségek és rendellenességek:
egér leukémia vírus, macska leukémia vírus, madár szarkóma vírus, HÍV, HTV-1 és HTLV-H.
Az e területen jártas szakember számára könnyen felismerhetők azok a körülmények, amelyek esetén anti-retrovirális terápiára van szükség. Különösen fontosnak tekintjük a találmány szerinti furán-keton-származékok emberi HIV-fertőzések kezelésére való felhasználását. A leírásban vett értelemben a „beteg” kifejezés emlősöket, így főemlősöket (embert), juhot, lovat, szarvasmarhát, sertést, kutyát, macskát, patkányt és egeret, valamint madarat jelöl.
A beadagolt (I) általános képletű furán-keton-származék mennyisége tág határok között változhat, annak függvényében, hogy milyen konkrét adagolási egységet alkalmazunk, milyen hosszú a kezelés időtartama, milyen nemű és korú a kezelendő beteg, milyen jellegű és mennyire súlyos a kezelendő rendellenesség és melyik konkrét furán-keton-származékot választottuk.
A furán-keton-származékok továbbá keverék formájában alkalmazhatók más olyan szerekkel, amelyekről ismert, hogy felhasználhatók a retrovirális eredetű betegségek kezelésében és olyan anyagokkal, amelyekről tudjuk, hogy felhasználhatók a retrovírusok által okozott betegségekkel és rendellenességekkel összefüggő tünetek és komplikációk kezelésére.
A bevitt, antiretrovirálisan hatékony mennyiség az (I) általános képletű furán-keton-származékok esetében általában a kb. 15 mg/kg - 500 mg/kg tartományba esik. Az egység-adag a furán-keton-származékból 25500 mg-ot tartalmazhat és napi egyszeri vagy többszöri adagolásban alkalmazható. A furán-keton-származék egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt vihető be, a szokásos egység-adagolási alakok alkalmazásával, orálisan vagy parenterálisan.
A kitüntetett beviteli mód az orális adagolás. Orális bevitel céljára a furán-keton-származék szilárd vagy folyékony készítménnyé (amilyenek pl. a kapszulák, pirulák, tabletták, ostyák, gyógycukorkák, olvadékok, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) alakítható.
A szilárd beviteli alak mint egység-dózis lehet egy kapszula, mégpedig a szokásos kemény vagy lágy burkolatú zselatin kapszula, amely pl. felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és közömbös töltőanyagokat, pl. laktózt, szacharózt, kalcium-foszfátot vagy kukoricakeményítőt tartalmaz.
Egy másik kiviteli alak esetében a találmány szerinti vegyületeket tablettává alakíthatjuk a szokásos tablettázási alapanyagokkal (pl. laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel), valamint a következő adalékanyagokkal összekeverve:
- kötőanyagok, pl. akácmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin,
- szétesést elősegítő anyagok, amelyek rendeltetése, hogy a bevitelt követően elősegítsék a tabletta felbomlását és oldódását; ilyen pl. a burgonyakeményítő, alginsav, kukoricakeményítő és a guar gumi,
- kenőanyagok, amelyek rendeltetése a tablettagranulátumok áramlásának javítása és annak megakadályozása, hogy a tabletta anyaga rátapadjon a tablettázógép alkatrészeinek felületére; ilyen pl. a talkum, sztearinsav vagy a magnézium-, kalcium- vagy cink-sztearát,
- festékek, színezékek és ízanyagok, amelyek rendeltetése a tabletta esztétikai minőségének javítása és a gyógyszer elfogadhatóbbá tétele a beteg számára.
Az orális folyékony adagolási formák esetében megfelelő adalékanyagok pl. a hígítók, így a víz és alkoholok, pl. az etanol, benzil-alkohol és a polietilén-alkoholok, adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható felületaktív anyagok, szuszpendáló vagy emulgeáló szerek hozzáadásával.
A találmány szerinti furán-keton-származékok beadagolhatok parenterálisan is, azaz szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan. Az injektálható adagolási formák a vegyületet egy fiziológiai szempontból elfogadható hígítóban tartalmazzák, egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt, amely egy steril folyadék vagy folyadékelegy lehet. Ilyen folyadékok pl. a következők:
- víz, sóoldat, vizes dextróz és hasonló cukor-oldatok,
- alkohol, pl. etanol, izopropanol vagy hexadecilalkohol,
- glikolok, pl. propilén-glikol vagy polietilén-glikol,
I
HU 205 098 Β
- glicerin-ketálok, pl. 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4metanol,
- éterek, pl. polietilénglikol 400,
- olajok,
- zsírsavak, zsírsav-észterek vagy -gliceridek vagy egy acetilezett zsírsav-glicerid, adott esetben egy gyógyászati szempontból elfogadható felületaktív anyag, így egy szappan vagy detergens hozzáadásával,
- szuszpendálószerek, pl. pektin, karbomerek, metil-cellulőz, hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy karboxi-metil-cellulóz, vagy
- emulgeálószerek és más gyógyszerészeti hatásfokozók.
A találmány szerinti parenterális készítményekben használható olajokra példák:
petróleum, állati, növényi eredetű és szintetikus olajok, pl. mogyoróolaj, szójaolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, olívaolaj, vazelin és ásványolaj.
Megfelelő zsírsav pl. az olajsav, sztearinsav és izosztearinsav; megfelelő zsírsav-észter pl. az etil-oleát és az izopropil-mirisztát.
Megfelelő szappan pl. az alkálifém-, ammónium- és trietanol-amin-zsírsav-só.
Megfelelő detergensek pl. a következők:
- kationos detergensek, pl. a dimetil-dialkil-ammónium-halogenidek, alkil-piridinium-halogenidek és alkilamin-acetátok,
- anionos detergensek, pl. az alkil-, aril- és olefínszulfonátok, alkil-, olefin-, éter- és monoglicerídszulfátok és -szulfoszukcinátok,
- nemionos detergensek, pl. a zsírsav-amin-oxidok, zsírsav-alkanol-amidok és a polioxietilén-polipropilén-kopolimerek, és
- amfoter detergensek, pl. a beta-amino-propionsav alkil-észterei és a 2-alkil-imidazolin-kvatemer ammónium-sók, valamint ezek elegyei.
A találmány szerinti parenterális készítmények általában kb. 0,5-kb. 25 tömeg% (I) általános képletű furán-keton-származékot tartalmaznak, oldatban. Előnyösen alkalmazhatunk tartósítószereket és puffereket is. Az injekció helyén fellépő gyulladás minimálisra csökkentésére vagy kiküszöbölésére az ilyen készítmények tartalmazhatnak egy nemionos felületaktív anyagot, amelynek hidrofil/lipofil mérlege (HLB) kb. 1217.
Az ilyen készítményekben a felületaktív anyag mennyisége kb. 5-15 tömeg%. A felületaktív anyag lehet egyetlen komponens, amelynek HLB értéke az előbbi, vagy lehet két vagy több komponens keveréke, amelyek a kívánt HLB-t eredményezik.
A parenterális készítményekben használt felületaktív anyagokra jellegzetes példa a polietilén-szorbitánzsírsav-észterek csoportja, pl. a szorbitán-monooleát és az etilén-oxid hidrofób bázisokkal képezett nagy molekulatömegű adduktjai, amelyeket úgy állítanak elő, hogy propilén-oxidot propilén-glikollal kondenzáltatnak.
Az (I) általános képletű keton-vegyületek úgy állíthatók elő, hogy 1 egyenértéknyi megfelelő karbonsavszármazékot 2 egyenértéknyi alkil-lítium vegyülettel kezelünk, amelyben az alkilcsoport Rí kívánt jelentésének felel meg, amint ezt általános vonatkozásban Fieser és Fieser leírja (Reagents fór Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, Inc., New York, p. 688, 1967). A reakciót megfelelően oldószerekben hajthatjuk végre, amilyen például az éter, tetrahidrofurán, p-dioxán, dimetoxi-etán vagy dietilén-glikol-dimetil-éter, -10 °Ctól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, célszerűen 0,5-10 óra alatt.
Az aljárásnál alkalmazott Ar-O-(CH2)m-O- helyettesített furán-karbonsav-származékokat aromás nukleofíl helyettesítéssel állíthatjuk elő, amint ezt J. March általános vonatkozásban leírja (Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure. McGraw-Hill, p. 500, 1968), az A. reakcióvázlatban bemutatott módon.
Ebben az általános reakcióban Ar és m jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott,
Y’ jelentése oxigénatom, és
L jelentése kilépő csoport, pl. nitrocsoport vagy fluor-, klór- vagy bróm,- ill. jódatom.
Kitüntetett kilépő csoport a klőratom.
Ezt a reakciót oldószerben vagy anélkül egyaránt elvégezhetjük. A reakció szempontjából megfelelő oldószerek pl. a következők:
- benzol-, xilol, toluol,
- klórozott szénhidrogén oldószerek, pl. klór-benzol,
- éterek, pl. bisz(2-metoxi-etil)-éter, 1,2-dimetoxi-etán vagy anizol,
- hexametil-foszforsav-triamid (HMPA), dimetilformamid, dimetil-acetamid, 1-metil-pirrolidon vagy piridin.
Kitüntetett oldószer a xilol, toluol és a dimetil-acetamid.
A reakcióelegyhez kívánt esetben fém rezet vagy réz-sókat, így réz(I)kloridot adhatunk. A reakció szempontjából megfelelő bázisok pl. a következők:
- fém-nátrium vagy -kálium,
- nátrium-hidrid- kálium-amid, kálium-terc-butilát vagy
- más erős bázisok, pl. kálium-karbonát, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid és nátrium-karbonát
A reakció hőmérséklete kb. 25 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között változik, a reakcióidő kb. 1 óra - kb. 7 nap. A reakció befejeződését követően a karbonsav-só-származékot ásványi vagy szerves savval kezeljük, 2. szerkezeti képletű vegyületek előállítására.
A furánsav-származékokat, amelyek képviselői az 1. szerkezeti képletű vegyületek, több módszerrel előállíthatjuk, 1. pl.: The Furans, A. P. Dunlop - F. N. Peters, ReinholdPubl. Co., p. 80-169.1953.
A következő konkrét példák olyan vegyületek előállítását mutatják be, amelyek a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, de nem korlátozzák annak oltalmi körét.
HU 205 098 Β
1. példa
5-[6-(2-naftalenil-oxi)-hexil-oxi]-2-juril-metil-keton
50,0 g (0,348 mól) 2-naftol, 18,8 g, (0,348 mól) nátrium-metilát, 2,0 g nátrium-jodid és 800 ml dimetil-acetamid keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd 47,5 g (0,348 mól) 6-klór-hexanolt adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hagyjuk lehűlni, 3 liter vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres réteget szárazra pároljuk; így szilárd maradékot kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk. 13,3 g 6-(2-naftalenil-oxi)-hexanolt kapunk, o:p: 6465 ’C.
12,2 g (0,05 mól) 6-(2-naftalenil-oxi)-hexanolt, 4,8 g (0,10 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót és 200 ml toluolt 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetünk. 50 ml hexametil-foszforsav-triamid (HMPA) hozzáadása után az elegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 7,3 g (0,05 mól) 5-klór-2furán-karbonsavat adagolunk és a keveréket 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni és vízzel hígítjuk.
Az elegyet jégecet hozzáadásával megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres réteget vízzel mossuk és szűrjük. Az elegyet kb. 100 ml térfogatra pároljuk be. 8,6 g (43%) cserszínű szilárd anyag alakjában 5-[6-(2-naftalenil-oxi)-hexil-oxi]-2-furán-karbonsavat kapunk, o:p: 127-129 °C.
5,0 g (0,0125 mól) 5-[6-(2-naftalenil-oxi)-hexiloxi]-2-furán-karbonsav és 100 ml vízmentes éter elegyét szobahőmérsékleten kevertetjük. Csepegtetve, kevertetés közben 20 perc alatt metil-lítiumot (1,55 M oldatból 18 ml-t, azaz 0,028 mólt) adagolunk. A keveréket 30 percen át állni hagyjuk, majd 30 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és a keveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 10 ml hexametilfoszforsav-triamidot adunk hozzá (HMPA), majd a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.
200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adagolunk és a rétegeket szétválasztjuk. Az éteres réteget vízzel mossuk, az alumínium-oxidon szűrjük át és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 4,6 g világosbarna szilárd anyagot kapunk.
Acetonitrilböl, majd etanolból végzett átkristályosítással 1,1 g világos cserszínű szilárd anyaghoz jutunk. Ez a cím szerinti termék, o:p: 94-100 ’C.
2. példa
5-(6-fenoxi-hexil-oxi)-2-furil-metil-keton
Az 1. példa szerinti eljárásban a 2-naftolt fenollal helyettesítjük; így a cím szerinti terméket kapjuk, o:p: 80-82 ’C.
3. példa
5-(10-fenoxi-decil-oxi)-2-furil-metil-keton
Az 1. példa szerinti eljárásbn a 2-naftolt fenollal és a 6-klór-hexanolt 1-klór-dekanollal helyettesítve a cím szerinti terméket kapjuk, o.p. 74-77 °C.
4. példa
Oldat
5-[6-(2-naftalenil-oxi)-hexil-oxi]-2-furil-metil-keton 0,85 g alkohol 78,9 ml izopropil-mirisztát - 5,0 g polietilén-glikol 400 (átl. MT 400) 10,0 g tisztított víz 100 ml-re
Az alkoholt, izopropil-mirisztátot és polietilén-glikol 400-at összekeverjük és ebben oldjuk a hatóanyagot. 100 ml térfogat eléréséig tisztított vizet adagolunk.
5. példa
Tabletta
15,000 db-hoz
5-[6-(2-naftalenil-oxi)-hexil-oxi]-2-furil-metil-keton 75 g laktóz 1,216 kg kukoricakeményítő 0,3 kg
Az aktív komponenst, a laktózt és a kukoricakeményítőt homogénen összekeverjük. A keveréket 10%-os keményítő-péppel granuláljuk, majd kb. 2,5% nedvesség-tartalomig szárítjuk. 12 mesh lyukméretű szitán visszük át a keveréket, majd hozzáadjuk a következő komponenseket és az elegyet alaposan összekeverjük:
magnézium-sztearát 0,015 kg kukoriakeményítő 1,725 kg eléréséig
A keverékből megfelelő tablettázógépen 0,115 g tömegű tablettákat sajtolunk.
6. példa
Lágy zselatinkapszula
5-(6-fenoxi-hexil-oxi)-2-furil-metilketon 0,25 kg poliszorbát 80 [polioxi-etilén-(20)szorbitán-monooleát] 0,25 kg kukoricaolaj 25,0 kg-ig
A fenti anyagokat összekeverjük és a keverékkel
000 db lágy zselatin kapszulát töltünk meg.
Claims (14)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására-e képletben
Ar jelentése fenil- vagy naftilenilcsoport, m értéke 4-10 közötti egész szám és Rj jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport-, azzal jellemezve, hogy 1 egyenértéknyi (IV) általános képletű karbonsav-származékot - e képletben Ar és m jelentése az előbbiekben megadott - 2 egyenértéknyi alkil-lítiummal -, amelyben az alkilcsoport jelentése R| fenti jelentésének felel meg - egy oldószerben, előnyösen éterben, tetrahidrofuránban, p-dioxánban, dimetoxi-etánban vagy dietilén-glikol-dimetil-éterben, -10 ’C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar jelentése 1- vagy 2-naftilenil-csoport, m és R] jelentése az 1.
HU 205 098 Β igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 5-7 közötti egész szám, Ar és Rt jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 6, Arés R, jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-[6-(2-naftileniIoxi)-hexil-oxij-2-furil-metil-keton előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-(6-fenoxi-hexiloxi)-2-furil-metil-keton előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-(10-fenoxi-deciloxi)-2-furil-metil-keton előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - e képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és adott esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Árjelentése 1- vagy 2-naftilenil-csoporf, Rt és m jelentése a 8. igénypontban megadott.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben m 5-7 közötti egész szám, Rj és Ar jelentése a 8. igénypontban megadott.
11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben m értéke 6, Rj és Ar jelentése a 8. igénypontban megadott.
12. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 5-[6-(2-naftilenil-oxi)-hexil-oxÍ]-2-furil-metil-ketont alkalmazunk.
13. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 5-(6-fenoxi-hexil-oxi)-2-furil-metil-ketont alkalmazunk.
14. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 5-(10-fenoxidecil-oxi)-2-furiI-metil-ketont alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28781788A | 1988-12-21 | 1988-12-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU896705D0 HU896705D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT52491A HUT52491A (en) | 1990-07-28 |
| HU205098B true HU205098B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=23104486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896705A HU205098B (en) | 1988-12-21 | 1989-12-20 | Process for producing furan ketones substituted with aryloxy group and having antiretroviral effect, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0374885B1 (hu) |
| JP (1) | JP2911151B2 (hu) |
| KR (1) | KR0137139B1 (hu) |
| CN (1) | CN1043710A (hu) |
| AT (1) | ATE105288T1 (hu) |
| AU (1) | AU621435B2 (hu) |
| CA (1) | CA2005990C (hu) |
| DE (1) | DE68915133T2 (hu) |
| DK (1) | DK650189A (hu) |
| ES (1) | ES2056187T3 (hu) |
| FI (1) | FI896135A0 (hu) |
| HU (1) | HU205098B (hu) |
| IL (1) | IL92800A0 (hu) |
| NO (1) | NO172891C (hu) |
| NZ (1) | NZ231857A (hu) |
| PH (1) | PH26995A (hu) |
| PT (1) | PT92634B (hu) |
| ZA (1) | ZA899743B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4939173A (en) * | 1988-12-14 | 1990-07-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aryloxy alkanols as anti-retrovirus agents |
| AU621434B2 (en) * | 1988-12-21 | 1992-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antiretroviral furan ketones |
| JP2738908B2 (ja) * | 1994-01-20 | 1998-04-08 | 保芦 将人 | 抗ウイルス粉末素材と抗ウイルスエキス |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4011334A (en) * | 1975-10-03 | 1977-03-08 | Richardson-Merrell Inc. | Use of substituted furan and thiophene carboxaldehydes as hypolipidemic agents |
| EP0082005A3 (en) * | 1981-12-14 | 1983-08-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthoxyalkylamines and related compounds, their preparation and antiinflammatory compositions containing them |
| CA1243322A (en) * | 1984-01-23 | 1988-10-18 | Joshua Rokach | Antagonists of slow reacting substances of anaphylaxis |
| US4644009A (en) * | 1984-10-29 | 1987-02-17 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl-alkyl heterocyclic compounds |
| AU621434B2 (en) * | 1988-12-21 | 1992-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antiretroviral furan ketones |
-
1989
- 1989-12-19 NZ NZ231857A patent/NZ231857A/xx unknown
- 1989-12-19 AU AU46978/89A patent/AU621435B2/en not_active Ceased
- 1989-12-19 CA CA002005990A patent/CA2005990C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 IL IL92800A patent/IL92800A0/xx unknown
- 1989-12-19 ZA ZA899743A patent/ZA899743B/xx unknown
- 1989-12-20 DE DE68915133T patent/DE68915133T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 ES ES89123558T patent/ES2056187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 KR KR1019890019005A patent/KR0137139B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 NO NO895159A patent/NO172891C/no unknown
- 1989-12-20 AT AT8989123558T patent/ATE105288T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 HU HU896705A patent/HU205098B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 EP EP89123558A patent/EP0374885B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 PT PT92634A patent/PT92634B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 DK DK650189A patent/DK650189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-20 JP JP1330946A patent/JP2911151B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 FI FI896135A patent/FI896135A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 PH PH39760A patent/PH26995A/en unknown
- 1989-12-21 CN CN89109421A patent/CN1043710A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR0137139B1 (ko) | 1998-04-25 |
| NO895159L (no) | 1990-06-22 |
| NZ231857A (en) | 1991-10-25 |
| CA2005990A1 (en) | 1990-06-21 |
| KR900009621A (ko) | 1990-07-05 |
| CA2005990C (en) | 1999-12-28 |
| JPH02221270A (ja) | 1990-09-04 |
| AU621435B2 (en) | 1992-03-12 |
| JP2911151B2 (ja) | 1999-06-23 |
| HU896705D0 (en) | 1990-02-28 |
| FI896135A0 (fi) | 1989-12-20 |
| EP0374885B1 (en) | 1994-05-04 |
| CN1043710A (zh) | 1990-07-11 |
| DE68915133D1 (de) | 1994-06-09 |
| EP0374885A1 (en) | 1990-06-27 |
| NO172891B (no) | 1993-06-14 |
| PT92634A (pt) | 1990-06-29 |
| NO895159D0 (no) | 1989-12-20 |
| PH26995A (en) | 1993-02-01 |
| AU4697889A (en) | 1990-08-30 |
| IL92800A0 (en) | 1990-09-17 |
| PT92634B (pt) | 1995-09-12 |
| ZA899743B (en) | 1990-09-26 |
| NO172891C (no) | 1993-09-22 |
| DK650189A (da) | 1990-06-22 |
| DE68915133T2 (de) | 1994-08-18 |
| HUT52491A (en) | 1990-07-28 |
| ATE105288T1 (de) | 1994-05-15 |
| ES2056187T3 (es) | 1994-10-01 |
| DK650189D0 (da) | 1989-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101192272B1 (ko) | 대사 질환의 치료용 화합물 | |
| US5681832A (en) | Aroylaniline compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same to inhibit viral activity | |
| EP0295538A2 (en) | Inhibitors of glycoprotein processing having anti retroviral activity | |
| EP0109866B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la sulfonylurée, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0345751A1 (en) | Anti-retroviral diflourinated nucleosides | |
| AU621434B2 (en) | Antiretroviral furan ketones | |
| US4980371A (en) | Antiretroviral furan ketones | |
| JPH0633253B2 (ja) | 新規なベンズイミダゾール誘導体 | |
| HU205098B (en) | Process for producing furan ketones substituted with aryloxy group and having antiretroviral effect, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JP2841305B2 (ja) | インターロイキン‐１で媒介される症状の処置に有用な新規なアリール‐又はヘテロアリール‐１‐アルキル‐ピロール‐２‐カルボン酸化合物 | |
| JPH01250316A (ja) | 抗脂血剤 | |
| AU621430B2 (en) | Aroyloxy alkanols as anti-retrovirus agents | |
| US4977185A (en) | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones | |
| EP0395526B1 (fr) | Nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5177108A (en) | Aryloxy alkanols as anti-retrovirus agents | |
| US5077315A (en) | Aryloxy alkanols as anti-retrovirus agents | |
| JPS632988A (ja) | １，３−ジチオ−ル−２−イリデン スルホニル酢酸誘導体 | |
| EP0428105B1 (en) | Use of quinolyl- and isoquinolyloxazole-2-ones for the production of a medicament for the prevention of glycoprotein enveloped virus infectivity | |
| JPS6259684B2 (hu) | ||
| EP0445116A1 (fr) | [(aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy]-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
| CH628321A5 (en) | Process for the preparation of derivatives of isobutyramide and medical composition containing these derivatives | |
| JPH05155771A (ja) | アリールアルカノイル誘導体を含有する後天性免疫不全症候群予防治療剤 | |
| JPS62145068A (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する脂質低下剤 | |
| EP0428103A2 (en) | Prevention of glycoprotein enveloped virus infectivity by pyridyloxazole-2-ones | |
| JPH07233069A (ja) | １，２，３−チアジアゾール誘導体を有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |