KR0126132B1 - 해충 및 기생충 방제용 밀베마이신 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

해충 및 기생충 방제용 밀베마이신 유도체 및 그의 제조방법

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KR0126132B1
KR0126132B1 KR1019890003062A KR890003062A KR0126132B1 KR 0126132 B1 KR0126132 B1 KR 0126132B1 KR 1019890003062 A KR1019890003062 A KR 1019890003062A KR 890003062 A KR890003062 A KR 890003062A KR 0126132 B1 KR0126132 B1 KR 0126132B1
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베르너 발데크, 발트라우스 베케레
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Abstract

없음.

Description

[발명의 명칭]
해충 및 기생충 방제용 밀베마이신 유도체 및 그의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 밀베마이신으로부터 유도되는 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 유도체, 그의 제조방법 및 해충 방제용 용도뿐만 아니라 1 이상의 이들 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 살충제에 관한 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)을 갖는다 :
Figure kpo00001
상기식에서, X는 -CH(OR1)-, -C(O)- 또는 -C(=N-OR)-, R1은 수소 또는 OH- 보호기, R은 수소, OH- 보호기, 알킬기, 또는 시클로알킬기, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고, 그리고 Ph는 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알콕시알킬, C2-C10알켄일, C1-C10알콕시, C2-C10알콕시 알콕시, 또는 C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시 중 적어도 한 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 또는 펜옥시 라디칼이다.
탄소 원자의 수에 따라, 알킬이란 독립치환체 또는 다른 치환체의 성분으로서 이를테면 하기 기들을 의미하는 것으로 이해되어야 한다 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실등 뿐만 아니라, 이소프로필, 이소부틸, 3급부틸, 이소펜틸등과 같은 그들의 이성체.
알킬로서 R은 1내지 8, 특히 1내지 4의 탄소 원자를 갖는 알킬이 바람직하다.
바람직한 시클로알킬은 C3-C6시클로알킬, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
C2-C10알콕시알킬은, 10개까지의 탄소 원자를 갖고 한 위치에 산소가 삽입되어 탄소 구조를 갖는 알킬라디칼이다. 바람직한 알콕시알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 것, 예를 들어 CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -CH2CH2-O-C2H5, -CH2CH2-O-CH3, -CH(CH3)-O-CH3, -CH2-O-C(CH3)3, -C(CH3)2-O-CH3또는 -CH2CH2CH2-O-nC3H7같은 것들이다.
C2-C10알켄일은, 이중결합 하나를 가지고 있는 직쇄 또는 측쇄가 있는 열린 사슬, 지방족 라디칼이다. 특히 가치가 있는 것은 C2-C4알켄일, 이를테면 비닐 및 알릴이 있다.
C1-C10알콕시기 중에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 것들이 바람직하다. 그 예로는 프로폭시, 에톡시 및 특히 메톡시가 있다.
C2-C10알콕시알콕시는 10개까지의 탄소로 구성되어 있고 한 위치에 산소가 삽입되어 있는 탄소 구조를 갖는 알콕시 라디칼이다. 바람직한 알콕시알콕시기는 2 내지 6의 탄소 원자를 갖는 것들, 예를 들어 -O-CH2CH2-O-C2H5,-O-CH2CH2-O-CH3, -O-CH2CH2CH2-O-nC3H7, -O-CH2-C(CH3)2-O-CH3, -O-CH2-O-CH3또는 -O-CH2CH2CH2CH2-O-CH3, 및 -O-CH2CH2-O-CH2-C(CH3)3이다.
바람직한 치환 페닐 및 펜옥시 라디칼 Ra, Rb, Rc 및 Rd는, C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 것들, 특히 고리 하나에 있는 모든 치환체의 탄소 원자수가 합쳐서 5를 넘지 않는 것들이다. 바람직한 페닐 및 펜옥시 라디칼의 치환체는 메틸과 메톡시이다.
Ph는, 특히 페닐, 1 내지 3의 메틸기로 치환된 페닐 라디칼, 1 내지 3의 메톡시기로 치환된 페닐 라디칼, 하나의 페닐 혹은 하나의 펜옥시기로 치환된 페닐 라디칼이다.
Ph로 나타낸 적합한 구조의 것들은 공지의 화학적 방법에 의해 얻어질 수 있는 화합물로부터 유도될 수 있는 것들이다.
전체 명세서를 통하여 치환체 R 및 R1에 대한 OH-보호기는 일반적으로 유기화학에서 통상적으로 사용되는 보호 원자단으로 이해되어야 한다. 이러한 보호기는 특히 아실 및 실릴기이다. 적합한 아실기의 예로서 라디칼 R4-C(O)-를 들 수 있으며, 여기서 R4는 C1-C10알킬, C1-C10할로알킬, 또는 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, 시아노 및 니트로로부터 선정한 1이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택된 라디칼이며, 바람직하기로는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 할로겐, C1-C3알킬, CF3또는 니트로에 의해 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 적합한 실릴기 R1및 R은 라디칼 -Si(R5)(R6)(R7)이고, 여기서 바람직한 R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 C1-C4알킬, 벤질 또는 페닐이며, 이를테면 규소 원자와 함께 트리메틸실릴, 트리스(3급-부틸)실릴, 디페닐-3급부틸실릴, 비스(이소프로필)메틸실릴, 트리페닐실릴등과 같은 기, 및 특히 3급 부틸디메틸실릴을 형성한다. 5-OH기는 또한 벤질 에테르나 메톡시에톡시메틸 에테르의 형태로 에테르화 될 수도 있다.
X가 -CH(OR1)- 또는 -C(=N-OR)-이고, R1및 R가 보호기인 일반식(Ⅰ) 화합물은 보호 원자단을, 이를테면 가수분해에 의해 간단히 제거함으로써 고활성 유리 5-히드록시 유도체(R1-H) 또는 5- 옥심 유도체(R=H)로 전환시킬 수 있으며 또 따라서 중간물질로서 작용한다. 그러나, 이들 화합물의 생물학적 가치는 그 보호기 때문에 전혀 혹은 크기 감소되지 않는다. 가수분해에 의한 보호기의 제거는 묽은 산, 예를 들어 메탄올과 섞은 1% p-톨루엔술폰산이나 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도에서 아세토니트릴과 섞은 HF 수용액 또는 그 대신에 피리딘과 섞은 피리디늄 플루오리드를 사용함으로써 제거될 수 있다.
상기 아실 및 실릴기는 치환체 X에 존재하는 하이드록시기 뿐만 아니라 본 발명의 화합물 혹은 그린 화합물의 전구체에 존재하는 다른 모든 하이드록시기에도 보호기로서 작용한다.
X가 -CH(OR1)-이고, R1이 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물이 바람직하다. R 및 R1으로서 아실 및 실릴기는 일반적으로, 보호기로 간주된다.
전체 명세서를 통해서, R2가 2급 부틸인 화합물은 통상적인 분류방법에 의해서는 아베르멕틴 유도체로부터 유도된 것이라 할지라도, 밀베마이신 유도체류에 속한다. 그러나, 아베르멕틴 아글리콘(13α-위치에 OH기를 가짐)은 미합중국 특허 제4 173 571호에 따라 밀베마이신 동족체로 전환될 수 있다.
천연산 밀베마이신(X=-CH(OR1)-, R1=H; R2=CH3, C2H5또는 이소-C3H7)에 있어서, 13-위치의 치환체는 항상 수소이다 :
Figure kpo00002
R2'=CH3밀베마이신 A3(US-PS 3,950,360)
R2'=C2H5밀베마이신 A4(US-PS 3,950,360)
R2'=이소 C3H7밀베마이신 D(US-PS 4,346,171)
R2'=2급.-C4H913-데옥시-22,23-디히드로-C-076-블라-아글리콘(US 4,173,571 GB 1,573,955 및 DE-OS 2 717 040)
그러나, 아베르멕틴에서는 산소에 의해 α- 배열로 마크로라이드 분자에 결합된 α-L-올레안드로실-α-L-올레안드로오스 라디칼이 13-위치에 있다. 아베르멕틴은 또한 23-OH기 또는 △22,23이중결합에 의해 또 통상 치환체 R2=2급 C4H9에 의해 밀베마이신과 구조적으로 상이하다. 아베르멕틴의 당 잔유물을 가수분해시키므로써, 알릴화 13α-히드록시기를 함유하는 상응 아베르멕틴아글리콘이 용이하게 수득된다. 상기한 바와 같이, 아베르멕틴아글리콘은 밀베마이신 동족체로 전환될 수 있다. 본 발명의 밀베마이신 유도체에서, △22,23- 이중결합은 항상 수소 첨가 형태이다.
우수한 기생충 방제 및 살충제 활성을 고려할 때, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물의 하기 부족들이 특히 바람직하다 :
그룹 Ⅰa : X가 -CH(OR1)-이고; R1이 수소 또는 보호기이고 ; R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고; 그리고 Ph가 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은 서로 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알콕시알킬, C2-C10알켄일, C1-C10알콕시, C2-C10알콕시알콕시, 또는 적어도 하나의 C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 또는 펜옥시 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ⅰb : X가 -CH(OR1)-이고 ; R1이 수소이고; R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고; 그리고 Ph가 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은 서로 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알콕시알킬, C2-C10알켄일, C1-C10알콕시, C2-C10알콕시알콕시, 또는 적어도 하나의 C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 또는 펜옥시 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ⅰc : X가 -CH(OR1)-이고 ; R1이 수소이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; 그리고 Ph가 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은 서로 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알콕시알킬, C2-C10알켄일, C1-C10알콕시, C2-C10알콕시알콕시, 또는 적어도 하나의 C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 또는 펜옥시 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ⅰd: X가 -CH(OR1)-이고 ; R1이 수소이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; 그리고 Ph가 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은 서로 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알콕시알킬, C2-C10알켄일, C1-C10알콕시, C2-C10알콕시알콕시인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ⅰe: X가 -CH(OR1)-이고 ; R1이 수소이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; 그리고 Ph가 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은 서로 독립적으로 수소, 또는 적어도 하나의 C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 또는 펜옥시 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ⅰf: X가 -CH(OR1)-이고 ; R1이 수소이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; 그리고 Ph가 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은 서로 독립적으로 수소, C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시이고, 단 치환체 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 2 미만은 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ⅰg: X가 -CH(OR1)-이고 ; R1이 수소이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; 그리고 Ph가 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은 서로 독립적으로 수소, 페닐 또는 페옥시이고, 단, 치환체 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 2 미만은 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ⅰh: X가 -CH(OR1)-이고 ; R1이 수소이고; R2가 메틸 또는 특히 에틸이고; 그리고 Ph가 메틸, 메톡시, 페닐 또는 펜옥시에 의해 1치환 또는 비치환되거나, 메틸 또는 메톡시에 의해 2 치환되거나, 또는 메틸에 의해 3치환된 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ⅰi: X가 -CH(OR1)-이고 ; R1이 수소이고; R2가 메틸 또는 특히 에틸이고; 그리고 Ph가 메틸, 메톡시, 페닐 또는 펜옥시에 의해 1치환 또는 비치환되거나, 또는 메톡시에 의해 2 치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
바람직한 화합물(X=-CH(OR1)-, R1=H)은 다음과 같다 :
13β-페닐-밀베마이신 A4,
13β-(2-메톡시페닐)-밀베마이신 A4,
13β-(3-메톡시페닐)-밀베마이신 A4,
13β-(4-메톡시페닐)-밀베마이신 A4,
13β-(2-메틸페닐)-밀베마이신 A4,
13β-(4-비페닐일)-밀베마이신 A4,
13β-(4-펜옥시페닐)-밀베마이신 A4, 및
13β-(3, 4-디메톡시)페닐-밀베마이신 A4.
다음 화합물들은 우수한 활성을 나타낸다 :
13β-페닐-밀베마이신 A3,
13β-(2-메틸페닐)-밀베마이신 A4 및
13β-(4-메틸페닐)-밀베마이신 A4.
본 발명은 일반식(Ⅰ) 화합물 뿐만이 아니라 그의 신규 제조방법에 관한 것이기도 하다. 치환체 Ph는 촉매량의 전이금속염 존재하에서 상응하는 13β-할로겐 화합물 또는 상응하는 15-할로겐-△13,14유도체를 아릴 금속 화합물(아릴 부위가 치환체 Ph에 해당)과 반응시킴으로써 거대 분자의 13-C 원자의 β- 위치에 입체특이적으로 신중한 방법으로 결합될 수 있다는 것이 발견되었다.
Figure kpo00003
형태의 화합물과 전이금속에 의해 촉매화된 아릴 금속 화합물과의 반응은, 문헌(Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340-348)에 공지되어 있으며 일반적으로 전환반응(inversion)으로 실시된다. 이것은, 예를 들어 상응하는 13β-할로겐-밀베마이신 유도체를 전이금속염에 의해 촉매화된 아릴 금속 화합물과 반응시킬 때 13α-아릴밀베마이신 유도체의 생성을 기대할 수 있다는 뜻이다. 그러나, 예상외로 13β-아릴밀베마이신 유도체만이 얻어진다.
따라서, 본 발명은 전이금속염의 존재하에서 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ) 다아릴 아연 화합물을 반응시키고 필요하다면 R1이 OH-보호기일 경우 가수분해에 의해 보호기를 제거하는 것을 포함하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00004
상기식에서, G는 a 또는 b기 중의 하나이고, R1은 수소 또는 OH-보호기이며, R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, E는 염소, 브롬 또는 요오드이고, Ph는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 범위내에서 전이금속염은 금속성분으로서 8족의 전이금속을 함유하는 염을 의미하다. 이 8족에 속하는 아홉개의 금속, 즉 철, 루테늄, 오스뮴, 코발트, 로듐, 이리듐, 니켈, 팔라듐, 및 백금 중에서, 코발트, 니켈, 팔라듐이 전이 금속염의 금속성분으로 바람직하다. 적합한 전이금속염은 순수한 무기 전이 금속염이고 또한 그것이 유기 리간드와 복합체를 형성한 것이다. 전형적인 유기 리간드는 포스필 및 유기적으로 치환된 아민이다. 적절한 전이금속염의 대표적인 예는 NiCl2, CoCl2, [(페닐)3P]2NiCl2, [(페닐)3P]2PdCl2, [(페닐)2PCH2]2NiCl2, [(페닐)2PCH2]2CoBr2, [(페닐)2PCH2CH2CH2P(페닐)2]NiCl2, [(페닐)2PCH2CH2]2NiCl2및 [(시클로헥실)3P]2NiCl2이다.
일반식(Ⅲ)의 디아릴아연 화합물은 공지되어 있거나 혹은 공지방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. (N. I. Sheverdina et al., Doklady Akad, SSSR 155, 623(1964); Engl.: 299).
이후로, G가 a기인 일반식(Ⅱ) 화합물을 (Ⅱa)라고 명명하고 b기를 갖는 것을 (Ⅱb)라고 명명한다.
R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급-부틸이고 R1및 E가 일반식(Ⅱ)에 정의된 바와 같은 일반식(Ⅱa)화합물과 그것의 제조방법이 EP 180 539에 공지되어 있다. 그 방법에서는, 상응하는 15-하이드록시-△13,14화합물이 할로겐화제에 의해 13β- 할로겐 화합물로 전환된다.
하기 일반식(Ⅱb)는 신규하며 그 제조방법과 마찬가지로 본 발명은 다른 요지가 된다 :
Figure kpo00005
상기식에서, R1이 수소 또는 OH-보호기이고, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이다.
일반식(Ⅱb) 화합물은 일반식(M)의 밀베마이신을 염소화제와 반응시킴으로써 제조되며, 이는 상응하는 15-클로로-△13,14유도체를 형성한다.
일반식(M)의 밀베마이신을 하이포아염소산(HOCl) 또는 염화술푸릴(SO2Cl2)과 반응하여 하기 일반식(M') 화합물을 얻는다는 것이 EP 143 747에 이미 공지되어 있다. 이 반응에서는 29-14-위치에 외향고리 이중결합이 형성되는 동시에 15-위치에서 염소화가 일어난다 :
Figure kpo00006
상기식에서 R2'는 일반식(M)에서 정의한 바와 같다.
알켄일 및 디알켄일 화합물과 시클로헥실리덴의 염소화는 3급-부틸하이포아염소산 또는 염소에 의해 일어날 수 있다는 사실이 밝혀졌다. (W, Sato et al., Chemistry Lett. 1982, 141-142 ; M. Yoshioka et al., Tetrahedron Lett. 21, 351-354 참조).
그러나, 공지방법중 어느 것도 내향고리 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 본 발명의 일반식(Ⅱb) 화합물을 어떻게 하여 얻는지에 대해서는 언급한 바가 없다.
그런데, 일반식(M) 화합물을 3급-부틸 하아포클로라이트를 반응시켜 반응식(Ⅱb) 화합물이 얻어질 수 있다는 것이 발견되었다. 이 방법도 본 발명의 요지가 된다.
이 반응은 일반적으로 불활성 용매중에서 수행된다, 적합한 용매의 예로서는 디알킬 에테르(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 3급 부틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 아니솔)와 같은 에테르 및 에테르성 화합물 ; 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소 ; 또는 디메틸 술폭사이드와 같은 술폭사이드 ; 이외에도 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 석유 에테르, 리그로인(ligroin), 시클로헥산등과 같은 방향족 또는 지방족 탄화수소를 들 수 있다.
반응은 일반적으로 -50℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 +20℃의 온도 범위내에서 행해진다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 또 다른 제조방법은, 상응하는 13-아실옥시-△13,14유도체 및 15-아실옥시-△13,14유도체를 트리아릴 알루미늄 화합물과 반응시켜 치환체 Ph 를 상기 유도체에 도입하는 것이다. 이 반응은 EP 189 159에 기술된 방법과 비슷하게 수행될 수 있으며, 이 방법은 아실화된 출발물질의 제조방법도 포함하고 있다.
따라서, 본 발명은 일반식(Ⅴ) 화합물을 일반식(Ⅵ)의 트리아릴 알루미늄 화합물을 처리하고 난뒤, 유리 5-하이드록시 화합물이 필요한 경우 가수분해에 의해 Ri-실릴기를 제거하는 단계를 포함하는 일반식(Ⅰ)화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00007
상기식에서, G'은 a' 또는 b'기 중의 하나임, R8은 아실기이며, R1은 수소 또는 바람직하게는 실릴기이고, R2및 Ph는 일반식(Ⅰ)에 정의된 바와 같다.
이 반응은 일반적으로 불활성 용매중에서 수행된다. 적합한 용매의 예로서는 디알킬 에테르(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 3급 부틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 아니솔)와 같은 에테르 및 에테르성 화합물; 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드 또는 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소; 그리고 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 석유 에테르, 리그로인(ligroin), 시클로헥산등과 같은 방향족 또는 지방족 탄화수소를 들 수 있다.
반응을 불활성 기체 분위기(예, 아르곤, 헬륨, 질소 등) 및 /또는 무수 용매중에서 반응 또는 부분 단계반응을 수행하는 것이 유리하다.
또 경우에 따라서는, 중간체를 반응혼합물로부터 분리하고, 필요한 경우 더 반응시키기 전에 최종 생성물을 통상적인 방법으로, 이를테면 세척, 온침(digstion), 추출, 재결정화, 크로마토그래피중에 의해 정제한다. 그러나, 이와 같은 정제 단계를 거치지 않고 최종 생성물로 사용할 수 있다.
반응은 일반적으로 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +60℃의 온도범위 내에서 수행된다. 일반식(Ⅵ)의 트리아릴아루미늄 화합물은 고체 형태로 혹은 불활성용매, 예를 들어 헥산 톨루엔 또는 벤젠 중에서 최소한 동몰량으로 일반식(Ⅴ)화합물의 용액을 첨가시킨다.
반응이 종료되면, 실릴 보호기는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도 범위에서 묽은산, 예컨대 메탄올과 섞은 1% p-톨루엔술폰산이나 아세토니트릴과 섞은 HF 수용액으로 혹은 피리딘과 섞은 피리디늄 플루오리드로 처리함으로써 다시 제거될 수 있다.
F8에 적합한 아실기의 예로는, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 에톡시카르보닐, 또는 P(=O)(OEt)2와 같은 P(=O)(O 알킬)2, 알킬술포닐 라디칼, 바람직하게는 저급 알킬술포닐, 특히 메실, 혹은 제한되는 테트라하이드로피라닐이 있다.
X가 -C(O)-이며, 일반식(Ⅰ)의 범위에 속하는 5-케토-밀베마이신은, 예를들어 X가 -CH(OH)-인 일반식(Ⅰ) 화합물을 적당한 산화제와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 적당한 산화제의 예로는 활성화된 이산화망간, 염화옥살일/디메틸 술폭시드/트리-에틸아민 혹은 삼산화 크롬/피리딘이 있다. 오펜아우어(Oppenauer) 산화도 적절한 방법이며, 이 방법에서는 X가 -CH(OH)-인 일반식(Ⅰ) 화합물이 알루미늄 알코올 레이트, 바람직하게는알루미늄 이소프로판올레이트 또는 알루미늄 3급-부탄올레이트 존재하에서 케톤, 바람직하게는 시클로헥산온 또는 아세톤과 반응된다.
산화는 불활성 용매 존재하에서 유리하게 진행된다. 적합한 용매로는 헥산, 헵탄 또는 옥탄과 같은 알칸, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 바람직하게는 특히 염화메틸렌과 같은 염소화된 탄화수소가 있다. 산화는 -80℃ 내지 +60℃ 바람직하게는 -60℃ 내지 +30℃의 온도에서 유리하게 진행된다.
X가 -C(O)-기인 일반식 화합물을 공지방법으로 환원함으로써 X가 -CH(OH)-기인 화합물을 얻을 수 있다. 예를들면 이소프로판올중 알루미늄 이소프로판올레이트를 사용하여 메르바인-폰도르프-베르레이(Meerwein-Ponndorf-Verley)환원법에 따라 환원 반응을 실시할 수 있다.
X가 -C(=N-OR)-인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 X가 -C(O)-인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시키고, 필요한 경우 치환체 R(R은 수소를 제외하고 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음)을 도입하거나, 또는 그 반응을 NH2-OR(R은 수소를 제외하고 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음) 또는 그의 염과 함께 실시함으로써 제조될 수 있다. 적당한 염의 예로는 상기 아미노 화합물과 황산, 질산 또는 특히 염산의 염이다. 이 반응은 적합한 용매, 이를테면 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 저급 알칸올, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르성 화합물; 아세트산 또는 프로피온산과 같은 지방족 카르복시산; 물 또는 이들 용매 상호간의 혼합물 또는 다른 통상적인 불활성 용매와의 혼합물중에서 유리하게 실시된다. 반응 온도는 광범위하게 변할 수 있다. 이 반응은 약 +10℃ 내지 +100℃ 범위에서 수행하는 것이 편리하다. 만일 히드록실아민이 예를들어 염산염과 같은 염의 형태로 사용된다면, 그 산을 결합시키기 위해서 이런 목적에 통상적으로 사용되는 염기를 첨가하며, 또 필요한 경우 분사체와 같은 친수성 약품의 존재하에 반응을 진행하는 것이 유리하다. 염기는 유기 및 무기 염기 모두가 적합하며, 이를테면 트리알킬아민(트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 등)과 같은 3급 아민, 피리딘 및 피리딘 염기(4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리딜아미노피리딘 등), 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 산화물, 수소화물 및 수산화물, 탄산염 및 중탄산염(CaO, BaO, NaOH, KOH, NaH, Ca(OH)2, KHCO3, NaHCO3, Ca(HCO3)2, K2CO3, Na2CO3) 뿐만 아니라 CH3COONa 또는 CH3COOK와 같은 알칼리 금속 아세테이트가 있다. C2H5ONa 및 n-C3H7ONa와 같은 알칼리 금속 알코올레이트도 적합한 염기이다. 트리에틸아민이 바람직하다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 동물 및 식물의 해충 방제용 특히 동물의 외부기생충을 방제하는데 가장 적합한다. 상기 언급한 해충은 아카리나(Acarina)목의 해충, 특히 참진드기(Ixodidae), 데르마니씨다에(Dermanyssidaa), 사르콥티다에(Sarcoptidae), 프소롭티다에(Psoroptidae)과 (family)의 해충; 말로파가(Mallophaga), 시포납테라(Siphonaptera), 아노플루라(Anoplura)목[예, 헤마토피나다에(Haematopinidae)과]의 해충; 및 디프테라(Diptera)목, 특히 무시다에(Muscidae), 칼리포리다에(Calliphoridae), 왜스트리다에(Oestridae), 타바니다에(Tabanidae), 히포보시다에(Hippoboscidae), 및 가스트로필리다에(Gastrophilidae)과의 해충을 포함한다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 또한 위생적으로 유해한 해충, 특히 디프테라목[사르코파기다에(Sarcophagidae), 아노필리다에(Anophilidae) 및 쿨리시다에(Culicidae)과]의 해충, 오르톱테라(Orthoptera)목의 해충, 디크티옵테라(Dictyoptera)목[예, 블라티다에(Blattidae)과]의 해충, 및 하이메놉테라(Hymenoptera)목[예, 포르미시다에(Formicidae)과]의 해충에 대해서도 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 또한 식물의 기생충인 진드기 및 해충에 대해 지속적인 활성을 갖는다. 아카리나목의 거미 진드기(spider mites)를 방제하기 위해 사용하는 경우, 이들은 테트라니키다에(Tetranychidae)[테트라니쿠스 종(Tetranychus spp.) 및 파노니쿠스 종(Panonychus spp.)]의 알, 번데기 및 성충에 대해 유효하다.
이들은 또한 호몹테라(Homoptera)목, 특히 아피디다에(Aphididae), 델파시다에(Delphacidae), 시카델리다에(Cicadellidae), 프실리다에(Psyllidare), 록시다에(Loccidae), 디아스피디다에(Diaspididae), 및 에리오피이디다에(Eriophyididae)과의 흡충(예, 감귤류 과일의 부패 진드기); 헤밉테라(Hemiptera), 헤테롭테라(Heteroptera) 및 티사놉테라(Thysanoptera)목의 흡충; 및 레피돕테라(Lepidoptera), 콜레옵테라(Coleoptera), 디프테라(Diptera) 및 오르톱테라(Orthoptera)목의 식물-침식 해충에 대해서도 우수한 작용을 나타낸다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 또한 토양 살충제로서 토양 해충방제에도 적합하다.
그러므로 일반식(Ⅰ)의 화합물은 곡류, 면화, 벼,옥수수, 간장콩, 감자, 채소류, 과일, 담배, 홉, 감귤류, 아보카도(Avocados) 및 기타등등의 작물에 존재하는 모든 성장 단계의 흡충 및 침식해충에 대하여도 효과적이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 멜로이도진(Meloidogyne), 헤테로테라(Heterodera), 프라틸렌쿠스(Pratylenchus), 디틸렌쿠스(Ditylenchus), 리도폴루스(Radopholus), 리조글리푸스(Rhizoglyphus)종 및 기타 종의 식물선충에 대하여도 효과적이다.
이밖에도, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 헬민쓰(helminths)에 대하여 작용하며, 이들중 내부기생체 선충은 예를 들어 양, 돼지, 염소, 소 , 말, 당나귀, 개 , 고양이, 기니아피그, 새장의 새등과 같은 포유동물 및 가금동물에 있어서 심각한 질병을 유발시킬 수 있다. 이런 특성을 갖고 있는 전형적인 선충은 해몬쿠스(Haemonchus), 트리코스트롱 길루스(Trichostrongylus), 오스테르타기아(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 쿠페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부토스토뮴(Bunostomum), 왜스파고스토뮴(Oesphagostomum), 샤베르티아(Chabertia), 트리큐리스(Trichuris), 스트롱길루스(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안실로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris)이다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 특별한 장점은 벤즈이미다졸계 활성물질에 내성 있는 기생충에 유효하다는 점이다.
네마토디루스(Nematodirus), 쿠페리아 및 왜소파고스토뮴속의 특정한 종은 숙주동물의 장을 침해하고, 한편 해몬쿠스 및 오스테르타기아 기타종의 기생충은 위(stomach)에 존재하며, 또 딕티오카울루스종은 폐조직에 존재한다. 필라리이다에(Filariidae) 및 세타리이다에(Setariidae)과의 기생충은 예를 들어 심장, 혈관, 임파관 및 피하조직과 같은 내부세포조직 및 내부기관내에서 발견된다. 이와 관련하여, 개의 사상충, 즉, 디로필라리아 아미티스(Dirofilaria immitis)를 언급할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이러한 기생충에 대하여 매우 효과가 높다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 사람내에 있는 병원성 기생체의 방제용으로 적당하며, 소화관내에서 발견되는 전형적인 기생체의 대표적인 것으로는 안실로스토마, 네카토르, 아스카리스, 스트롱길로이데스, 트리치넬라, 카필라리아, 트리큐리스 및 엔테로비우스종의 기생체를 들 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 혈액, 조직 및 다양한 기관내에서 발견되는 우체라리아(Wuchereria), 부루지아(Burgia), 온코세르카(Oncho cerca)종의 기생체 및 필라리이다에과의 로아(Loa), 및 이밖에도 특히 위-장관에 존재하는 드라쿤쿠루스(Dracunculus) 및 스트롱일로이데스 및 트리치넬라종의 기생체에 대하여도 효과적이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 원형 그대로 사용되거나, 또는 바람직하게는 제제기술에 통상적으로 사용되는 보조제와 함께 공지된 방법으로 유화성농축액, 직접 분무 가능하거나 희석 가능한 용액, 희석유제, 습윤성 분말제, 가용성 분말제, 살포제, 입제, 및 예를들어 중합체 물질로 된 캅셀제로 제형화시킨다. 조성물의 성질과 관련하여, 분무, 원자화, 살포, 분산 또는 붓기와 같은 투여방법은 의도한 목적 및 일반적인 환경에 따라서 선택한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 0.01 내지 10㎎/㎏ 체중의 투여비율로 온혈동물에 투여된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그를 함유하는 조성물을 예를들어 소, 양, 염소, 고양이, 및 개등의 가금동물과 생산성 가축에 내부기생하는 선충, 촌충 및 흡충을 방제하기 위해 사용하는 경우, 1회 및 반복투여량으로 동물들에 투여할 수 있다. 동물의 종(species)에 따라, 개개의 투여량을 바람직하게는 체중 1㎏당 0.1 내지 10㎎ 범위로 투여한다. 지속적으로 투여하거나 또는 총투여량을 감소시키므로써 종종 보다 더 나은 효과를 얻을 수 있다. 이 화합물, 또는 이를 함유하는 조성물은 사료 및 음료에도 부가할 수 있다. 제조 완료된 사료는 바람직하게는 0.005 내지 0.1중량%의 활성 성분을 함유한다. 그 조성물은 용액, 유제, 현탁제, 분말제, 정제, 대형환제 또는 캅셀제의 형태로 동물에 경구 투여될 수 있다.
용제 또는 유제의 물리적 특성 및 독성이 허용하는 한, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 동물에 주사할 수도 있고(예, 피하주사), 관강내(intraluminal) 투여 또는 붓기 방법에 의해 동물의 몸에 적용할 수도 있다. 솔트 릭스(salt licks)이나 당밀 차단(molasses blocks)에 의한 투여도 가능하다. 둘러싸인 농지에는 헥타아르당 10g 내지 1000g의 양으로 사용된다. 이들은 또한 가축우리, 목장, 마굿간 및 기타축사에도 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물(활성성분)을 함유하는 배합물(예 : 조성물, 제제 또는 혼합물)은 예를 들어 용매, 고체담체 및 경우에 따라, 계면활성 화합물(계면활성제)과 같은 협력제와 함께 활성성분을 균일하게 혼합 및/또는 분쇄시키는 등의 공지된 방법으로 제조된다.
적당한 용매는 방향족 탄화수소, 바람직하게는 예를들어 크실렌 혼합물 또는 치환된 나프탈렌, 디부틸프탈레이트 또는 디옥틸프탈레이트등의 프탈레이트와 같이 8 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소; 시클로헥산 또는 파라핀과 같은 지방족 탄화수소; 에탄올, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜 모노메틸 또는 모노에틸에테르와 같은 알코올 및 글리콜 그리고 이들의 에테르 및 에스테르; 시클로헥산온과 같은 케톤; N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 강한 극성용매; 및 에폭시화 코코넛유 또는 간장콩유와 같은 식물유 또는 에폭시화 식물유; 또는 물등이다.
예를들어 살포제 및 분산성 분말제에 사용되는 고체담체는 보통 방해석, 활석, 카올린, 몬모릴로나이트 또는 아타펄자이트와 같은 천연광물성 충전제이다. 물리적 특성을 개선시키기 위하여 고분산 규산 또는 고분산 흡수성 중합체를 부가할 수도 있다. 적당한 과립형의 흡착성 담체는 예를 들어 부석, 깨어진 벽돌, 세피오라이트 또는 벤토니아트와 같은 다공형이고; 또 적당한 비흡수성 담체는 방해석 또는 모래와 같은 물질이다. 또한 예를들어 특히 돌로마이트 또는 분말화한 식물잔유물과 같은 유기성 또는 무기성의 선과립형물질도 사용할 수 있다.
배합시킬 일반식(Ⅰ) 화합물 성질에 따라서, 적당한 계면활성 화합물은 양호한 유화, 분산, 및 습윤특성을 갖는 비이온성, 양이온성 및/또는 음이온성 계면활성제이다. 계면활성제란 용어는 계면활성제의 혼합물을 포괄하여 의미한다.
적당한 음이온성 계면활성제는 수용성 비누 및 수용성 합성 계면활성 화합물 모두일 수 있다.
적당한 비누는 예를 들어 올레산이나 스테아르산, 또는 코코넛유 또는 동물유로부터 수득할 수 있는 천연 지방산 혼합물의 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 고급지방산(C10-C22)의 알칼리금속염, 알칼리토금속염 또는 비치환되거나 또는 치환된 암모늄염이다. 이밖의 적당한 계면활성제로는 또한 지방산 메틸타우린염이 있다.
그러나, 흔히 특히 지방술포네이트, 지방술페이트, 술폰화된 벤즈이미다졸 유도체 또는 알킬아릴술포네이트와 같은 소위 합성계면활성제가 사용된다.
지방술포네이트 또는 술페이트는 예를들어 리그노술폰산, 도데실술페이트 또는 천연지방산으로부터 수득한 지방알코올술페이트 혼합물의 나트륨염 또는 칼슘염과 같이 통상적으로 알칼리금속염, 알칼리토금속염 또는 비치환되거나 치환된 암모늄염의 형태로 존재하며 또 아실라디칼의 알킬잔기를 포함하는 C8-C22알킬라디칼을 함유한다. 이들 화합물은 또한 황산화된 또는 술폰화된 지방알코올/에틸렌옥사이드 부가물의 염도 포함한다. 술폰화벤즈이미다졸 유도체는 바람직하게는 2개의 술폰산기 및 탄소 원자수 8 내지 22개인 지방산 라디칼 1개를 함유한다. 알킬아릴술포네이트의 예는 도데실벤젠술폰산, 디부틸나프탈렌술폰산, 또는 나프탈렌술폰산과 포름알데히드의 축합반응 생성물의 나트륨염, 칼슘염 또는 트리에탄올 아민염이다.
또한 예를 들어 p-노닐페놀과 에틸렌 옥사이드 4 내지 14몰과의 부가물의 인산에스테르염, 또는 포스포리피드와 같이 상응하는 인산염도 적당하다.
비이온성 계면활성제는 특히 지방족 또는 시클로지방족 알코올, 또는 포화 또는 불포화 지방산 및 알킬페놀의 폴리글리콜에테르 유도체가 바람직하며, 이 유도체는(지방족)탄화수소 부위에 3 내지 30개의 글리콜에테르기 및 8 내지 20개의 탄소, 그리고 알킬페놀의 알킬부위에 6 내지 18개의 탄소를 함유한다.
더욱 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌옥사이드와 폴리프로필렌글리콜, 에틸렌디아미노폴리프로필렌글리콜 및 알킬 사슬에 1내지 10개의 탄소를 함유하는알킬폴리프로필렌글리콜의 수용성 부가물이고, 이 부가물은 20 내지 250개의 에틸렌 글리콜에테르기 및 10내지 100개의 프로필렌 글리콜 에테르기를 함유한다. 이들 화합물은 통상 프로필렌 글리콜 단위체당 1 내지 5개의 에틸렌글리콜 단위체를 함유한다.
비이온성 계면활성제의 대표적인 예는 노닐페놀폴리에톡시에탄올, 캐스터오일 폴리글리콜에테르, 캐스터오일 티옥실레이트, 폴리프로필렌/폴리에틸렌옥사이드 부가물, 트리부틸렌옥시폴리에톡시에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 옥틸렌옥시폴리에톡시에탄올이다.
폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레이트와 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르도 또한 비이온성 계면활성제로 적합하다.
양이온성 계면활성제는, N-치환체로서, 적어도 1개의 C8-C22알킬라디칼을 함유하고, 또 다른 치환체로서, 비치환 또는 할로겐화 저급 알킬, 펜질 또는 하이드록시 저급 알킬라디칼을 함유하는 4급 암모늄염이 바람직하다. 염은 예를들어 스테아릴트리메틸암모늄클로라이드 또는 벤질비스(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드와 같은 할라이드, 메틸술페이트 또는 에틸술페이트 형태가 바람직하다.
제제분야에서 통상적으로 사용되는 계면활성제는 예를 들어 1986 International McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, MC Pubilishing Co., Glem Rock, New Jersey, USA 에 기술되어 있다.
살충제 조성물은 통상 0.01 내지 95%, 바람직하게는 0.1 내지 80%의 일반식(Ⅰ)화합물, 5 내지 99.99%의 고체 또는 액체 보조제, 및 0 내지 25%, 바람직하게는 0.1 내지 25%의 계면활성제를 함유하다.
시판용 제품을 바람직하게는 농축물로 제제화 하는 반면, 최종 소비자는 보통 1 내지 10,000ppm의 활성성분을 갖는 농도의 희석제제를 사용한다.
그러므로 본 발명은 또한 통상적인 담체 및/또는 분산제와 함께 활성성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 1개 이상 함유하는 살충제 조성물에 관한 것이다.
이 조성물은 또한 안정화제, 소포제, 점도조절제, 결합제, 점착제와 같은 그 밖의 성분은 물론 특별한 효과를 얻기 위해 비료 또는 다른 활성성분을 함유할 수 있다.
[제조예]
[실시예 A1]
5-O-3급-부틸디메틸실일-15-클로로-△13,14-밀베마이신 A4의 제조-10℃에서 교반하면서, 3급-부틸하이포클로라이트 200μl(182㎎; 1.52㎜ol)를 디클로로메탄 2㎖ 및 디에틸 에테르 8㎖와 5-O-3급-부틸디메틸실릴-밀베마이신 A4 1g(1.52㎜ol)을 섞어 만든 용액에 가한다. 1시간 동안 상온에서 교반한 후 증발에 의해 용매를 제거한다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔 80g; 용리제 : 에틸아세테이트/헥산 1:16)하면 5-O-3급-부틸디메틸실릴-15-클로로-△14,29-밀베마이신 A4 321㎎ 이외에 표제 화합물인 5-O-3급-부틸디메틸실릴-15-클로로-△13,14-밀베마이신 A4 486㎎이 생성된다.
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
3.05ppm(m)(C12H)
4.42ppm(m)(C15H)
4.87ppm(m)(C19H)
5.23ppm(d,J=10㎐)(C13H)
질량 스펙트럼 FD m/e : 690(M+, C38H59ClO7Si)
[실시예 A2]
15-클로로-△13,14-밀베마이신 A4의 제조
0℃에서 교반하면서, 3급-부틸하이포클로라이트 0.049㎖(45㎎; 0.412㎜ol)을 디에틸 에테르 5㎖와 밀베마이신 A4 203㎎(0.375㎜ol)을 섞어 만든 용액에 가한다. 2시간 동안 상온에서 교반한 후 증발에 의해 용매를 제거한다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 20g; 용리제 : 아세톤/디클로로메탄 1:50)하면 15-클로로-△13,14-밀베마이신 A4 55㎎ 이외에 표제 화합물인 15-클로로-△13,14-밀베마이신 A4 97㎎이 생성된다.
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
3.06ppm(m)(C12H)
4.39ppm(dd, J=4 and 12㎐)(C15H)
4.87ppm(m)(C19H)
5.2ppm(m)(C13H)
질량 스펙트럼 FD m/e : 576(M+, C32H45ClO7)
[실시예 P1]
13β-페닐-밀베마이신 A4의 제조.
a) 디페닐 아연의 제조 :
아르곤 기체하에 0℃에서 교반하면서, 테트라하이드로푸란과 페닐 염화 마그네슘을 섞은 2M 용액 6㎖(12㎜ol)을 염화아연 818㎎(6㎜ol)에 첨가한다. 16시간 동안 상온에서 교반한 후, 거기에 톨루엔을 5㎖ 첨가한다. 10분 동안 교반하고 나서는 교반하지 않고 방치한다.
b) 5-O-3급-부틸디메틸실릴-13β-밀베마이신 A4의 제조 :
아르곤 기체하에 상온에서 교반하면서, a)에서 얻은 용액 4㎖를 톨루엔 1㎖와 5-O-3급-부틸디메틸실릴-13β-브로모-밀베마이신 A4 150㎎(0.204㎜ol) 및 비스-(트리페닐포스핀)-염화니켈(Ⅱ)[디클로로-비스(트리페닐포스핀)-니켈; NiCl2(페닐3P)2] 13.4㎎(0.020㎜ol)을 섞은 용액에 첨가한다. 상온에서 10분이 지나면, 혼합물을 에테르, 타르타르산 나트륨칼륨 2M 용액 및 규조토와 섞는다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 20g; 용리제 : 에틸아세테이트/헥산 1:12) 및 HPLC(용리제 : 디에틸에테르/헥산1:6)하면 5-O-3급-부틸디메틸실릴-13β-페닐-밀베마이신 A4 38㎎이 얻어진다.
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
2.94ppm(m)(C12H)
3.07ppm(d, J=10㎐)(C13H)
7.15-7.30ppm(m)(페닐)
질량 스펙트럼(FD) m/e : 732(M+, C44H64O7Si)
c)13β-페닐-밀베마이신 A4의 제조 :
5-O-3급-부틸디메틸실릴-13β-페닐-밀베마이신 A4 34㎎(0.046㎜ol) 을 HF와 아세토니트릴로 섞은 40% 수용액(5:95) 2㎖로 상온에서 2시간 동안 처리한다. 디에틸에테르와 5% NaHCO3수용액을 섞고 실리카겔상에서 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 1:2)하면 13β-페닐밀베마이신 A4 27㎎이 얻어진다.
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
2.84ppm(m)(C12H)
3.10ppm(d, J=10㎐)(C13H)
7.16-7.35ppm(m)(페닐)
질량 스펙트럼(FD) m/e : 618(M+, C38H50O7)
[실시예 P2]
13β-(4-비페닐릴)-밀베마이신 A4의 제조.
13β-(4-비페닐릴)-밀베마이신 A4는 5-O-3급-부틸디메틸실릴-13β-브로모-밀베마이신 A4 대신 5-O-3급-부틸디메틸실릴-15-클로로-△13,14-밀베마이신 A4를 사용하면서 실시예 P1와 유사한 방법으로 제조된다.
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
2.93ppm(m)(C12H)
3.17ppm(d, J=10㎐)(C13H)
7.25-7.61ppm(m)(비페닐)
질량 스펙트럼(FD) m/e : 694(C44H54O7)
[실시예 P3]
13β-(3-메톡시페닐)-밀베마이신 A4는 실시예 P2와 유사한 방법으로 얻어진다.
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
2.83ppm(m)(C12H)
3.10ppm(d, J=10㎐)(C13H)
3.83ppm(s)(CH3O)
6.74-6.89ppm(m)(방향성)
질량 스펙트럼(FD) m/e : 648(C39H52O8)
하기 화합물은 상기 방법과 유사한 방법으로 얻어진다 :
[실시예 P4]
13β-(3,4-디메톡시페닐)-밀베마이신 A4
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
2.80ppm(m)(C12H)
3.06ppm(d, J=10㎐)(C13H)
3.86ppm(s)(CH3O)
3.88ppm(s)(CH3O)
6.70-6.83ppm(m)(방향성)
질량 스펙트럼(FD) m/e : 678(C40H54O9)
[실시예 P5]
13β-(4-페녹시페닐)-밀베마이신 A4
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
2.80ppm(m)(C12H)
3.07ppm(d, J=10㎐)(C13H)
6.88-7.34ppm(m)(방향성)
질량 스펙트럼(FD) m/e : 710(C44H54O8)
[실시예 P6]
13β-(2-메틸페닐)-밀베마이신 A4
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
2.91ppm(m)(C12H)
3.36ppm(d, J=10㎐)(C13H)
7.08-7.30ppm(m)(방향성)
질량 스펙트럼(FD) m/e : 632(C39H52O7)
[실시예 P7]
13β-(4-메틸페닐)-밀베마이신 A4
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
2.84ppm(m)(C12H)
3.08ppm(d, J=10㎐)(C13H)
7.27ppm(m)(방향성)
질량 스펙트럼(FD) m/e : 632(C39H52O7)
[실시예 P8]
13β-(3-메틸페닐)-밀베마이신 A4
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
2.33ppm(s)(CH3-방향성)
2.86ppm(m)(C12H)
3.08ppm(d, J=10㎐)(C13H)
6.99-7.27ppm(m)(방향성)
질량 스펙트럼(FD) m/e : 632(C39H52O7)
[실시예 P9]
13β-(4-메톡시페닐)-밀베마이신 A4
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
2.81ppm(m)(C12H)
3.07ppm(d, J=10㎐)(C13H)
3.79ppm(s)(CH3O)
6.84ppm(d, J=8㎐) and 7.12ppm(d, J=8㎐)(방향성)
질량 스펙트럼(FD) m/e : 648(C39H52O8)
[실시예 P10]
13β-(2-메톡시페닐)-밀베마이신 A4
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
2.83ppm(m)(C12H)
3.81ppm(s)(CH3O)
6.83-7.28ppm(m)(방향성)
[실시예 P11]
13β-(3-비페닐)-밀베마이신 A4
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
2.94ppm(m)(C12H)
3.19ppm(d, J=10㎐)(C13H)
3.98ppm(d, J=6㎐)(C6H)
7.17- 7.60ppm(m)(방향성)
[실시예 P12]
13β-페닐-밀베마이신 A3
1H-NMR(300㎒, CDCl3, TMS)
2.77ppm(m)(C12H)
3.01ppm(d, J=10㎐)(C13H)
3.18ppm(m)(C25H)
7.09- 7.23ppm(m)(방향성)
상기 실시예의 화합물과 함께 일반식(Ⅰ)의 하기 화합물도 상기 방법과 유사한 방법으로 얻어진다 :
[표 1]
X가 -CH(OR1)-이고, R1이 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물의 대표적인 예
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
[표 2]
X가 -C(O)-인 일반식(Ⅰ) 화합물의 대표적인 예
Figure kpo00020
Figure kpo00021
[표 3]
X가 -C(=N-OR)-이고 R이 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물의 대표적인 예
Figure kpo00022
Figure kpo00023
[일반식(Ⅰ)의 활성성분에 대한 제제예]
(이하 퍼센트는 중량기준임)
Figure kpo00024
활성 성분을 보조제와 함께 충분히 혼합하고 적합한 분쇄기내에서 분쇄하여 습윤성 분말을 수득하며, 이 습윤성 분말을 물로 희석하면 원하는 농도의 현탁액을 얻을 수 있다.
유화성 농축액
실시예 P1-P12의 화합물10%
옥틸페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르3%
(에틸렌 옥사이드 : 4-5몰)
칼슘 도데실벤젠술포네이트3%
피마자유 폴리글리콜 에테르4%
(에틸렌옥사이드 : 36몰)
시클로헥산온30%
크실렌 혼합물50%
이 농축액을 물로 희석하므로써 필요로 하는 어떤 농도의 유제도 얻을 수 있다.
Figure kpo00025
활성 성분을 담체와 함께 혼합하고, 이 혼합물을 적합한 분쇄기내에서 분쇄하므로써 용이하게 사용할 수 있는 살포제를 얻는다.
압출 입제
실시예 P1-P12의 화합물10%
나트륨 리그노술포네이트2%
카르복시메틸셀룰로오스1%
카올린87%
활성 성분을 보조제와 함께 혼합 및 분쇄한 다음 이 혼합물을 물로 습윤시킨다. 혼합물을 압출시킨 후 기류 중에서 건조시킨다.
정제 또는 대형 환제
Ⅰ. 실시예 P1-P12의 혼합물33.00%
메틸셀롤로오스0.80%
고분산 규산0.80%
옥수수 전분8.40%
메틸 셀로로오스를 물중에서 교반하여 팽윤시킨다. 이어서 균질의 현탁액을 얻기 위해서 규산을 교반하면서 첨가한다. 활성성분과 옥수수 전분을 혼합하고, 이 혼합물에 수성 현탁액을 첨가하고 반죽하여 페이스트를 제조한다. 이 페이스트를 12M 체(sieve)를 통해 과립화하고 이 입제를 건조시킨다.
Ⅱ. 결정성 유당22.50%
옥수수 전분17.00%
미결정성 셀롤로오스16.50%
마그네슘 스테아레이트1.00%
상기 4개의 보조제 모두를 충분히 혼합한다. Ⅰ 및 Ⅱ상(phase)을 혼합한 후 압착하여 정제 또는 대형환제로 만든다.
주사성 조성물
A. 오일상 매체(서방성)
실시예 P1-P12의 화합물0.1-1.0g
땅콩 기름100㎖로 보충
실시예 P1-P12의 화합물0.1-1.0g
참기름100㎖로 보충
제조 : 활성 성분을 교반과 동시에 또 필요한 경우 온화하게 가열하면서 일부의 기름에 용해한다. 냉각후, 용액을 상기 부피까지 만든후 기공 직경 0.22㎛의 적합한 박막 필터를 통해 멸균 여과시킨다.
B. 물-혼합성 용매(중간 정도의 서방성)
실시예 p1-P12의 화합물0.1-1.0g
4-히드록시메틸-1,3-디옥소란40g
(글리세롤 포르말)
1,2-프로판디올100㎖로 보충
실시예 P1-P12의 화합물0.1-1.0g
글리세린 디메틸 케탈40g
1,2-프로판디올100㎖로 보충
제조 : 활성 성분을 교반과 동시에 용매 일부에 용해시킨후, 그 용액을 상기 지시한 부피로 만든 다음, 기공 직경 0.22㎛의 갖는 적합한 반막 필터를 통해 멸균-여과 시킨다.
C. 수성 가용화물(빠른 방출)
실시예 P1-P12의 화합물0.1-1.0g
폴리에톡실화 피마자유10g
(에틸렌 옥사이드 단위체 40)*
1,2 - 프로판디올20g
벤질 알코올1g
물로 보충100㎖까지
주) * CREMOPHOR
Figure kpo00026
EL(BASF AG)란 상품으로 시중에서 구입가능;
실시예 P1-P12의 화합물0.1-1.0g
폴리에톡실화 소르비탄 모노올레이트8g
(에틸렌 옥사이드 단위체 20)**
4-히드록시메틸-1,3-디옥소란20g
(글리세롤 포르말)
벤질 알코올1g
물로 보충100㎖까지
주) ** TWEEN
Figure kpo00027
80(ICI)란 상품으로 시중에서 구입 가능 :
제조 : 활성 성분을 용매 및 계면활성제에 용해시키고, 그 용액을 물로 지시된 부피로 만든 다음 기공 직경 0.22㎛의 적당한 박막 필터로 멸균-여과시킨다. 경구 및/또는 관강내 투여에 바람직하게 사용될 수 있다.
[생물학적 실시예]
B-1. 루실리아 세리카나(Lucilia sericata)의 L1유충에 대한 작용.
250ppm 또는 125ppm의 활성 성분을 함유하는 균질 조성물을 얻을 수 있도록 시험 화합물의 수성 현탁액 1㎖를 약 50℃에서, 특수한 유충배지 3㎖와 함께 혼합한다. 약 30마리의 루실리아 세리카타 유츙(L1)을 시험조성물을 함유하는 각 시험관에 넣는다. 4일 후에 치사율을 결정한다. 일반식(Ⅰ) 화합물, 예를 들어 실시예 P1-P12의 화합물을 사용하는 경우 250ppm 농도에서 완전히 살멸된다.
B-2. 부필루스 미크로플루스(비아라 균주)[Boophilus microplus (Biarra strain)]에 대한 살비 작용.
PVC 판에 접착성 테이프를 수평으로 붙여서 부필루스 미크로플루스(미아라 균주)의 완전히 피를 흡입한 암컷 진드기 10마리가 나란히, 한줄로, 그들의 등이 테이프에 고정되도록 한다. 활성 성분의 특정량, 즉 진드기 1마리당 1.0㎍이 용해되어 있는 폴리에틸렌 글리콜 및 아세톤의 1:1 혼합물을 함유하는 액체 1㎕를 주사 바늘로 각 진드기에 주사한다. 대조용 진드기에는 시험 화합물을 함유하지 않은 액체를 주사한다. 이러한 처리 후에, 진드기를 그 지지체로부터 떼고, 산란이 시작되고 대조용 진드기의 알로부터 유충이 부화될 때까지 약 28℃ 및 80% 상대 습도의 정상적인 조건하의 곤충사육장에 진드기를 방치한다.
시험 화합물의 활성은 IR90으로 결정하고, 즉 활성 성분의 투여량은 암컷 진드기 10마리중 9마리 (90%)가 30일후에도 유충이 부화할 수 없는 알을 낳는 점에서 결정된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 예를 들어, 실시예 P1-P12의 화합물은 5㎍/g의 투여량에서 IR90을 나타낸다.
B-3. 선충(해몬쿠스 콘코르투스(Haemauchus concortus) 및 트리코스트롱길루스 콜루브리포르마스(Tric hostrongylus colubriformis)]으로 감염된 양(sheep)에 대한 시도.
활성 성분을 현탁액으로 만든 후, 시험 화합물을 위장 탐침(stomach prohe)을 사용하거나 관강내 주사(intraruminal injection)에 의해 해몬쿠스 콘코르투스 및 트리코스트롱길루스 클루브리포르미스에 의해 인위적으로 감염시킨 양에 투여한다. 각 투여량에 대해 1내지 3마리의 동물을 이용한다. 1회 투여량을 체중 1㎏당 1㎎ 또는 0.5㎎으로 하여 각 양(sheep)을 단 한번 처리한다. 처리전 및 후에 양의 분변에 배출되는 벌레 알의 수를 비교하여 평가한다.
동시에 그리고 같은 방식으로 감염시킨 미처리 양을 대조용으로 사용한다. 미처리 감염시킨 대조용 군과 비교해 보면, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 예를 들어 실시예 P1-P12의 화합물에 의해 1㎎/㎏ 농도로 처리된 양에는 선충 감염이 없다. (이는 분변의 벌레알의 수가 완전히 감소됨을 뜻함)
B4. 열대숲모기(Aёdes aegypti)에 대한 살유충작용
10ppm, 3.3ppm 및 1.6ppm의 농도를 얻을 수 있도록, 용기내 150㎖의 물 표면위에 아세톤중 활성 성분의 0.1% 용액을 피펫으로 첨가한다. 아세톤이 증발된 후, 각 비이커에 3일된 열대숲모기의 유충 약 30 내지 40마리를 넣는다. 1일, 2일 및 5일 후 사망률을 결정한다.
이 시험에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 예를들어 실시예 P1-P12의 화합물의 낮은 농도에서 단 1일 후에 모든 유충을 완전히 살멸시킨다.
B-5. 데르마니쑤스 갈리니애(Dermanyssus zallinae)에 대한 살비작용
활성 성분 100ppm을 함유하는 시험용액 2 내지 3㎖를 윗면이 열린 유리 용기내에 넣고 성장 단계가 다른 약 200마리의 진드기를 이 용기내에 넣는다. 이어서 용기를 탈지면으로 밀봉하고 진드기가 완전히 젖을 때까지 10분 동안 충분히 흔든다. 그 후 과량의 시험 용액이 탈지면에 흡수될 때까지 용기를 엎어둔다. 이 용기를 다시 똑바로 세우고 시험 화합물의 효과를 평가하기 위해 처리한 진드기를 실험실 조건하에서 3일 동안 관찰하며 방치한다. 치사율은 명시한 효과에 대한 기준이다.
제조예 P1-P12의 화합물에 명시한 농도에서 진드기를 살해한다.

Claims (25)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 :
    Figure kpo00028
    상기식에서, X는 -CH(OR1)-, -C(O)- 또는 -C(=N-OH)-; R1은 수소 또는 OH- 보호기; R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고; 그리고 Ph는 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C6알콕시알킬, C2-C4알켄일, C1-C4알콕시, C2-C6알콕시알콕시, 또는 C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시 중 적어도 한 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 또는 펜옥시 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -CH(OR1)-이고; R1이 수소 또는 보호기이고; R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고; 그리고 Ph는 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C|2-C6알콕시알킬, C2-C4알켄일, C1-C4알콕시, C2-C6알콕시알콕시, 또는 적어도 하나의 C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 또는 펜옥시 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 -CH(OR1)-이고; R1이 수소이고; R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고; 그리고 Ph는 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은 서로 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C|6알콕시알킬, C2-C4알켄일, C1-C4알콕시, C2-C6알콕시알콕시, 또는 C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시 중 적어도 한 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 또는 펜옥시 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 -CH(OR1)-이고; R1이 수소이고; R2가 메틸, 에틸이고; 그리고 Ph가 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C6알콕시알킬, C|2-C4알켄일, C1-C4알콕시, C2-C6알콕시알콕시, 또는 C1-C3알킬 및 C1-C|3알콕시 중 적어도 한 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 또는 펜옥시 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 -CH(OR1)-이고; R1이 수소이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; 그리고 Ph가 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은 서로 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C6알콕시알킬, C2-C4알켄일, C1-C4알콕시 또는 C2-C6알콕시알콕시 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 -CH(OR1)-이고; R1이 수소이고; R2가 메틸 또는 에틸 이고; 그리고 Ph가 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은 서로 독립적으로 수소, 또는 적어도 C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시 중 적어도 한 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 또는 펜옥시 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가 -CH(OR1)-이고; R1이 수소이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; 그리고 Ph는 그리고 Ph는 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은 서로 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시이고, 단 치환체 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 2미만은 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X가 -CH(OR1)-이고; R1이 수소이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; 그리고 Ph가 Ra, Rb, Rc 및 Rd에 의해 치환된 페닐고리이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 각각은 서로 독립적으로 수소, 페닐 또는 펜옥시이고, 단, 치환체 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 2미만은 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X가 -CH(OR1)-이고; R1이 수소이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; 그리고 Ph가 메틸, 메톡시, 페닐 또는 펜옥시에 의해 1치환 또는 비치환되거나, 메틸 또는 메톡시에 의해 2 치환되거나, 또는 메틸에 의해 3 치환된 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X가 -CH(OR1)-이고; R1이 수소이고; R2가 에틸이고; 그리고 Ph가 메틸, 메톡시, 페닐 또는 펜옥시에 의해 1치환 또는 비치환되거나, 메틸 또는 메톡시에 의해 2치환되거나, 또는 메틸에 의해 3치환된 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X가 -CH(OR1)-이고; R1이 수소이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; 그리고 Ph가 메틸, 메톡시, 페닐 또는 펜옥시에 의해 1 치환 또는 비치환되거나, 또는 메톡시에 의해 2치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  12. 하기 그룹으로부터 선택된 일반식(Ⅰ)의 화합물 :
    13β-페닐-밀베마이신 A4,
    13β-(2-메톡시페닐)-밀베마이신 A4,
    13β-(3-메톡시페닐)-밀베마이신 A4,
    13β-(4-메톡시페닐)-밀베마이신 A4,
    13β-(2-메틸페닐)-밀베마이신 A4,
    13β-(4-비페닐일)-밀베마이신 A4,
    13β-(4-펜옥시페닐)-밀베마이신 A4, 및
    13β-(3,4-디메톡시페닐)-밀베마이신 A4,
  13. 하기 그룹으로부터 선택된 일반식(Ⅰ)의 화합물 :
    13β-페닐-밀베마이신 A3,
    13β-(2-메틸페닐)-밀베마이신 A4 및
    13β-(4-메틸페닐)-밀베마이신 A4.
  14. 전이금속염의 존재하에서 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 디아릴 아연 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00029
    상기식에서, G는 a 또는 b기 중의 하나이고, R1은 수소 또는 OH-보호기이며, R2및 Rh는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, E는 염소, 브롬 또는 요오드이고 Ph는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  15. 제14항에 있어서, 금속성분으로서 Fe, Ru, Os, Rh, Ir, Ni, Pd 또는 Pt를 함유하는 전이금속염 존재하에 반응을 실시하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 금속성분으로서 Co, Ni 또는 Pd를 함유하는 전이금속 존재하에 반응을 실시하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 전이금속염으로서 NiCl2, CoCl2, [(페닐)3P]2NiCl|2, [(페닐)3Pl2PdCl2, [(페닐)2PCH2]2NiCl2, [(페닐)2PCH2]2CoBr2, [(페닐)2PCH2CH2CH|2P(페닐)2]NiCl2, [(페닐)2PCH2CH2]2NiCl2및 [(시클로헥실)|3P]2NiCl2를 사용하는 방법.
  18. 하기 일반식(M)의 밀베마이신을, 상응하는 15-클로로-△13,14유도체를 형성하는 염소화제와 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식(Ⅱb) 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00030
    상기식에서, R1이 수소 또는 OH-보호기이고, R2및 R2' 는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이다.
  19. 제18항에 있어서, 염소화제로서 3급 부틸 하이포클로라이트를 사용하는 방법.
  20. 하기 일반식(Ⅱb)의 화합물 :
    Figure kpo00031
    상기식에서 R1은 수소 또는 OH-보호기이고, 그리고 R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이다.
  21. 담체 또는 분산제와 함께 활성 성분으로서 제1항에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물을 적어도 하나 함유하는 해충방제용 조성물.
  22. 숙주동물, 숙주식물 또는 해충의 기타 서식지에 제1항에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물의 살충 유효량을 투여하는 것을 포함하는 해충방제 방법.
  23. 제22항에 있어서, 방제할 해충이 동물의 내부 또는 외부 기생충인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 방제할 해충이 식물-파괴성 기생물인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 방제할 해충이 기생성 선충인 방법.
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