JPWO2020075838A1 - 急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤 - Google Patents

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Abstract

本発明の課題は、急性骨髄性白血病に対して実用的な効果を示す急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤を提供することである。本発明によれば、１回あたりの投与量が所定の範囲内である、（Ｓ,Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドなどの本明細書で規定する一般式［１］で表される化合物またはその塩を含む急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤が提供される。

Description

本発明は、急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤に関する。
優れたＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物が報告されている（特許文献１および２）。また、上記の含窒素複素環化合物を含むＦＬＴ３変異陽性癌を処置するための医薬組成物が報告されている（特許文献３）。さらに、含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体が報告されている（特許文献４）。以下、特許文献３に記載の一般式［１］で表わされる化合物またはその塩を単に化合物Ａということがある。
国際公開第２０１３／１５７５４０号パンフレット 国際公開第２０１５／０５６６８３号パンフレット 国際公開第２０１６／０２７９０４号パンフレット 国際公開第２０１７／０１０５３５号パンフレット
ＦＬＴ３は、造血細胞の増殖・分化に重要な役割を果たす。正常な骨髄では、ＦＬＴ３の発現は造血幹細胞・前駆細胞等で認められるが、血液癌では、ＦＬＴ３が過剰に発現するかあるいはＦＬＴ３が変異を起こすことにより、ＦＬＴ３シグナル伝達経路の活性化を介して癌の増殖悪性化に寄与する。このような疾患に対する新しい治療方法が望まれている。
これまでのところ、化合物Ａを急性骨髄性白血病患者に対して投与した結果の報告はない。そのため、化合物Ａがどのような血中動態を示すのかは、知られていない。化合物Ａが急性骨髄性白血病患者に対してその薬効を発揮するためには、２４時間以上、所定の血中濃度以上を維持することが重要であるが、どのような用量にすればそれが達成できるかは、急性骨髄性白血病患者に投与してみなければ当業者でも想定できるものではない。また、化合物Ａについて、急性骨髄性白血病患者に対して実用的な治療効果を示すために必要とされる、２４時間以上維持すべき所定の血中濃度の値についても、これまでのところ検討されていなかった。本発明の課題は、急性骨髄性白血病患者に対して実用的な治療効果を示す急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤、を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、１日当たりの投与回数および１回当たりの投与量を所定の範囲に設定することにより、２４時間以上にわたり４０ｎｇ／ｍＬを超える血漿中薬物濃度を達成することができることを見出した。さらに本発明者らは、上記の条件下で化合物Ａを投与した場合に、化合物Ａが急性骨髄性白血病に対して優れた治療効果を奏することを見出した。本発明は上記知見に基づいて完成したものである。
すなわち、本発明は、下記を提供する。
＜１＞ １日２回の投与において、１回あたりの投与量が２５〜２２５ｍｇであり、または、１日３回の投与において、１回あたりの投与量が２０〜１５０ｍｇである、
一般式［１］で表される化合物またはその塩（化合物Ａ）を含む急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤。
Figure 2020075838
 式中、
Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、
ｍは、１〜３の整数を示し、
ｍ個のＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ｍ個から選ばれる一つのＲ４は、Ｒ３と一緒になって、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基を形成してもよく、
ｍ個のＲ５は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、
Ｘ１は、酸素原子、Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示す。）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、上記と同様の意味を有する。）または結合手を示し、
Ｘ２は、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基または置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基を示し、
ｎは、０〜３の整数を示し、
ｎ個のＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ｎ個のＲ７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘ３は、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２０）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２０は、前記と同様の意味を有する。）を示し、
Ｒ８は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、
Ｒ９は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよく、
Ｒ１０は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、
Ｒ１１は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示す。
＜２＞ １日２回の投与において、１回あたりの投与量が３５〜１５０ｍｇである、＜１＞に記載の抗腫瘍剤。
＜３＞ １日２回の投与において、１回あたりの投与量が３５〜１００ｍｇである、＜１＞に記載の抗腫瘍剤。
＜４＞ Ｒ１０が、水素原子であり、
Ｘ１が、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示す。）である、＜１＞から＜３＞の何れか一に記載の抗腫瘍剤。
＜５＞ Ｘ３が、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基である、＜１＞から＜４＞の何れか一に記載の抗腫瘍剤。
＜６＞ 一般式［１］で表される化合物が、（Ｓ,Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドである、＜１＞から＜５＞の何れか一に記載の抗腫瘍剤。
＜７＞ １日３回の投与において、１回あたりの投与量が３５〜１５０ｍｇである、＜１＞に記載の抗腫瘍剤。
＜８＞ １日３回の投与において、１回あたりの投与量が３５〜１００ｍｇである、＜１＞に記載の抗腫瘍剤。
＜９＞ 経口剤である、＜１＞から＜８＞の何れか一に記載の抗腫瘍剤。
（Ａ１） 化合物Ａを、急性骨髄性白血病の処置に用いるための方法であって、化合物Ａを１日２回、１回あたりの投与量を２５〜２２５ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む方法。
（Ａ２） 化合物Ａを、急性骨髄性白血病の処置に用いるための方法であって、化合物Ａを１日３回、１回あたりの投与量を２０〜１５０ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む方法。
（Ｂ１） 化合物Ａを１日２回、１回あたりの投与量を２５〜２２５ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む、急性骨髄性白血病の処置方法。
（Ｂ２） 化合物Ａを１日３回、１回あたりの投与量を２０〜１５０ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む、急性骨髄性白血病の処置方法。
（Ｃ１） １日２回の投与において、１回あたりの投与量が２５〜２２５ｍｇである急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤の製造のための、化合物Ａの使用。
（Ｃ２） １日３回の投与において、１回あたりの投与量が２０〜１５０ｍｇである急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤の製造のための、化合物Ａの使用。
（Ｄ１） １日２回の投与において、１回あたりの投与量が２５〜２２５ｍｇである、急性骨髄性白血病の治療において使用するための、化合物Ａ。
（Ｄ２） １日３回の投与において、１回あたりの投与量が２０〜１５０ｍｇである、急性骨髄性白血病の治療において使用するための、化合物Ａ。
化合物Ａは、急性骨髄性白血病に対して治療効果を奏する。すなわち、本発明によれば、急性骨髄性白血病に対して効果を示す急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤が提供される。
図１は、化合物Ａ１を投与した患者についての、血漿中濃度とＰｌａｓｍａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＰＩＡ）試験結果の相関グラフを示す。 図２は、１日１回（ＱＤ）投与のシミュレーション結果を示す。 図３は、１日２回（ＢＩＤ）投与のシミュレーション結果を示す。 図４は、１日３回（ＴＩＤ）投与のシミュレーション結果を示す。
本発明において「〜」で表す範囲は、特に記載した場合を除き、両端の値を含む。
「対象」とは、その予防もしくは治療を必要とするヒト、マウス、サル、家畜等の哺乳動物であり、好ましくは、その予防もしくは治療を必要とするヒトである。
「予防」とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
「治療」とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制（維持または遅延）などを意味する。
「処置」とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
「腫瘍」とは、良性腫瘍または悪性腫瘍を意味する。
「良性腫瘍」とは、腫瘍細胞およびその配列がその由来する正常細胞に近い形態をとり、浸潤性または転移性のない腫瘍を意味する。
「悪性腫瘍」とは、腫瘍細胞の形態やその配列がその由来する正常細胞と異なっており、浸潤性または転移性を示す腫瘍を意味する。
「１回あたりの投与量」とは、ヒトについての１回あたりの化合物Ａの投与量を意味する。ヒトは成人であることが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる
Ｃ１−６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｃ１−３アルキル基としては、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基が挙げられる。
Ｃ２−６アルケニル基としては、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
Ｃ２−６アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
Ｃ３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。
アリール基としては、フェニルまたはナフチル基が挙げられる。
アリールＣ１−６アルキル基としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアリールＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、環状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基が挙げられる。
Ｃ１−３アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ基が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基としては、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基が挙げられる。
アリールＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基としては、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｃ２−６アルカノイル基としては、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルカノイル基が挙げられる。
アロイル基としては、ベンゾイルまたはナフトイル基が挙げられる。
素環式カルボニル基としては、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基が挙げられる。
（α−置換）アミノアセチル基としては、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されてもよい（α−置換）アミノアセチル基が挙げられる。
アシル基としては、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または（α−置換）アミノアセチル基が挙げられる。
アシルＣ１−６アルキル基としては、アセチルメチル、ベンゾイルメチルおよび１−ベンゾイルエチル基などのアシルＣ１−６アルキル基が挙げられる。
アシルオキシＣ１−６アルキル基としては、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよび１−（ベンゾイルオキシ）エチル基などのアシルオキシＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基としては、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基が挙げられる。
Ｃ１−６アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルアミノ基が挙げられる。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基が挙げられる。
ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基が挙げられる。
Ｃ１−６アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。
アリールスルホニル基としては、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基が挙げられる。
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基としては、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基が挙げられる。
アリールスルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
環状アミノ基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびキヌクリジニルなどの上記環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、更に、一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい環状アミノ基が挙げられる。
単環の含窒素複素環式基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基が挙げられる。
単環の含酸素複素環式基としては、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニルまたはピラニル基が挙げられる。
単環の含硫黄複素環式基としては、チエニル基が挙げられる。
単環の含窒素・酸素複素環式基としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基が挙げられる。
単環の含窒素・硫黄複素環式基としては、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基が挙げられる。
単環の複素環式基としては、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基が挙げられる。
二環式の含窒素複素環式基としては、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基が挙げられる。
二環式の含酸素複素環式基としては、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基が挙げられる。
二環式の含硫黄複素環式基としては、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの上記環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基が挙げられる。
二環式の含窒素・酸素複素環式基としては、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基が挙げられる。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基が挙げられる。
二環式の複素環式基としては、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基が挙げられる。
複素環式基としては、単環の複素環式基または二環式の複素環式基が挙げられる。
Ｃ１−６アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基が挙げられる。
Ｃ１−３アルキレン基としては、メチレン、エチレンまたはプロピレン基が挙げられる。
Ｃ２−６アルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよびペンテニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニレン基が挙げられる。
Ｃ２−６アルキニレン基としては、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンおよびペンチニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニレン基が挙げられる。
２価の脂環式炭化水素基としては、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレン、ビシクロ（３．２．１）オクチレン、ビシクロ（２．２．０）ヘキシレンおよびビシクロ（５．２．０）ノニレン基などの脂環式炭化水素環から２個の水素原子を除去して形成される基が挙げられる。
２価の芳香族炭化水素基としては、フェニレン、インデニレン、ナフチレン、フルオレニレン、フェナントレニレン、アントリレンおよびピレニレン基などの芳香族炭化水素環から２個の水素原子を除去して形成される基が挙げられる。
シリル基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基が挙げられる。
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜868頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（JohnWiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アリールＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アリールＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシルＣ１−６アルキル基、アシルオキシＣ１−６アルキル基またはシリル基が挙げられる。
〔一般式［１］の化合物およびその塩〕
本発明における化合物Ａは、一般式［１］で表される化合物およびその塩である。
Figure 2020075838
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍおよびｎは、上記と同様の意味を有する。）
Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、好ましくは、水素原子である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１のＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ１の、置換されてもよいＣ１−６アルキル基のＣ１−６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基である。
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基であり、好ましくは、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ２のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
置換基群Ａ：ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基、オキソ基。
置換基群Ｂ：ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、アリール基、複素環式基、オキソ基。
Ｒ２の、置換されてもよいＣ１−６アルキル基は、好ましくは、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基で置換されているＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基で置換されているＣ１−３アルキル基であり、さらに好ましくは、ジメチルアミノメチル基である。
Ｒ２の、置換されてもよいＣ１−６アルキル基のＣ１−６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
Ｒ２の、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基のそれぞれの置換基は、好ましくは、置換基群Ａ−１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または置換基群Ａ−１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基であり、より好ましくは、置換基群Ａ−１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である。
ここで、置換基群Ａ−１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基のジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基は、好ましくは、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基であり、より好ましくは、ジメチルアミノ基である。
置換基群Ａ−１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基の複素環式基は、好ましくは、アゼチジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基である。
置換基群Ａ−１：ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシル基、ヒドロキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。
Ｒ３は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基であり、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ３のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ３の、置換されてもよいＣ１−６アルキル基のＣ１−６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
ｍは、１〜３の整数であり、好ましくは、１または２の整数であり、より好ましくは、１の整数である。
ｍ個のＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、好ましくは、水素原子である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ４のＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
ｍ個から選ばれる一つのＲ４は、Ｒ３と一緒になって、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基を形成してもよく、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基のＣ１−６アルキレン基は、好ましくは、Ｃ１−３アルキレンであり、より好ましくは、プロピレン基である。置換されてもよいＣ１−６アルキレン基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−３アルコキシ基であり、より好ましくは、フッ素原子、ヒドロキシル基またはメトキシ基であり、さらに好ましくは、フッ素原子またはメトキシ基である。
ｍ個のＲ５は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基であり、好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ５のＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ５の、置換されてもよいＣ１−６アルキル基のＣ１−６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
ｎは、０〜３の整数であり、好ましくは、０または１の整数であり、より好ましくは、０の整数である。
ｎ個のＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。
ｎ個のＲ７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ６およびＲ７のＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基または保護されてもよいヒドロキシル基で置換されてもよい。
Ｒ８は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基であり、好ましくは、水素原子である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ６のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ９は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり、好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり、より好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ９のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基またはＣ３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ９の、置換されてもよいＣ１−６アルキル基は、好ましくは、置換基を有しないＣ１−６アルキル基である。
Ｒ９の、置換されてもよいＣ１−６アルキル基のＣ１−６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基である。
Ｒ９の、置換されてもよいＣ１−６アルキル基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子またはＣ１−３アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基である。
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよく、置換されてもよい環状アミノ基の環状アミノ基は、好ましくは、モルホリニル基である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する環状アミノ基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ１０は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基であり、好ましくは、水素原子である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１０のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ１１は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、より好ましくは、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、より好ましくは、置換されてもよいアリール基である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１１のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基または複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ１１の、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基のそれぞれの置換基は、好ましくは、置換基群Ａ−２から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
置換基群Ａ−２：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、複素環式基。
Ｒ１１の、置換されてもよいＣ１−６アルキル基は、好ましくは、置換されているＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、置換されているＣ１−３アルキル基、更に好ましくは、置換されているエチル基である。
Ｒ１１が、置換されているＣ１−６アルキル基である場合、Ｃ１−６アルキル基の置換基は、好ましくは、複素環式基であり、より好ましくは、ピリジル基、ピロリジニル基またはモルホリニル基である。
Ｒ１１の、置換されてもよいアリール基は、好ましくは、置換されているアリール基であり、より好ましくは、置換されているフェニル基である。
Ｒ１１が、置換されているフェニル基である場合、フェニル基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基またはカルバモイル基であり、より好ましくは、フッ素原子またはシアノ基である。
Ｒ１１が、置換されているフェニル基である場合、フェニル基は、ｏ−位に置換基を有さず、ｍ−位またはｐ−位に置換基を有することが好ましく、ｐ−位のみに置換基を有することがより好ましい。
ｍ−位またはｐ−位の好ましい置換基は、上記の通りである。
Ｒ１１の、置換されてもよい複素環式基は、好ましくは、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいインダゾリル基、置換されてもよいピラゾロピリジニル基または置換されてもよいイソキノリル基である。
Ｘ１は、酸素原子、Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、上記同様な意味を有する。）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、上記と同様の意味を有する。）または結合手であり、好ましくは、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、上記と同様の意味を有する。）である。
Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基であり、好ましくは、水素原子である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ２０のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｘ２は、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基または置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基であり、好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基または置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｘ２のＣ１−６アルキレン基、２価の脂環式炭化水素基または２価の芳香族炭化水素基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｘ２の、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基は、好ましくは、置換されていないＣ１−６アルキレン基である。
Ｘ２の、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基のＣ１−６アルキレン基は、好ましくは、メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基であり、より好ましくは、トリメチレン基である。
Ｘ２の、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基の置換基は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、更に好ましくは、エチル基である。
Ｘ２の、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基は、好ましくは、置換されていない２価の脂環式炭化水素基である。
Ｘ２の、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基の２価の脂環式炭化水素基は、好ましくは、シクロブチレン基またはシクロヘキシレン基であり、より好ましくは、シクロブチレン基である。
Ｘ２が、シクロブチレン基である場合、好ましくは、下記式［２］
Figure 2020075838
 （式中、＊は結合位置を示す。）で表されるシクロブチレン基であり、より好ましくは、下記式［３］
Figure 2020075838
 （式中、＊は結合位置を示す。）で表されるシクロブチレン基である。
Ｘ２が、シクロヘキシレン基である場合、好ましくは、下記式［４］
Figure 2020075838
 （式中、＊は結合位置を示す。）で表されるシクロヘキシレン基である。
Ｘ２の、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基の２価の芳香族炭化水素基は、好ましくは、フェニレン基である。
Ｘ２が、フェニレン基である場合、好ましくは、下記式［５］
Figure 2020075838
 （式中、＊は結合位置である。）で表されるフェニレン基である。
Ｘ２の、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である。
置換基が、ハロゲン原子である場合、好ましくは、塩素原子である。
置換基が、Ｃ１−６アルキル基である場合、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
Ｘ３は、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２０）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２０は、上記と同様の意味を有する。）であり、好ましくは、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２０）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２０は、上記と同様の意味を有する。）であり、より好ましくは、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｘ３のＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基またはＣ２−６アルキニレン基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｘ３の、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基のＣ２−６アルキニレン基は、好ましくは、エチニレン基である。
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。より好ましい塩は、コハク酸塩である。
塩は、無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
化合物Ａ（一般式［１］で表される化合物）としては、具体的には、特許文献３の段落０１３０以降の表１−１〜表１−４に記載の化合物が挙げられる。
特に好ましい化合物は、（Ｓ,Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドであり、この化合物を本明細書中では特に化合物Ａ１という。
化合物Ａ１は、（S,E）-N-｛1−［（5−｛2−［（4一シアノフェニル）アミノ］−4−（プロピルアミノ）ピリミジン-5-イル｝ペント-4-イン-1-イル）アミノ］−1一オキソプロパン-2-イル｝-4-（ジメチルアミノ）-N-メチルブト-2-エンアミドということもある。
なお、化合物Ａとしては、特許文献１の一般式［１］で表される化合物または塩であってもよく、その説明を援用および参酌でき、これらの内容は本願明細書に組み込まれる。
また化合物Ａの他の好ましい化合物としては、以下が挙げられる。
(S,E)-4-(dimethylamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorophenyl)amino)-4-(propylamino)pyrimidin-5-yl)pent-4-yn-1-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-N-methylbut-2-enamide（特許文献３の化合物３４）、
(E)-4-(dimethylamino)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((2-((3-fluorophenyl)amino)-4-(propylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)cyclobutyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-N-methylbut-2-enamide（特許文献３の化合物３９）、
(E)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((4-(cyclopropylamino)-2-((4-fluorophenyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)cyclobutyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-(dimethylamino)-N-methylbut-2-enamide（特許文献３の化合物４０）、
(E)-4-(dimethylamino)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((2-((4-fluorophenyl)amino)-4-(methylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)cyclobutyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-N-methylbut-2-enamide（特許文献３の化合物４１）、
次に、化合物Ａの製造法について説明する。化合物Ａは、例えば、特許文献４に記載の方法で製造することができる。また塩は、特許文献２に記載の方法で製造することができる。
次に、化合物Ａを含む医薬組成物について説明する。患者へは、医薬組成物の形態で投与してもよい。医薬組成物は、化合物Ａ、並びに、セルロース類、糖類及び糖アルコールからなる群より少なくとも１種以上を含有する。
医薬組成物は、優れた溶出性を有し、たとえば、第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）において、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液を試験液とし、回転数５０回／分とする溶出試験における３０分後の溶出率が８５質量％以上であることが好ましい。
セルロース類としては、たとえば、水不溶性セルロース誘導体及び水溶性セルロース誘導体などが挙げられ、好ましくは、水不溶性セルロース誘導体が挙げられる。
水溶性セルロース誘導体としては、たとえば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
水不溶性セルロール誘導体としては、たとえば、結晶セルロース、粉末セルロース、エ
チルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び低置換度
ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、好ましくは、結晶セルロース及び粉末セ
ルロースなどが挙げられ、より好ましくは、結晶セルロースが挙げられる。
結晶セルロースとしては、たとえば、セオラスＫＧ−１０００（旭化成）、セオラスＰ
Ｈ１０１（旭化成）及びセオラスＰＨ−Ｆ２０ＪＰ（旭化成）などが挙げられ、好ましく
は、セオラスＫＧ−１０００（旭化成）が挙げられる。
糖類としては、白糖、乳糖、麦芽糖及びブドウ糖が挙げられ、好ましくは、乳糖及び麦芽糖が挙げられ、より好ましくは、乳糖が挙げられる。
さらに、乳糖としては、乳糖水和物、無水乳糖、スプレードライ処理を行った乳糖水和
物及び造粒した乳糖水和物などが挙げられる。
糖アルコールとしては、たとえば、マンニトール、エリスリトール及びキシリトールが挙げられ、好ましくは、マンニトール及びエリスリトールが挙げられ、より好ましくは、エリスリトールが挙げられる。
これらのセルロース類、糖類及び糖アルコールは、１種または２種以上組み合わせて使用してもよい。
セルロース類、糖類及び糖アルコールを合わせた含有率は、組成物に対し、好ましくは５〜９５％であり、より好ましくは１０〜９０％であり、さらに好ましくは１５〜７５％である。

医薬組成物は、滑沢剤を含有してもよい。本発明で使用される滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油などが挙げられ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。
ステアリン酸マグネシウムとしては、たとえば、パーテックＴＭ ＬＵＢ ＭＳＴ（メル
ク）、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）及び日局ステアリン酸マグ
ネシウム ＪＰＭ（堺化学）などが挙げられる。
フマル酸ステアリルナトリウムとしては、たとえば、ＰＲＵＶ（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ
）が挙げられる。
滑沢剤の含有率は、組成物に対し、好ましくは０．０５〜３５％であり、より好ましくは０．５〜２０％であり、より好ましくは１〜１５％である。
医薬組成物においては、製剤的に許容される製剤助剤を使用することができる。
製剤助剤としては、崩壊剤、結合剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティ
ング剤及び可塑剤が挙げられる。
医薬組成物は、医薬上許容される賦形剤、滑沢剤及び製剤助剤を適宜用いて、錠剤、硬カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、速崩壊錠剤、用時溶解型製剤、ドライシロップまたは粉体製剤などの製剤として利用できる。好ましくは、硬カプセル剤及び錠剤であり、より好ましくは、硬カプセル剤である。硬カプセルは、ゼラチン、ヒプロメロース又はプルランなどを原料として製造された硬カプセルが挙げられ、好ましくは、ヒプロメロースで製造された硬カプセルが挙げられる。たとえば、Ｖｃａｐｓ Ｐｌｕｓ（カプスゲル）、クオリーＶ（クオリカプス）が挙げられる。硬カプセル剤の大きさは、０号〜４号が好ましく、より好ましくは、２〜４号である。
医薬組成物の製造は、特に限定されず、常法によって実施すればよい。
医薬組成物の製造方法としては、たとえば、原料の混合物を硬カプセルに充填または打錠する方法が挙げられる。さらに、原料の混合物を造粒し、得られた造粒物を硬カプセルに充填又は打錠する方法が挙げられる。
（急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤）
本発明にかかる化合物Ａは、抗腫瘍剤として、また医薬組成物の有効成分として用いることができる。本発明によれば、化合物Ａを含む、急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤が提供される。下記の投与は、食前、食中および食後のいずれでもよいが、食前が好ましい。投与前の食事から１時間以上経過した後に投与することが好ましく、２時間以上経過したあとに投与することがより好ましく、６時間以上経過したあとに投与することが特に好ましい。投与後は１時間以上経過してから食事を取るのが好ましく、２時間以上経過してから食事をとることがより好ましい。
本発明は、１日２回の投与（ＢＩＤ投与）において、１回あたりの投与量が２５〜２２５ｍｇであり、化合物Ａを含む急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤に関する。このような投与量の範囲とすることで、副作用を最小限として抗腫瘍剤としての治療効果を最大化することができる。
ＢＩＤ投与での１回あたりの投与量は、３５〜１５０ｍｇが好ましく、３５〜１００ｍｇがより好ましく、４０〜９０ｍｇがより好ましい。
ＢＩＤ投与での１回当たりの投与量の下限値は、２５ｍｇであり、好ましくは３５ｍｇであり、さらに好ましくは５０ｍｇであり、特に好ましくは６０ｍｇである。
ＢＩＤ投与での１回当たりの投与量の上限値は、２２５ｍｇであり、好ましくは２００ｍｇであり、さらに好ましくは１５０ｍｇであり、特に好ましくは１３０ｍｇである。
本発明は、１日３回の投与（ＴＩＤ投与）において、１回あたりの投与量が２０〜１５０ｍｇであり、化合物Ａを含む急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤に関する。このような投与量の範囲とすることで、副作用を最小限として抗腫瘍剤としての治療効果を最大化することができる。
ＴＩＤ投与での１回あたりの投与量は、３５〜１５０ｍｇが好ましく、３５〜１００ｍｇがより好ましい。
ＴＩＤ投与での１回当たりの投与量の下限値は、２０ｍｇであり、好ましくは３５ｍｇであり、さらに好ましくは５０ｍｇであり、特に好ましくは６０ｍｇである。
ＴＩＤ投与での１回当たりの投与量の上限値は、２００ｍｇであり、好ましくは１００ｍｇであり、さらに好ましくは８０ｍｇであり、特に好ましくは５０ｍｇである。
本発明は、１日１回の食前投与（ＱＤ投与）において、１回あたりの投与量が５０〜３００ｍｇであり、化合物Ａを含む急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤に関する。このような投与量の範囲とすることで、副作用を最小限として抗腫瘍剤としての治療効果を最大化することができる。ＱＤ投与では、抗腫瘍剤としての治療効果を最大化するために、２４時間毎を目安に患者の空腹時に投与した方がよい。そのため、投与前の食事から１時間以上経過した後に投与することが好ましく、２時間以上経過したあとに投与することがより好ましく、６時間以上経過したあとに投与することが特に好ましい。投与後は１時間以上経過してから食事を取るのが好ましく、２時間以上経過してから食事をとることがより好ましい。ＱＤ投与の場合、朝食前に投与することが好ましい。
ＱＤ投与での１回あたりの投与量は、７５〜２７５ｍｇが好ましく、７５〜２５０ｍｇが好ましく、７５〜２２５ｍｇが好ましく、１００〜２２５ｍｇが好ましく、１００〜１５０ｍｇがより好ましい。
ＱＤ投与での１回当たりの投与量の下限値は、５０ｍｇであり、好ましくは７５ｍｇであり、さらに好ましくは１００ｍｇである。
ＱＤ投与での１回当たりの投与量の上限値は、好ましくは２７５ｍｇであり、好ましくは２５０ｍｇであり、好ましくは２２５ｍｇであり、好ましくは２００ｍｇであり、さらに好ましくは１５０ｍｇである。
（Ａ３） 本発明は、化合物Ａを、急性骨髄性白血病の処置に用いるための方法であって、化合物Ａを１日１回食前に、１回あたりの投与量を５０〜３００ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む方法を提供する。
（Ｂ３） 本発明は、化合物Ａを１日１回食前に、１回あたりの投与量を５０〜３００ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む、急性骨髄性白血病の処置方法を提供する。
（Ｃ３） 本発明は、１日１回の食前投与において、１回あたりの投与量が５０〜３００ｍｇである急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤の製造のための、化合物Ａの使用を提供する。
（Ｄ３） 本発明は、１日１回の食前投与において、１回あたりの投与量が５０〜３００ｍｇである、急性骨髄性白血病の治療において使用するための、化合物Ａを提供する。
投与方法としては、上記の１日投与量で、２８日間毎日投与することを１サイクルとすることができる。
本発明の急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤の剤形の例としては、経口剤が挙げられ、例えばカプセル剤が挙げられる。投与剤形は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
本発明の急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤は、急性骨髄性白血病の処置に有効に使用できる。本発明の急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤は、抗がん剤として使用することができる。
本発明は、急性骨髄性白血病患者に抗腫瘍剤を投与する方法であって、抗腫瘍剤が、化合物Ａを含み、１日２回、１回あたりの投与量を２５〜２２５ｍｇとして投与するか、１日３回、１回あたりの投与量を２０〜１５０ｍｇとして投与する、方法を提供する。
本発明は、化合物Ａを、急性骨髄性白血病の処置に用いるための方法であって、化合物Ａを、１日２回、１回あたりの投与量を２５〜２２５ｍｇとして、または１日３回、１回あたりの投与量を２０〜１５０ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む方法を提供する。
本発明は、化合物Ａを、１日２回、１回あたりの投与量を２５〜２２５ｍｇとして、または１日３回、１回あたりの投与量を２０〜１５０ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む、急性骨髄性白血病の処置方法を提供する。
本発明は、１日２回の投与において、１回あたりの投与量が２５〜２２５ｍｇであるか、または１日３回の投与において、１回あたりの投与量が２０〜１５０ｍｇである急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤の製造のための、化合物Ａの使用を提供する。
本発明は、１日２回の投与において、１回あたりの投与量が２５〜２２５ｍｇであるか、または１日３回の投与において、１回あたりの投与量が２０〜１５０ｍｇである、急性骨髄性白血病の治療において使用するための、化合物Ａを提供する。
以下に実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
＜化合物Ａ１のコハク酸塩の調製＞
（Ｓ,Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドを、上記特許文献４の実施例に記載の方法に準じて合成し、上記特許文献２の実施例に記載の方法でコハク酸塩とし以下の試験で用いた。
＜経口剤の調製＞
化合物Ａのコハク酸塩をカプセル製剤とし、経口剤を得た。
この経口剤を、以下の治療で用いた。なお、治療は、米国メリーランド州ボルチモア市にあるジョンズホプキンス大学（以下、ＪＨ）、ペンシルベニア州フィラデルフィア市にあるペンシルベニア大学（以下、ＵＰＥＮＮ）、イリノイ州シカゴ市にあるノースウエスタン大学（以下、ＮＷ）およびカリフォルニア州サンフランシスコ市にあるカリフォルニア大学サンフランシスコ校（以下、ＵＣＳＦ）で行われている。
＜参考試験１＞
急性骨髄性白血病患者を含む臨床試験で化合物Ａ１を１日１回１０ｍｇまたは１日１回２０ｍｇを繰り返し投与された７患者（患者１〜７）のサイクル１（１サイクルは２８日間）の１日目、８日目、１５日目、２２日目、サイクル２の１日目の投薬前と投与後４時間、および、化合物Ａ１投薬終了日の血漿中濃度を測定した。また、同患者の同時点の血漿サンプルを用いてＰｌａｓｍａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＰＩＡ）試験（Ｂｌｏｏｄ、２００６年、第１０８巻、ｐ３４７７−３４８３）を行った。これらの血漿中濃度とＰＩＡ試験結果の相関グラフを図１に示す。図１において、○、□、△、●、▲、■および×は、それぞれ患者１〜７のそれぞれの結果を示す。なお、投与された患者で重篤な副作用は認められなかった。
図１に示すように、ＰＩＡ試験において、回帰直線が３０ｎｇ／ｍＬを越えたところでリン酸化阻害率１００％に達するので、顕著なＦＬＴ３リン酸化阻害率を示すためには、４０ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中濃度が求められることがわかる。
＜実施例１＞
急性骨髄性白血病患者１０名から得られた１９８点の化合物Ａ１血漿中濃度データを用いて母集団薬物動態解析を実施した。母集団薬物動態解析ソフトウェアは、ＮＯＮＭＥＭ（登録商標）（ＩＣＯＮ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．， Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ７．３）を使用した。母集団薬物動態解析によって推定されたパラメータを用いて、薬効が期待されるターゲット値である４０ｎｇ／ｍＬを超える血漿中薬物濃度が得られる投与量を検討するために、一日一回（ＱＤ）５０ｍｇのＱＤ投与時、一日二回で一回当たり２５〜７５ｍｇのＢＩＤ投与時および一日三回で一回当たり１０〜７５ｍｇのＴＩＤ投与時の薬物濃度推移のシミュレーションを実施したシミュレーションの結果を図２〜図４に示す。図２〜図４において、点線は４０ｎｇ／ｍＬのラインを示す。
シミュレーションの結果，母集団平均値で４０ｎｇ／ｍＬを超える投与量は，ＢＩＤ投与時では一回あたり２５ｍｇ以上、ＴＩＤ投与時では一回あたり２０ｍｇ以上と予測された。一方、ＱＤ投与時では、１回あたり５０ｍｇでは４０ｎｇ／ｍＬを下回る状態が生じることが示唆された。よって、分割投与は、１日あたりの投薬量をできるだけ少なくして４０ｎｇ／ｍＬを超える血漿中薬物濃度を維持する方法として有効であることが分かった。
図３のＢＩＤ投与では、低用量でもターゲット血漿中薬物濃度が得られ、化合物Ａ１の血漿中濃度のフレ幅が小さく、十分な治療効果が期待でき、好ましくない副作用を抑制できると推定できる。
＜実施例２：ＢＩＤ投与試験１＞
急性骨髄性白血病患者に対し、化合物Ａ１を一日二回で一回当たり２５〜２２５ｍｇのＢＩＤ食前投与する。好ましい効果（例えば、骨髄中の芽球割合の低下、ＰＲ以上の治療効果）が確認される。具体的な投与量は、一回当たり５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇまたは１５０ｍｇである。
患者は、前治療として、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシンなどによる化学療法を受けており、前治療によってＣＲ、ＣＲｉ、ＣＲｐ、ＰＲに到達しなかったものもいる。
＜投与および治療効果の判定＞
治療の効果は、以下の基準で判定する。
骨髄穿刺検体を評価して、以下の基準で判定する。
ＣＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：アウエル小体を認めない骨髄芽球が５％以下で、好中球数と血小板数がそれぞれ１,０００/μＬ以上と１００,０００/μＬ以上である状態。
ＣＲｐ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｗｉｔｈ ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｒｅｃｏｖｅｒｙ）：骨髄芽球が５％以下で好中球数が１,０００/μＬ以上であるが、血小板数が１００,０００/μＬ以下である状態。
ＣＲｉ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｗｉｔｈ ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｒｅｃｏｖｅｒｙ）：骨髄芽球が５％以下かつ輸血依存性はないが、好中球数が１,０００/μＬ以下である状態。
ＰＲ（Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：骨髄穿刺検体において、骨髄芽球が５０％以上減少して５〜２５％になった状態。
＜結果＞
７５歳の男性の急性骨髄性白血病患者１名に対し、化合物Ａ１を一日二回で一回当たり７５ｍｇのＢＩＤ食前投与した。投与期間は３５日間だった。投与２９日目に骨髄検査を行ったところ、骨髄中の芽球割合が投与前の５５％から１８％に低下した。この患者は、化合物Ａ１投与前に、シタラビン及びイダルビシンを投与する寛解導入療法、並びに、アザシチジンを投与する寛解導入療法を行ったが、完治しなかった患者であり、本結果は化合物Ａ１の有効性を示唆するものである。
＜実施例３：ＴＩＤ投与試験１＞
急性骨髄性白血病患者に対し、化合物Ａ１を一日３回で一回当たり２０〜１５０ｍｇのＴＩＤ食前投与する。好ましい効果（例えば、骨髄中の芽球割合の低下、ＰＲ以上の治療効果）が確認される。
患者は、前治療として、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシンなどによる化学療法を受けており、前治療によってＣＲ、ＣＲｉもしくはＣＲｐに到達しなかったものもいる。
＜実施例３：ＱＤ投与試験１＞
急性骨髄性白血病患者に対し、化合物Ａ１を一日１回で一回当たり５０〜３００ｍｇの食前ＱＤ投与する。投与量はより具体的には、５０、７５、１００、１５０、２２５、３００ｍｇである。好ましい効果（例えば、骨髄中の芽球割合の低下、ＰＲ以上の治療効果）が確認される。
患者は、前治療として、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシンなどによる化学療法を受けており、前治療によってＣＲ、ＣＲｉもしくはＣＲｐに到達しなかったものもいる。
［一般式［１］の化合物およびその塩の、新規医薬用途］
一般式［１］の化合物およびその塩は、ＦＬＴ３変異陽性癌の処置のために有用であり（国際公開第２０１６／０２７９０４参照が参照され、本明細書に組み込まれる）、既存薬に対する変異陽性癌の処置のために有用である。
本発明は、一般式［１］の化合物およびその塩を含む、既存薬に対する変異陽性癌の処置剤及び抗癌剤、当該抗がん剤を対象（ヒトが好ましい）に投与する工程を含む対象におけるＦＬＴ３変異陽性癌を処置するための方法にもある。
また、本発明は、上記既存薬に対する変異陽性癌を処置するための方法において使用するための、一般式［１］の化合物およびその塩にもある。一般式［１］の化合物およびその塩としては、上述したものが使用され、その好適な化合物も同様である。
変異陽性癌としては血液癌があり、血液癌には、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）などが含まれる。この中でも、ＡＭＬが好ましい。
ここで、既存薬としては、Ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂまたは、Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎが挙げられる。Ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂは、６−Ｅｔｈｙｌ−３−［３−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ａｎｉｌｉｎｏ］−５−（ｏｘａｎ−４−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒａｚｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅである。Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂは、１−（５−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ）ｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）−３−（４−（７−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏ［２，１−ｂ］ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅａである。Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎは、４'−Ｎ−ｂｅｎｚｏｙｌｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅである。
抗がん剤を患者に投与すると、変異陽性癌が生じることがあり、抗がん剤の効果（阻害作用）が減弱することがある。Ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂ、ＱｕｉｚａｒｔｉｎｉｂおよびＭｉｄｏｓｔａｕｒｉｎの阻害作用が減弱する変異陽性癌とは、ＦＬＴ３−ＩＴＤ＋Ｄ６９８ＮまたはＦＬＴ３−ＩＴＤ＋Ｎ６７６Ｔの変異を保有するがんが挙げられる。ＦＬＴ３−ＩＴＤ＋Ｄ６９８Ｎについては、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異に加え、野生型ＦＬＴ３の６９８番目に相当する位置にあるアスパラギン酸残基がアスパラギン残基に置換された変異も併せもつものであり、ＦＬＴ３−ＩＴＤ＋Ｎ６７６Ｔについては、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異に加え、野生型ＦＬＴ３の６７６番目に相当する位置にあるアスパラギン残基がトレオニン残基に置換された変異も併せもつものである。
［実施例：変異型ＦＬＴ３発現３２Ｄ細胞の増殖に対するＦＬＴ３阻害薬の阻害効果の評価］
＜被験物質＞
被験物質として、化合物Ａ１のコハク酸塩、Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ（ＣｈｅｍｉｅＴｅｋ社製）、Ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂ（ＣｈｅｍｉｅＴｅｋ社製）およびＭｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を用いた。
＜実験方法＞
Ｒａｎｄｏｍ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ解析手法に従って見出されたＦＬＴ３遺伝子変異（ＦＬＴ３−ＩＴＤ＋Ｄ６９８Ｎ、＋Ｎ６７６Ｔ）を発現する３２Ｄ細胞株をそれぞれ一定期間培養（３７℃、５％ＣＯ２設定、水蒸気飽和）後、３８４ｗｅｌｌプレートに２９９ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種した。Ｒａｎｄｏｍ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ解析手法は、下記の参考文献に従った。
（参考文献）
Ｓｍｉｔｈ ＣＣ， Ｗａｎｇ Ｑ， Ｃｈｉｎ ＣＳ， ｅｔ ａｌ． Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＴＤ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＦＬＴ３ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ． Ｎａｔｕｒｅ． ２０１２；４８５（７３９７）：２６０−２６３．
被験物質をそれぞれＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解し、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＭＳＯ溶液を調製した。順次ＤＭＳＯで希釈したのち、さらに１０％血清培地で希釈し、最終処理濃度の１０倍濃度の被験物質溶液をそれぞれ調製した。培地は、RPMI 1640培地（Thermo Fisher Scientific社製、製品番号11875-093 ）を使用した。各被験物質溶液を公比１／２の希釈系列となるように各ｗｅｌｌに添加した。この他に、細胞を播種したｗｅｌｌに被験物質 の入っていないＤＭＳＯのみを添加する群（陽性対照群）および培地のみを入れたｗｅｌｌに被験物質 の入っていないＤＭＳＯのみを添加する群（陰性対照群）を設けた。被験物質溶液を添加後３日目に細胞内のＡＴＰ量を、『細胞の』ＡＴＰ測定試薬 Ｖｅｒ．２（東洋ビーネット社製）を用いて測定し細胞生存率を評価した。
陰性対照群の発光シグナル量を細胞生存率１００％抑制、陽性対照群の発光シグナル量を細胞生存率０％抑制として、抑制率を求めた。細胞生存率を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）はＸＬＦｉｔソフトウエア Ｖｅｒ．３（登録商標）（ＣＴＣ社製）を用いて算出した。
得られたＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ）から表１の効果判定基準に従い、変異型ＦＬＴ３発現３２Ｄ細胞の増殖に対するＦＬＴ３阻害薬の阻害効果を判定した。得られた結果を表２に示す。
Figure 2020075838
Figure 2020075838
＜結果および考察＞
化合物Ａ１は、ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂまたはｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎの細胞増殖阻害作用がＦＬＴ３−ＩＴＤ発現３２Ｄ細胞に比べ減弱するＦＬＴ３−ＩＴＤ＋Ｄ６９８Ｎ発現３２Ｄ細胞の増殖に対して、強い阻害作用を発揮する。また、化合物Ａ１は、同様にｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂまたはｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎの阻害作用が大幅に減弱するＦＬＴ３−ＩＴＤ＋Ｎ６７６Ｔ発現３２Ｄ細胞の増殖に対しても強い阻害作用を示す。
以上から、化合物Ａ１は、ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂおよびｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎに抵抗性を示すＦＬＴ３−ＩＴＤ＋Ｄ６９８Ｎ並びにｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂおよびｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎに抵抗性を示すＦＬＴ３−ＩＴＤ＋Ｎ６７６Ｔの変異陽性癌に有効であることが示唆された。
本発明の抗腫瘍剤は、急性骨髄性白血病に対して治療効果を示し有用である。

Claims (9)

  1. １日２回の投与において、１回あたりの投与量が２５〜２２５ｍｇであり、または、
    １日３回の投与において、１回あたりの投与量が２０〜１５０ｍｇである、
    一般式［１］で表される化合物またはその塩を含む急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤。
    Figure 2020075838
     式中、
    Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
    Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、
    Ｒ３は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、
    ｍは、１〜３の整数を示し、
    ｍ個のＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ｍ個から選ばれる一つのＲ４は、Ｒ３と一緒になって、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基を形成してもよく、
    ｍ個のＲ５は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、
    Ｘ１は、酸素原子、Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示す。）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、上記と同様の意味を有する。）または結合手を示し、
    Ｘ２は、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基または置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基を示し、
    ｎは、０〜３の整数を示し、
    ｎ個のＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
    ｎ個のＲ７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
    Ｘ３は、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２０）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２０は、前記と同様の意味を有する。）を示し、
    Ｒ８は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、
    Ｒ９は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し、
    Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよく、
    Ｒ１０は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、
    Ｒ１１は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示す。
  2. １日２回の投与において、１回あたりの投与量が３５〜１５０ｍｇである、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
  3. １日２回の投与において、１回あたりの投与量が３５〜１００ｍｇである、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
  4. Ｒ１０が、水素原子であり、
    Ｘ１が、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示す。）である、請求項１から３の何れか一項に記載の抗腫瘍剤。
  5. Ｘ３が、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基である、請求項１から４の何れか一項に記載の抗腫瘍剤。
  6. 一般式［１］で表される化合物が、（Ｓ,Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドである、請求項１から５の何れか一項に記載の抗腫瘍剤。
  7. １日３回の投与において、１回あたりの投与量が３５〜１５０ｍｇである、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
  8. １日３回の投与において、１回あたりの投与量が３５〜１００ｍｇである、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
  9. 経口剤である、請求項１から８の何れか一項に記載の抗腫瘍剤。
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