JPWO2018235926A1 - α、β不飽和アミド化合物 - Google Patents
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Abstract
[式中、Aは、置換基を有していてもよい複素環ジイルを表し、
R1は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
R2は、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Xは、-O-、-S-、-SO2-、-NRX1- (式中、RX1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CHRX2- (式中、RX2は、水素原子またはヒドロキシを表す)、-CH=CH-、-CO-または-NH-CO-を表し、
n1およびn2は、同一または異なって、それぞれ0または1を表す]。
Description
(1) 下記式(I)で表される、α、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩:
R1は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
R2は、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Xは、-O-、-S-、-SO2-、-NRX1- (式中、RX1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CHRX2- (式中、RX2は、水素原子またはヒドロキシを表す)、-CH=CH-、-CO-または-NH-CO-を表し、ならびに
n1およびn2は、同一または異なって、それぞれ0または1を表す]。
(2) 複素環ジイルが、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイル、3,4-ジヒドロピラノピリジンジイル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルおよび2,3-ジヒドロベンゾフランジイルからなる群から選ばれる複素環ジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(3) 複素環ジイルが、ベンゾオキサゾールジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(4) ベンゾオキサゾールジイルが、下記式(A1-1)、(A1-2)、(A1-3)および(A1-4)からなる群から選ばれるベンゾオキサゾールジイルである、(3)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩:
-[ACP]は、式(A-2):
(5) 複素環ジイルがベンゾチアゾールジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(6) ベンゾチアゾールジイルが、下記式(A2-1)または(A2-2)で表されるベンゾチアゾールジイルである、(5)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩:
(7) 複素環ジイルが2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(8) 2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイルが、下記式(A4-1)で表される2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイルである、(7)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩:
(9) 複素環ジイルが3,4-ジヒドロピラノピリジンジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(10) 3,4-ジヒドロピラノピリジンジイルが、下記式(A5-1)で表される3,4-ジヒドロピラノピリジンジイルである、(9)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩:
(11) 複素環ジイルが2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(12) 2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイルが、下記式(A6-1)で表される2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイルである、(11)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩:
(13) 複素環ジイルが2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(14) 2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルが、下記式(A7-1)で表される2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルある、(13)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩:
(15) 複素環ジイルが2,3-ジヒドロベンゾフランジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(16) 2,3-ジヒドロベンゾフランジイルが、下記式(A8-1)、(A8-2)および(A8-3)からなる群から選ばれる2,3-ジヒドロベンゾフランジイルある、(15)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩:
(17) R1が水素原子である、(1)〜(16)のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(18) R2が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である、(1)〜(17)のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(19) n2が0である、(1)〜(18)のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(20) Xが-O-である、(1)〜(19)のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(21) (1)〜(20)のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩と、担体とを含む、医薬組成物。
(22) がんの治療または予防のための、(21)に記載の医薬組成物。
(23) がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、(22)に記載の医薬組成物。
(24) (1)〜(20)のいずれかに記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含む、治療または予防方法。
(25) がんの治療または予防方法である、(24)に記載の治療または予防方法。
(26) がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、(25)に記載の治療または予防方法。
(27) 医薬として使用するための、(1)〜(20)のいずれかに記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(28) がんの治療または予防に使用するための、(1)〜(20)のいずれかに記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(29) がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、(28)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(30) がんの治療または予防のための薬剤の製造のための、(1)〜(20)のいずれかに記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(31) がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、(30)に記載の使用。
(32) がんの治療または予防のための、(1)〜(20)のいずれかに記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(33) がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、(32)に記載の使用。
(34) (1)〜(20)のいずれかに記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
(35) (1)〜(20)のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、がんの予防または治療剤。
(36) がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、(35)に記載の予防または治療剤。
Aは、置換基を有していてもよい複素環ジイルを表し、
R1は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
R2は、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Xは、-O-、-S-、-SO2-、-NRX1- (式中、RX1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CHRX2- (式中、RX2は、水素原子またはヒドロキシを表す)、-CH=CH-、-CO-または-NH-CO-を表し、ならびに
n1およびn2は、同一または異なって、それぞれ0または1を表す]。
-[ACP]は、式(A-2):
C6-14アリールならびにC6-14アリールオキシ、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシおよびC6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
C2-10アルケニルは、例えば直鎖または分岐状の炭素数2〜10のアルケニルを表し、より具体的にはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
Aは置換基を有していてもよい複素環ジイルを表し、ここで複素環ジイルが、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、2,3-ジヒドロベンゾフランジイルからなる群から選ばれる複素環ジイルであり、
該複素環ジイルは、置換数1または2の(好ましくは、置換数1の)、ハロゲン(好ましくは、塩素原子、フッ素原子、または臭素原子)、トリフルオロメチル、C1-3アルキル、またはフェニルにより置換されていてもよく、
R1は、水素原子、または置換基を有していてもよいC1-3アルキル(好ましくは、水素原子またはトリフルオロメチル)を表し、
R2は、置換基を有していてもよいアリール(好ましくは、フェニル)、置換基を有していてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル)、またはC3-C10シクロアルキル(好ましくは、シクロヘキシル)を表し、ここで
R2における該アリールは置換数1または2の、ハロゲン(好ましくは、塩素原子またはフッ素原子)、シアノ、トリフルオロメチル、またはC1-5アルコキシ(好ましくは、メトキシ)、または-NRXaRYa(式中、RXaおよびRYaは、同一または異なって、C1-3アルキルを表す)(好ましくは、ジメチルアミン)で置換されていてもよく、
R2における該芳香族複素環基は、置換数1のトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
Xは、-O-、-S-、-SO2-、-NRX1-(式中、RX1は、水素原子またはC1-3アルキルを表す)、-CHRX2- (式中、RX2は、水素原子またはヒドロキシを表す)、-CH=CH-、または-NH-CO-を表し、および
n1およびn2は、同一または異なって、それぞれ0または1を表す。
Aは置換基を有していてもよいベンゾオキサゾールジイルを表し、
該複素環ジイルは、置換数1または2の(好ましくは、置換数1の)、トリフルオロメチル、C1-3アルキル、またはフェニルにより置換されていてもよく、
R1は、水素原子または置換基を有していてもよいC1-3アルキル(好ましくは、水素原子)を表し、
R2は、置換基を有していてもよいアリール(好ましくは、フェニル)、置換基を有していてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル)、またはC3-C10シクロアルキル(好ましくは、シクロヘキシル)を表し、ここで
R2における該アリールは置換数1または2の、ハロゲン(好ましくは、塩素原子またはフッ素原子)、シアノ、トリフルオロメチル、C1-5アルコキシ(好ましくは、メトキシ)、または-NRXaRYa(式中、RXaおよびRYaは、同一または異なって、C1-3アルキルを表す)(好ましくは、ジメチルアミン)で置換されていてもよく、
R2における該芳香族複素環基は、置換数1のトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
Xは、-O-、-S-、-SO2-、-NRX1-(式中、RX1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CHRX2- (式中、RX2は、水素原子またはヒドロキシを表す)、-CH=CH-、または-NH-CO-を表し、および
n1およびn2は、同一または異なって、それぞれ0または1を表す。
Aは置換基を有していてもよいベンゾオキサゾールジイルを表し、
該複素環ジイルは、置換数1の、トリフルオロメチル、C1-3アルキル、またはフェニルにより置換されていてもよく、
R1は、水素原子を表し、
R2は、置換基を有していてもよいフェニル、または置換基を有していてもよいピリジル、を表し、ここで
R2における該フェニルは置換数1または2の、ハロゲン(好ましくは、塩素原子またはフッ素原子)、シアノ、トリフルオロメチル、C1-5アルコキシ(好ましくは、メトキシ)、または-NRXaRYa(式中、RXaおよびRYaは、同一または異なって、C1-3アルキルを表す)(好ましくは、ジメチルアミン)で置換されていてもよく、
R2における該ピリジルは、置換数1のトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
Xは、-O-、-S-、-SO2-、-NRX1-(式中、RX1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CHRX2- (式中、RX2は、水素原子またはヒドロキシを表す)、または-CH=CH-を表し(好ましくは、Xは、-O-、-S-、-NRX1-(式中、RX1は、水素原子または低級アルキルを表す)、または-CHRX2- (式中、RX2は、ヒドロキシを表す)、および
n1およびn2は、同一または異なって、それぞれ0または1を表す。
Aは置換基を有していてもよいベンゾチアゾールジイルを表し、
該複素環ジイルは、置換数1または2の(好ましくは、置換数1の)C1-3アルキルにより置換されていてもよく、
R1は、水素原子を表し、
R2は、置換基を有していてもよいアリール(好ましくは、フェニル)または置換基を有していてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル)を表し、ここで
R2における該アリールは置換数1のトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
R2における該芳香族複素環基は、置換数1のトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
Xは、-O-を表し、および
n1は1を表し、n2は0を表す。
Aは置換基を有していてもよい2,3-ジヒドロベンゾフランジイル(ここで、2,3-ジヒドロベンゾフランジイルは上記式(A8-1)が好ましい)を表し、
該複素環ジイルは、置換数1または2の(好ましくは、置換数1の)、ハロゲン(好ましくは、臭素原子)またはC1-3アルキルにより置換されていてもよく、
R1は、水素原子を表し、
R2は、置換基を有していてもよいアリール(好ましくは、フェニル)を表し、ここで
R2における該アリールは置換数1のトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
Xは、-O-を表し、および
n1は0を表し、n2は0を表す。
次に化合物(I)の製造法について説明する。
製造法10において、化合物(I)の前駆体である化合物(II)のうち、4-アミノクロマン誘導体である化合物(II-a)、(II-b)および(II-c)ならびに4-アミノメチルクロマン誘導体である化合物(II-d)は、以下の工程に従って製造することができる。
化合物(III-b)は、化合物(III-a)を溶媒中、好ましくは1〜10当量の還元剤、好ましくは1〜10当量の酸および必要により好ましくは0.01〜1当量 の金属触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量のアンモニア源と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
n2が0であり、かつR2が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(II-a)は、化合物(III-b)を溶媒中、好ましくは0.01〜1当量の銅試薬、好ましくは0.01〜1当量の配位子、および好ましくは1〜10当量の塩基の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-3)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
n2が0である化合物(III-c)は、化合物(III-a)を溶媒中、好ましくは1〜10当量の銅試薬および1〜10当量の塩基の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-4)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II-a)は、化合物(III-c)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。
化合物(III-d)は、化合物(III-c)を溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-5)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(III-e)は、化合物(III-d)を、溶媒中、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、必要により好ましくは1当量〜大過剰量の塩基または必要により好ましくは1当量〜大過剰量の酸存在下、好ましくは1当量〜大過剰量のアジド化剤と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II-b)は、化合物(III-e)を、溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の還元剤と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ボランジメチルスルフィド錯体、トリフェニルホスフィン、テトラブチルスズヒドリド等が挙げられる。
化合物(III-f)は、化合物(III-c)を用いて、例えば、「第5版実験化学講座13 有機化合物の合成I 炭化水素・ハロゲン化物」、丸善(2005年)、「第5版実験化学講座15 有機化合物の合成III アルデヒド・ケトン・キノン」、丸善(2005年)等に記載の方法に準じた方法により製造することができる。
アルキル化剤としては、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル等が挙げられる。
化合物(II-c)は、化合物(III-f)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。
化合物(III-g)は、化合物(III-c)を溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の還元剤と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、ボランジメチルスフィド錯体、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
化合物(III-h)は、化合物(III-g)を溶媒中、必要により好ましくは1〜10当量の添加剤存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量のシアノ化剤と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II-d)は、化合物(III-h)を溶媒中、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の還元剤と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
n2が1である化合物(III-c)は、化合物(III-a)を、溶媒中、好ましくは1〜10当量のホスフィン化合物および好ましくは1〜10当量のアゾ化合物の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-6)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II)のうち、Xが-O-である3-アミノクロマン誘導体である化合物(II-i)は、以下の工程に従って製造することができる。
化合物(III-p)は、化合物(III-o)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは0 ℃と150 ℃)の間の温度で、好ましくは1当量〜大過剰量のアクリロニトリルと5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(III-q)は、化合物(III-p)を溶媒中、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1当量〜大過剰量の塩基で5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
化合物(III-r)は、化合物(III-q)を、無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1当量〜大過剰量の塩基の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは0 ℃と150 ℃)の間の温度で、好ましくは1当量〜大過剰量のアジド化剤および好ましくは1当量〜大過剰量のtert-ブタノールと、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(III-s)は、化合物(III-r)を溶媒中、好ましくは0.01〜50重量%の触媒存在下-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、(i)好ましくは1〜20気圧の水素雰囲気下で5分間〜72時間反応させる、または (ii)好ましくは2当量〜大過剰量の水素源と、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(III-t)は、化合物(III-s)を無溶媒でまたは溶媒中、0 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは0 ℃と150 ℃)の間の温度で、または、必要によりマイクロウェーブ反応装置を用いて、かつ0 ℃と200 ℃の間の温度で、好ましくは1当量〜大過剰量の添加物で1分間〜72時間処理することにより製造することができる。
n2が1である化合物(II-i)は、化合物(III-t)および化合物(a-6)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。
n2が0であり、かつR2が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(II-i)は、化合物(III-t)および化合物(a-3)を用い、工程2と同様の方法により製造することができる。
製造法2に記載の化合物(III-r)のうち、化合物(III-r-2)は、以下の工程に従っても製造することができる。
化合物(III-r-2)は、化合物(III-r-1)を溶媒中、好ましくは0.1〜10当量の塩基および好ましくは0.001〜0.5当量のパラジウム触媒存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜5当量の化合物(a-8)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II)のうち、3-アミノクロマン-4-オン誘導体である化合物(II-j)は、以下の工程に従って製造することができる。
化合物(IV-a)は、製造法1の工程3または工程13で得られる化合物(III-c)を溶媒中、好ましくは1〜10当量の塩基または酸の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量のヒドロキシルアミンまたはその塩と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(IV-b)は、化合物(IV-a)を、溶媒中、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-9)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II-j)は、化合物(IV-b)を溶媒中、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の塩基で5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
化合物(II)のうち、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン誘導体である化合物(II-k)は、以下の工程に従って製造することができる。
化合物(V-b)は、化合物(V-a)を、好ましくは0.1〜10当量の添加物存在下、溶媒中、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-10)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(V-c)は、化合物(V-b)を溶媒中、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の酸化剤と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(V-d)は以下の方法で製造することができる。
化合物(V-c)を溶媒中、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の酸無水物と5分間〜72時間反応させる。
工程27-1で得られた化合物を、溶媒中、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、化合物(V-c)に対して1当量〜大過剰量の塩基と5分間〜72時間反応させる。
n2が0であり、R2が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(V-e)は、化合物(V-d)を溶媒中、好ましくは1〜10当量のホスフィン化合物および好ましくは1〜10当量のアゾ化合物の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-11)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
n2が1である化合物(V-e)は、化合物(V-d)を、溶媒中、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-7)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(V-f)は、化合物(V-e)を用いて、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley & Sons Inc.(1999年)等に記載の方法に準じた方法で製造することができる。
化合物(II-k)は、化合物(V-f)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。
前記化合物(II-k)のうち、5,6,7,8-テトラヒドロキノリンの2位が低級アルコキシまたは-NRcRd[式中RcおよびRdは、同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキルを表すか、またはRcおよびRdが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基(該含窒素複素環基としては、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル等が挙げられ、該隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基の該置換基としては、同一または異なって、それぞれ、例えば、置換数1〜3の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基の置換基の例示で挙げた置換基等が挙げられる)を形成する]である化合物(II-L)は、以下の工程に従って製造することもできる。
化合物(V-f-2)は、化合物(V-f-1)を溶媒中、必要により好ましくは1〜10当量の塩基存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、または必要によりマイクロウェーブ反応装置を用いて、かつ0 ℃と200 ℃の間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-13)または化合物(a-13)のアルカリ金属塩と1分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II-L)は、化合物(V-f-2)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。
化合物(II)のうち、化合物(II-m)、(II-n)および(II-o)は、以下の工程に従って製造することができる。
化合物(II-m)は、化合物(VII-a)を無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1〜10当量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下、および必要により好ましくは1〜10当量の塩基の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは-20 ℃と180 ℃)との間の温度で、または必要によりマイクロウェーブ反応装置を用いて、かつ0 ℃と200 ℃の間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-6)と1分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II-n)は、R14がニトロである化合物(II-m)を溶媒中、好ましくは0.01〜50重量%の触媒存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、(i)好ましくは1〜20気圧の水素雰囲気下で5分間〜72時間反応させる、または(ii)化合物(II-m)に対して好ましくは2当量〜大過剰量の水素源と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II-o)は、R14がシアノである化合物(II-m)を用い、工程12と同様の方法により製造することができる。
n2が1である化合物(II-n)は、化合物(VIII-a)を、溶媒中、好ましくは1〜10当量のホスフィン化合物および好ましくは1〜10当量のアゾ化合物の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-6)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
n2が0であり、かつR2が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(II-n)は、化合物(VIII-a)および化合物(a-3)を用い、製造法1の工程2と同様の方法により製造することができる。
n2が1である化合物(IX-b)は、化合物(IX-a)を、溶媒中、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-7)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、1,4-ジオキサン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
n2が0であり、かつR2が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(IX-b)は、化合物(IX-a)および化合物(a-3)を用い、製造法1の工程2と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-n)は、化合物(IX-b)を用い、工程34と同様の方法により製造することができる。
化合物(I)は下記製造法に従って製造することができる。
化合物(I)は、化合物(II)を、溶媒中、好ましくは1〜5当量の縮合剤の存在下、必要により好ましくは1〜5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜5当量の化合物(a-1)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
縮合剤としては、例えば、1,3-ジシクロヘキサンカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(EDC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ヨウ化 2-クロロ-1-メチルピリジニウム等が挙げられる。
tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(II)のうち、5-アミノクロマン誘導体または5-アミノメチルクロマン誘導体である化合物(II-p)、(II-q)および(II-r)は、以下の工程に従って製造することができる。
化合物(X-b)は、化合物(X-a)を無溶媒でまたは溶媒中、(i)1当量〜大過剰量の酸存在下、1当量〜大過剰量の還元剤と-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させる、または(ii)好ましくは 0.01〜50重量%の触媒存在下、1〜20気圧の水素雰囲気下または2等量〜大過剰量の水素源と-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
n2が0である化合物(II-p)は、X6がヒドロキシである化合物(X-b)を用い、製造法1の工程2または工程3と同様の方法により製造することができる。
n2が1である化合物(II-p)は、X6がヒドロキシである化合物(X-b)を用い、製造法1の工程13と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-p)は、X6がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である化合物(X-b)を用い、工程34と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-q)は、R14がニトロである化合物(II-p)を用い、工程35と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-r)は、R14がシアノである化合物(II-p)を用い、工程12と同様の方法により製造することができる。
化合物(V-g)は、化合物(V-a-1)を用い、製造法7工程34と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-s)は、化合物(V-g)を用い、製造法1の工程1と同様の方法により製造することができる。
化合物(II)のうち、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン誘導体である化合物(II-t)は、以下の工程に従って製造することができる。
n2が0であり、R2が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(XI-b)は、化合物(XI-a)を用い、製造法5の工程28と同様の方法により製造することができる。
n2が1であり、R2が置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である化合物(XI-b)、ならびにn2が0であり、R2が置換基を有していてもよいシクロアルキルである化合物(XI-b)、またはn2が0であり、R2が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基のうち、脂肪族複素環基を構成するsp3炭素に-0-が結合している脂肪族複素環基である化合物(XI-b)は、化合物(XI-a)を用い、製造法5の工程29と同様の方法により製造することができる。
化合物(XI-c)は、化合物(XI-b)を用い、製造法5の工程26と同様の方法により製造することができる。
化合物(XI-d)は、化合物(XI-c)を用い、製造法5の工程27-1および工程27-2と同様の方法により製造することができる。
化合物(XI-e)は、化合物(XI-d)を溶媒中、好ましくは1〜10当量の酸化剤で、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
化合物(II-t)は、化合物(XI-e)を用い、製造法1の工程1と同様の方法により製造することができる。
化合物(II)のうち、Xが-O-、-S-、-NRX1-(式中、RX1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CH=CH-、-NH-CO-または-SO2-であり、XがAを構成するsp3炭素に結合している化合物(II-u)、(II-v)、(II-w)、(II-x)および(II-y)は、以下の工程に従って製造することができる。
XBがXAである化合物(II-u)は、化合物(XII-a)および化合物(a-6a)を用い、製造法5の工程29と同様の方法により製造することができる。
XBが-NH-CO-である化合物(II-u)は、化合物(XII-a)を溶媒中、好ましくは0.01〜1当量の銅試薬および好ましくは1〜10当量の塩基の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-14)と光照射下、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
XBが-CH=CH-である化合物(II-u)は、化合物(XII-a)を好ましくは1〜5当量の化合物(a-15)と、溶媒中、好ましくは0.1〜10当量の塩基および好ましくは0.001〜0.5当量の金属触媒の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II-v)は、R14がニトロである化合物(II-u)を用い、製造法7の工程35と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-w)は、R14がシアノである化合物(II-u)を用い、製造法1の工程12と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-x)は、XBが-S-である化合物(II-v)を溶媒中、好ましくは2〜10当量の酸化剤で、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
化合物(II-y)は、XBが-S-である化合物(II-w)を用い、工程62と同様の方法により製造することができる。
化合物(II)のうち、Xが-O-、-S-、-NRX1-(式中、RX1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CH=CH-、-NH-CO-または-SO2-であり、XがAを構成するsp2炭素に結合している化合物(II-z)、(II-A)、(II-B)、(II-C)および(II-D)は、以下の工程に従って製造することができる。
XBがXAである化合物(II-u)は、化合物(XII-b)および化合物(a-6a)を用い、工程34と同様の方法により製造することができる。
XBが-NH-CO-である化合物(II-z)は、化合物(XII-b)を溶媒中、好ましくは0.01〜1当量の銅試薬、もしくは0.001〜0.5当量のパラジウム触媒、好ましくは0.001〜1当量の配位子、および好ましくは1〜10当量の塩基の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-14)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
XBが-CH=CH-である化合物(II-z)は、化合物(XII-b)を好ましくは1〜5当量の化合物(a-15)と、溶媒中、好ましくは0.1〜10当量の塩基および好ましくは0.001〜0.5当量のパラジウム触媒の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II-A)は、R14がニトロである化合物(II-z)を用い、製造法7の工程35と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-B)は、R14がシアノである化合物(II-z)を用い、製造法1の工程12と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-C)は、XBが-S-である化合物(II-A)を用い、製造法14の工程62と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-D)は、XBが-S-である化合物(II-B)を用い、製造法14の工程62と同様の方法により製造することができる。
前記化合物(XII-a)および(XII-b)のうち、X7がp-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物(XII-d)は、以下の工程に従って製造することができる。
化合物(XII-d)は、化合物(XII-c)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1〜10当量のスルホニル化剤で、必要により好ましくは触媒量〜10当量の塩基の存在下、-20℃と150℃との間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
化合物(II)のうち、Xが-CH(OH)-または-CH=CH-である化合物(II-E)は、以下の工程に従って製造することができる。
XCが-CH(OH)-である化合物(XII-f)は、化合物(XII-e)を溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-16)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
XCが-CH=CH-である化合物(XII-f)は、化合物(XII-e)を好ましくは1〜10当量の化合物(a-17)と、溶媒中、好ましくは0.1〜10当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
X7がAを構成するsp3炭素に結合する化合物(XII-f)を用いる場合、化合物(XII-g)は、化合物(XII-f)を好ましくは1〜10当量のシアノ化剤と溶媒中、必要により好ましくは1〜10当量の塩基の存在下、-20℃と150℃との間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
X7がAを構成するsp2炭素に結合する化合物(XII-f)を用いる場合、化合物(XII-g)は、化合物(XII-f)を溶媒中、好ましくは0.1〜10当量の塩基および好ましくは0.001〜0.5当量のパラジウム触媒存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、または必要によりマイクロウェーブ反応装置を用いて、かつ0 ℃と200 ℃の間の温度で、好ましくは1当量〜10当量のシアノ化剤と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
工程75-2
化合物(II-E)は、化合物(XII-g)を用い、製造法1の工程12と同様の方法により製造することができる。
化合物(II)のうち、Xが-CHRX2- (式中、RX2は、水素原子またはヒドロキシを表す)または-CO-である化合物(II-F)、(II-G)および(II-H)は、以下の工程に従って製造することができる。
化合物(II-F)は、化合物(XII-g-1)を用い、製造法1の工程12と同様の方法により製造することができる。
化合物(XII-h)は、化合物(XII-g-1)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の塩素化剤で、必要により好ましくは触媒量〜1当量の添加剤の存在下、-20℃と150℃との間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
化合物(II-G)は、化合物(XII-h)を用い、製造法1の工程12と同様の方法により製造することができる。
化合物(XII-i)は、化合物(XII-g-1)を用い、製造法13の工程55と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-H)は、化合物(XII-i)を用い、製造法1の工程12と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-J)は、化合物(XII-g-2)を用い、工程12と同様の方法により製造することができる。
化合物(I)のうち、Xが-SO2-ある化合物(I-b)は、以下の工程に従っても製造することができる。
化合物(I-a)は製造法10 の工程42の方法に従って得ることができる。
化合物(I-b)は、化合物(I-a)を用い、工程62と同様の方法により製造することができる。
化合物(II)のうち、ベンゾオキサゾール誘導体またはベンゾチアゾール誘導体である化合物(II-K)および(II-M)は、以下の工程に従って製造することができる。
化合物(XIII-b)は、化合物(XIII-a)を用いて、例えば、「第5版実験化学講座13 有機化合物の合成I 炭化水素・ハロゲン化物」、丸善(2005年)等に記載の方法に準じた方法により製造することができる。
化合物(XIII-c)は、化合物(XIII-b)を用い、工程18と同様の方法により製造することができる。
n2が1である化合物(XIII-d)は、化合物(XIII-c)および化合物(a-6)、または化合物(XIII-c)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。
n2が0である化合物(XIII-d)は、化合物(XIII-c)および化合物(a-4)を用い、工程3と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-K)は、化合物(XIII-d)を溶媒中、好ましくは0.01〜1当量の金属触媒、必要により好ましくは1当量〜大過剰量の塩基および必要により好ましくは0.01〜1当量の配位子の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量のアンモニア源と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(XIII-e)は、化合物(XIII-d)を溶媒中、0 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度(マイクロウェーブ反応装置を用いる場合は、0 ℃と200 ℃の間の温度)で、好ましくは1〜10当量のシアノ源と必要に応じて好ましくは0.01〜1当量のパラジウム触媒存在下、1分間〜72時間処理することにより製造することができる。
化合物(II-M)は、化合物(XIII-e)を用い、工程12と同様の方法により製造することができる。
化合物(II)のうち、ベンゾオキサゾール誘導体またはベンゾチアゾール誘導体である化合物(II-N)および(II-O)は、以下の工程に従って製造することができる。
化合物(XIII-g)は、化合物(XIII-f)を用いて、工程83と同様の方法により製造することができる。
化合物(XIII-h)は、化合物(XIII-g)を用い、工程18と同様の方法により製造することができる。
n2が1である化合物(XIII-i)は、化合物(XIII-h)および化合物(a-6)、または化合物(XIII-h)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。
n2が0である化合物(XIII-i)は、化合物(XIII-h)および化合物(a-4)を用い、工程3と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-N)は、化合物(XIII-i)を用い、工程87と同様の方法により製造することができる。
化合物(XIII-j)は、化合物(XIII-i)を用い、工程88と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-O)は、化合物(XIII-j)を用い、工程12と同様の方法により製造することができる。
化合物(II)のうち、ベンゾオキサゾール誘導体である化合物(II-P)および(II-Q)は、以下の工程に従って製造することができる。
n2が1である化合物(II-P)は、化合物(XIII-k)および化合物(a-6)、または化合物(XIII-k)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。
化合物(XIII-k)は、市販品として得ることができる。
n2が0である化合物(II-P)は、化合物(XIII-k)および化合物(a-4)を用い、工程3と同様の方法により製造することができる。
化合物(XIII-m)は、R15がクロロメチルである化合物(II-P)を溶媒中、1〜20当量のフタルイミドカリウムと、好ましくは1〜20当量の塩基存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II-Q)は、化合物(XIII-m)を溶媒中、1当量〜大過剰量の塩基存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II)のうち、2,3-ジヒドロベンゾフラン誘導体、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン誘導体または2,3-ジヒドロベンゾチオフェン 1,1-ジオキシド誘導体であり、Xが-O-である化合物(II-R)、Xが-NH-CO-である化合物(II-S)、Xが-CH=CH-である化合物(II-T)およびXが-CH2-である(II-U)は、以下の工程に従って製造することができる。
化合物(XIV-b)は、化合物(XIV-a)を用い、工程22と同様の方法により製造することができる。
化合物(XIV-a)は、市販品として得られるか、または公知の方法(例えば、WO2010/104194、WO2014/146493等に記載の方法に準じた方法で製造することもできる。
化合物(XIV-c)は、化合物(XIV-b)を無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1当量〜大過剰量の酸または必要により好ましくは1当量〜大過剰量のアンモニア・アルコール溶液を加え、好ましくは化合物(XIV-b)に対して0.01〜50重量%の触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは0 ℃と150 ℃)との間の温度で、(i)好ましくは2当量〜大過剰量の水素源と5分間〜72時間反応させるか、または(ii)好ましくは1〜20気圧の水素雰囲気下で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(XIV-d)は、化合物(XIV-c)を溶媒中、好ましくは0.1〜10当量の塩基および好ましくは0.001〜0.5当量のパラジウム触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量のピナコールジボランと5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(XIV-e)は、化合物(XIV-d)を溶媒中、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の酸化剤と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
n2が1である化合物(II-R)は、化合物(XIV-e)および化合物(a-6)、または化合物(XIV-e)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。
n2が0である化合物(II-R)は、化合物(XIV-e)および化合物(a-4)を用い、工程3と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-S)は、化合物(XIV-c)および(a-14)を用い、工程65と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-T)は、化合物(XIV-c)および(a-15)を用い、工程66と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-U)は、化合物(II-T)を用い、工程17と同様の方法により製造することができる。
化合物(II)のうち、ハロゲン原子を置換基として有する2,3-ジヒドロベンゾフラン誘導体、ハロゲン原子を置換基として有する2,3-ジヒドロベンゾチオフェン誘導体またはハロゲン原子を置換基として有する2,3-ジヒドロベンゾチオフェン 1,1-ジオキシド誘導体である化合物(II-V)は、以下の工程に従って製造することができる。
化合物(XVI-g)は、化合物(XIV-f)を用い、工程101と同様の方法により製造することができる。
化合物(XVI-h)は、化合物(XIV-g)を用い、工程102と同様の方法により製造することができる。
n2が1である化合物(II-V)は、化合物(XIV-h)および化合物(a-6)、または化合物(XIV-h)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。
n2が0である化合物(II-V)は、化合物(XIV-h)および化合物(a-4)を用い、工程3と同様の方法により製造することができる。
化合物(II)のうち、ジヒドロピラノピリジン誘導体である化合物(II-W)および(II-X)は、以下の工程に従って製造することができる。
XBがXAである化合物(XV-b)は、化合物(XV-a)および化合物(a-6a)を用い、工程34と同様の方法により製造することができる。
XBが-NH-CO-である化合物(XV-b)は、化合物(XV-a)および化合物(a-14)を用い、工程65と同様の方法により製造することができる。
XBが-CH=CH-である化合物(XV-b)は、化合物(XV-a)および化合物(a-15)を用い、工程66と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-W)は、化合物(XV-b)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。
化合物(XV-c)は、XBが-CH=CH-である化合物(XV-b)を用い、工程17と同様の方法により製造することができる。
XDが-CH2CH2-である化合物(II-X)は、化合物(XV-c)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。
XDが-SO2-である化合物(II-X)は、XBが-S-である化合物(II-W)を用い、工程62と同様の方法により製造することができる。
化合物(II)のうち、ベンゾオキサゼピン誘導体である化合物(II-Y)および(II-Z)は、以下の工程に従って製造することができる。
化合物(XVI-b)は、化合物(XVI-a)を溶媒中、好ましくは1〜10当量の還元剤、好ましくは1〜10当量の酸および必要により好ましくは0.01〜1当量の金属触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-18)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(XVI-c)は、化合物(XVI-b)を、溶媒中、好ましくは1〜10当量のホスフィン化合物および好ましくは1〜10当量のアゾ化合物の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(XVI-d)は、化合物(XVI-c)を用い、工程18と同様の方法により製造することができる。
n2が1である化合物(XVI-e)は、化合物(XVI-d)および化合物(a-6)、または化合物(XVI-d)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。
n2が0である化合物(XVI-e)は、化合物(XVI-d)および化合物(a-4)を用い、工程3と同様の方法により製造することができる。
化合物(XVI-f)は、化合物(XVI-e)を用い、工程88と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-Y)は、化合物(XVI-e)を用い、工程87と同様の方法により製造することができる。
化合物(II-Z)は、化合物(XVI-f)を用い、工程12と同様の方法により製造することができる。
化合物(II)のうち、テトラヒドロベンゾオキセピン誘導体である化合物(II-Aa)は、以下の工程に従って製造することができる。
n2が1である化合物(XVII-b)は、化合物(XVII-a)および化合物(a-6)、または化合物(XVII-a)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。
n2が0である化合物(XVII-b)は、化合物(XVII-a)および化合物(a-3)を用い、工程2と同様の方法により製造することができる。
化合物(XVII-c)は、化合物(XVII-b)を溶媒中、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1〜10当量の化合物(a-19)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(XVII-d)は、化合物(XVII-c)を溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の塩基の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
化合物(XVII-e)は、化合物(XVII-d)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸および必要に応じて1当量〜大過剰量の塩素化剤存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは0 ℃と150 ℃)の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
化合物(II-Aa)は、化合物(XVII-e)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。
各、ヒト中皮腫細胞株NCI-H226細胞(ATCC, CRL-5826)、ヒト肺がん細胞株NCI-H322細胞(the European Collection of Authenticated Cell Cultures, 95111734)、ヒト卵巣がん細胞株OVTOKO細胞(JCRB細胞バンク, JCRB1048)およびヒト肝がん細胞株HuH28細胞(JCRB細胞バンク, JCRB0426)は、それぞれ、10%ウシ胎児血清(FBS)を含むRPMI1640培地中で、80%を超えない細胞密度で継代し、培養した。NCI-H226細胞、NCI-H322細胞およびSSP-25細胞を、それぞれ、上記RPMI1640培地中に懸濁し、96ウェル平底プレートに各ウェルに1ウェルあたり500個となるように播種し、5%炭酸ガス含有の培養器中37 ℃で1日間培養した後に、細胞増殖抑制活性の評価を開始した。OVTOKO細胞は、上記RPMI1640培地中に懸濁し、96ウェル平底プレートに各ウェルに1ウェルあたり250個となるように播種し、5%炭酸ガス含有の培養器中37 ℃で1日間培養した後に、細胞増殖抑制活性の評価を開始した。翌日、被検化合物を上記RPMI1640培地中で終濃度の5倍になるように段階希釈し、各ウェルに添加した。この際、各ウェルはDMSOの終濃度が0.1%となるように調整した。被検化合物を添加後、5%炭酸ガス含有の培養器中37 ℃で6日間培養した。被検化合物添加時および6日後の細胞数の計測は、セルカウンティングキットー8(同仁化学社製)を用いて、同仁化学社の推奨プロトコールに準ずる形で実施した。キット含有試薬を各プレートに添加し、5%炭酸ガス含有の培養器中37 ℃で2または3時間呈色反応を行った。反応後、マイクロプレートリーダーを用いて、波長450 nmにおける吸光度測定を行った。以下の式より増殖抑制率を算出し、50%増殖抑制を示す被検化合物の濃度(GI50値)を求めた。
従って、本発明の化合物(I)は、がんの予防または治療剤等として有用であることが分かった。
工程1
3-クロロ-1-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)プロパン-1-オン(化合物1-1)
レゾルシノール(5.00 g, 45.4 mmol)および3-クロロプロピオン酸(4.90 g, 45.4 mmol)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸(15 mL)を加え、80 ℃で0.5時間撹拌した。室温まで放冷した混合物にジクロロメタン(100 mL)を加えて得られる反応液を水(100 mL)へ少しずつ加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物1-1(6.00 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 12.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.43-6.39 (m, 2H), 3.90 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 9.2 Hz, 2H).
7-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物1-2)
化合物1-1(6.00 g)に-5 ℃で2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(250 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を-5 ℃に冷却し、2 mol/L硫酸を加えてpHを2に調整した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物1-2 (3.00 g, 2段階40%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.43-6.39 (m, 2H), 3.90 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 9.2 Hz, 2H).
7-フェノキシクロマン-4-オン(化合物1-3)
化合物1-2(0.50 g, 3.04 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、フェニルボロン酸(0.74 g, 6.09 mmol)、ピリジン(1.22 mL, 15.2 mmol)および酢酸銅(II)(0.82 g, 4.57 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物にジクロロメタン(30 mL)を加え、セライト(登録商標)でろ過し、セライト上の固体をジクロロメタン(50 mL)で洗浄した。ろ液中の有機層を2 mol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→70/30)で精製し、化合物1-3 (0.075 g, 10%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ;
ESIMS m/z: [M + H]+ 241.
7-ヒドロキシクロマン-4-アミン(化合物1-4)
化合物1-3(0.05 g, 0.21 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(0.24 g, 3.12 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.04 g, 0.62 mmol)を加え、封管中80 ℃で18時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物1-4(0.03 g, 60%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.39-7.34 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H).
N-(7-フェノキシクロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物1)
化合物1-4(0.15 g, 0.62 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、0 ℃に冷却下、ジイソプロピルエチルアミン(0.23 mL, 1.24 mmol)およびアクリル酸クロリド(0.075 mL, 0.93 mmol)を加え、0 ℃で0.5時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、化合物1(0.08 g, 44%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 9.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26-4.13 (m, 2H), 2.10-1.86 (m, 2H)
ESIMS m/z: [M - 70]+ 225.
以下の化合物は、化合物1の合成法に準じて合成した。
N-{7-(3-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物2)
ESIMS m/z: [M - 70]+ 259.
N-{7-(p-トリルオキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物4)
ESIMS m/z: [M - 70]+ 239.
工程1
7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オン(化合物2-1)
化合物1-2を用い、例1の工程3と同様にして化合物2-1(0.26 g, 26%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-アミン(化合物2-2)
工程1で得られた化合物2-1を用い、例1の工程4と同様にして化合物2-2(0.20 g, 80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.28-7.24 (m, 3H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.04-4.02 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H).
N-{7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物3)
化合物2-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物3(0.11 g, 55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29-6.13 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 2H), 2.10-1.87 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M - 70]+ 259.
N-{7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物12および13)
化合物3を下記キラル分取条件に従って光学分割を行い、保持時間が3.31分の化合物13(17 mg, 34%)および保持時間が4.17分の化合物12(15 mg, 31%)を得た。
化合物12: ESIMS m/z: [M + H]+ 330.
化合物13: ESIMS m/z: [M + H]+ 330.
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標) IB/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度: 40 ℃
送液条件: 90%二酸化炭素/10%メタノール
分取時間: 6分
流速: 30 mL/分
保持時間: 4.17分(化合物12), 3.31分(化合物13)
7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン(化合物3-1)
工程1
化合物1-2(0.80 g, 4.87 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(7.40 g, 39.0 mmol)、ピリジン(1.96 mL, 24.4 mmol)および酢酸銅(II)(1.77 g, 9.75 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライト(登録商標)でろ過を行い、ろ液中の有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→20/80)で精製し、 化合物3-1(0.18 g, 12%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-アミン(化合物3-2)
化合物3-1 (0.45 g, 1.44 mmol)をメタノール(14 mL)に溶解し、ぎ酸アンモニウム(1.82 g, 28.9 mmol)、酢酸(0.12 mL, 2.17 mmol)およびクロロ[N-{4-(ジメチルアミノ)フェニル}-2-ピリジンカルボキシアミデート](ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)(0.026 g, 0.043 mmol)を加え、80 ℃で2.5時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、減圧下でメタノールを濃縮し、水および酢酸エチルを加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過を行い、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50→クロロホルム/メタノール=90/10)で精製し、 化合物3-2(0.43 g, 97%)を得た。
N-[7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物5)
化合物3-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物5(0.26 g, 51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 17.0, 1.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]+ 362.
以下の化合物は、化合物5の合成法に準じて合成した。
N-[7-{4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物8)
ESIMS m/z: [M - H]+ 396.
N-[7-{4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物9)ESIMS m/z: [M - H]+ 378.
N-{7-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物10)
ESIMS m/z: [M - H]+ 346.
工程1
7-(ベンジルオキシ)クロマン-4-オン(化合物4-1)
化合物1-2(1.50 g, 9.14 mmol)をDMF(15 mL)に溶解し、臭化ベンジル(1.62 g, 13.7 mmol)および炭酸カリウム(3.78 g, 27.4 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→85/15)で精製し、化合物4-1(2.00 g, 86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.70 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
7-(ベンジルオキシ)クロマン-4-アミン(化合物4-2)
化合物4-1を用い、例1の工程4と同様にして化合物4-2(1.50 g, 75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.39-7.30 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H).
4-アミノクロマン-7-オール(化合物4-3)
化合物4-2(1.50 g, 5.88 mmol)をエタノール(50 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(0.15 g)を加え、圧力60 psiの水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過を行い、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物4-3(0.60 g, 61%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H).
7-{4-(ジメチルアミノ)フェノキシ}クロマン-4-アミン(化合物4-4)
4-ヨード-N,N-ジメチルアニリン(0.20 g, 1.21 mmol)をDMSO(10 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、化合物4-3(0.44 g, 1.81 mmol)、リン酸三カリウム(0.51 g, 2.42 mmol)、ピコリン酸(0.014 g, 0.12 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.012 g, 0.06 mmol)を加え、90 ℃で16時間撹拌した。混合物に水を加え、セライト(登録商標)でろ過し、ろ液中の有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→40/60)で精製し、化合物4-4(0.13 g, 37%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.72-1.70 (m, 1H).
N-[7-{4-(ジメチルアミノ)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物6)
化合物4-4を用い、例1の工程5と同様にして化合物6(0.055 g, 35%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.28-6.21 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 2.87 (m, 6H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 339.
以下の化合物は、化合物6の合成法に準じて合成した。
N-{7-(4-シアノフェノキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物7)
ESIMS m/z: [M - 70]+ 250.
工程1
7-[{6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-4-オン(化合物5-1)
化合物1-2(70.0 mg, 0.426 mmol)をDMF(1 mL)に溶解し、炭酸カリウム(431 mg, 3.41 mmol)および2,6-ジクロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.092 mL, 0.853 mmol)を加え、50 ℃で終夜撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→ヘプタン/酢酸エチル=70/30)で精製し、化合物5-1(41.0 mg, 28%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 4.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
7-[{6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-4-アミン(化合物5-2)
化合物5-1を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物5-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 344.
N-(7-[{6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物11)
化合物5-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物11(20.3 mg, 2段階43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]+ 397.
N-{7-(ベンジルオキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物14)
化合物4-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物14(0.075 g, 45%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.43-7.30 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 12.5, 5.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 310.
以下の化合物は、化合物14の合成法に準じて合成した。
N-[7-{(4-クロロベンジル)オキシ}クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物15)
ESIMS m/z: [M - 70]+ 273.
工程1
7-(シクロヘキシルメトキシ)クロマン-4-オン(化合物7-1)
化合物1-2(0.10 g, 0.61 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(0.32 g, 1.22 mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート (2.2 mol/Lトルエン溶液、0.55 mL, 1.22 mmol)およびシクロヘキサンメタノール(0.15 mL, 1.22mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物7-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
7-(シクロヘキシルメトキシ)クロマン-4-アミン(化合物7-2)
化合物7-1を用い、例1の工程4と同様にして化合物7-2の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
N-{7-(シクロヘキシルメトキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物16)
化合物7-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物16(0.12 g, 3段階62%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 17.2, 1.8 Hz, 2H), 6.07 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 12.3, 4.9 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.89-1.67 (m, 5H), 1.35-1.18 (m, 4H), 1.08-0.95 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 316.
工程1
4-メチル-7-フェノキシクロマン-4-オール(化合物8-1)
化合物1-3(0.10 g, 0.41 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、0 ℃にて1.6 mol/Lメチルリチウムジエチルエーテル溶液(0.78 mL, 1.25 mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物8-1(0.10 g, 95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.45-7.36 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
4-アジド-4-メチル-7-フェノキシクロマン(化合物8-2)
化合物8-1 (0.10 g, 0.39 mmol)をクロロホルム(3 mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.25 g, 3.90 mmol)を加え、0 ℃にて、トリフルオロ酢酸(0.15 mL, 1.95 mmol)およびクロロホルム(3 mL)の混合液を滴下し、室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、化合物8-2 (0.06 g, 51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.48-7.36 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.28-4.11 (m, 2H), 2.18-1.89 (m, 2H), 1.65 (s, 3H).
4-メチル-7-フェノキシクロマン-4-アミン(化合物8-3)
化合物8-2(0.05 g, 0.17 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、0 ℃で2 mol/L水素化アルミニウムリチウムTHF溶液(0.44 mL, 0.88 mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し、水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物8-3(0.02 g, 65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.36 (s, 3H).
N-(4-メチル-7-フェノキシクロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物17)
化合物8-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物17(0.08 g, 40%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.14 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.36-6.29 (m, 2H), 6.01 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.65 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M - 70]+ 239.
工程1
7-(4-クロロフェノキシ)-2,2-ジメチルクロマン-4-オン(化合物9-1)
市販の7-ヒドロキシ-2,2-ジメチルクロマン-4-オンを用い、例3の工程1と同様にして化合物9-1(170 mg, 72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.44 (s, 6H).
7-(4-クロロフェノキシ)-2,2-ジメチルクロマン-4-アミン(化合物9-2)
化合物9-1を用い、例3の工程2と同様にして化合物9-2の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - 17]+ 287.
N-{7-(4-クロロフェノキシ)-2,2-ジメチルクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物18)
化合物9-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物18 (38.0 mg, 2段階35%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.31-7.26 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M - H]+ 356.
工程1
7-ヒドロキシ-2-メチルクロマン-4-オン(化合物10-1)
レゾルシノール(500 mg, 4.54 mmol)およびクロトン酸(430 mg, 4.99 mmol)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸(3.2 mL)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した混合物を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液へ少しずつ加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→ヘプタン/酢酸エチル=50/50)で精製し、化合物10-1(55.0 mg, 7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン(化合物10-2)
化合物10-1を用い、例3の工程1と同様にして化合物10-2(66.5 mg, 83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-アミン(化合物10-3)
化合物10-2を用い、例3の工程2と同様にして未精製の粗生成物である化合物10-3を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - 16]+ 307.
シス-N-[2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物19)
トランス-N-[2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物20)
化合物10-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物19(16.8 mg, 2段階22%)および化合物20(12.9 mg, 2段階17%)を得た。
化合物19: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.47-5.41 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
ESIMS m/z: [M - H]+ 376.
化合物20: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 2.23 (dt, J = 14.3, 2.0 Hz, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
ESIMS m/z: [M - H]+ 376.
工程1
3-フルオロ-7-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)クロマン-4-オン(化合物11-1)
化合物3-1(110 mg, 0.357mmol)をメタノール(1 mL)に溶解し、1-フルオロ-4-ヒドキシ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジイウム テトラフルオロボレート(50% on アルミニウムオキサイド、276 mg, 0.428 mmol)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→ヘプタン/酢酸エチル=60/40)で精製し、化合物11-1(90.0 mg, 77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.11 (ddd, J = 47.1, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 2H).
3-フルオロ-7-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)クロマン-4-アミン(化合物11-2)
化合物11-1を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物11-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
シス-N-[3-フルオロ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミ(化合物21)
トランス-N-[3-フルオロ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物22)
化合物11-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物21(44.5 mg, 2段階41%)および化合物22(5.5 mg, 2段階5%)を得た。
化合物21: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 0.9 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.2, 0.9 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J = 29.9, 9.5, 3.2 Hz, 1H), 5.02 (dt, J = 48.5, 3.2 Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 39.0, 13.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]+ 380.
化合物22: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 5.03 (dtd, J = 45.2, 3.4, 1.4 Hz, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.15 (ddd, J = 36.0, 12.9, 1.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]+ 380.
工程1
3-クロロ-1-(2,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)プロパン-1-オン(化合物12-1)
4-メチルベンゼン-1,3-ジオールを用い、例1の工程1と同様にして化合物12-1(0.25 g, 48%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 10.68 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H).
7-ヒドロキシ-6-メチルクロマン-4-オン(化合物12-2)
化合物12-1を用い、例1の工程2と同様にして化合物12-2(0.15 g, 72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 10.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H).
7-(ベンジルオキシ)-6-メチルクロマン-4-オン(化合物12-3)
化合物12-2を用い、例4の工程1と同様にして化合物12-3(0.55 g, 76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.53 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H).
7-(ベンジルオキシ)-6-メチルクロマン-4-アミン(化合物12-4)
化合物12-3を用い、例1の工程4と同様にして化合物12-4(0.40 g, 78%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.43-7.30 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.10-1.83 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H).
4-アミノ-6-メチルクロマン-7-オール(化合物12-5)
化合物12-4を用い、例4の工程3と同様にして化合物12-5(0.18 g, 65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.02 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.92 (bs, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H).
7-(4-クロロフェノキシ)-6-メチルクロマン-4-アミン(化合物12-6)
化合物12-5を用い、例4の工程4と同様にして化合物12-6(0.09 g, 56%)を得た。
ESIMS m/z: [M - 16]+ 273.
N-{7-(4-クロロフェノキシ)-6-メチルクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物23)
化合物12-6を用い、例1の工程5と同様にして化合物23(0.025 g, 23%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.34-6.24 (m, 2H), 6.16 (d, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 1H)
ESIMS m/z: [M - 70]+ 273.
工程1
6-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物13-1)
市販の6-メトキシクロマン-4-オン(0.30 g, 1.68 mmol)に33%臭化水素酸 酢酸溶液(10.0 mL)を加え、100 ℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=70/30→60/40)で精製し、化合物13-1 (0.20 g, 72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9.36 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7,3.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
6-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オン(化合物13-2)
化合物13-1を用い、例1の工程3と同様にして化合物13-2(0.310 g, 32%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.44-7.41 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
6-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-アミン(化合物13-3)
化合物13-2を用い、例1の工程4と同様にして粗生成物の化合物13-3を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - 16]+ 259.
N-{6-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物24)
化合物13-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物24 (0.120 g, 2段階35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.28-6.19 (m, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 330.
工程1
4-アミノクロマン-8-オール臭化水素酸塩(化合物14-1)
市販の8-メトキシクロマン-4-アミン塩酸塩(500 mg, 2.32 mol)に飽和重曹水を加え、有機層をクロロホルムで抽出し、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残査をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、-78 ℃まで冷却し、1 mol/L 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(4.64 mL, 4.64 mmol)を加え、-78 ℃で2時間撹拌した。-78 ℃で反応液にメタノールを加えて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=90/10→クロロホルム/メタノール=70/30)で精製し、化合物14-1(403 mg, 71%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.35 (br, 2H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.49-4.48 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H).
8-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)クロマン-4-アミン(化合物14-2)
化合物14-1および1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン用い、例4の工程4と同様にして化合物14-2(20.7 mg, 17%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92-6.91 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.12 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H).
N-[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物25)
化合物14-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物25(17.3 mg, 87%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 5.74 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H)
ESIMS m/z: [M - H]+ 362.
工程1
7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オール(化合物15-1)
化合物2-1(0.24 g, 0.87 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、0 ℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(0.16 g, 4.37 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物15-1(0.10 g, 41%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.42 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 2.04-1.81 (m, 2H).
7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-カルボニトリル(化合物15-2)
化合物15-1(0.10 g, 0.36 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、ヨウ化亜鉛(II)(0.34 g, 1.08 mmol)およびトリメチルシリルシアニド(0.06 mL, 0.54 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し化合物15-2(0.06 g, 58%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 2H).
{7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}メタンアミン(化合物15-3)
化合物15-2(0.06 g, 0.21 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、ラネーニッケル(0.05 g)およびアンモニア水(0.1 mL)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物15-3 (0.06 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 290.
N-[{7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}メチル]アクリルアミド(化合物26)
化合物15-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物26(0.03 g, 2段階42%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.34 (bs, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.4 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.91-2.90 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 344.
工程1
3-クロロ-1-(2,4-ジヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オン(化合物16-1)
2-メチルベンゼン-1,3-ジオールを用い、例1の工程1と同様にして化合物16-1 (0.60 g, 34%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 214.
7-ヒドロキシ-8-メチルクロマン-4-オン(化合物16-2)
化合物16-1を用い、例1の工程2と同様にして化合物16-2 (0.30 g, 60%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 10.4 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H).
7-(4-クロロフェノキシ)-8-メチルクロマン-4-オン(化合物16-3)
化合物16-2を用い、例1の工程3と同様にして化合物16-3(0.20 g, 45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H).
7-(4-クロロフェノキシ)-8-メチルクロマン-4-アミン(化合物16-4)
化合物16-3を用い、例1の工程4と同様にして化合物16-4(0.30 g, 60%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.18 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H).
N-{7-(4-クロロフェノキシ)-8-メチルクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物27)
化合物16-4を用い、例1の工程5と同様にして化合物27(0.17 g, 48%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.30-6.12 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.34-4.09 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 4H)
ESIMS m/z: [M - 70]+ 273.
工程1
8-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン(化合物17-1)
化合物16-2を用い、例3の工程1と同様にして化合物17-1(177 mg, 65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).
8-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-アミン(化合物17-2)
化合物17-1を用い、例3の工程2と同様にして化合物17-2(140 mg, 73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.08 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H).
N-[8-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物28)
化合物17-2(70 mg, 0.22 mmol)をDMA(2 mL)に溶解し、混合液にアクリル酸クロリド(0.026 mL, 0.33 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物28(34 mg, 42%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H)
ESIMS m/z: [M - H]+ 376.
(E)-4,4,4-トリフルオロ-N-[8-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]-2-ブテンアミド(化合物29)
化合物17-2および市販の(E)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン酸クロリドを用い、例17の工程3と同様にして化合物29(61 mg, 63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 6.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.04 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M - H]+ 444.
工程1
2-フルオロベンゼン-1,3-ジオール(化合物19-1)
2-フルオロ-3-メトキシフェノール(0.50 g, 3.52 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、混合物に-78 ℃で1 mol/L三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(17.6 mL, 17.6 mmol)を滴下し、室温で18時間撹拌した。混合物を-78 ℃に冷却し、水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物19-1(0.45 g, 89%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.57 (s, 2H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.38-6.34 (m, 2H).
3-クロロ-1-(3-フルオロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン-1-オン(化合物19-2)
化合物19-1を用い、例1の工程1と同様にして化合物19-2(0.65 g, 85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.24 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
8-フルオロ-7-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物19-3)
化合物19-2を用い、例1の工程2と同様にして化合物19-3(0.45 g, 83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 11.05 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
7-(4-クロロフェノキシ)-8-フルオロクロマン-4-オン(化合物19-4)
化合物19-3を用い、例3の工程1と同様にして粗生成物の化合物19-4を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.57 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72-6.67 (m, 1H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
7-(4-クロロフェノキシ)-8-フルオロクロマン-4-アミン(化合物19-5)
化合物19-4を用い、例1の工程4と同様にして粗生成物の化合物19-5を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.40-7.30 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68-6.64 (m, 1H), 4.34-4.09 (m, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - 16]+ 277.
N-{7-(4-クロロフェノキシ)-8-フルオロクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物30)
化合物19-5を用い、例1の工程5と同様にして化合物30(0.025 g, 3段階4%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.29-7.25 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 3H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.81-5.71 (m, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - 70]+ 277.
工程1
8-フルオロ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン(化合物20-1)
化合物19-3を用い、例3の工程1と同様にして化合物20-1(0.02 g, 11%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.70-7.62 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.70-4.66 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H).
8-フルオロ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-アミン(化合物20-2)
化合物20-1を用い、例1の工程4と同様にして化合物20-2(0.12 g, 67%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.57-7.11 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.41-4.08 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H).
N-[8-フルオロ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物31)
化合物20-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物31(0.05 g, 39%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.30-6.15 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - 70]+ 311.
工程1
2-メトキシベンゼン-1,3-ジオール(化合物21-1)
ベンゼン-1,2,3-トリオール(2.00 g, 15.87 mmol)をアセトン(20 mL)に溶解し、炭酸水素カリウム(1.74 g, 17.46 mmol)およびヨウ化メチル(2.25 g, 15.83 mmol)を加え、50 ℃で24時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→70/30)で精製し、化合物21-1(0.50 g, 22%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.98 (s, 2H), 6.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H).
3-クロロ-1-(2,4-ジヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロパン-1-オン(化合物21-2)
化合物21-1を用い、例1の工程1と同様にして化合物21-2(0.77 g, 46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.39 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H).
7-ヒドロキシ-8-メトキシクロマン-4-オン(化合物21-3)
化合物21-2を用い、例1の工程2と同様にして化合物21-3(0.10 g, 59%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.30 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz 1H), 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
7-(4-クロロフェノキシ)-8-メトキシクロマン-4-オン(化合物21-4)
化合物21-3を用い、例3の工程1と同様にして化合物21-4 (0.30 g, 58%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.54-7.46 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
7-(4-クロロフェノキシ)-8-メトキシクロマン-4-アミン(化合物21-5)
化合物21-4を用い、例1の工程4と同様にして化合物21-5 (0.20 g, 70%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H).
N-{7-(4-クロロフェノキシ)-8-メトキシクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物32)
化合物21-5を用い、例1の工程5と同様にして化合物32(0.09 g, 38%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.31-6.12 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 4.36-4.20 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - 70]+ 289.
工程1
8-メトキシ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-クロマン-4-オン(化合物22-1)
化合物21-3を用い、例3の工程1と同様にして化合物22-1(0.38 g, 66%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
8-メトキシ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-クロマン-4-アミン(化合物22-2)
化合物22-1を用い、例1の工程4と同様にして化合物22-2(0.34 g, 90%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.82-1.73 (m,1H).
N-[8-メトキシ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物33)
化合物22-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物33(0.12 g, 28%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32-6.13 (m, 2H), 5.64 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H) 1.99-1.91 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - 70]+ 323.
工程1
5-メトキシ-2H-クロメン-3-カルボニトリル(化合物23-1)
市販の2-ヒドロキシ-6-メトキシベンズアルデヒド(0.50 g, 3.28 mmol)にアクリロニトリル(10 mL)および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.55 g, 4.93 mmol)を加え、85 ℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、化合物23-1(0.30 g, 48%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)
5-メトキシ-2H-クロメン-3-カルボン酸(化合物23-2)
化合物23-1(0.30 g, 1.64 mmol)に3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、5時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、2 mol/L 塩酸(10.0 mL)を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥し、化合物23-2(0.25 g, 72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 4.84 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
tert-ブチル(5-メトキシ-2H-クロメン-3-イル)カーバメート(化合物23-3)
化合物23-2(0.50 g, 3.28 mmol)にtert-ブタノール (25 mL)およびトリエチルアミン(1.3 mL, 9.70 mmol)を加えて、室温でジフェニルリン酸アジド(1.3 mL, 5.82 mmol)を加え、90 ℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→40/60)で精製し、化合物23-3(0.95 g, 73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.97 (s, 1H), 6.93 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
tert-ブチル(5-メトキシ-2H-クロマン-3-イル)カーバメート(化合物23-4)
化合物23-3(0.95 g, 3.42 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、パラジウム/炭素(0.90 g)を加え、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物23-4を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.82 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
3-アミノクロマン-5-オール(化合物23-5)
化合物23-4にピリジン塩酸塩(150 mg)を加え、Biotage社製マイクロウェーブ反応装置initiatorを用い、150 ℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→30/70)で精製し、化合物23-5(40.0 mg, 2段階62%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9.31 (s, 1H), 6.82 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H).
5-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-アミン(化合物23-6)
化合物23-5を用い、例4の工程4を同様にして化合物23-6(0.110 g, 26%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 276.
N-{5-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物34)
化合物23-6を用い、例1の工程5と同様にして化合物34 (21 mg, 18%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H);ESIMS m/z: [M + H]+ 330.
以下の化合物は、化合物34の合成法に準じて合成した。
N-{6-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物36)
ESIMS m/z: [M + H]+ 330.
N-{7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物37)
ESIMS m/z: [M + H]+ 330.
N-[7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物38)ESIMS m/z: [M + H]+ 364.
工程1
5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-アミン(化合物24-1)
化合物23-5を用い、例4の工程4と同様にして化合物24-1(0.13 g, 46%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 310.
N-[5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物35)
化合物24-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物35(70 mg, 46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 364.
N-[5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物65および66)
化合物35を下記キラル分取条件に従って光学分割を行い、保持時間が6.65分の化合物65(17 mg, 25%)および保持時間が8.25分の化合物66(19 mg, 29%)を得た。
化合物65: ESIMS m/z: [M + H]+ 364.
化合物66: ESIMS m/z: [M + H]+ 364.
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標) IA/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度:40 ℃
送液条件: 95%二酸化炭素/5%イソプロパノール
分取時間: 15分
流速: 30 mL/分
保持時間: 6.65分 (化合物65), 8.25分(化合物66)
工程1
3-(2-メトキシフェノキシ)プロピオン酸(化合物25-1)
水素化ナトリウム(65%流動パラフィンディスパージョン, 1.73 g, 48.38 mmol)にDMF (10 mL)を加えて、2-メトキシフェノール(5.00 g, 40.32 mmol)にDMF(20 mL)を加えた溶液を窒素雰囲気下、0 ℃で滴下し、30分間撹拌した。混合物に、DMF(20 mL)を3-ブロモプロピオン酸(7.40 g, 48.38 mmol)に加えた溶液を滴下し、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。混合物に水を加え、2 mol/L塩酸水溶液(20 mL)を加えて酸性にして、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物25-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.34 (br, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
8-メトキシクロマン-4-オン(化合物25-2)
化合物25-1にトリフルオロメタンスルホン酸(1 mL)を加え、80 ℃で30分間撹拌した。
室温まで放冷した混合物にジクロロメタンを加えたものを水へゆっくり加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→70/30)で精製し、化合物25-2(0.15 g, 2段階13%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.32-7.30 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
8-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物25-3)
化合物25-2(0.10 g, 0.56 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、-78 ℃まで冷却し、窒素雰囲気下で、1 mol/L三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液(2.80 mL, 2.80 mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。混合物を-78 ℃まで冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物25-3を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.52 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オン(化合物25-4)
化合物25-3および4-クロロフェニルボロン酸を用い、例3の工程1と同様にして、化合物25-4(0.10 g, 2段階39%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.65 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オン オキシム(化合物25-5)
化合物25-4(0.10 g, 0.364 mmol)をピリジン(2 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.05 g, 0.72 mmol)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、2 mol/L 塩酸水溶液(5 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物25-5を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 11.39 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オン O-トシル オキシム(化合物25-6)
水素化ナトリウム(65%流動パラフィンディスパージョン, 0.025 g, 0.69 mmol)にTHF (1 mL)を加えた懸濁溶液に、化合物25-5(0.10 g, 0.34 mmol)にTHF(2 mL)を加えた溶液を窒素雰囲気下、室温で滴下し、30分間撹拌した。p-トルエンスルホニルクロリド(0.10 g, 0.519 mmol)にTHF(2 mL)を加えた溶液を混合物に滴下し、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加えて、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物25-6を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
3-アミノ-8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オン・塩酸塩(化合物25-7)
化合物25-6(0.10 g, 0.22 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し、24%カリウムエトキシド・エタノール溶液(0.11 mL, 0.338 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で18時間撹拌した。混合物にtert-ブチルメチルエーテル(20 mL)を加え、セライト(登録商標)でろ過し、ろ液に濃塩酸(0.2 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残査にtert-ブチルメチルエーテルを加えて、リスラリーを行い、化合物25-7(0.02 g, 3段階14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (s, 3H), 7.70 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79-4.71 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H).
N-{8-(4-クロロフェノキシ)-4-オキソクロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物39)
化合物25-7を用い例1の工程5と同様にして化合物39(0.11 g, 52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 344.
工程1
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン(化合物26-1)
化合物25-3および4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用い、例3の工程1と同様にして、化合物26-1(0.05 g, 27%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, H, CDCl3) δ: 7.80 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.06-6.91 (m, 3H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン オキシム(化合物26-2)
化合物26-1を用い、例25の工程5と同様にして、粗生成物の化合物26-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 11.43 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 3H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン O-トシル オキシム(化合物26-3)
化合物26-2を用い、例25の工程6と同様にして、粗生成物の化合物26-3を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
3-アミノ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン塩酸塩(化合物26-4)
化合物26-3を用い、例25の工程7と同様にして化合物26-4(0.03 g, 3段階31%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.90 (s, 3H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80-4.72 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 1H).
N-[4-オキソ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物40)
化合物26-4(0.25 g, 0.70 mmol)を用い、例1の工程5と同様にして化合物40(0.18 g, 69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 378.
工程1
5-ブロモ-8-メトキシ-2H-クロメン-3-カルボニトリル(化合物27-1)
市販の6-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドを用い、例23の工程1と同様にして、化合物27-1(0.12 g, 21%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.53 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.87(d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H).
5-ブロモ-8-メトキシ-2H-クロメン-3-カルボン酸(化合物27-2)
化合物27-1を用い、例23の工程2と同様にして、化合物27-2(0.10 g, 85%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 13.18 (br, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.89(d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H).
tert-ブチル(5-ブロモ-8-メトキシ-2H-クロメン-3-イル)カーバメート(化合物27-3)
化合物27-2を用い、例23の工程3と同様にして、化合物27-3(0.10 g, 80%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
tert-ブチル (8-メトキシ-5-メチル-2H-クロメン-3-イル)カーバメート(化合物27-4)
化合物27-3(0.90 g, 2.52 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、トリメチルボロキシン(0.41 g, 5.05 mmol) 、炭酸カリウム(0.69 g, 5.05 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.29 g, 0.25 mmol) を加え、100 ℃で16時間撹拌した。混合液をろ過して、ろ液に水を加え、有機層をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→50/50)で精製し、化合物27-4(0.65 g, 88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9.06 (s, 1H), 6.64-6.61 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
tert-ブチル(8-メトキシ-5-メチル-2H-クロマン-3-イル)カーバメート(化合物27-5)
化合物27-4を用い、例23の工程4と同様にして、粗生成物の化合物27-5を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 6.97 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.66 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80-3.61 (m, 5H), 2.79(dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
3-アミノ-5-メチルクロマン-8-オール 臭化水素酸塩(化合物27-6)
化合物27-5をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0 ℃まで冷却し、窒素雰囲気下で、1 mol/L三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液(8.5 mL, 8.53 mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。混合物を0 ℃まで冷却し、メタノール(15 mL)を加え、減圧下で濃縮し、残査にtert-ブチルメチルエーテルを加え、リスラリーを行い化合物27-6(0.38 g, 3段階62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.82 (br, 1H), 8.14 (br, 3H), 6.59 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.81 (br, 1H), 2.99 (dd, J = 17.2, 5.6 Hz, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.05 (s, 3H).
8-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルクロマン-3-アミン(化合物27-7)
化合物27-6を用い、例4の工程4と同様にして化合物27-7(0.150 g, 39%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85-6.76 (m, 4H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.72 (br, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).
N-{8-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルクロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物41)
化合物27-7を用い、例1の工程5と同様にして化合物41(0.18 g, 26%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91-6.78 (m, 4H), 6.28 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.18 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 344.
工程1
8-メトキシクロマン-3-アミン(化合物28-1)
市販の8-メトキシクロマン-3-オンを用い、例1の工程4と同様にして、粗生成物の化合物28-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 6.74 (br, 2H), 6.62-6.61 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.61-2.41 (m, 1H).
3-アミノクロマン-8-オール臭化水素酸塩(化合物28-2)
化合物28-1を用い、例27の工程6と同様にして、化合物28-2(0.25 g, 2段階30%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 166.
8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-アミン(化合物28-3)
化合物28-2を用い、例4の工程4を同様にして化合物28-3(0.150 g, 36%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 276.
N-{8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物42)
化合物28-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物42(35 mg, 19%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 4H), 6.29 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.15-309 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 330.
以下の化合物は、化合物42の合成法に準じて合成した。
N-[8-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物43)ESIMS m/z: [M - H]+ 362.
N-[8-{4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物45)
ESIMS m/z: [M - H]+ 378.
N-{8-(3,4-ジクロロフェノキシ)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物46)
ESIMS m/z: [M - H]+ 362, 364.
N-[8-{4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物47)
ESIMS m/z: [M - H]+ 396.
N-[8-{(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物48)
ESIMS m/z: [M + H]+ 331.
N-[8-{(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物49)
ESIMS m/z: [M + H]+ 331.
N-[8-{(4,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物52)
ESIMS m/z: [M + H]+ 365, 367.
N-[8-{(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物53)
ESIMS m/z: [M + H]+ 365, 367.
N-[8-{(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物54)
ESIMS m/z: [M + H]+ 345.
N-[8-{(5-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物55)
ESIMS m/z: [M + H]+ 345.
N-(8-[{6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物57)
ESIMS m/z: [M + H]+ 399.
N-(8-[{4,5-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物58)
ESIMS m/z: [M + H]+ 433.
N-[8-{(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物154)
ESIMS m/z: [M + H]+ 355.
N-{8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物59および60)
化合物42を下記キラル分取条件に従って光学分割を行い、保持時間が3.48分の化合物59(63 mg、31%)および保持時間が4.57分の化合物60(68 mg、33%)を得た。
化合物59: ESIMS m/z: [M + H]+ 330.
化合物60: ESIMS m/z: [M + H]+ 330.
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IB/SFC 10 mmφ×250 mm、5μM
温度:40 ℃
送液条件: 90%二酸化炭素/10%メタノール
分取時間: 6分
流速: 30 mL/分
保持時間: 3.48分(化合物59)、4.57分(化合物60)
工程1
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-アミン(化合物29-1)
化合物28-2を用い、例4の工程4と同様にして粗生成物の化合物29-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 310.
N-[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物44)
化合物29-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物44(0.17 g、2段階33%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08-6.92 (m, 5H), 6.28 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 364.
N-[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物61および62)
化合物44を下記キラル分取条件に従って光学分割し、保持時間が4.17分の化合物61(46 mg, 34%)および保持時間が5.74分の化合物62(66 mg、48%)を得た。
化合物61: ESIMS m/z: [M + H]+ 364.
化合物62: ESIMS m/z: [M + H]+ 364.
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IB/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度:40 ℃
送液条件: 93%二酸化炭素/3.5%メタノール/3.5%クロロホルム
分取時間: 10分
流速: 30 mL/分
保持時間: 4.17分(化合物61), 5.74分(化合物62)
工程1
8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-アミン(化合物30-1)
化合物28-2および市販の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、例4の工程4と同様にして粗生成物の化合物30-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 311.
N-(8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物50)
化合物30-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物50 (82.0 mg, 2段階55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.35 (br, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.6 Hz,1H), 6.25-6.22 (m, 1H), 6.05 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.12 (ddd, J = 10.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 365.
N-(8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物63および64)
化合物50を下記キラル分取条件に従って光学分割し、保持時間が5.95分の化合物63(23 mg, 34%)および保持時間が7.82分の化合物64(26 mg, 38%)を得た。
化合物63: ESIMS m/z: [M + H]+ 365.
化合物64: ESIMS m/z: [M + H]+ 365.
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IA/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度:40 ℃
送液条件: 93%二酸化炭素/7%イソプロパノール
分取時間: 12分
流速: 30 mL/分
保持時間: 5.95分(化合物63), 7.82分(化合物64)
工程1
8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-アミン(化合物31-1)
化合物28-2および市販の5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、例4の工程4と同様にして化合物31-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 311.
N-(8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物51)
化合物31-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物51(43.4 mg, 2段階29%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 3H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.16 (ddd, J = 11.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.0, 5.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 365.
工程1
8-{(6-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)オキシ}クロマン-3-アミン(化合物32-1)
化合物28-2および市販の2-クロロ-5-ヨード-3-メチルピリジンを用い、例4の工程4と同様にして粗生成物の化合物32-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 290.
N-[8-{(6-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物56)
化合物32-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物56(2.7 mg, 7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.23 (ddd, J = 11.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 17.0, 2.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 345.
工程1
7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン](化合物33-1)
7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(0.50 g, 3.40 mmol)をトルエン(34 mL)に溶解し、エチレングリコール(0.38 mL, 6.79 mmol)およびp-トルエンスルホン酸・1水和物(0.13 mg, 0.679 mmol)を加え、ディーン・スターク装置を用いて終夜で還流させた。混合物を室温まで放冷し、トリエチルアミン(0.14 mL)を加え減圧下で濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物33-1(374 mg, 58%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.49 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (ddt, J = 8.1, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 4H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 192.
7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン] 1'-オキシド(化合物33-2)
化合物33-1(0.374 g, 1.95 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(674 mg, 2.93 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に飽和重曹水および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物33-2(415 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 208.
7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン]-8'-オール(化合物33-3)
粗生成物の化合物33-2(415 mg)を酢酸エチル(15 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.84 mL, 6.01 mmol)を加えた。-78 ℃で酢酸エチル(5 mL)に溶解したトリフルオロ酢酸無水物(0.57 mL, 4.01 mmol)を加え、-78 ℃で1時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣にエタノール(1.0 mL)および2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97/3→93/7)で精製し、化合物33-3(325 mg, 2段階78%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 4.25-4.06 (m, 4H), 3.98 (br, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 208.
8'-フェノキシ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン](化合物33-4)
化合物33-3(36.0 mg, 0.174 mmol)、トリフェニルホスフィン(91.0 mg, 0.347 mmol)およびフェノール(33.0 mg, 0.347 mmol)をTHF(0.7 mL)に溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.068 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、粗生成物の化合物33-4(93.0 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 284.
8-フェノキシ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物33-5)
粗生成物の化合物33-4に2 mol/L塩酸 1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を加え、50 ℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、化合物33-5(16.3 mg, 2段階39%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.80 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (tt, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.16-7.15 (m, 2H), 7.01 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 240.
8-フェノキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物33-6)
化合物33-5(15.0 mg, 0.063 mmol)を用いて、例1の工程4と同様にして粗生成物の化合物33-6(13.8 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 241.
シス-N-(8-フェノキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物67)
粗生成物の化合物33-6(13.8 mg)をジクロロメタン(0.6 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.03 mL, 0.189 mmol)およびアクリル酸クロリド(0.075 mL, 0.93 mmol)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=70/30→40/60)で精製し、化合物67(3.20 mg, 2段階17%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.58 (dt, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 2H), 6.99 (tt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.45-5.38 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 295.
工程1
8'-(3-クロロフェノキシ)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン](化合物34-1)
化合物33-3(80.0 mg, 0.386 mmol)および3-クロロフェノール(99.0 mg, 0.772 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして粗生成物の化合物34-1(207 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.64 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 5.41 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.23-4.14 (m, 4H), 2.35-2.30 (m, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H); ESIMS m/z: [M + H]+ 318.
8-(3-クロロフェノキシ)-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物34-2)
粗生成物の化合物34-1 (207 mg)を用いて、例33の工程5と同様にして粗生成物の化合物34-2(180 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.80 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.60 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 274.
8-(3-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物34-3)
粗生成物の化合物34-2 (180 mg)を用いて、例33の工程6と同様にして粗生成物の化合物34-3(59.2 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 275.
シス-N-{8-(3-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物68)
トランス-N-{8-(3-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物79)
粗生成物の化合物34-3 (59.2 mg)を用いて、例33の工程7と同様にして化合物68(26.8 mg, 4段階38%)および、化合物79(5.50 mg, 4段階8%)を得た。
化合物68: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.42-5.40 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 329.
化合物79: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 17.1, 1.9 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.74-5.71 (m, 2H), 5.46-5.44 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 329.
以下の化合物は、前記合成法に準じて合成した。
シス-N-{8-(4-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物69)
ESIMS m/z: [M + H]+ 329.
トランス-N-{8-(4-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物80)
ESIMS m/z: [M + H]+ 329.
シス-N-{2-クロロ-8-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物178)
ESIMS m/z: [M + H]+ 397.
工程1
2'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン](化合物35-1)
市販の2-クロロ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(1.50 g, 8.26 mmol)をトルエン(83 mL)に溶解し、エチレングリコール(0.92 mL, 16.5 mmol)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(208 mg, 0.826 mmol)を加え、ディーン・スターク装置を用い、30分ごとにエチレングリコール(0.92 mL, 16.5 mmol)を4回加え、3時間還流させた。混合物を0 ℃に冷却し、トリエチルアミン(0.35 mL)を加え、減圧下で濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、化合物35-1(1.75 g, 94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 226.
2'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン]-8'-オール(化合物35-2)
化合物35-1(2.35 g, 10.4 mmol)をジクロロメタン(104 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(4.79 g, 20.8 mmol)を加えて、室温で終夜撹拌した後、メタクロロ過安息香酸(2.39 g, 10.4 mmol)をさらに加え、室温で1時間撹拌した。混合物に4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にして、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(104 mL)に溶解し、-78 ℃でトリフルオロ酢酸無水物(0.57 mL, 4.01 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣にエタノール(20 mL)および4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(2.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し化合物35-2(1.63 g, 65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 4H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.18 (ddd, J = 13.4, 6.8, 2.5 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 14.0, 11.1, 2.3 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 242.
2'-クロロ-8'-(4-クロロフェノキシ)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン]-8'-オール(化合物35-3)
化合物35-2(110 mg, 0.455 mmol)および4-クロロフェノール(117 mg, 9.10 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして粗生成物の化合物35-3(68.5 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 352.
2-クロロ-8-(4-クロロフェノキシ)-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物35-4)
粗生成物の化合物35-3(422 mg)を用いて例33の工程5と同様にして化合物35-4(57.5 mg, 2段階41%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.08 (td, J = 6.1, 3.8 Hz, 2H), 5.49 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 308.
2-クロロ-8-(4-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物35-5)
化合物35-4(57.5 mg, 0.185 mmol)を用いて、例1の工程4と同様にして粗生成物の化合物35-5(23.5 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 309.
シス-N-{2-クロロ-8-(4-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物70)
粗生成物の化合物35-5 (23.5 mg)を用いて、例33の工程7と同様にして化合物70(10.2 mg, 2段階15%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 7.02 (td, J = 6.2, 3.8 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 5.28-5.28 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 363.
以下の化合物は、化合物70の合成法に準じて合成した。
シスーN-[2-クロロ-8-{(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物75)
ESIMS m/z: [M + H]+ 397.
工程1
8-(4-クロロフェノキシ)-2-メトキシ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物36-1)
化合物35-4(50 mg, 0.162 mmol)をメタノール(0.5 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド 28%メタノール溶液(1 mL)を加え、Biotage社製マイクロウェーブ反応装置を用い120 ℃の温度で3分間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、化合物36-1(39 mg、79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 6.1, 3.6 Hz, 2H), 7.13 (td, J = 6.1, 3.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 4.5, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 304.
8-(4-クロロフェノキシ)-2-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物36-2)
化合物36-1(39 mg, 0.128 mmol)を用いて、例1の工程4と同様にして粗生成物の化合物36-2を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 305.
シス-N-{8-(4-クロロフェノキシ)-2-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物71)
トランス-N-{8-(4-クロロフェノキシ)-2-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物81)
粗生成物の化合物36-2を用いて、例33の工程7と同様にして、化合物71(9.2 mg, 2段階20%)および化合物81(1.8 mg, 2段階4%)を得た。
化合物71:1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.14 (td, J = 6.2, 3.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 5.23-5.22 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.18-2.01 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 359.
化合物81: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.12 (td, J = 6.1, 3.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 5.26-5.24 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 359.
以下の化合物は、化合物71の合成法に準じて合成した。
シス-N-{8-(4-クロロフェノキシ)-2-(ジメチルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物72)
ESIMS m/z: [M + H]+ 372.
シス-N-{8-(4-クロロフェノキシ)-2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物73)
ESIMS m/z: [M + H]+ 420.
シス-N-{8-(4-クロロフェノキシ)-2-モルホリノ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物74)
ESIMS m/z: [M + H]+ 414.
シス-N-{2-(ジメチルアミノ)-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物78)
ESIMS m/z: [M + H]+ 407.
工程1
2'-クロロ-8'-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン] (化合物37-1)
化合物35-2(250 mg, 1.03 mmol)および4-(トリフルオロメチル)フェノール(335 mg, 2.07 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして粗生成物の化合物37-1を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 386.
2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物37-2)
粗生成物の化合物37-1(339 mg)を用いて、例33の工程5と同様にして粗生成物の化合物37-2を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 342.
2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物37-3)
粗生成物の化合物37-2(70 mg)を用いて、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物37-3を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 343.
シス-N-[2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物76)
トランス-N-[2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物82)
粗生成物の化合物37-3を用いて、例17の工程3と同様にして、化合物76(33.7 mg, 4段階52%)および化合物82(21.6 mg, 4段階33%)を得た。
化合物76:1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.41-5.38 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 397.
化合物82:1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 16.6, 1.3 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 397.
以下の化合物は、化合物76の合成法に準じて合成した。
シス-N-(2-クロロ-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物77)
ESIMS m/z: [M + H]+ 398.
工程1
6-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-アミン(化合物38-1)
2-アミノ-6-クロロピリジン(100 mg, 0.778 mmol)をDMF(4.00 mL)に溶解し、4-クロロフェノール(150 mg, 1.17 mmol)および炭酸セシウム(507 mg, 1.56 mmol)を加え、Biotage社製マイクロウェーブ反応装置initiatorを用い、180 ℃に加熱し、1時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD カラム、 5 μm シリカ、 19 mm 直径、100 mm長;アセトニトリル/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]で精製し、化合物38-1 (92.0 mg, 54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35 (br, 2H);ESIMS m/z: [M + H]+ 221.
N-{6-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-イル}アクリルアミド(化合物83)
化合物38-1(47.0 mg, 0.213 mmol)をジクロロメタン(2.00 mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.0890 mL, 0.639 mmol)およびアクリル酸クロリド(0.0270 mL, 0.320 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→60/40)で精製し、化合物83(34.0 mg, 58%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.8, 1.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 275.
以下の化合物は、化合物83の合成法に準じて合成した。
N-{2-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-4-イル}アクリルアミド(化合物85);
ESIMS m/z: [M + H]+ 275.
N-{6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-2-イル}アクリルアミド(化合物86)
ESIMS m/z: [M + H]+ 289.
N-{6-(4-クロロフェノキシ)-4-メチルピリジン-2-イル}アクリルアミド(化合物87)
ESIMS m/z: [M + H]+ 289.
N-{4-(4-クロロフェノキシ)-6-メチルピリジン-2-イル}アクリルアミド(化合物88)
ESIMS m/z: [M + H]+ 289.
N-{4-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-2-イル}アクリルアミド(化合物89)
ESIMS m/z: [M + H]+ 289.
N-{2-(4-クロロフェノキシ)-6-メチルピリジン-4-イル}アクリルアミド(化合物91)
ESIMS m/z: [M + H]+ 289.
N-{5-(4-クロロフェノキシ)-6-メチルピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物92)
ESIMS m/z: [M + H]+ 289.
N-{5-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物93)
ESIMS m/z: [M + H]+ 289.
N-{5-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物94)
ESIMS m/z: [M + H]+ 275.
N-{4-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-イル}アクリルアミド(化合物84)
工程1
4-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-アミン(化合物39-1)
2-アミノ-4-クロロピリジンを用いて、例38の工程1と同様にして化合物39-1(38.0 mg, 44%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.39 (br, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 221.
化合物39-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物84(18.0 mg, 38%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.14 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (br, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.4, 1.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 275.
(E)-N-{4-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-イル}-2-ブテンアミド(化合物90)
化合物39-1および(E)-2-ブテン酸クロリドを用いて、例38の工程2と同様にして化合物90(16.0 mg, 25%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.08-6.95 (m, 3H), 6.60 (dd, J = 5.4, 2.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.0, 1.6 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 289.
工程1
5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン-3-アミン(化合物41-1)
3-ヨードベンゾトリフルオリド(0.0530 mL, 0.357 mmol)をDMSO(2.00 mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(3.40 mg, 0.0180 mmol)、ピコリン酸(4.39 mg, 0.0360 mmol)、リン酸三カリウム(151 mg, 0.713 mmol)および3-アミノ-5-ヒドロキシピリジン(47.0 mg, 0.428 mmol)を加え、80 ℃で4時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD カラム、5 μm シリカ、直径19 mm、長さ100 mm;アセトニトリル/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]で精製し、化合物41-1 (36.0 mg, 40%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.79 (br, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 255.
N-[5-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ピリジン-3-イル]アクリルアミド(化合物95)
化合物41-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物95(26.0 mg, 60%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56-7.17 (m, 5H), 6.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 309.
工程1
5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン-3-アミン(化合物42-1)
4-ヨードベンゾトリフルオリドを用いて、例41の工程1と同様にして化合物42-1(30.0 mg, 33%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.79 (br, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 255.
N-[5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ピリジン-3-イル]アクリルアミド(化合物96)
化合物42-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物96(24.0 mg, 66%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ): 10.55 (br, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H); ESIMS m/z: [M + H]+ 309.
工程1
5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-アミン(化合物43-1)
1-ヨード-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、例41の工程1と同様にして化合物43-1(33.0 mg, 36%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.59 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.75 (br, 2H);ESIMS m/z: [M + H]+ 271.
N-[5-{4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ}ピリジン-3-イル]アクリルアミド(化合物100)
化合物43-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物100(26.0 mg, 66%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.50 (br, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H); ESIMS m/z: [M + H]+ 325.
工程1
5-(4-エトキシフェノキシ)ピリジン-3-アミン(化合物44-1)
1-エトキシ-4-ヨードベンゼンを用いて、例41の工程1と同様にして化合物44-1(15.0 mg, 17%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.50 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (br, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 231.
N-{5-(4-エトキシフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物102)
化合物44-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物102(9.90 mg, 54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.41 (br, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 285.
工程1
5-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-アミン(化合物45-1)
3-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて、例41の工程1と同様にして 化合物45-1(31.0 mg, 34%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.66 (br, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (br, 1H), 6.66 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.86 (br, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 256.
N-(5-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ピリジン-3-イル)アクリルアミド(化合物107)
化合物45-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物107(13.0 mg, 34%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 10.56 (br, 1H), 8.84 (br, 1H), 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (br, 1H), 7.94 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H); ESIMS m/z: [M + H]+ 310.
工程1
5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-アミン(化合物46-1)
4-ヨード-2-(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて、例41の工程1と同様にして 化合物46-1(53.0 mg, 43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.91 (br, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 256.
N-(5-[{2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル}オキシ]ピリジン-3-イル)アクリルアミド(化合物108)
化合物46-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物108(40.0 mg, 63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.64 (br, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.4, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 310.
工程1
5-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ピリジン-3-アミン(化合物47-1)
2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて、例41の工程1と同様にして化合物47-1(99.0 mg, 73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.44 (br, 1H), 8.00 (br, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.81 (br, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 256.
N-(5-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ピリジン-3-イル)アクリルアミド(化合物109)
化合物47-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物109(82.0 mg, 68%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.57 (br, 1H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (br, 1H), 8.33-8.23 (m, 2H), 8.10 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 310.
工程1
5-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-アミン(化合物48-1)
5-ヨード-2-イソプロポキシピリジンを用いて、例41の工程1と同様にして化合物48-1(26.0 mg, 23%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 3.71 (br, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 246.
N-[5-{(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ}ピリジン-3-イル]アクリルアミド(化合物110)
化合物48-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物110(17.0 mg, 54%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.45 (br, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 1.31 (d, J = 5.9 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 300.
以下の化合物は、化合物95の合成法に準じて合成した。
N-{5-(3-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物97)
ESIMS m/z: [M + H]+ 271.
N-{5-(4-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物98)
ESIMS m/z: [M + H]+ 271.
N-{5-(4-シアノフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物99)
ESIMS m/z: [M + H]+ 266.
N-{5-(3-エトキシフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物101)
ESIMS m/z: [M + H]+ 285.
N-{5-(4-イソプロポキシフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物103)
ESIMS m/z: [M + H]+ 299.
N-[5-{4-(ベンジルオキシ)フェノキシ}ピリジン-3-イル]アクリルアミド(化合物104)
ESIMS m/z: [M + H]+ 347.
N-{5-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物105)
ESIMS m/z: [M + H]+ 309.
N-[5-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ピリジン-3-イル]アクリルアミド(化合物106)
ESIMS m/z: [M + H]+ 327.
工程1
8-フェノキシキノリン-5-アミン(化合物49-1)
5-アミノキノリン-8-オールを用い、例4の工程4と同様にして化合物49-1 (17.9 mg, 10%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.94 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 237.
N-(8-フェノキシキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物111)
化合物49-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物111(8.3 mg, 40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.02 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57-6.43 (m, 2H), 5.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 291.
工程1
8-クロロ-2-メチル-5-ニトロキノリン(化合物50-1)
濃硫酸(2.5 mL)、濃硝酸(5.0 mL)および発煙硝酸(1.0 mL)の混合液に、8-クロロ-2-メチルキノリン(0.50 g, 2.28 mmol)を氷冷下加えた。混合物をゆっくりと65 ℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物50-1(0.35 g, 56%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H).
2-メチル-5-ニトロ-8-フェノキシキノリン(化合物50-2)
化合物50-1(0.35 g, 1.57 mmol)をDMF(5.0 mL)に溶解し、フェノール(0.11 g, 1.89 mmol)および炭酸セシウム(1.20 g, 3.94 mmol)を加え、90 ℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、化合物50-2(0.29 g, 56%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H).
2-メチル-8-フェノキシキノリン-5-アミン(化合物50-3)
化合物50-2(0.28 g, 1.00 mmol)をエタノール(5.0 mL)および水(2.5 mL)に懸濁させ、懸濁液に鉄(0.27 g, 5.00 mmol)および塩化アンモニウム(0.26 g, 5.00 mmol)を加えて2時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(30 mL)を加えてセライト(登録商標)でろ過し、有機層を水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して化合物50-3(0.16 g, 66%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
N-(2-メチル-8-フェノキシキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物112)
化合物50-3(0.15 g, 0.60 mmol)を用い、例1の工程5と同様にして、化合物112(51.0 mg, 28%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.16 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 305.
以下の化合物は、化合物112の合成法に準じて合成した。
N-{8-(3-クロロフェノキシ)-2-メチルキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物115)
ESIMS m/z: [M + H]+ 339.
N-{8-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物117)
ESIMS m/z: [M + H]+ 339.
工程1
8-(2-クロロフェノキシ)-5-ニトロキノリン(化合物51-1)
8-フルオロ-5-ニトロキノリンを用い、例50の工程2と同様にして化合物51-1(30.0 mg, 40%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.24 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 9.14 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
8-(2-クロロフェノキシ)キノリン-5-アミン(化合物51-2)
化合物51-1を用い、例50の工程3と同様にして化合物51-2(20.0 mg, 60%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.95 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (bs, 2H).
N-{8-(2-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物113)
化合物51-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物113(150 mg, 70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.22 (s, 1H), 8.90-8.89 (m, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.85-5.82 (m, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 325.
以下の化合物は、化合物113の合成法に準じて合成した。
N-{8-(3-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物114)
ESIMS m/z: [M + H]+ 325.
N-{8-(4-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物116)
ESIMS m/z: [M + H]+ 325.
N-{8-(3,4-ジクロロフェノキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物118)
ESIMS m/z: [M + H]+ 359.
N-[8-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物120)
ESIMS m/z: [M + H]+ 333.
N-[8-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物121)
ESIMS m/z: [M + H]+ 299.
N-[8-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物122)
ESIMS m/z: [M + H]+ 299.
N-[8-{(4-エチニルベンジル)オキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物124)
ESIMS m/z: [M + H]+ 329.
シス-N-(8-[{4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル}メトキシ]キノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物127)
ESIMS m/z: [M + H]+ 379.
トランス-N-(8-[{4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル}メトキシ]キノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物128)
ESIMS m/z: [M + H]+ 379.
N-[8-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物129)
ESIMS m/z: [M + H]+ 313.
N-[8-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メトキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物130)
ESIMS m/z: [M + H]+ 313.
N-[8-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物131)
ESIMS m/z: [M + H]+ 313.
N-[8-{(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物132)
ESIMS m/z: [M + H]+ 341.
工程1
8-(シクロヘキシルオキシ)-5-ニトロキノリン(化合物52-1)
5-ニトロキノリン-8-オール(0.25 g, 1.31 mmol)をDMF(5.0 mL)に溶解し、混合液にシクロヘキシルブロミド(0.42 g, 2.63 mmol)および炭酸セシウム(1.20 g, 3.94 mmol)を加え、90 ℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層をメチル tert-ブチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物52-1(0.24 g, 67%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9.05-9.00 (m, 2H), 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 2.06-1.37 (m, 10H).
8-(シクロヘキシルオキシ)キノリン-5-アミン(化合物52-2)
化合物52-1を用い、例50の工程3と同様にして化合物52-2(0.17 g, 83%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.78 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 3H), 1.33-1.23 (m, 3H).
N-{8-(シクロヘキシルオキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物119)
化合物52-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物119(89 mg, 46%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 10.04 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 17.1, 10.2Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.60-1.23 (m, 6H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 297.
以下の化合物は、化合物119の合成法に準じて合成した。
N-{8-(ベンジルオキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物123)
ESIMS m/z: [M + H]+ 305.
N-{8-(シクロヘキシルメトキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物125)
ESIMS m/z: [M + H]+ 311.
工程1
8-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}-5-ニトロキノリン(化合物53-1)
8-フルオロ-5-ニトロキノリンを用い、例50の工程2と同様にして化合物53-1(0.25 g, 38%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.04-9.02 (m, 2H), 8.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10-1.86 (m, 7H), 1.45-1.41(m, 2H).
8-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}キノリン-5-アミン(化合物53-2)
化合物53-1を用い、例50の工程3と同様にして化合物53-2(0.17 g, 78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.79-8.78 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-1.78 (m, 7H), 1.40-1.31(m, 2H).
N-[8-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物126)
化合物53-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物126(78 mg, 38%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.89 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-1.81 (m, 7H), 1.44-1.36 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 347.
工程1
8-フルオロキノリン-5-カルボニトリル(化合物54-1)
5-ブロモ-8-フルオロキノリン(0.50 g, 2.21 mmol)をDMF(11 mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.26 g, 0.22 mmol)およびシアン化亜鉛(0.39 g, 3.32 mmol)を加え、Biotage社製マイクロウェーブ反応装置initiatorを用い150 ℃の温度で30分間反応させた。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、セライト(登録商標)でろ過し、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→60/40)で精製し、化合物54-1 (0.36 g, 94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.12 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.6, 8.3 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 173.
8-(3-クロロフェノキシ)キノリン-5-カルボニトリル(化合物54-2)
化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物54-2(73.9 mg, 91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.12 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 7.11 (dq, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 281.
{8-(3-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メタンアミン(化合物54-3)
水素化アルミニウムリチウム(35.2 mg, 0.93 mmol)をTHF(4.0 mL)に懸濁させ、氷冷下でTHF(1.0 mL)に溶解した化合物54-2(86.8 mg, 0.31 mmol)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し、水(0.04 mL)、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.04 mL)および水(0.12 mL)を順次加え、室温で30分撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→95/5)で精製し、粗生成物の化合物54-3を得て、そのまま次の反応に用いた。
N-[{8-(3-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物133)
化合物54-3を用い、例17の工程3と同様にして化合物133 (3.0 mg, 2段階3%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.99 (dd, J = 4.0, 1.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.81 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 339.
工程1
8-(4-クロロフェノキシ)キノリン-5-カルボニトリル(化合物55-1)
化合物54-1(0.40 g, 2.32 mmol)および4-クロロフェノールを用い、例50の工程2と同様にして化合物55-1(0.64 g, 98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.12 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.44 (dq, J = 12.6, 2.8 Hz, 2H), 7.16 (dq, J = 12.6, 2.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 281.
{8-(4-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メタンアミン(化合物55-2)
化合物55-1(20.0 mg, 0.071 mmol)を用い、例54の工程3と同様にして粗生成物の化合物55-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
N-[{8-(4-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物134)
化合物55-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物134(2.2 mg, 2段階9%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.00 (dd, J = 4.0, 1.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.36 (dd, J = 16.9, 1.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 339.
(E)-N-[{8-(4-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテンアミド(化合物135)
化合物55-2(70.0 mg, 0.25 mmol)および市販の(E)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン酸クロリド(46.8 mg, 0.30 mmol)を用い、例17の工程3と同様にして化合物135(60.0 mg, 60%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.96 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.88-6.79 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 15.3, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (br, 1H), 4.95 (d, J = 5.4 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 407.
工程1
8-(4-ブロモフェノキシ)キノリン-5-カルボニトリル(化合物57-1)
化合物54-1(70.0 mg, 0.41 mmol)および4-ブロモフェノール(84.0 mg, 0.49 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物57-1(0.12 g, 94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.12 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 324.
{8-(4-ブロモフェノキシ)キノリン-5-イル}メタンアミン(化合物57-2)
化合物57-1(125.0 mg, 0.38 mmol)を2 mol/Lアンモニア・メタノール溶液(12 mL)に溶解し、Raney Nickel CatCart(登録商標)(ThalesNano Technologies社製、30 mm)を用いH-cube(登録商標)のfull H2 modeで、25 ℃で反応させた。減圧下で溶媒を濃縮し、粗生成物の化合物57-2を得た。
N-[{8-(4-ブロモフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物57-3)
化合物57-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物57-3(0.10 g, 2段階70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.99 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 3H), 6.36 (dd, J = 17.0, 1.3 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.75 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 383.
N-[{8-(4-シクロプロピルフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物136)
化合物57-3(50.0 mg, 0.13 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に溶解し、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロロメタン付加物(10.7 mg, 0.013 mmol)、シクロプロピルボロン酸(33.6 mg, 0.391 mmol)、炭酸セシウム(0.26 g, 0.783 mmol)および水(0.1 mL)を加え、1.5時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、化合物136(12.8 mg, 28%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.02 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 17.2, 10.2 Hz, 1H), 5.73 (br, 1H), 5.69 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.92 (tt, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 0.98-0.96 (m, 2H), 0.70-0.69 (m, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 345.
工程1
8-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物58-1)
化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)および3-(トリフルオロメチル)フェノール(56.0 mg, 0.35 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物58-1(86.4 mg, 95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.12 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (dt, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H)ESIMS m/z: [M + H]+ 315.
[8-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物58-2)
化合物58-1(86.4 mg, 0.28 mmol)を用い、例57の工程2と同様にして粗生成物の化合物58-2を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 319.
N-([8-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物137)
化合物58-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物137(65.3 mg, 2段階64%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.98 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (br, 1H), 7.26-7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.82 (br, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
以下の化合物は、化合物137の合成法に準じて合成した。
N-[{8-(3,4-ジクロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物140)
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
N-[{8-(3,5-ジクロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物141)
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程1
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物59-1)
化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)および4-(トリフルオロメチル)フェノール(56.0 mg, 0.35 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物59-1(91.1 mg, 100%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 315.
[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物59-2)
化合物59-1(91.1 mg, 0.29 mmol)を用い、例57の工程2と同様にして粗生成物の化合物59-2を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 319.
N-([8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物138)
化合物59-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物138(22.8 mg, 2段階21%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.97 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.4 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程1
5-シアノ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン 1-オキシド(化合物60-1)
化合物59-1(0.15 g, 0.48 mmol)をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(0.13 g, 0.57 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した後、さらにメタクロロ過安息香酸(0.13 g, 0.57 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にして、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチした。
有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物60-1を得た。
2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物60-2)
化合物60-1をトルエン(4.8 mL)に溶解し、塩化ホスホリル(0.22 mL, 2.39 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.42 mL, 2.39 mmol)を加え、80 ℃で1時間反応させた。混合物を室温まで冷却し、アセトニトリルで希釈した後、混合物を氷冷した水へ滴下した。
飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、化合物60-2(31.8 mg, 2段階19%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 349.
[2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物60-3)
化合物60-2(31.8 mg, 0.091 mmol)を用い、例57の工程2と同様にして粗生成物の化合物60-3を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 353.
N-([2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物139)
化合物60-3を用い、例17の工程3と同様にして化合物139(27.5 mg, 2段階29%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 3H), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.80 (br, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.9 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 407.
工程1
8-{(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物61-1)
化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)および6-クロロピリジン-3-オール(45.0 mg, 0.35 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物61-1(71.9 mg, 88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.10 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 282.
[8-{(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物61-2)
化合物61-1(71.0 mg, 0.25 mmol)を用い、例57の工程2と同様にして粗生成物の化合物61-2を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 286.
N-([8-{(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物142)
化合物61-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物142(27.7 mg, 2段階32%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.97 (dd, J = 4.3, 1.3 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 340.
工程1
8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物62-1)
化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)および6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(57.0 mg, 0.35 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物62-1(71.0 mg, 78%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):9.06 (dd, J = 4.0, 0.9 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 316.
(8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メタンアミン(化合物62-2)
化合物62-1(71.0 mg, 0.23 mmol)を用い、例57の工程2と同様にして粗生成物の化合物62-2を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 320.
N-{(8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物143)
化合物62-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物143(26.7 mg, 2段階32%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.93 (dd, J = 3.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 5.81 (br, 1H), 5.72 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 374.
工程1
2-(4-クロロフェノキシ)キノリン-4-カルボニトリル(化合物63-1)
2-クロロキノリン-4-カルボニトリル(0.10 g, 0.53 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、4-クロロフェノール(0.082 g, 0.64 mmol)を加え、マイクロウェーブ装置を用い、150 ℃で30分間撹拌した。混合物に水を加え、析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、化合物63-1(145 mg, 97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H).
2-{4-(クロロフェノキシ)キノリン-4-イル}メタンアミン(化合物63-2)
化合物63-1を用い、例15の工程3と同様にして化合物63-2(148 mg, 定量的)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21-7.20 (m, 3H), 4.36 (s, 2H).
N-[{2-(4-クロロフェノキシ)キノリン-4-イル}メチル]アクリルアミド(化合物144)
化合物63-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物144(118 mg, 68%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.81 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 339.
(E)-N-[{2-(4-クロロフェノキシ)キノリン-4-イル}メチル]-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテンアミド(化合物145)
ESIMS m/z: [M + H]+ 407.
N-([2-{(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ}キノリン-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物148)
ESIMS m/z: [M + H]+ 340.
工程1
2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-カルボニトリル(化合物64-1)
2-クロロキノリン-4-カルボニトリルを用い、例63の工程1と同様にして化合物64-1(129 mg, 52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.16-8.12 (m, 1H), 7.86-7.71 (m, 4H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-イル]メタンアミン(化合物64-2)
化合物64-1を用い、例15の工程3と同様にして化合物64-2(127 mg, 定量的)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 4.43-4.40 (m, 2H).
N-([2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物146)
化合物64-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物146(29 mg, 41%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.49 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.40 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.75 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.3 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
(E)-4,4,4-トリフルオロ-N-([2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-イル]メチル)-2-ブテンアミド(化合物147)
化合物64-2を用い、例18と同様にして化合物147(19 mg, 23%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 15.1, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (br, 1H), 5.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 441.
工程1
2-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-4-カルボニトリル(化合物66-1)
2-クロロキノリン-4-カルボニトリルを用い、例63の工程1と同様にして化合物66-1(76 mg, 91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 4H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H).
(2-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-4-イル)メタンアミン(化合物66-2)
化合物66-1を用い、例15の工程3と同様にして化合物66-2(70 mg, 91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H).
N-{(2-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-4-イル)メチル}アクリルアミド(化合物149)
化合物66-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物149(72 mg, 90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.99 (br, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.9 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 374.
工程1
2-{(2-クロロピリジン-4-イル)オキシ}キノリン-4-カルボニトリル(化合物67-1)
2-クロロキノリン-4-カルボニトリルを用い、例63の工程1と同様にして化合物67-1(75 mg, 定量的)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H).
[2-{(2-クロロピリジン-4-イル)オキシ}キノリン-4-イル]メタンアミン(化合物67-2)
化合物67-1を用い、例15の工程3と同様にして化合物67-2(72 mg, 94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H).
N-([2-{(2-クロロピリジン-4-イル)オキシ}キノリン-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物150)
化合物67-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物150(63 mg, 75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.00 (br, 1H), 5.77 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 340.
工程1
2-[{2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル}オキシ]キノリン-4-カルボニトリル(化合物68-1)
2-クロロキノリン-4-カルボニトリルを用い、例63の工程1と同様にして化合物68-1(73 mg, 87%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H).
(2-[{2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル}オキシ]キノリン-4-イル]メタンアミン(化合物68-2)
化合物68-1を用い、例15の工程3と同様にして化合物68-2(69 mg, 94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.43 (s, 2H).
N-{(2-[{2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル}オキシ]キノリン-4-イル)メチル}アクリルアミド(化合物151)
化合物68-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物151(65 mg, 83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 5.4, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.99 (br, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]+ 374.
工程1
8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オール(化合物69-1)
化合物25-4を用い、例15の工程1と同様にして化合物69-1(0.40g, 80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H).
8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-カルボニトリル(化合物69-2)
化合物69-1を用い、例15の工程2と同様にして化合物69-2(0.02g, 20%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H).
{8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}メタンアミン(化合物69-3)
化合物69-2を用い、例15の工程3と同様にして化合物69-3(0.12g, 79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 4H), 4.10-3.98 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H).
N-[{8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}メチル]アクリルアミド(化合物152)
化合物69-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物152(0.09g, 69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.37 (br, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 4H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.98-2.97 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 344.
N-(6-ブロモ-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物153)
化合物51 (50 mg, 0.137 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(26.9 mg, 0.151 mmol)を加え、室温で72時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。
残渣を分取用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD カラム、5 μm シリカ、直径19 mm、長さ100 mm;アセトニトリル/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]で精製し、化合物153 (26.9 mg, 47%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 13.1, 2.3 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 443, 445.
工程1
8-[{2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル}オキシ]クロマン-3-アミン(化合物71-1)
化合物28-2および市販の5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジンを用い、例4の工程4と同様にして化合物71-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 312.
N-(8-[{2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物155)
化合物71-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物155(130 mg, 2段階44%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.37 (s, 2H), 6.94-6.90 (m, 3H), 6.26-6.17 (m, 2H), 6.00 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.2, 4.1 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 366.
工程1
8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-アミン(化合物72-1)
化合物28-2および市販の3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジンを用い、例4の工程4と同様にして化合物72-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 312.
N-(8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物156)
化合物72-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物156(158 mg, 2段階53%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.97-6.83 (m, 3H), 6.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 4.47-4.46 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 366.
工程1
8-[{5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-アミン(化合物73-1)
化合物28-2および市販の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジンを用い、例4の工程4と同様にして化合物73-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 312.
N-(8-[{5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物157)
化合物73-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物157(89 mg, 2段階29%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.7, 12.2 Hz, 2H), 5.98 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.48-4.48 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 16.8 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 366.
工程1
8-[{4-(トリフルオロメチル)チオ}フェノキシ]クロマン-3-アミン(化合物74-1)
化合物28-2および市販の(4-ブロモフェニル)(トリフルオロメチル)スルファンを用い、例4の工程4と同様にして化合物74-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 342.
N-(8-[{4-(トリフルオロメチル)チオ}フェノキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物158)
化合物74-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物158(48 mg, 2段階15%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.50 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.87-6.84 (m, 5H), 6.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.14 (dt, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.3, 1.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 17.2, 2.5 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 396.
工程1
8-[{4-(トリフルオロメチル)スルホニル}フェノキシ]クロマン-3-アミン(化合物75-1)
化合物28-2および市販の1-ブロモ-4-{(トリフルオロメチル)スルホニル}ベンゼンを用い、例4の工程4と同様にして化合物75-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 374.
N-(8-[{4-(トリフルオロメチル)スルホニル}フェノキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物159)
化合物75-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物159(34 mg, 2段階10%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.02 (dt, J = 9.5, 2.5 Hz, 2H), 6.98-6.88 (m, 3H), 6.23 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.11 (dq, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.85 (dt, J = 16.9, 2.8 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 428.
工程1
N-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物76-1)
化合物28-2(0.20 g, 0.81 mmol)をTHF(4 mL)および水(4 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(0.34 g, 4.06 mmol)およびアクリル酸クロリド(0.079 mL, 0.98 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、1 mol/L 塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物76-1(0.17 g, 93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.90 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.68-6.59 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35-6.23 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 2.0 Hz, 1H), 5.62-5.57 (m, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.5, 6.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 16.5, 6.2 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 220.
N-[8-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物160)
化合物76-1(165 mg, 0.753 mmol)、トリフェニルホスフィン(237.0 mg, 0.903 mmol)および(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタノール(136.0 mg, 0.347 mmol)をTHF(4 mL)に溶解し、0 ℃に冷却下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.19 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に塩化マグネシウム6水和物(612 mg, 3.01 mmol)およびヘプタン(3.8 mL)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→96/4)で精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD カラム、 5 μm シリカ、 19 mm 直径、100 mm長;アセトニトリル/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]で精製し、化合物160(37.0 mg, 13%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.10-6.01 (m, 2H), 5.64 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 17.1, 5.4 Hz, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 352.
工程1
8-{(5-クロロピリミジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-アミン・塩酸塩(化合物77-1)
化合物28-2(0.20 g, 0.81 mmol)をDMF (8 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.56 g, 4.06 mmol)および2,5-ジクロロピリミジン(0.13 g, 0.89 mmol)を加え、100 ℃で17時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物77-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
N-[8-{(5-クロロピリミジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物161)
化合物77-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物161 (10.0 mg, 2段階5%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.46 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 6.08-5.95 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.17-4.01 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 17.0, 5.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 17.0 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 332.
工程1
2-ヒドロキシ-5-ヨード-3-メトキシベンズアルデヒド(化合物78-1)
市販の2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(2.00 g, 13.15 mmol)をクロロホルム(40 mL)およびピリジン(20 mL)に溶解し、硝酸銀(2.10 g, 13.15 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。混合物に一塩化ヨウ素(2.10 g, 12.15 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50 mL)および2 mol/L 塩酸水溶液(50 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物78-1(1.80 g, 50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 10.42 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
6-ヨード-8-メトキシ-2H-クロメン-3-カルボニトリル(化合物78-2)
化合物78-1を用い、例23の工程1と同様にして化合物78-2(0.50 g, 22%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.52 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
8-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボニトリル(化合物78-3)
化合物78-2(1.50 g, 4.80 mmol)をDMF (15 mL)に溶解し、メチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(4.50 g, 24.03 mmol)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(4.20 g, 24.03 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.76 g, 4.80 mmol)を加え、90 ℃で16時間撹拌した。
混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、化合物78-3(0.65 g, 53%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.63 (s, 1H), 7.31 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H).
8-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(化合物78-4)
化合物78-3を用い、例23の工程2と同様にして化合物78-4(0.60 g, 86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 13.01 (bs, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
tert-ブチル{8-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-イル)カーバメート(化合物78-5)
化合物78-4を用い、例23の工程3と同様にして化合物78-5(0.60 g, 79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.17 (s, 1H), 6.99 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.75 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
tert-ブチル{8-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)カーバメート(化合物78-6)
化合物78-5を用い、例23の工程4と同様にして化合物78-6(0.55 g, 91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
3-アミノ-6-(トリフルオロメチル)クロマン-8-オール・臭化水素酸塩(化合物78-7)
化合物78-6を用い、例27の工程6と同様にして化合物78-7(0.35 g, 86%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 234.
N-{8-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物78-8)
化合物78-7を用い、例76の工程1と同様にして化合物78-8(0.07 g, 25%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9.65 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 16.5, 5.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 16.8, 6.0 Hz, 1H).
N-{6-(トリフルオロメチル)-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物162)
化合物78-8を用い、例3の工程1と同様にして化合物162(0.03 g, 34%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 16.4, 4.8 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.6, 6.0 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 433.
工程1
8-メトキシ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-オン(化合物79-1)
化合物21-3を用い、例3の工程1と同様にして化合物79-1(0.11 g, 64%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 340.
8-メトキシ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-アミン(化合物79-2)
化合物79-1を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物79-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
N-(8-メトキシ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物163)
化合物79-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物163(0.013 g, 2段階14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 5.31-5.24 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H);ESIMS m/z: [M + H]+ 395.
工程1
7-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メトキシクロマン-4-オン(化合物80-1)
化合物21-3を用い、例3の工程1と同様にして化合物80-1(0.12 g, 79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H).;
ESIMS m/z: [M + H]+ 307.
7-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メトキシクロマン-4-アミン(化合物80-2)
化合物80-1を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物80-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
N-{7-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メトキシクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物164)
化合物80-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物164(0.052 g, 2段階39%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.08 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 362.
工程1
7-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}-8-メトキシクロマン-4-オン(化合物81-1)
化合物21-3を用い、例76の工程2と同様にして化合物81-1(0.16 g, 93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 327.
7-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}-8-メトキシクロマン-4-アミン(化合物81-2)
化合物81-1を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物81-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
N-[7-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}-8-メトキシクロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物165)
化合物81-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物165(0.039 g, 2段階24%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 5H), 2.26-2.04 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 3H), 1.86-1.67 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 382.
工程1
7-(ベンジルオキシ)-8-フルオロクロマン-4-オン(化合物82-1)
化合物19-3(0.50 g, 2.74 mmol)をDMF(14 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.76 g, 5.49 mmol)およびベンジルブロミド(0.39 mL, 3.29 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、化合物82-1(0.73 g, 98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.64 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 5H), 6.70 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 273.
7-(ベンジルオキシ)-8-フルオロクロマン-4-アミン(化合物82-2)
化合物82-1を用い、例1の工程4と同様にして化合物82-2(0.053 g, 53%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.46-7.28 (m, 5H), 6.93 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37-4.26 (m, 2H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 2H).
N-{7-(ベンジルオキシ)-8-フルオロクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物166)
化合物82-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物82-2(0.014 g, 27%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.46-7.30 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.19-5.11 (m, 3H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 328.
以下の化合物は、化合物31の合成法に準じて合成した。
N-{8-フルオロ-7-(4-フルオロフェノキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物167)ESIMS m/z: [M + H]+ 332.
工程1
3-クロロ-1-(3-クロロ-2,4-ジヒドロフェニル)プロパン-1-オン(化合物83-1)
2-クロロベンゼン-1,3-ジオールを用い、例1の工程1と同様にして化合物83-1(0.30 g, 38%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 13.09 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
8-クロロ-7-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物83-2)
化合物83-1を用いを用い、例1の工程2と同様にして化合物83-2(0.15 g, 60%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 11.29 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
8-クロロ-7-{(4-メトキシベンジル)オキシ}クロマン-4-オン(化合物83-3)
化合物83-2を用い、例82の工程1と同様にして化合物83-3(0.35 g, 73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03-6.95 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
8-クロロ-7-{(4-メトキシベンジル)オキシ}クロマン-4-アミン(化合物83-4)
化合物83-3を用い、例1の工程4と同様にして化合物83-4(0.33 g, 94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23-5.01 (m, 3H), 4.35-4.18 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 1H).
4-アミノ-8-クロロクロマン-7-オール・塩酸塩(化合物83-5)
化合物83-4(0.33 g, 1.03 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、4 mol/L 塩酸 1,4-ジオキサン溶液(1.81 mL, 7.24 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄することで化合物83-5(0.20 g, 82%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.41 (br, 1H), 8.58 (br, 3H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 3H), 2.26-2.15 (m, 2H).
N-(8-クロロ-7-ヒドロキシクロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物83-6)
化合物83-5を用い、例76の工程1と同様にして化合物83-6(0.10 g, 93%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 254.
N-(8-クロロ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物168)
化合物83-6を用い、例3の工程1と同様にして化合物168(0.13 g, 41%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29-6.19 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H);ESIMS m/z: [M + H]+ 328.
工程1
1-(3-ブロモ-2,4-ジヒドロフェニル)-3-クロロプロパン-1-オン(化合物84-1)
2-ブロモベンゼン-1,3-ジオールを用い、例1の工程1と同様にして化合物84-1(0.15 g, 21%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 11.99 (br, 1H), 11.35 (br, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
8-ブロモ-7-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物84-2)
化合物84-1を用いを用い、例1の工程2と同様にして化合物84-2(0.080 g, 62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 11.34 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
8-ブロモ-7-{(4-メトキシベンジル)オキシ}クロマン-4-オン(化合物84-3)
化合物84-2を用い、例82の工程1と同様にして化合物84-3(0.55 g, 73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
8-ブロモ-7-{(4-メトキシベンジル)オキシ}クロマン-4-アミン(化合物84-4)
化合物84-3を用い、例1の工程4と同様にして化合物84-4(0.50 g, 90%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 364.
4-アミノ-8-ブロモクロマン-7-オール・塩酸塩(化合物84-5)
化合物84-4を用い、例83の工程5と同様にして化合物84-5(0.25 g, 65%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 244.
N-(8-ブロモ-7-ヒドロキシクロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物84-6)
化合物84-5を用い、例76の工程1と同様にして化合物84-6(0.15 g, 61%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.12 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26-6.11 (m, 2H), 5.61 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.22-4.00 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H).
N-(8-ブロモ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物169)
化合物84-6を用い、例3の工程1と同様にして化合物169(0.055 g, 23%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30-6.13 (m, 2H), 5.65 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 2H), 2.17-1.95 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 443.
工程1
4-アミノ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-8-オール・臭化水素酸塩(化合物85-1)
化合物79-2を用い、例27の工程6と同様にして粗生成物の化合物85-1を得た。
ESIMS m/z: [M - 16]+ 310.
N-(8-ヒドロキシ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物170)
化合物85-1を用い、例76の工程1と同様にして化合物170(0.030 g, 16%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.20 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 7.2 Hz, 1H), 6.19-6.12 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 381.
工程1
4-アミノ-8-フルオロクロマン-7-オール(化合物86-1)
化合物82-1(1.33 g, 4.87 mmol)をエタノール(100 mL)に溶解し、Pd/C CatCart(登録商標)(ThalesNano Technologies社製、70 mm)を用いH-cube(登録商標)のfull H2 modeで、35 ℃で反応させた。減圧下で溶媒を濃縮し、粗生成物の化合物86-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
N-(8-フルオロ-7-ヒドロキシクロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物86-2)
化合物86-1を用い、例17の工程3と同様にして化合物86-2(0.35 g, 2段階29%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 6.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13-6.07 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 10.1, 1.3 Hz, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]+ 236.
N-(8-フルオロ-7-[{2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物171)
化合物86-2を用い、例1の工程3と同様にして化合物171(6.00 mg, 7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.54 (s, 2H), 7.10 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.80-5.75 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 13.5, 5.8 Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 384.
N-(8-エトキシ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物172)
化合物170(0.05 g, 0.131 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.037 g, 0.263 mmol)およびヨードエタン(0.050 mL, 0.657 mmol)を加え、70 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→40/60)で精製し、化合物172(0.030 g, 56%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30-6.15 (m, 2H), 5.66-5.63 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.34-4.22 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 409.
工程1
2-アミノベンゼン-1,3-ジオール(化合物88-1)
2-ニトロベンゼン-1,3-ジオール(12.0 g, 77.41 mmol)をエタノール(100 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(2.0 g)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過を行い、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物88-1(8.0 g, 83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.83 (br, 2H), 6.25 (br, 2H), 6.23-6.20 (m, 3H).
2-(ジメチルアミノ)ベンゼン-1,3-ジオール(化合物88-2)
化合物88-1(3.0 g, 24.0 mmol)をTHF(40 mL)に溶解し、0 ℃に冷却し、ホルムアルデヒド(2.10 mL, 72.0 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.20 g, 36.0 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物に水(50 mL)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、化合物88-2(1.80 g, 38%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9.44 (br, 2H), 6.82 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.77 (s, 6H).
3-クロロ-1-{3-(ジメチルアミノ)-2,4-ジヒドロフェニル}プロパン-1-オン(化合物88-3)
化合物88-2を用い、例1の工程1と同様にして化合物88-3(0.92 g, 33%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 244.
8-(ジメチルアミノ)-7-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物88-4)
化合物88-3を用い、例1の工程2と同様にして化合物88-4(0.35 g, 46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.49 (br, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.67 (m, 8H).
8-(ジメチルアミノ)-7-{(4-メトキシベンジル)オキシ}クロマン-4-オン(化合物88-5)
化合物88-4を用い、例82の工程1と同様にして化合物88-5(0.30 g, 54%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.70-2.67 (m, 8H).
7-{(4-メトキシベンジル)オキシ}-N8, N8-ジメチルクロマン-4, 8-ジアミン(化合物88-6)
化合物88-5を用い、例1の工程4と同様にして化合物88-6(0.22 g, 73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95-6.92 (m, 3H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H).
4-アミノ-8-(ジメチルアミノ)クロマン-7-オール・塩酸塩(化合物88-7)
化合物88-6を用い、例83の工程5と同様にして化合物88-7(0.10 g, 65%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 209.
4-アクリルアミド-8-(ジメチルアミノ)クロマン-7-イル アクリレート(化合物88-8)
化合物88-7を用い、例76の工程1と同様にして化合物88-8(0.10 g, 65%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 317.
N-{8-(ジメチルアミノ)-7-ヒドロキシクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物88-9)
化合物88-8(0.12 g, 0.38 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.10 g, 0.75 mmol)を加え、80 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水(20 mL)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物88-9(0.085 g, 85%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (br, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.2, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.28-4.11 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H).
N-{8-(ジメチルアミノ)-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物173)
化合物88-9を用い、例3の工程1と同様にして化合物173(0.019 g, 15%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.0, 0.8 Hz, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 408.
工程1
4-(4-クロロフェノキシ)-3-メトキシベンゾニトリル(化合物89-1)
市販の4-フルオロ-3-メトキシベンゾニトリルを用い、例50の工程2と同様にして化合物89-1(0.50 g, 58%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシベンゾニトリル(化合物89-2)
化合物89-1を用い、例19の工程1と同様にして化合物89-2(0.40 g, 85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
3-(アリルオキシ)-4-(4-クロロフェノキシ)ベンゾニトリル(化合物89-3)
化合物89-2(1.00 g, 4.08 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.12 g, 8.16 mmol)および塩化アリル(0.40 mL, 4.89 mmol)を加え、80 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物89-3(1.00 g, 86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.97 - 5.84 (m, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
2-アリル-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシベンゾニトリル(化合物89-4)
化合物89-3(0.50 g, 1.75 mmol)をマイクロウェーブ反応装置を用いて、180 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物89-4(0.45 g, 90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.99 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.07-4.98 (m, 2H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
2-アリル-6-(4-クロロフェノキシ)-3-シアノフェニル アセテート(化合物89-5)
化合物89-4(0.50 g, 1.75 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.50 mL, 3.50 mmol)および無水酢酸(0.35 mL, 3.50 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物にジクロロメタンを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、化合物89-5(0.45 g, 78%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88-5.78 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 2H), 3.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
6-(4-クロロフェノキシ)-3-シアノ-2-(オキシラン-2-イルメチル)フェニル アセテート(化合物89-6)
化合物89-5(0.40 g, 1.22 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(0.45 g, 1.83 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。混合物にジクロロメタンを加え、有機層を4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液および飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物89-6(0.35 g, 74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.12-3.04 (m, 3H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
1-クロロ-3-{3-(4-クロロフェノキシ)-6-シアノ-2-ヒドロキシフェニル}プロパン-2-イル アセテート(化合物89-7)
化合物89-6(6.00 g, 17.49 mmol)を1,4-ジオキサン(50 mL)に溶解し、20%塩酸 1,4-ジオキサン溶液(15.96 mL, 87.46 mmol)を加え、室温で72時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、化合物89-7(4.70 g, 70%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 10.19 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40-5.35 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 1H), 3.24-3.03 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).
8-(4-クロロフェノキシ)-5-シアノクロマン-3-イル アセテート(化合物89-8)
化合物89-7(0.24 g, 0.63 mmol)をDMF(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.10 g, 0.76 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物89-8(0.16 g, 75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.45-7.42 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 3H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.02 (s, 3H).
5-(アミノメチル)-8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イル アセテート(化合物89-9)
化合物89-8を用い、例15の工程3と同様にして、粗生成物の化合物89-9(0.12 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 348.
5-(アクリルアミドメチル)-8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イル アセテート(化合物174)
化合物89-9を用い、例76の工程1と同様にして、化合物174(0.09 g, 2段階71%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.01 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 402.
N-[{8-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシクロマン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物175)
化合物174(0.27 g, 0.66 mmol)をTHF(2 mL)、メタノール(2 mL)および水(2 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.04 g, 0.99 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水および2 mol/L塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物175(0.12 g, 46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 360.
工程1
8-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシクロマン-5-カルボニトリル(化合物90-1)
化合物89-8を用い、例89の工程11と同様にして、化合物90-1(0.30 g, 68%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H).
8-(4-クロロフェノキシ)-2H-クロメン-5-カルボニトリル(化合物90-2)
化合物90-1(0.25 g, 0.83 mmol)をトルエン(5.0 mL)に溶解し、メチル N-(トリエチルアンモニウムスルホニル)カーバメート(0.39 g, 1.65 mmol)を加え、100 ℃で3時間撹拌した。混合物を0 ℃まで冷却し、水素化ナトリウム(0.074 g, 1.63 mmol)を加え、100 ℃で3時間撹拌した。混合物を0 ℃まで冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物90-2(0.075 g, 32%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.43-7.36 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 4.87-4.86 (m, 2H).
{8(4-クロロフェノキシ)クロマン-5-イル}メタンアミン(化合物90-3)
化合物90-2を用い、例15の工程3と同様にして、粗生成物の化合物90-3(0.025 g)を得た。
ESIMS m/z: [M - 16]+ 273.
N-[{8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物176)
化合物90-3を用い、例1の工程5と同様にして、化合物176(0.025 g, 2段階31%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.44 (br, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89-6.80 (m, 4H), 6.30 (dd, J = 17.6, 10.4 Hz, 1H), 6.15-6.11 (m, 1H), 5.63-5.61 (m, 1H), 4.29 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.03 (br, 2H), 2.72 (br, 2H), 1.92 (br, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 344.
以下の化合物は、化合物152の合成法に準じて合成した。
N-[{6-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}メチル]アクリルアミド(化合物177)
ESIMS m/z: [M + H]+ 344.
ESIMS m/z: [M + H]+ 397.
工程1
2-メトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物91-1)
化合物37-2(0.20 g, 0.59 mmol)をメタノール(0.6 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(37.9 mg, 0.70 mmol)を加え、60 ℃で終夜撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物91-1(0.20 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 338.
2-メトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物91-2)
化合物91-1を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物91-2 (0.23 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 339.
シス-N-[2-メトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物179)
化合物91-2を用い、例76の工程1と同様にして化合物179 (4.70 mg, 3段階 2.1%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.75 (br, 1H), 5.74 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 5.38-5.32 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 393.
工程1
2-[{2-(ジメチルアミノ)エチル}(メチル)アミノ]-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物92-1)
化合物37-2(0.10 g, 0.29 mmol)をDMF(1.5 mL)に溶解し、N1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(44.9 mg, 0.44 mmol)を加え、80 ℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→40/60)で精製し、化合物92-1(88.4 mg, 74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 5.4, 3.6 Hz, 1H), 3.64-3.63 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.60 (ddd, J = 17.4, 6.2, 5.0 Hz, 1H), 2.52-2.36 (m, 4H), 2.20 (s, 6H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 408.
N2-{2-(ジメチルアミノ)エチル}-N2-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2,5-ジアミン(化合物92-2)
化合物92-1(88.4 mg, 0.22 mmol)を用い、例17の工程2と同様にして粗生成物の化合物92-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 409.
シス-N-(2-[{2-(ジメチルアミノ)エチル}(メチル)アミノ]-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物180)
化合物92-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物180 (10.2 mg, 2段階 10%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0, 1.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.72 (br, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 5.30-5.24 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.37-2.03 (m, 6H), 2.18 (s, 6H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 463.
工程1
2-クロロ-8-{(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[キノリン-5,2’-[1,3]ジオキソラン](化合物93-1)
化合物33-3(0.10 g, 0.41 mmol)と5,6-ジクロロピリジン-3-オール(70.0 mg, 0.41 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして、粗生成物の化合物93-1(0.20 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.04 (m, 4H), 2.35 - 2.22 (m, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 1H).
2-クロロ-8-{(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物93-2)
化合物93-1を用いて、例33の工程5と同様にして、粗生成物の化合物93-2(0.18 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.77 - 2.45 (m, 3H).
2-クロロ-8-{(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物93-3)
化合物93-2を用いて、例1の工程4と同様にして化合物93-3(50.0 mg, 3段階 35%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.23 - 8.22 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 0.7H), 8.10 - 8.09 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 0.3H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 5.63 - 5.62 (m, 0.3H), 5.60 - 5.56 (m, 0.7H), 3.98 -3.95 (m, 0.3H), 3.83 - 3.78 (m, 0.7H), 2.41 - 2.21 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H).
シス-N-[2-クロロ-8-{(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物181)
化合物93-3(0.48 mg, 0.14 mmol)を用いて、例1の工程5と同様にして化合物181(0.22 g, 40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.82 - 5.76 (m, 2H), 5.43 - 5.31 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 400.
工程1
5-オキソ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボニトリル (化合物94-1)
化合物37-2(90.0 mg, 0.26 mmol)を用いて、例54の工程1と同様にして化合物94-1(65.2 mg, 75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.70 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 18.1, 13.1, 4.8 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 18.1, 4.8 Hz, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 333.
5-アミノ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボニトリル(化合物94-2)
化合物94-1(65.2 mg, 0.20 mmol)を用いて、例3の工程2と同様にして、粗生成物の化合物94-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
シス-N-[2-シアノ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物182)
化合物94-2を用いて、例76の工程1と同様にして化合物182(20.4 mg, 2段階 27%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.90 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 16.7, 1.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 5.51-5.44 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 388.
N-[(5R*,8S* )-2-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物183)
化合物242(30.0 mg, 0.076 mmol)をトルエン(1.0 mL)に溶解し、酢酸パラジウム(1.7 mg, 7.60 μmol)、トリメチルボロキシン(38.0 mg, 0.30 mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’-ジイソプロポキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフェート(7.1 mg, 15.0 μmol)、炭酸セシウム(0.74 g, 0.23 mmol)および水(0.3 mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸パラジウム(1.7 mg, 7.60 μmol)、トリメチルボロキシン(19.0 mg, 0.15 mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’-ジイソプロポキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフェート(7.1 mg, 15.0 μmol)、炭酸セシウム(0.74 g, 0.23 mmol)
を加え、再度100℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→40/60)で精製し、化合物183(30.0 mg, 定量的)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.80 (br, 1H), 5.75 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 15.7, 9.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 377.
シス-N-[2-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物184)
化合物76(30.0 mg, 0.076 mmol)を用いて、例95の工程1と同様にして化合物184(18.2 mg, 64%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 1.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.75 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 16.2, 9.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 377.
シス-N-[2-シクロプロピル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物185)
化合物76(30.0 mg, 0.076 mmol)とカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(55.9 mg, 0.38 mmol)を用いて、例95の工程1と同様にして化合物185(17.8 mg, 59%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.56 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.74 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.37-5.33 (m, 2H), 2.36-2.35 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.02-0.88 (m, 3H), 0.86-0.79 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 403.
シス-N-[2-エチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物186)
化合物76(30.0 mg, 0.076 mmol)とエチルボロン酸(5.6 mg, 0.076 mmol)を用いて、例95の工程1と同様にして化合物186(7.5 mg, 25%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 1.3 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 16.2, 9.9 Hz, 1H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 391.
工程1
2-クロロ-8-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[キノリン-5,2’-[1,3]ジオキソラン](化合物99-1)
化合物33-3(0.20 g, 0.83 mmol)と3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(0.18 g, 0.99 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして化合物99-1(0.13 g, 38%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.39 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 3H), 4.11-4.08 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 404.
2-クロロ-8-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物99-2)
化合物99-1(0.13 g, 0.32 mmol)を用いて、例33の工程5と同様にして化合物99-2(0.11 g, 定量的)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 5.59 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 17.5, 12.1, 4.9 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 17.5, 4.0 Hz, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 360.
2-クロロ-8-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物99-3)
化合物99-2(0.11 g, 0.32 mmol)を用いて、例3の工程2と同様にして、粗生成物の化合物99-3(0.11 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 361.
シス-N-[2-クロロ-8-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物187)
化合物99-3を用いて、例17の工程3と同様にして化合物187(33.3 mg, 2段階 25%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 415.
工程1
2-エトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[キノリン-5,2’-[1,3]ジオキソラン](化合物100-1)
化合物37-1(0.20 g, 0.52 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(0.41 mL, 1.04 mmol)を加え、80 ℃で1週間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物100-1(0.13 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.27-4.05 (m, 6H), 2.35-2.28 (m, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 396.
2-メトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物100-2)
化合物100-1(0.13 g, 0.33 mmol)を用いて、例33の工程5と同様にして、粗生成物の化合物100-2(0.12 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 352.
2-エトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物100-3)
化合物100-2を用いて、例1の工程4と同様にして、粗生成物の化合物100-3(71.0 mg)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 353.
シス-N-[2-エトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物188)
化合物100-3を用いて、例17の工程3と同様にして化合物188(25.6 mg, 4段階 31%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.57-7.54 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.73 (br, 1H), 5.36 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 407.
工程1
2-クロロ-8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[キノリン-5,2’-[1,3]ジオキソラン](化合物101-1)
化合物33-3(0.20 g, 0.83 mmol)と5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-オール(0.16 g, 0.99 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして、粗生成物の化合物101-1(0.15 g, 47%)を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.28-4.09 (m, 4H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 387.
2-クロロ-8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物101-2)
化合物101-1(0.15 g, 0.39 mmol)を用いて、例33の工程5と同様にして化合物101-2(0.13 g, 97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.49 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 4.9, 3.6 Hz, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 343.
2-クロロ-8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物101-3)
化合物101-2(0.13 g, 0.38 mmol)を用いて、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物101-3(0.14 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 344.
シス-N-(2-クロロ-8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物189)
化合物101-3を用いて、例17の工程3と同様にして化合物189(25.7 mg, 17%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.47 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 1.0 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 5.39 (td, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 398.
工程1
3-クロロ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン (化合物102-1)
シクロヘキサン-1,3-ジオン(0.824 g, 7.35 mmol)のTHF溶液 (20 mL)に、0℃にて1 mol/L カリウムtert-ブトキシド/テトラヒドロフラン溶液 (8.00 mL, 8.00 mmol)を滴下した。
室温で30分間撹拌した後、2-クロロ-N,N-ジメチルアミノトリメチニウムヘキサフルオロホスフェート(1.50 g, 4.89 mmol)を加え、50℃にて1時間撹拌した。次に、酢酸アンモニウム(1.70 g, 22.05 mmol)を加え、100℃にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→70/30)により精製し、化合物102-1 (257.4 mg, 29%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 7.2, 5.9 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H).
3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-オール (化合物102-2)
化合物102-1 (322.6 mg, 1.776 mmol)のメタノール溶液(10 mL)に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(160.0 mg, 4.230 mmol)を少量ずつ加えた。室温で15分間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→50/50)により精製し、化合物102-2(296.7 mg, 91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.62 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.80 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 184, 186.
5-アジド-3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(化合物102-3)
化合物102-2 (296.7 mg, 1.616 mmol)をトルエン(8 mL)-テトラヒドロフラン(2 mL)混合溶媒に溶かし、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(0.370 mL, 2.455 mmol)とジフェニルホスホリルアジド(0.530 mL, 2.459 mmol)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→80/20)により精製し、化合物102-3(337.0 mg, 100%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 209, 211.
tert-ブチル(3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)カーバメート(化合物102-4)
10%パラジウム/炭素(140 mg)を酢酸エチル(15 mL)に懸濁させ、水素雰囲気下15分間撹拌した。化合物102-3(447.8 mg, 2.146 mmol)と二炭酸ジ-tert-ブチル(937.0 mg, 4.290 mmol)の酢酸エチル溶液(2 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)を用いてろ過し、ろ液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→50/50)により精製し、化合物102-4(296.1 mg, 49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.37 (br, 1H), 7.66 (br, 1H), 4.87 (br, 1H), 4.77 (br, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.50 (s, 9H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 283, 285.
tert-ブチル(3-クロロ-8-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)カーバメート(化合物102-5)
化合物102-4(296.1 mg, 1.047 mmol)の塩化メチレン溶液(5 mL)に3-クロロ過安息香酸(300.0 mg, 1.738 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、N-オキシド(373.2 mg)を得た。N-オキシドを塩化メチレン(3 mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸無水物(0.400 mL, 2.83 mmol)を0℃にて加え、0℃にて20分間、次いで室温にて16時間撹拌した。4N 水酸化ナトリウム水(2 mL, 8 mmol)を0℃にて加え、室温で40分間撹拌した。0℃に冷却しながら2N 塩酸水を滴下し、pH 2-3に調整し、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→85/15)により精製し、化合物102-5(122.5 mg, 39%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, cis/trans-ジアステレオ混合物, δ): 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.31 (br, 1H), 5.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.65 (m, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (s, 18H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 299, 301.
tert-ブチル(3-クロロ-8-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)カーバメート(化合物102-6)
化合物102-5(122.5 mg, 0.410 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)に、4-(トリフルオロメチル)フェノール(140 mg, 0.864 mmol)、トリフェニルホスフィン(250 mg, 0.953 mmol)、および2.2 mol/L アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液(0.400 mL, 0.880 mmol)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→70/30)により精製し、化合物102-6(182.0 mg, 100%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, cis/trans-ジアステレオ混合物,δ): 8.51 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.10 (m, 4H), 5.47 (m, 2H), 5.01-4.85 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.50 (s, 9H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 443, 445.
N-((5R*,8S*)-3-クロロ-8-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物190)
化合物102-6(191.5 mg, 0.432 mmol)の塩化メチレン溶液(2 mL)にトリフルオロ酢酸(1.0 mL, 12.98 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を塩化メチレン(2 mL)に溶かし、トリエチルアミン(0.150 mL, 1.076 mmol)とアクリロイルクロリド(0.100 mL, 1.231 mmol)を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応液を1N 塩酸水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→55/45)により精製し、化合物190(cis体, 24.8 mg, 15%と、trans異性体, 17.0 mg, 9.9%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.47 (br t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 397, 399.
工程1
2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物103-1)
市販の2-クロロ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(0.20 g, 1.10 mmol)をDMF(5.5 mL)に溶解し、炭酸セシウム(0.72 g, 2.20 mmol)、4-(トリフルオロメチル)フェノール(0.72 g, 1.65 mmol)を加え、Biotage社製マイクロウェーブ反応装置を用い120 ℃の温度で30分間反応させた。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→60/40)で精製し、化合物103-1(0.23 g、68%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15 (tt, J = 6.6, 6.1 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 308.
2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物103-2)
化合物103-1(0.23 g、0.75 mmol)を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物103-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 309.
N-[2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物191)
化合物103-2を用いて、例17の工程3と同様にして化合物191(71.4 mg, 26%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.3, 1.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 363.
工程1
5-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]ピリジン-3-アミン(化合物192)
4,4-ジフルオロシクロヘキサンメタノール(110 mg, 0.733 mmol)および3-アミノ-5-ヒドロキシピペリジン(161 mg, 1.47 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして化合物104-1 (78.0 mg, 44%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.52-6.48 (m, 1H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.67 (br, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.99-1.66 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 243.
工程1で得られた化合物104-1 (78.0 mg, 0.322 mmol)を用いて、例1の工程5と同様にして、化合物192(28.0 mg, 収率29%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.09-8.05 (m, 3H), 7.38 (br, 1H), 6.48 (dd, J = 16.8, 0.9 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.22-2.09 (m, 2H), 2.01-1.67 (m, 5H), 1.52-1.36 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 297.
以下の化合物は、化合物95の合成法に準じて合成した。
N-(5-{[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)アクリルアミド(化合物193); ESIMS m/z: [M + H]+ 311.
以下の化合物は、化合物192の合成法に準じて合成した。
N-{5-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物194); ESIMS m/z: [M + H]+ 283.
以下の化合物は、化合物137の合成法に準じて合成した。
N-([8-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物195)
ESIMS m/z: [M + H]+ 361.
N-{(8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物197)
ESIMS m/z: [M + H]+ 374.
N-{(8-[{5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物198)
ESIMS m/z: [M + H]+ 375.
工程1
8-[{2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル}オキシ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物105-1)
化合物54-1を用い、例50の工程2と同様にして、化合物105-1(0.059 g, 66%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.99 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 317.
(8-[{2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メタンアミン(化合物105-2)
化合物105-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物105-2(0.063 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 321.
N-{(8-[{2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物196)
化合物105-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物196(0.025 g, 2段階36%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.88 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 1.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.87 (br, 1H), 5.74 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.8 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 375.
工程1
3-ヨード-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物106-1)
化合物59-1(0.10 g, 0.32 mmol)をアセトニトリル(5.0 mL)に溶解し、ヨウ素(0.12 g, 0.48 mmol)およびtert-ブチルヒドロペルオキシド(0.44 mL, 3.18 mmol)を加え、80 ℃で5日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、チオ硫酸ナトリウムを加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物106-1(0.051 g, 36%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
3-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物106-2)
化合物106-1(0.06 g, 0.14 mmol)をトルエン(1.0 mL)および水(0.25 mL)に溶解し、炭酸セシウム(0.22 g, 0.68 mmol)、トリメチルボロキシン(0.095 mL, 0.68 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル (0.013 g, 0.027 mmol)および酢酸パラジウム (0.003 g, 0.014 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃で0.5時間撹拌した。混合物をPresep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物106-2(0.044 g, 98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
[3-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物106-3)
化合物106-2を用い、例57の工程2と同様にして、化合物106-3(0.039 g, 96%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
N-([3-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物199)
化合物106-3を用い、例17の工程3と同様にして化合物199(0.032 g, 80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 3H), 6.38 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.80 (br, 1H), 5.71 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 387.
工程1
3-ヨード-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物107-1)
化合物62-1を用い、例106の工程1と同様にして化合物107-1(0.22 g, 91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H).
3-メチル-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物107-2)
化合物107-1を用い、例106の工程2と同様にして化合物107-2(0.040 g, 90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
(3-メチル-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メタンアミン(化合物107-3)
化合物107-2を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物107-3(0.065 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 334.
N-{(3-メチル-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物200)
化合物107-3を用い、例1の工程5と同様にして、化合物200(0.025 g, 2段階54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.19 (br, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 388.
工程1
5-ブロモ-8-フルオロ-4-メチルキノリン(化合物108-1)
5-ブロモ-2-フルオロアニリン(0.20 g, 1.05 mmol)をトルエン(3.0 mL)に溶解し、6 mol/Lの塩酸水溶液(0.53 mL, 3.16 mmol)およびメチルビニルケトン(0.17 mL, 2.11 mmol)を加え、120 ℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層に2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、化合物108-1(0.040 g, 16%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.79 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H).
8-フルオロ-4-メチルキノリン-5-カルボニトリル(化合物108-2)
化合物108-1を用い、例54の工程1と同様にして化合物108-2(0.047 g, 48%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 3.12 (s, 3H).
4-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物108-3)
化合物108-2を用い、例50の工程2と同様にして化合物108-3(0.051 g, 66%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H).
[4-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物108-4)
化合物108-3を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物108-4(0.043 g)を得た。
N-([4-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物201)
化合物108-4を用い、例1の工程5と同様にして、化合物201(0.013 g, 2段階22%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.02 (br, 1H), 5.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 387.
工程1
8-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}チオ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物109-1)
化合物54-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物109-1(0.40 g, 42%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 331.
(8-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}チオ]キノリン-5-イル)メタンアミン(化合物109-2)
化合物109-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物109-2(0.20 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 335.
N-{(8-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}チオ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物202)
化合物109-2を用い、例76の工程1と同様にして、化合物202(0.10 g, 2段階34%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.96 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.29-6.22 (m, 1H ), 6.17-6.12 (m, 1H ), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 389.
工程1
8-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物110-1)
化合物54-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物110-1(0.25 g, 46%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 314.
5-(アミノメチル)-N-{4-(トリフルオロメチル)フェニル}キノリン-8-アミン(化合物110-2)
化合物110-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物110-2(0.20 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 318.
N-{(8-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物203)
化合物110-2を用い、例76の工程1と同様にして、化合物203(0.020 g, 2段階8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.13 (s, 1H), 8.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.60-8.51 (m, 2H), 7.69-7.46 (m, 7H), 6.30-6.21 (m, 1H), 6.18-6.11 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J =5.4 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 372.
N-{(8-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}スルホニル]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物204)
化合物202(0.050 g, 0.12 mmol)をジクロロエタン(10 mL)に溶解し、オキソン(0.29 g, 1.93 mmol)を加え、80 ℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(10 mL)を加えて、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→40/60)で精製し、化合物204(0.050 g, 85%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.80-7.79 (m, 1H), 8.69-8.64 (m, 2H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.33-6.24 (m, 1H ), 6.19-6.13 (m, 1H ), 5.68-5.64 (m, 1H ), 4.90 (d, J = 5.7 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 421.
工程1
8-[メチル{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物112-1)
化合物54-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物112-1(0.12 g, 21%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.12 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 4.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H).
5-(アミノメチル)-N-メチル-N-{4-(トリフルオロメチル)フェニル}キノリン-8-アミン(化合物112-2)
化合物112-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物112-2(0.10 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 332.
N-{(8-[メチル{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物205)
化合物112-2を用い、例76の工程1と同様にして、化合物205(0.030 g, 2段階21%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.91 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.83-5.82 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 386.
工程1
(5-ブロモキノリン-8-イル){4-(トリフルオロメチル)フェニル}メタノール(化合物113-1)
マグネシウム(削り状)(0.08 g, 3.41 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、ヨウ素(10 mg)を加え、室温で5分間撹拌した。混合物に1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.38 g, 1.70 mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。その後、混合物を0 ℃に冷却し、5-ブロモキノリン-8-カルボアルデヒド(0.20 g, 0.85 mmol)のTHF(5.0 mL)溶液を加え、0 ℃で30分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、化合物113-1(0.15 g, 46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.02 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H).
8-[ヒドロキシ{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル]キノリン-5-カルボニトリル(化合物113-2)
化合物113-1を用い、例54の工程1と同様にして化合物113-2(0.020 g, 58%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 5H), 6.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
{5-(アミノメチル)キノリン-8-イル}{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メタノール(化合物113-3)
化合物113-2を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物113-3(0.025 g, 50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.53 (m, 6H), 7.01 (br, 1H), 6.17 (br, 1H), 4.18 (s, 2H).
N-{(8-[ヒドロキシ{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物206)
化合物113-3を用い、例76の工程1と同様にして、化合物206(0.13 g, 51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.96 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67-7.56 (m, 4H), 7.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.27-6.11 (m, 3H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.86-4.72 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 387.
工程1
トリフェニル{4-(トリフルオロメチル)ベンジル}ホスホニウムブロミド(化合物114-1)
1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.00 g, 4.18 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(1.64 g, 6.27 mmol)を加え、8時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、化合物114-1(1.75 g, 99%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 422.
(E)-5-ブロモ-8-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}キノリン(化合物114-2)
化合物114-1(1.90 g, 4.51 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、-78 ℃に冷却し、カリウム tert-ブトキシド(1.01 g, 9.02 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、-30 ℃で30分間撹拌した。5-ブロモキノリン-8-カルボアルデヒド(1.17 g, 4.96 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水(10 mL)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→40/60)で精製し、化合物114-2(1.20 g, 70%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 378.
(E)-8-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}キノリン-5-カルボニトリル(化合物114-3)
化合物114-2を用い、例54の工程1と同様にして化合物114-3(0.80 g, 78%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 325.
(E)-[8-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物114-4)
化合物114-3を用い、例54の工程3と同様にして粗生成物の化合物114-4(0.10 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 329.
(E)-N-([8-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物207)
化合物114-4を用い、例76の工程1と同様にして、化合物207(0.040 g, 2段階22%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.97 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H ), 7.58-7.52 (m, 3H ), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H ), 6.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.30-6.23 (m, 1H ), 6.17-6.12 (m, 1H ), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 383.
N-([8-{4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物208)
化合物206(0.20 g, 0.52 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム(0.22 g, 1.03 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ジクロロメタン(20 mL)で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→20/80)で精製し、化合物208(0.055 g, 24%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.79-8.77 (m, 2H), 8.66 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 5H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.31 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 385.
工程1
[8-{4-(トリフルオロメチル)フェネチル}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物116-1)
化合物114-4(0.05 g, 1.15 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(0.05 g)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過を行い、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物116-1(0.05 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 331.
N-([8-{4-(トリフルオロメチル) フェネチル}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物209)
化合物116-1を用い、例76の工程1と同様にして、化合物209(0.040 g, 2段階7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.98 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 2H ), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29-6.23 (m, 1H ), 6.17-6.12 (m, 1H ), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 385.
工程1
5-ブロモキノリン-8-アミン(化合物117-1)
キノリン-8-アミン(0.20 g, 1.38 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(0.26 g, 1.43 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、化合物117-1(0.15 g, 50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.04 (br, 2H).
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物117-2)
化合物117-1(0.15 g, 1.20 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(0.38 g, 1.45 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.45 mL, 2.41 mmol)および4-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.34 g, 1.81 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物117-2(0.15 g, 57%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 10.76 (br, 1H), 8.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H).
N-(5-シアノキノリン-8-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物117-3)
化合物117-2を用い、例54の工程1と同様にして化合物117-3(0.52 g, 72%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 342.
N-{5-(アミノメチル)キノリン-8-イル}-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物117-4)
化合物117-3を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物117-4(0.09g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 346.
N-{5-(アクリルアミドメチル)キノリン-8-イル}-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物210)
化合物117-4を用い、例76の工程1と同様にして、化合物210(0.15 g, 2段階32%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 10.79 (s, 1H), 9.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.67-8.62 (m, 3H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32-6.13 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.4 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 400.
工程1
8-[クロロ{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル]キノリン-5-カルボニトリル(化合物118-1)
化合物113-2(0.28 g, 0.85 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し、塩化チオニル(0.53 g, 4.48 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で、トルエンを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→85/15)で精製し、化合物118-1(0.17 g, 57%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.1Hz, 2H).
[8-{4-(トリフルオロメチル)ベンジル}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物118-2)
化合物118-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物118-2(0.09 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.94 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.21 (s, 2H).
N-([8-{4-(トリフルオロメチル)ベンジル}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物211)
化合物118-2を用い、例76の工程1と同様にして、化合物211(0.11 g, 2段階6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.96 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (br, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 4H), 7.50-7.48 (m, 3H), 6.24 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.2, 2.8 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 371.
工程1
2-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物119-1)
化合物60-1を用い、例106の工程2と同様にして、化合物119-1(0.050 g, 89%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H).
[2-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物119-2)
化合物119-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物119-2(0.051 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 333.
N-([2-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物212)
化合物119-2を用い、例1の工程5と同様にして、化合物212(0.029 g, 2段階49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 3H), 6.37 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.85 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 387.
工程1
2-ヒドロキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物120-1)
化合物60-2(0.050 g, 0.14 mmol)をDMSO(3 mL)に溶解し、N-ヒドロキシアセトアミド(0.022 g, 0.29 mmol)および炭酸カリウム(0.059 g, 0.43 mmol)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→50/50)で精製し、化合物120-1(0.043 g, 91%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 331.
5-(アミノメチル)-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-2-オール(化合物120-2)
化合物120-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物120-2(0.045 g)を得た。
N-([2-ヒドロキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物213)
化合物120-2を用い、例1の工程5と同様にして、化合物213(7.0 mg, 2段階13%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.9, 6.1 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0, 1.3 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 389.
工程1
8-フルオロキノリン-6-カルボニトリル(化合物121-1)
6-ブロモ-8-フルオロキノリンを用い、例54の工程1と同様にして化合物121-1(0.15 g, 83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.13 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.59-8.54 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H).
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-6-カルボニトリル(化合物121-2)
化合物121-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物121-2(0.16 g, 27%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 315.
[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-6-イル]メタンアミン(化合物121-3)
化合物121-2を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物121-3(0.16 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 319.
N-([8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-6-イル]メチル)アクリルアミド(化合物214)
化合物121-3を用い、例76の工程1と同様にして、化合物214(0.010 g, 2段階6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.91(dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.96 (bs, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程1
4-ブロモ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン(化合物122-1)
4-ブロモキノリン-8-オールを用い、例3の工程1と同様にして、化合物122-1(0.030 g, 37%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 369.
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-カルボニトリル(化合物122-2)
化合物122-1を用い、例54の工程1と同様にして化合物122-2(0.018 g, 70%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 315.
[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-イル]メタンアミン(化合物122-3)
化合物122-2を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物122-3(0.30 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 319.
N-([8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物215)
化合物122-3を用い、例76の工程1と同様にして、化合物215(0.040 g, 2段階11%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.82 (t, J = 5.4 Hz 1H), 8.77 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 3H ), 7.42 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39-6.30 (m, 1H ), 6.21-6.15 (m, 1H ), 5.68 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程1
5-フルオロキノリン-8-カルボニトリル(化合物123-1)
8-ブロモ-5-フルオロキノリンを用い、例54の工程1と同様にして化合物123-1(0.15 g, 65%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.17 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H).
5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-カルボニトリル(化合物123-2)
化合物123-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物123-2(0.10 g, 36%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.17 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
[5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-イル]メタンアミン(化合物123-3)
化合物123-2を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物123-3(0.060 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 319.
N-([5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-イル]メチル)アクリルアミド(化合物216)
化合物123-3を用い、例76の工程1と同様にして、化合物216(0.010 g, 2段階17%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.97(dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 4H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 9.9, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.3 Hz, 2H);ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程1
8-ブロモ-4-クロロキノリン(化合物124-1)
8-ブロモキノリン-4-オール(0.10 g, 0.44 mmol)に、0 ℃にてオキシ塩化リン(2.0 mL)を加え、120 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水(30 mL)に滴下し、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物124-1(0.070 g, 65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H).
8-ブロモ-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン(化合物124-2)
化合物124-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物124-2(0.050 g, 33%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-カルボニトリル(化合物124-3)
化合物124-2を用い、例54の工程1と同様にして化合物124-3(0.15 g, 58%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
[4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-イル]メタンアミン(化合物124-4)
化合物124-3を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物124-4(0.27 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 319.
N-([4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-イル]メチル)アクリルアミド(化合物217)
化合物124-4を用い、例76の工程1と同様にして、化合物217(0.050 g, 2段階31%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.75(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (br, 1H), 6.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程1
4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-2-カルボニトリル(化合物125-1)
4-クロロキノリン-2-カルボニトリルを用い、例50の工程2と同様にして化合物125-1(0.30 g, 60%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.38 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H).
[4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-2-イル]メタンアミン(化合物125-2)
化合物125-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物125-2(0.12 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 319.
N-([4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-2-イル]メチル)アクリルアミド(化合物218)
化合物125-2を用い、例76の工程1と同様にして、化合物218(0.030 g, 2段階13%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.27(dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.36-6.24 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.4 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程1
5-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-8-カルボニトリル(化合物126-1)
化合物123-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物126-1(0.20 g, 54%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 316.
(5-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-8-イル)メタンアミン(化合物126-2)
化合物126-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物126-2(0.020 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 320.
N-{(5-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-8-イル)メチル}アクリルアミド(化合物219)
化合物126-2を用い、例76の工程1と同様にして、化合物219(0.055 g, 2段階20%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.00 (dd, J = 4.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.3 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 374.
工程1
5-ブロモ-7-フルオロキノリン(化合物127-1-1)
7-ブロモ-5-フルオロキノリン(化合物127-1-2)
3-ブロモ-5-フルオロアニリン・塩酸塩(4.00 g, 17.66 mmol)およびグリセロール(3.26 g, 35.50 mmol)をニトロベンゼン(2 mL)に溶解し、硫酸鉄(II)・7水和物(0.24 g, 0.06 mmol)および濃硫酸(4.8 mL)を加え、80 ℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→90/10)で精製し、化合物127-1-1と化合物127-1-2の混合物(2.4 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 226.
7-フルオロキノリン-5-カルボニトリル(化合物127-2-1)
5-フルオロキノリン-7-カルボニトリル(化合物127-2-2)
化合物127-1-1と化合物127-1-2の混合物(0.27 g, 1.21 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物127-2-1と化合物127-2-2の混合物(0.17 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 173.
7-メトキシキノリン-5-カルボニトリル(化合物127-3-1)
5-メトキシキノリン-7-カルボニトリル(化合物127-3-2)
化合物127-2-1と化合物127-2-2の混合物(1.2 g, 6.97 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシドの25%メタノール溶液(0.73 mL, 13.94 mmol)を加え、100 ℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水(50 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、化合物127-3-1(0.50 g, 38%)と化合物127-3-2(0.40 g, 31%)を得た。
化合物127-3-1:1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 3.99 (s, 3H).
化合物127-3-2:1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
(7-メトキシキノリン-5-イル)メタンアミン(化合物127-4)
化合物127-3-1を用い、例57の工程2と同様にして、化合物127-4(0.45 g, 88%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 189.
5-(アミノメチル)キノリン-7-オール(化合物127-5)
化合物127-4(0.45 g, 2.39 mmol)にピリジン・塩酸塩(0.15 g)を加え、マイクロウェーブ装置を用い、180 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物127-5(0.40 g, 54%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 175.
5-(アクリルアミドメチル)キノリン-7-イル アクリレート(化合物127-6)
化合物127-5を用い、例76の工程1と同様にして、化合物127-6(0.35 g, 54%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 17.2, 0.8 Hz, 1H), 6.34-6.26 (m, 2H), 6.08-5.99 (m, 3H), 5.61 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
N-{(7-ヒドロキシキノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物127-7)
化合物127-6(0.11 g, 0.38 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.10 g, 0.77 mmol)を加え、80 ℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水(20 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物127-7(0.20 g, 70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.15 (s, 1H), 8.75-8.73 (m, 1H), 8.67-8.66 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
N-([7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物220)
化合物127-7を用い、例3の工程1と同様にして、化合物220(0.023 g, 14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.98 (s, 1H), 8.75-8.70 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (bs, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.30-6.12 (m, 2H), 5.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.0 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程1
6-フルオロキノリン-8-カルボニトリル(化合物128-1)
8-ブロモ-6-フルオロキノリンを用い、例50の工程2と同様にして、化合物128-1(0.25 g, 82%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H).
6-メトキシキノリン-8-カルボニトリル(化合物128-2)
化合物128-1を用い、例127の工程3と同様にして、化合物128-2(0.75 g, 64%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.95 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
(6-メトキシキノリン-8-イル)メタンアミン(化合物128-3)
化合物128-2を用い、例57の工程2と同様にして、化合物128-3(0.60 g, 90%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.76 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
8-(アミノメチル)キノリン-6-オール(化合物128-4)
化合物128-3を用い、例127の工程5と同様にして、化合物128-4(0.20 g, 78%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 175.
8-(アクリルアミドメチル)キノリン-6-イル アクリレート(化合物128-5)
化合物128-4を用い、例76の工程1と同様にして、化合物128-5(0.11 g, 27%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 283.
N-{(6-ヒドロキシキノリン-8-イル)メチル}アクリルアミド(化合物128-6)
化合物128-5を用い、例127の工程7と同様にして、化合物128-6(0.070 g, 86%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 229.
N-([6-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-イル]メチル)アクリルアミド(化合物221)
化合物128-6を用い、例3の工程1と同様にして、化合物221(6.0 mg, 4%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.90 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H),7.65-7.52 (m, 3H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程1
4-ブロモ-1-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン(化合物129-1)
4-ブロモ-1-クロロイソキノリンを用い、例50の工程2と同様にして、粗生成物の化合物129-1(0.50 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 369.
1-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-4-カルボニトリル(化合物129-2)
化合物129-1を用い、例54の工程1と同様にして、化合物129-2(0.20 g, 2段階43%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
[1-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-4-イル]メタンアミン(化合物129-3)
化合物129-2を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物129-3(0.15 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 319.
N-([1-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物222)
化合物129-3を用い、例76の工程1と同様にして、化合物222(0.070 g, 2段階30%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7. Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H ), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25-6.11 (m, 2H ), 5.61 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程1
8-フルオロイソキノリン-5-カルボニトリル(化合物130-1)
5-ブロモ-8-フルオロイソキノリンを用い、例54の工程1と同様にして、化合物130-1(0.30 g, 87%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H).
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-5-カルボニトリル(化合物130-2)
化合物130-1を用い、例50の工程2と同様にして、化合物130-2(0.35 g, 76%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.83 (s, 1H).8.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-5-イル]メタンアミン(化合物130-3)
化合物130-2を用い、例57の工程2と同様にして、化合物130-3(0.20 g, 66%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 319.
N-([8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物223)
化合物130-3を用い、例76の工程1と同様にして化合物223(0.028 g, 14%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9.43(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.70-8.65 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程1
1-クロロ-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン(化合物131-1)
1-クロロイソキノリン-4-オールを用い、例3の工程1と同様にして、化合物131-1(0.45 g, 25%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 324.
4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-1-カルボニトリル(化合物131-2)
化合物131-1を用い、例54の工程1と同様にして、化合物131-2(0.32 g, 73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.39 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 315.
[4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-1-イル]メタンアミン(化合物131-3)
化合物131-2(0.20 g, 0.63 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、塩化ニッケル・6水和物(0.010 g, 0.063 mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0. 070 g, 1.90 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過を行い、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物131-3(0.20 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 319.
N-([4-{4-(トリフルオロフェニル) フェノキシ}イソキノリン-1-イル]メチル)アクリルアミド(化合物224)
化合物131-3を用い、例76の工程1と同様にして化合物224(0.050 g, 2段階22%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.75-8.74 (m, 1H ), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H ), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39-6.32 (m, 1H ), 6.19-6.14 (m, 1H ), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程1
8-ブロモ-5-メトキシイソキノリン(化合物132-1)
5-メトキシイソキノリン(0.20 g, 1.25 mmol)を酢酸(5 mL)に溶解し、0 ℃にて臭素(0.20 g, 1.25 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に水(50 mL)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、化合物132-1(0.10 g, 33%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.53 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
5-メトキシイソキノリン-8-カルボニトリル(化合物132-2)
化合物132-1を用い、例54の工程1と同様にして化合物132-2(0.30 g, 77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.58 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H).
{5-メトキシイソキノリン-8-イル}メタンアミン(化合物132-3)
化合物132-2を用い、例57の工程2と同様にして、化合物132-3(0.17 g, 66%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 189.
8-(アミノメチル)イソキノリン-5-オール・臭化水素酸塩(化合物132-4)
化合物132-3を用い、例27の工程6と同様にして化合物132-4(0.20 g, 49%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 175.
tert-ブチル ([5-{(tert-ブトキシカルボニル)オキシ}イソキノリン-8-イル]メチル)カーバメート(化合物132-5)
化合物132-4(1.0 g, 3.93 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(2.1 mL, 11.7 mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(6.0 mL, 27.55 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に水(50 mL)を加え、有機層をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=60/40→50/50)で精製し、化合物132-5(0.60 g, 41%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.61 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.39 (s, 9H).
tert-ブチル {(5-ヒドロキシイソキノリン-8-イル)メチル}カーバメート(化合物132-6)
化合物132-5(0.60 g, 1.60 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.44 g, 3.20 mmol)を加え、60 ℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水(20 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物132-6(0.50 g, 61%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.50 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
tert-ブチル ([5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-8-イル]メチル)カーバメート(化合物132-7)
化合物132-6を用い、例3の工程1と同様にして化合物132-7(0.28 g, 36%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 419.
[5-{4-(トリフルオロメチル)フェニルオキシ}イソキノリン-8-イル]メタンアミン・塩酸塩(化合物132-8)
化合物132-7(0.30 g, 0.71 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0 ℃にて4 mol/L塩酸 1,4-ジオキサン溶液(0.04 mL, 1.43 mmol)を加え、16時間ン撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄することで化合物132-8(0.15 g, 59%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 319.
N-([5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-8-イル]メチル)アクリルアミド(化合物225)
化合物132-8(0.10 g, 0.28 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、0 ℃にてジイソプロピルアミン(0.10 mL, 0.56 mmmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(0.12 g, 0.33 mmol)およびアクリル酸(0.040 g, 0.56 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に水(10 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製し、化合物225(6.0 mg, 6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.91 (bs, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 0.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程1
1,7-ナフチリジン-8-アミン(化合物133-1)
市販のピリジン-2,3-ジアミン(2.0 g, 18.34 mmol)を濃硫酸(10 mL)と水(20 mL)に溶解し、グリセロール(6.69 mL, 91.74 mmol)および3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(8.25 g, 36.69 mmol)を加え、135℃で36時間撹拌した。混合物を冷却し、6 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pH=10
とした後、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0→92/8)で精製し、化合物133-1 (0.50 g, 20%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.78 (dd, J = 4.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
5-ブロモ-1,7-ナフチリジン-8-アミン(化合物133-2)
化合物133-1(0.50 g, 3.44 mmol)を酢酸(5 mL)に溶解し、臭素(1.18 mL)を加え、90℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、アンモニア水を加えてpH=7とした後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで、化合物133-2(0.45 g, 53%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ):8.87-8.86 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.8 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H).
5-ブロモ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン(化合物133-3)
化合物133-2(0.45 g, 3.10 mmol)を濃塩酸(5 mL)と水(5 mL)に溶解し、水(5 mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(1.05 g, 15.51 mmol)を-10℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。
混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、pH=8とした後、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→60/40)で精製し、化合物133-3(0.15 g, 30%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ):9.24 (dd, J = 4.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H).
5-ブロモ-8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン(化合物133-4)
化合物133-3(0.50 g, 2.05 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、4-クロロフェノール(0.31 g, 2.46 mmol)と炭酸カリウム(0.56 g, 4.11 mmol)を加え、マイクロウェーブ装置を用いて100℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、化合物133-4(0.50 g, 72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.15 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 2H).
tert-ブチル{8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン-5-イル}カーバメート(化合物133-5)
化合物133-4(0.25 g, 0.75 mmol)をジメチルアセトアミド(5 mL)に溶解し、カルバミン酸tert-ブチル(0.175 g, 1.501 mmol)、tert-ブトキシナトリウム(0.144 g, 1.501 mmol)、X-phos (0.035 g, 0.075 mmol)を加え、窒素置換行った。そこにトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.034 g, 0.037 mmol)を加え、マイクロウェーブ装置を用いて150℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→10/90)で精製し、化合物133-5(0.11 g, 40%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ):9.31 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン-5-アミン塩酸塩(化合物133-6)
化合物133-5 (0.110 g, 0.296 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0℃で4 mol/L 塩酸1,4-
ジオキサン溶液(2.0 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた結晶をtert-
ブチルメチルエーテルで洗浄することで、化合物133-6(0.05 g, 62%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 272.
N-{8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン-5-イル}アクリルアミド(化合物226)
化合物133-6を用い、例1の工程5と同様にして化合物226(15 mg, 25%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.23 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 17.2 Hz, 10.8 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.86 - 5.84 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 326.
工程1
8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン-5-カルボニトリル(化合物134-1)
化合物133-4(0.25 g, 0.75 mmol)をジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、シアン化亜鉛(0.113 g, 1.12 mmol)を加え、窒素置換行った。そこにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.043 g, 0.037 mmol)を加え、マイクロウェーブ装置を用いて150℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→30/70)で精製し、化合物134-1(0.10 g, 47%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 282.
{8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン-5-イル}メタンアミン(化合物134-2)
化合物134-1(0.10 g, 0.35 mmol)をエタノール (10 mL)に溶解し、アンモニア水(1.0 mL) とラニー
ニッケル(0.050 g)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液
を減圧濃縮することで、化合物134-2(0.08 g, 79%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 286.
N-[{8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物227)
化合物134-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物227(18 mg, 19%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9.08-9.07 (m, 1H), 8.62 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.25-6.15 (m, 2H), 5.63-5.94 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 340.
工程1
6,7-ジヒドロイソキノリン-8(5H)-オン(化合物135-1)
市販の5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g、7.51 mmol)を水(33.4 mL)、酢酸(0.56 mL)に溶解し、過マンガン酸カリウム(2.67 g、16.9 mmol)を加え、室温で30分撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ液に飽和重曹水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物135-1(0.17 g、16%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.17 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 148.
5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-8-オール(化合物135-2)
化合物135-1(0.17 g、1.17 mmol)を用いて、例15の工程1と同様にして、化合物135-2(0.17 g、95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.63 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.17 (br, 1H), 2.07-1.90 (m, 3H), 1.85-1.76 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 150.
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン(化合物135-3)
化合物135-2(0.17 g、1.11 mmol)と4-(トリフルオロメチル)フェノール(0.22 g、1.33 mmol)を用いて例33の工程4と同様にして、化合物135-3(0.31 g、95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.49 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 17.7, 4.6 Hz, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 294.
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-2-オキシド(化合物135-4)
化合物135-3(0.31 g, 1.05 mmol)をジクロロメタン(5.2 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(0.62 g, 2.32 mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。混合物に4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にして、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層をクロロホルム/メタノールで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物135-4を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 310.
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-5-オール(化合物135-5)
粗生成物の化合物135-4を酢酸エチル(10.5 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.44 mL, 3.16 mmol)を加えた。トリフルオロ酢酸無水物(0.30 mL, 2.11 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣にエタノール(5.0 mL)および2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→90/10→85/15)で精製し、粗生成物の化合物135-5(145 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 310.
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-テトラヒドロイソキノリン-5(6H)-オン(化合物135-6)
化合物135-5をジクロロメタン(4.7 mL)に溶解し、デス-マーチンペルヨージナン(0.24 mg, 0.57 mmol)を加え、室温で30分撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=90/10→50/50)で精製し、化合物135-6(0.11 mg, 3段階 35%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.87 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 17.7, 9.3, 5.2 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 17.7, 6.8, 5.2 Hz, 1H), 2.56-2.49 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 308.
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-5-アミン(化合物135-7)
化合物135-6(40.0 mg, 0.13 mmol)を用いて、例3の工程2と同様にして、粗生成物の化合物135-7を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 309.
N-[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物228)
化合物135-7を用いて、例17の工程3と同様にして、化合物228(1.00 mg, 2段階 2% )を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.59 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 16.7, 1.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 5.34 (td, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 363.
N-(8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物229および230)
化合物51を下記キラル分取条件に従って光学分割し、保持時間が2.61分の化合物229(137 mg, 45%)および保持時間が3.28分の化合物230(135 mg, 44%)を得た。
化合物229: ESIMS m/z: [M + H]+ 365.
化合物230: ESIMS m/z: [M + H]+ 365.
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IA/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度:40 ℃
送液条件: 88%二酸化炭素/12%イソプロパノール
分取時間: 5分
流速: 30 mL/分
保持時間: 2.61分(化合物229), 3.28分(化合物230)
N-(6-ブロモ-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物231および232)
化合物153を下記キラル分取条件に従って光学分割し、保持時間が2.44分の化合物231(7.6 mg, 36%)および保持時間が3.24分の化合物232(8.1 mg, 39%)を得た。
化合物231: ESIMS m/z: [M + H]+ 443, 445.
化合物232: ESIMS m/z: [M + H]+ 443, 445.
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IA/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度:40 ℃
送液条件: 86%二酸化炭素/14%メタノール
分取時間: 5分
流速: 30 mL/分
保持時間: 2.44分(化合物231), 3.24分(化合物232)
N-[4-オキソ-8-{4-(トリルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物233および234)
化合物40を下記キラル分取条件に従って光学分割し、保持時間が4.56分の化合物233(24 mg, 48%)および保持時間が5.07分の化合物234(22 mg, 44%)を得た。
化合物233: ESIMS m/z: [M + H]+ 378.
化合物234: ESIMS m/z: [M + H]+ 378.
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)ID/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度:40 ℃
送液条件: 88%二酸化炭素/12%メタノール
分取時間: 10分
流速: 30 mL/分
保持時間: 4.56分(化合物233), 5.07分(化合物234)
N-(6-ブロモ-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物235および236)
化合物153を下記キラル分取条件に従って光学分割し、保持時間が3.67分の化合物235(13.5 mg, 45%)および保持時間が4.35分の化合物236(12 mg, 40%)を得た。
化合物235: ESIMS m/z: [M + H]+ 345.
化合物236: ESIMS m/z: [M + H]+ 345.
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IC/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度:40 ℃
送液条件: 88%二酸化炭素/12%メタノール
分取時間: 10分
流速: 30 mL/分
保持時間: 3.67分(化合物235), 4.35分(化合物236)
N-[8-メトキシ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物237および238)
化合物33を下記キラル分取条件に従って光学分割を行い、保持時間が5.14分の化合物237および保持時間が6.79分の化合物238を得た。
化合物237: ESIMS m/z: [M + H]+ 394.
化合物238: ESIMS m/z: [M + H]+ 394.
キラル分取条件
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標) IA/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度:40 ℃
送液条件: 95%二酸化炭素/5%メタノール→93%二酸化炭素/7%メタノール
分取時間: 10分
流速: 30 mL/分
保持時間: 5.14分 (化合物237), 6.79分(化合物238)
N-[8-フルオロ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物239および240)
化合物31を下記キラル分取条件に従って光学分割を行い、保持時間が6.19分の化合物239および保持時間が7.43分の化合物240を得た。
化合物239: ESIMS m/z: [M + H]+ 382.
化合物240: ESIMS m/z: [M + H]+ 382.
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標) IB/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度:40 ℃
送液条件: 96%二酸化炭素/4%メタノール
分取時間: 10分
流速: 30 mL/分
保持時間: 6.19分 (化合物239), 7.43分(化合物240)
工程1
シス-N-[2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物241および242)
化合物76を下記キラル分取条件に従って光学分割を行い、保持時間が2.73分の化合物241および保持時間が3.41分の化合物242を得た。
化合物241: ESIMS m/z: [M + H]+ 397.
化合物242: ESIMS m/z: [M + H]+ 397.
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標) IC/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度:40 ℃
送液条件: 88%二酸化炭素/12%(クロロホルム:メタノール = 1:1)
分取時間: 4分
流速: 30 mL/分
保持時間: 2.73分 (化合物241), 3.41分(化合物242)
工程1
2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物143-1)
2-アミノベンゼン-1,3-ジオールをアセトニトリル(5 mL)に溶解し、ペンタン-2,4-ジオン(0.24 g, 2.40 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.030 g, 0.16 mmol)およびp-トルエンスルホン酸・1水和物(0.030 g, 0.16 mmol)を加え、封管中、80 ℃で18時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物143-1(0.10 g, 42%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.79 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).
4-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物143-2)
化合物143-1(0.10 g, 0.67 mmol)をDMF(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.18 g, 1.34 mmol)およびヨウ化メチル(0.21 mL, 3.35 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層をメチルtert-ブチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物143-2(0.070 g, 64%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
7-ブロモ-4-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物143-3)
化合物143-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物143-3(0.060 g, 40%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物143-4)
化合物143-3を用い、例19の工程1と同様にして化合物143-4(0.070 g, 74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
7-ブロモ-2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物143-5)
化合物143-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物143-5(0.065 g, 57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).
2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物143-6)
化合物143-5を用い、例54の工程1と同様にして化合物143-6(0.065 g, 57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H).
[2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物143-7)
化合物143-6を用い、例15の工程3と同様にして、粗生成物の化合物143-7を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 2.58 (s, 3H).
N-([2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物243)
化合物143-7を用い、例76の工程1と同様にして化合物243(0.17 g, 2段階65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.75 (br, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 377.
工程1
N-(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)プロピオンアミド(化合物144-1)
2-アミノ-3-メトキシフェノール(3.0 g, 21.58 mmol)をトルエン(80 mL)に溶解し、無水プロピオン酸(3.3 mL, 25.90 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物144-1(4.0 g, 95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.09 (br, 2H), 7.03 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.11-1.05 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 196.
2-エチル-4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール(化合物144-2)
化合物144-1(4.0 g, 20.51 mmol)をトルエン(70 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(0.388 g, 2.26 mmol)を加え、ディーン・スターク装置を用いて16時間還流させた。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物144-2(2.8 g, 77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.29-7.22 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 178.
7-ブロモ-2-エチル-4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール(化合物144-3)
化合物144-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物144-3(2.2 g, 55%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 256.
7-ブロモ-2-エチルベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物144-4)
化合物144-3(2.22 g, 8.70 mmol)をトルエン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(2.32 g, 17.41 mmol)を加え、80 ℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物144-4(1.4 g, 67%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 242.
7-ブロモ-2-エチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物144-5)
化合物144-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物144-5(1.1 g, 49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.64-7.58 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 386.
2-エチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物144-6)
化合物144-5(1.0 g, 2.59 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、シアン化銅(I)(0.450 g, 5.18 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、120 ℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=97/3)で精製し、化合物144-6(0.3 g, 35%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.07-3.01 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 333.
[2-エチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物144-7)
化合物144-6を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物144-7(0.3 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 3.99 (br, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31-1.26 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 337.
N-([2-エチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物244)
化合物144-7を用い、例1の工程5と同様にして化合物244(0.080 g, 2段階23%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.34-6.27 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 391.
工程1
N-(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)イソブチルアミド(化合物145-1)
2-アミノ-3-メトキシフェノールおよびイソ酪酸無水物を用い、例144の工程1と同様にして粗生成物の化合物145-1(5.4 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 10.09 (br, 1H), 7.93 (br, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.5 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 210.
2-イソプロピル-4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール(化合物145-2)
化合物145-1を用い、例144の工程2と同様にして化合物145-2(4.1 g, 2段階74%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 192.
7-ブロモ-2-イソプロピル-4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール(化合物145-3)
化合物145-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物145-3(4.1 g, 71%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.09 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 270.
7-ブロモ-2-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物145-4)
化合物145-3を用い、例144の工程4と同様にして化合物145-4(3.6 g, 92%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 3.31-3.26 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 256.
7-ブロモ-2-イソプロピル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物145-5)
化合物145-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物145-5(4.0 g, 71%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 400.
2-イソプロピル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物145-6)
化合物145-5を用い、例144の工程6と同様にして化合物145-6(0.8 g, 62%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 347.
[2-イソプロピル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物145-7)
化合物145-6を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物145-7(0.5 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 351.
N-([2-イソプロピル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物245)
化合物145-7を用い、例1の工程5と同様にして化合物245(0.130 g, 2段階24%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H,), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.34-6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 405.
工程1
N-(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)ベンズアミド(化合物146-1)
2-アミノ-3-メトキシフェノールおよび無水安息香酸を用い、例144の工程1と同様にして粗生成物の化合物146-1(7.0g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 244.
4-メトキシ-2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール(化合物146-2)
化合物146-1を用い、例144の工程2と同様にして化合物146-2(3.8 g, 2段階78%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.31-8.29 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 226.
7-ブロモ-4-メトキシ-2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール(化合物146-3)
化合物146-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物146-3(3.5 g, 68%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.32-8.30 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 304.
7-ブロモ-4-メトキシ-2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール(化合物146-4)
化合物146-3を用い、例144の工程4と同様にして化合物146-4(3.3 g, 定量的)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 290.
7-ブロモ-2-フェニル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物146-5)
化合物146-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物146-5(3.5 g, 14%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 434.
2-フェニル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物146-6)
化合物146-5を用い、例144の工程6と同様にして化合物146-6(0.7 g, 57%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.32-8.30 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63-7.49 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 381.
[2-フェニル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物146-7)
化合物146-6を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物146-7(0.5 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.19-8.17 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 3H), 4.09 (s, 2H).
N-([2-フェニル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物246)
化合物146-7を用い、例1の工程5と同様にして化合物246(0.115 g, 2段階20%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.24-8.22 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33-6.31 (m, 2H), 5.73-5.70 (m, 1H), 4.83 (s, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 439.
工程1
ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物147-1)
2-アミノベンゼン-1,3-ジオール(4.0 g, 32.0 mmol)にオルトギ酸メチル(5.24 mL, 48 mmol)を加え、130 ℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=76/24)で精製し、化合物147-1(3.5 g, 81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.33 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 136.
4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール(化合物147-2)
化合物147-1(3.5 g, 25.92 mmol)をアセトニトリル(70 mL)に溶解し、ヨウ化メチル(1.64 mL, 25.92 mmol)および炭酸カリウム(10.73 g, 77.78 mmol)を加え、80 ℃で16時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物147-2(2.8 g, 72%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.62 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H,), 3.98 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 150.
7-ブロモ-4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール(化合物147-3)
化合物147-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物147-3(1.5 g, 35%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.06 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 228.
7-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物147-4)
化合物147-3を用い、例144の工程4と同様にして化合物147-4(1.0 g, 71%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.66 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 214.
7-ブロモ-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物147-5)
化合物147-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物147-5(0.3 g, 18%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.11 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 358.
4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物147-6)
化合物147-5を用い、例144の工程6と同様にして化合物147-6(0.2 g, 78%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.19 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 15.9, 8.6 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
[4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物147-7)
化合物147-6(0.200 g, 0.65 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、氷冷下、塩化ニッケル(II)・6水和物(0.015 g, 0.06 mmol)を加え、0 ℃で10分間撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム(0.174 g, 4.60 mmol)を加え、室温でさらに1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、未精製の化合物147-7(0.200 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 309.
N-([4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物247)
化合物147-7を用い、例1の工程5と同様にして化合物247(0.015 g, 2段階6%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.77 (s, 1H), 8.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.32-6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 363.
工程1
2,2,2-トリフルオロ- N-(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)アセトアミド(化合物148-1)
2-アミノ-3-メトキシフェノールおよび無水トリフルオロ酢酸を用い、例144の工程1と同様にして粗生成物の化合物148-1(7.0g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.71 (br, 1H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 236.
4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール(化合物148-2)
化合物148-1を用い、例144の工程2と同様にして化合物148-2(4.0 g, 2段階51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 218.
7-ブロモ-4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール(化合物148-3)
化合物148-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物148-3(3.5 g, 64%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H,), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 296.
7-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物148-4)
化合物148-3を用い、例144の工程4と同様にして化合物148-4(2.3 g, 69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (br, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 282.
7-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物148-5)
化合物148-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物148-5(1.05 g, 30%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 426.
2-(トリフルオロメチル)-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物148-6)
化合物148-5を用い、例144の工程6と同様にして化合物148-6(0.200 g, 30%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
N-([2-(トリフルオロメチル)-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物248)
化合物148-6(0.20 g, 0.54 mmol)をTHF(6 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.14 mL, 1.07 mmol)およびラネーニッケル(200 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応容器をアルゴンで置換した後、氷冷下、アクリル酸クロリド(0.034 mL, 0.43 mmol)のTHF(2mL)溶液を加え、0 ℃で1時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLC(重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、化合物248(0.040 g, 17%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7. 23 (m, 3H), 6.32-6.27 (m, 1H), 6.17-6.13 (m, 1H), 5.66 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H),4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 431.
工程1
7-ブロモ-2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール(化合物149-1)
化合物143-4(1.0 g, 4.38 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、炭酸セシウム(2.86 g, 8.77 mmol)および5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.98 g, 8.77 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、140 ℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水および酢酸エチルを加え、セライト(登録商標)でろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物149-1(0.45 g, 27%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物149-2)
化合物149-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物149-2(0.14 g, 36%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 320.
N-{(2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物249)
化合物149-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物249(0.080 g, 2段階24%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74-8.71 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.34 -6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.6 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 378.
工程1
7-ブロモ-2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール(化合物150-1)
化合物143-4(0.95 g, 4.16 mmol)をDMF(15 mL)に溶解し、炭酸セシウム(2.72 g, 8.33 mmol)および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.51 g, 8.33 mmol)を加え、100 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水および酢酸エチルを加え、セライト(登録商標)でろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物150-1(1.1 g, 71%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.364-8.360 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H);ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物150-2)
化合物150-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物150-2(0.26 g, 28%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.37 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 320.
N-{(2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物250)
化合物150-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物250(0.080 g, 2段階32%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.8 (m, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34-6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 378.
工程1
7-ブロモ-2-エチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール(化合物151-1)
化合物144-4および5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、例150の工程1と同様にして化合物151-1(0.65 g, 41%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 387.
2-エチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物151-2)
化合物151-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物151-2(0.20 g, 39%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 334.
N-{(2-エチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物251)
化合物151-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物251(0.040 g, 2段階14%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.33-6.28 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 392.
工程1
7-ブロモ-2-エチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール(化合物152-1)
化合物144-4および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、例150の工程1と同様にして化合物152-1(3.0 g, 63%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.367-8.365 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H),1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 387.
2-エチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物152-2)
化合物152-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物152-2(0.55 g, 43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.379-8.374 (m, 1H), 8.01(dd, J = 8.75, 2.25 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 334.
N-{(2-エチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物252)
化合物152-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物252(0.11 g, 2段階17%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34-6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.6, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 392.
工程1
2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-オール(化合物153-1)
3-アミノベンゼン-1,2-ジオールを用い、例147の工程1と同様にして粗生成物の化合物153-1(1.4 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.67 (br, 1H), 2.65 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 150.
7-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物153-2)
化合物153-1を用い、例147の工程2と同様にして化合物153-2(1.0 g, 2段階77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.27 (br, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.65 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 164.
4-ブロモ-7-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物153-3)
化合物153-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物153-3(1.2 g, 81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.68 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 242.
4-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-オール(化合物153-4)
化合物153-3を用い、例144の工程4と同様にして化合物153-4(1.0 g, 88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.77 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 228.
4-ブロモ-2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物153-5)
化合物153-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物153-5(1.0 g, 61%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 372.
2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボニトリル(化合物153-6)
化合物153-5を用い、例144の工程6と同様にして粗生成物の化合物153-6(0.5 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 319.
[2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル]メタンアミン(化合物153-7)
化合物153-6を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物153-7(0.5 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 323.
N-([2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物253)
化合物153-7を用い、例1の工程5と同様にして化合物253(0.080 g, 3段階8%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 3H), 6.34-6.29 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 377.
工程1
2-(クロロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物154-1)
2-アミノベンゼン-1,3-ジオール(0.50 g, 4.00 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)およびTHF(5 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、エチル 2-クロロアセトイミデート・塩酸塩(0.74 g, 4.00 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物154-1(0.40 g, 54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (s, 1H), 7.30 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H).
2-(クロロメチル)-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物154-2)
化合物154-1を用い、例3の工程1と同様にして化合物154-2(0.060 g, 34%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz,1H), 4.74 (s, 2H).
2-([4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル]メチル)イソインドリン-1,3-ジオール(化合物154-3)
化合物154-2(0.30 g, 0.91 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.37 g, 2.75 mmol)およびフタルイミド・カリウム塩(0.20 g, 1.10 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、100 ℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→50/50)で精製し、化合物154-3(0.40 g, 91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.95-7.91 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H).
[4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル]メタンアミン(化合物154-4)
化合物154-3(0.40 g, 0.91 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、ヒドラジン・1水和物(0.040 g, 0.91 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→30/70)で精製し、化合物154-4(0.25 g, 89%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 309.
N-([4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル]メチル)アクリルアミド(化合物254)
化合物154-4を用い、例76の工程1と同様にして化合物254(0.045 g, 19%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.91 (br, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 3H), 6.29 (dd, J = 17.4, 10.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 363.
工程1
2-(クロロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-オール(化合物155-1)
2-アミノベンゼン-1,4-ジオールを用い、例154の工程1と同様にして化合物155-1(0.11 g, 93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.72 (s, 2H).
2-(クロロメチル)-5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物155-2)
化合物155-1を用い、例3の工程1と同様にして化合物155-2(0.050 g, 35%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.58-7.55 (m, 3H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H).
2-([5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル]メチル)イソインドリン-1,3-ジオール(化合物155-3)
化合物155-2を用い、例154の工程3と同様にして化合物155-3(0.80 g, 51%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 439.
[5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル]メタンアミン(化合物155-4)
化合物155-3を用い、例154の工程4と同様にして化合物155-4(0.50 g, 89%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 309.
N-([5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル]メチル)アクリルアミド(化合物255)
化合物155-4を用い、例76の工程1と同様にして化合物255(0.10 g, 21%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.58-7.51 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42-6.38 (m, 2H), 6.23 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.2 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 363.
工程1
N-(2-メトキシフェニル)エタンチオアミド(化合物156-1)
N-(2-メトキシフェニル)アセトアミド(10.0 g, 60.60 mmol)をクロロベンゼン(40 mL)に溶解し、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド(12.24 g, 30.30 mmol)を加え、120 ℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、化合物156-1(8.0 g, 72%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 9.12 (br, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
4-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール(化合物156-2)
化合物156-1(8.0 g, 44.19 mmol)を水(480 mL)に溶解し、水酸化カリウム(11.38 g, 203.27 mmol)およびフェリシアン化カリウム(33.40 g, 101.65 mmol)を加え、100 ℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物156-2(2.0 g, 25%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.40 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
7-ブロモ-4-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール(化合物156-3)
化合物156-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物156-3(1.20 g, 42%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-4-オール(化合物156-4)
化合物156-3を用い、例19の工程1と同様にして化合物156-4(0.065 g, 69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H).
7-ブロモ-2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール(化合物156-5)
化合物156-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物156-5(0.050 g, 49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H).
2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール-7-カルボニトリル(化合物156-6)
化合物156-5を用い、例54の工程1と同様にして化合物156-6(0.220 g, 46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H).
[2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール-7-イル]メタンアミン(化合物156-7)
化合物156-6を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物156-7(0.03 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.72 (s, 3H).
N-([2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物256)
化合物156-7を用い、例76の工程1と同様にして化合物256(0.075 g, 2段階37%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (br, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 393.
工程1
N-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)エタンチオアミド(化合物157-1)
N-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)アセトアミド(6.0 g, 24.69 mmol)を1,4-ジオキサン(50 mL)に溶解し、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド(9.98 g, 24.69 mmol)を加え、100 ℃で5時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物157-1(4.0 g, 63%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 9.03-8.83 (m, 1H), 8.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H);ESIMS m/z: [M + H]+ 260.
4-ブロモ-7-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール(化合物157-2)
化合物157-1(4.0 g, 15.44 mmol)を水(80 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(12.35 g, 308.88 mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。混合物を氷冷下、フェリシアン化カリウム(20.34 g, 61.77 mmol)の水溶液(80 mL)を滴下し、0 ℃で2時間撹拌した。混合物をろ過し、得られたろ物を氷水で洗浄し、減圧乾燥することで粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー[REVELERIS(登録商標) C18カラム, 40μmシリカ;アセトニトリル/水(65/35)]で精製し、化合物157-2(2.0 g, 50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.56 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.88 (d, J = 0.7 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 258.
4-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-7-オール(化合物157-3)
化合物157-2を用い、例144の工程4と同様にして化合物157-3(1.1 g, 58%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 244.
4-ブロモ-2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール(化合物157-4)
化合物157-3を用い、例3の工程1と同様にして化合物157-4(0.550 g, 32%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.64-7.60 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 388.
2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール-4-カルボニトリル(化合物157-5)
化合物157-4を用い、例144の工程6と同様にして化合物157-5(0.220 g, 46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 335.
[2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール-4-イル]メタンアミン(化合物157-6)
化合物157-5を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物157-6(0.200 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 339.
N-([2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物257)
化合物157-6を用い、例1の工程5と同様にして化合物257(0.064 g, 2段階28%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 3H), 6.34 (dd, J = 17.1, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.2, 2.3 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 393.
工程1
6-ブロモ-3-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-1,1-ジオキシド(化合物158-1)
公知の方法(WO2014/146493)によって得られた6-ブロモベンゾ[b]チオフェン-3(2H)-オン-1,1-ジオキシド(128 mg, 0.49 mmol)のメタノール溶液(4.9 mL)に、室温で、酢酸ナトリウム(201 mg, 2.45 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(170 mg, 2.45 mmol)を加えて、1時間還流した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物158-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]- 274, 276.
3-アミノ-6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-1,1-ジオキシド(化合物158-2)
化合物158-1(135 mg, 0.49 mmol)のメタノール溶液(2.5 mL)に、室温で、亜鉛粉末(160 mg, 2.45 mmol)および塩酸水溶液(6 mol/L, 1 mL)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。混合物を氷浴にて冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物158-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 262, 264.
N-(6-ブロモ-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)アクリルアミド(化合物158-3)
化合物158-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物158-3 (99 mg, 3段階91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ): 8.95 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.2, 9.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 17.2, 2.7 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]- 314, 316.
N-[1,1-ジオキシド-6-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イル]アクリルアミド (化合物258)
化合物158-3(34.0 mg, 0.108 mmol )を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に溶解し、室温で、4-(トリフルオロメチル)フェノール(34.9 mg, 0.215 mmol)、炭酸セシウム(123 mg, 0.376 mmol)、ジメチルグリシン(5.5 mg, 0.054 mmol)およびヨウ化銅(I) (5.1 mg, 0.027 mmol)を加え、1時間還流した。混合物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム塩水溶液を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD カラム、 5 μm シリカ、 19 mm 直径、100 mm長;アセトニトリル/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]で精製し、化合物258(11 mg, 26%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.25-6.22 (m, 1H), 6.07 (dd, J = 17.0, 10.6 Hz, 1H), 5.92-5.90 (m, 1H), 5.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]- 396.
工程1
7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3-ジヒドロ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン (化合物159-1)
公知の方法(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 1402.)により得られた、7-クロロ-2,3-ジヒドロ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン(130 mg, 0.708 mmol)をDMF(0.7 mL)に溶解し、室温で、4-(トリフルオロメチル)フェノール(115 mg, 0.708 mmol)、トリエチルアミン(0.148 mL, 1.06 mmol)および1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(15.9 mg, 0.142 mmol)を加え、3時間撹拌した。混合物に飽和食塩水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=95/5→65/35)で精製し、化合物159-1(150 mg, 69%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) : 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 310.
7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-アミン (化合物159-2)
化合物159-1(126 mg, 0.407 mmol)をメタノール(8.0 mL)に溶解し、室温で、酢酸アンモニウム(314 mg, 4.07 mmol)および水素化シアノホウ素ナトリウム(51.2 mg, 0.814 mmol)を加え、一晩還流をした。混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物159-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 311.
N-[7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]アクリルアミド (化合物259)
化合物159-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物259 (51 mg, 2段階36%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.66-7.61 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 9.5 Hz, 1H), 5.78-5.72 (m, 2H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 365.
工程1
3-ブロモ-2-[{(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ}メチル]-6-メトキシフェノール(化合物160-1)
市販の6-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(0.50 g, 2.16 mmol)をメタノール(21.6 mL)に溶解し、2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(0.24 g, 3.25 mmol)、酢酸(0.012 mL, 0.22 mmol)を加え、50 ℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.25 g, 6.49 mmol)を加え30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物160-1(0.62 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 290.
6-ブロモ-9-メトキシ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン(化合物160-2)
化合物160-1およびトリフェニルホスフィン(0.85 g, 3.25 mmol)をTHF(21 mL)に溶解し、0 ℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.63 mL, 3.25 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に2 mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物160-2(93.0 mg, 2段階98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.14-4.13 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.04-3.03 (m, 2H), 2.44 (s, 3H);ESIMS m/z: [M + H]+ 272.
6-ブロモ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-9-オール・臭素酸塩(化合物160-3)
化合物160-2を用い、例19の工程1と同様にして、粗生成物の化合物160-3(285 mg)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 258.
6-ブロモ-4-メチル-9-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン(化合物160-4)
化合物160-3(50.0 mg, 0.15 mmol)をDMA(1 mL)に溶解し、炭酸セシウム(144 mg, 0.44 mmol)および1-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを加え、120 ℃で終夜撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→95/5)で精製し、化合物160-4 (31.1 mg, 2段階21%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.93-3.92 (m, 2H), 2.96-2.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 402.
4-メチル-9-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-6-カルボニトリル(化合物160-5)
化合物160-4を用い、例54の工程1と同様にして化合物160-5(16.3 mg, 61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.49 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 349.
[4-メチル-9-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-6-イル]メタンアミン(化合物160-6)
化合物160-5を用い、例86の工程1と同様にして粗生成物の化合物160-6を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 353.
N-([4-メチル-9-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-6-イル]メチル)アクリルアミド(化合物260)
化合物160-6を用い、例76の工程1と同様にして化合物260(2.2 mg 2段階 12%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.6, 10.3 Hz, 1H), 6.09 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.90-3.89 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.44 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 407.
工程1
エチル 4-[3-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}フェノキシ]ブタノエート(化合物161-1)
公知の方法(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 23, 3322.)により得られた、3-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}フェノール(300 mg, 1.18 mmol)をアセトン(8.0 mL)に溶解し、室温で、炭酸カリウム(489 mg, 3.54 mmol)および4-ブロモブタン酸エチル(0.20 mL, 1.42 mmol)を加え、2時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=95/5→80/20)で精製し、化合物161-1(320 mg, 74%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.58-6.58 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-[3-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}フェノキシ]ブタン酸(化合物161-2)
化合物161-1(320mg, 0.869mmol)をテトラヒドロフラン(0.87 mL)、蒸留水(0.43 mL)およびエタノール(0.87 mL)の混合溶媒に溶解し、室温で、水酸化リチウム一水和物(72.9 mg, 1.74 mmol)を加え、2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を氷浴で冷却しながら2 mol/L塩酸水溶液を加えた。固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥し、化合物161-2(254 mg, 86%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ): 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M - H]- 339.
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-3,4-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-5(2H)-オン(化合物161-3)
化合物161-2(120 mg, 0.353 mmol)にイートン試薬(五酸化リン・メタンスルホン酸;CAS No: 39394-84-8)(0.3 mL)を室温で滴下し、80 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、氷水中に滴下し、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=95/5→70/30)で精製し、化合物161-3(85 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26-2.19 (m, 2H).
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-アミン(化合物161-4)
化合物161-3を用い、例159の工程2と同様にして粗生成物の化合物161-4を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]- 322.
N-[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-イル]アクリルアミド(化合物261)
化合物161-4を用い、例17の工程3と同様にして化合物261(11 mg, 2段階12%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74-6.71 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 17.4, 1.6 Hz, 1H), 6.25 (br, 1H), 6.12 (dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 378.
工程1
5-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オン オキシム(化合物162-1)
市販の5-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オン(200mg, 0.94 mmol)を用い、例158の工程1と同様にして、粗生成物の化合物162-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 228, 230.
5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-アミン(化合物162-2)
化合物162-1を用い、例158の工程2と同様にして、粗生成物の化合物162-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(化合物162-3)
化合物162-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物162-3(75 mg, 3段階30%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.82 (br, 1H), 5.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.69-5.67 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.2, 4.3 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]- 266, 268.
N-{5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド(化合物162-4)
化合物162-3(75 mg, 0.280 mmol)をDMF(1.1 mL)に溶解し、室温で、酢酸カリウム(96mg, 0.979 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(213 mg, 0.839 mmol)および{1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン}パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(22.8 mg, 0.028 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、80 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→30/70)で精製し、粗生成物の化合物162-4を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 316.
N-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(化合物162-5)
化合物162-4をTHF(0.300 mL)に溶解し、0 ℃で、30%過酸化水素水(0.113 mL)を滴下し、室温に昇温し、1時間撹拌した。氷浴にて冷却後、混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、化合物162-5(8 mg, 2段階14%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD, δ): 6.77-6.76 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 2H), 6.26-6.23 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]- 204
N-[5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]アクリルアミド(化合物262)
化合物162-5(7 mg, 0.034 mmol)を用い、例1の工程3と同様にして化合物262(11 mg, 92%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.90-5.87 (br m, 1H), 5.72-5.68 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 350.
工程1
1-(3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-2-クロロエタン-1-オン(化合物163-1)
公知の方法(Tetrahedron, 2008, 64, 3471.)によって得られた1-(3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)エタン-1-オン(0.545 g, 2.22 mmol)を、ジクロロエタン(31.8 mL)およびメタノール(12.7 mL)の混合溶媒に溶解し、室温で、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム(1.55g, 4.45 mmol)を加え、80 ℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、5% 亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物163-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]- 277, 279.
1-(3-ブロモ-2,5-ジヒドロキシフェニル)-2-クロロエタン-1-オン(化合物163-2)
化合物163-1をジクロロメタン(4.0 mL)に溶解し、-78 ℃で、1 mol/L三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(2.5 mL, 2.50 mmol)を滴下した。-78 ℃で、30分撹拌した後、室温まで昇温し1時間撹拌した。混合物を氷水へ滴下し、10分間撹拌した後、有機層をクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物163-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]- 263, 265.
7-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン(化合物163-3)
化合物163-2をエタノール(6.7 mL)に溶解し、室温で、酢酸ナトリウム(116 mg, 1.41 mmol)を加え、1時間還流した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、化合物163-3(85 mg, 3段階17%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ): 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H);
ESIMS m/z: [M - H]- 227, 229.
7-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン オキシム(化合物163-4)
化合物163-3(55mg, 0.24 mmol)を用い、例158の工程1と同様にして粗生成物の化合物163-4を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]- 242, 244.
3-アミノ-7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-オール(化合物163-5)
化合物163-4を用い、例158の工程2と同様にして粗生成物の化合物163-5を得て、そのまま次の反応に用いた。
N-(7-ブロモ-5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(化合物163-6)
化合物163-5のDMA溶液(2.0 mL)にトリエチルアミン(0.100 mL)とアクリル酸クロリド(0.058 mL, 0.72 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。原料消失を確認後、反応混合物に炭酸カリウム(166 mg, 1.2 mmol)とメタノール(1.00 mL)を添加し、80 ℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温にして水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別後、減圧濃縮し、得られた残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)を行い、粗生成物の化合物163-6を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]- 282, 284.
N-[7-ブロモ-5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]アクリルアミド(化合物263)
化合物163-6を用い、例1の工程3と同様にして化合物263(27 mg, 4段階26%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 17.0, 10.6 Hz, 1H), 5.89-5.86 (br, 1H), 5.85-5.79 (m, 1H), 5.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]- 426, 428.
工程1
7-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オン オキシム(化合物164-1)
市販の7-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オン(300mg, 1.41 mmol)を用い、例158の工程1と同様にして、粗生成物の化合物164-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]- 226, 228.
7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-アミン(化合物164-2)
化合物164-1を用い、例158の工程2と同様にして、粗生成物の化合物164-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
N-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(164-3)
化合物164-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物164-3(160 mg, 3段階46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H), 5.92-5.86 (m, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 5.73 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 10.3, 8.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10.3, 3.6 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]- 266, 268.
N-{7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド(化合物164-4)
化合物164-3を用い、例162の工程4と同様にして粗生成物の化合物164-4を得て、次の反応にそのまま用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 316.
N-(7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(化合物164-5)
化合物164-4を用い、例162の工程5と同様にして化合物164-5(10 mg, 2段階9%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 6.91-6.82 (m, 3H), 6.34 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 3H), 4.77 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]- 204.
N-[7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]アクリルアミド(化合物264)
化合物164-5(10 mg, 0.049 mmol)を用い、例1の工程3と同様にして化合物264(11 mg, 65%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.5, 1.1 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.92 (br, 1H), 5.79-5.70 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 350.
工程1
6-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オン オキシム(化合物165-1)
市販の7-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オン(300mg, 1.41 mmol)を用い、例158の工程1と同様にして、粗生成物の化合物165-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]- 226, 228.
6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-アミン(化合物165-2)
化合物165-1を用い、例158の工程2と同様にして、粗生成物の化合物165-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
N-(6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(165-3)
化合物165-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物165-3(110 mg, 3段階33%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.38-6.34 (m, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 5.84-5.80 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]- 266, 268.
N-{6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド(化合物165-4)
化合物165-3を用い、例162の工程4と同様にして粗生成物の化合物165-4を得て、次の反応にそのまま用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 316.
N-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(化合物165-5)
化合物165-4を用い、例162の工程5と同様にして化合物165-5(13 mg, 2段階21%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD, δ): 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.26-6.20 (m, 3H), 5.66 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.0, 4.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]- 204
N-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド(化合物265)
化合物165-5(13 mg, 0.063 mmol)を用い、例1の工程3と同様にして化合物265(10 mg, 47%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.92-5.84 (br, 1H), 5.73(dd, J = 10.4, 0.9 Hz, 1H), 5.67-5.65 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 350.
工程1
1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-クロロエタン-1-オン(化合物166-1)
市販の1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)エタン-1-オン(1.00g, 4.37 mmol)を用い、例163の工程1と同様にして粗生成物の化合物166-1を得て、次の反応にそのまま用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 263, 265.
5-ブロモ-6-メチルベンゾフラン-3(2H)-オン(化合物166-2)
化合物166-1を用い、例163の工程3と同様にして化合物166-2(0.750 g, 76%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.83 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.48 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 227, 229.
5-ブロモ-6-メチルベンゾフラン-3(2H)-オン オキシム(化合物166-3)
化合物166-2(200 mg, 0.881 mmol)を用い、例158の工程1と同様にして、粗生成物の化合物166-3を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 242, 244.
5-ブロモ-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-アミン(化合物166-4)
化合物166-3を用い、例158の工程2と同様にして、粗生成物の化合物166-4を得て、そのまま次の反応に用いた。
N-(5-ブロモ-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(化合物166-5)
化合物166-4を用い、例17の工程3と同様にして化合物166-5(110 mg, 3段階44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.47 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.90-5.84 (br, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.63-5.61 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M - H]- 280, 282.
N-{6-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド(化合物166-6)
化合物166-5を用い、例162の工程4と同様にして粗生成物の化合物166-6を得て、次の反応にそのまま用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 330.
N-(5-ヒドロキシ-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(化合物166-7)
化合物166-6を用い、例162の工程5と同様にして化合物166-7(8 mg, 2段階16%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD, δ): 6.73 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.24-6.23 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.0, 8.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 220.
N-{6-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド(化合物266)
化合物166-7(5.4 mg, 0.025 mmol)を用い、例1の工程3と同様にして化合物266(5.5 mg, 62%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ): 7.53 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.83 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.67-5.65 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M - H]- 362.
工程1
4-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物167-1)
化合物143-3を用い、例144の工程6と同様にして化合物167-1(0.30 g, 43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz), 4.10 (s, 3H), 2.69 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 189.
4-ヒドロキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物167-2)
化合物167-1を用い、例144の工程4と同様にして化合物167-2(0.85 g, 63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 11.54 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 175.
7-シアノ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホナート(化合物167-3)
化合物167-2(0.3 g, 1.72 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、0 ℃にて、トリエチルアミン(0.72 mL, 5.17 mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.43 mL, 2.58 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物167-3を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]‐ 305.
(E)-2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物167-4)
化合物167-3(0.9 g, 2.94 mmol)をTHF(10mL)に溶解し、1-(トリフルオロメチル)-4-ビニルベンゼン(0.26 mL, 1.76 mmol)、酢酸パラジウム(0.066 g, 0.29 mmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.366 g, 0.59 mmol)およびN,N-ジイソプロピルアミン(2.56 mL, 14.7 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で5分間脱気した後、封管中70 ℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物167-4(0.17 g, 2段階18%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.94 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 2.77 (s, 3H,);
ESIMS m/z: [M + H]+ 329.
2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェネチル}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物167-5)
化合物167-4を用い、例116の工程1と同様にして粗生成物の化合物167-5(0.14 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 331.
[2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェネチル}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物167-6)
化合物167-5を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物167-6(0.16 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 335.
N-([2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェネチル}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物267)
化合物167-6を用い、例1の工程5と同様にして化合物267(0.012 g, 3段階7%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.63 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 389.
工程1
メチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート(化合物168-1)
市販のメチル 3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート(5.0 g, 25.38 mmol)をクロロホルム(60 mL)に溶解し、室温で臭素(2.6 mL, 50.76 mmol)を加え、60 ℃で20時間撹拌した。室温まで冷却し、ピロ亜硫酸ナトリウムを加え、有機層をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物168-1(1.25 g, 18%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 10.66 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M - H]- 274.
メチル 2-アミノ-4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート(化合物168-2)
化合物168-1(3.5 g, 12.72 mmol)をTHF(80 mL)に溶解し、室温で亜ジチオン酸ナトリウム(11.07 g, 63.64 mmol)の水溶液(80 mL)を加え、60 ℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。水層をpH3とした後さらに酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をn-ペンタンで結晶化し、得られた結晶をろ過することで化合物168-2(3.0 g, 96%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 246.
メチル 7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート(化合物168-3)
化合物168-2を用い、例147の工程1と同様にして化合物168-3(2.0 g, 62%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.67 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 270.
(7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メタノール(化合物168-4)
化合物168-3(2.0 g, 7.43 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、0 ℃にて、水素化ジイソブチルアルミニウム(22 mL, 22.3 mmol, 1.0 mol/L in THF)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を酒石酸カリウムナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=85/15)で精製し、化合物168-4(1.5 g, 84%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.06 (brs, 1H), 2.65 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 242.
7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボアルデヒド(化合物168-5)
化合物168-4(1.5 g, 6.22 mmol)をジクロロメタン(70 mL)に溶解し、0 ℃にて、酸化マンガン(15.70 g, 180.50 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物をろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣をn-ペンタンで結晶化し、得られた結晶をろ過することで化合物168-5(1.1 g, 74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 240.
(7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル){4-(トリフルオロメチル)フェニル}メタノール(化合物168-6)
1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.69 g, 7.53 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体(5.21 mL, 6.78 mmol, 1.3 mol/L in THF)を加え、40 ℃で1時間撹拌した。その後、混合物を0 ℃に冷却し、化合物168-5(0.9 g, 3.76 mmol)のTHF(5 mL)溶液を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物168-6(0.55 g, 38%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 386.
4-[ヒドロキシ{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル]-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物168-7)
化合物168-6を用い、例144の工程6と同様にして化合物168-7(0.28 g, 59%)を得た。
ESIMS m/z: [M - H]- 331.
{7-(アミノメチル)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル}{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メタノール(化合物168-8)
化合物168-7を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物168-8(0.27 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 337.
N-{(4-[ヒドロキシ{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル]-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物268)
化合物167-8を用い、例76の工程1と同様にして化合物268(0.028 g, 2段階9%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 4H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 391.
工程1
2-メチル-4-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物169-1)
化合物167-3(0.32 g, 1.04 mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、4-(トリフルオロメチル)アニリン(0.09 mL, 0.73 mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.12 g, 0.21 mmol)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.057 g, 0.104 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(0.150 g, 1.57 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で5分間脱気した後、80 ℃で6時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=80/20)で精製し、化合物169-1(0.080 g, 24%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 2.71 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 318.
2-メチル-4-[メチル{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物169-2)
化合物169-1(0.150 g, 0.47 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、0 ℃にて60%水素化ナトリウム(0.037 g, 0.95 mmol)を加え、15分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル(0.058 mL, 0.95 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に氷水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物169-2(0.080 g, 51%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.66 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 332.
7-(アミノメチル)-N,2-ジメチル-N-{4-(トリフルオロメチル)フェニル}ベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン(化合物169-3)
化合物169-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物169-3(0.080 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - NH2]- 319.
N-{(2-メチル-4-[メチル{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物269)
化合物169-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物269(0.016 g, 2段階17%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.60 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 390.
工程1
7-(アミノメチル)-2-メチル-N-{4-(トリフルオロメチル)フェニル}ベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン(化合物170-1)
化合物169-1を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物170-1(0.110 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - NH2]- 305.
N-{(2-メチル-4-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物270)
化合物170-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物270(0.020 g, 2段階14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.88 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.17 (m, 4H), 6.29 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 376.
工程1
2-メチル-4-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}チオ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物171-1)
化合物167-3(0.5 g, 1.63 mmol)をDMF(5mL)に溶解し、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(0.156 mL, 1.14 mmol)、酢酸パラジウム(0.110 g, 0.16 mmol)、4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン(0.094 g, 0.16 mmol)およびN,N-ジイソプロピルアミン(1.42 mL, 8.17 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で5分間脱気した後、封管中100 ℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物171-1(0.12 g, 2段階21%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 335.
(2-メチル-4-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}チオ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メタンアミン(化合物171-2)
化合物171-1を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物171-2(0.120 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - NH2]- 322.
N-{(2-メチル-4-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}チオ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物272)
化合物171-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物272(0.025 g, 2段階18%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 393.
N-{(2-メチル-4-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}スルホニル]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物271)
化合物272(0.150 g, 0.38 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、0 ℃にて、メタクロロ過安息香酸(0.198 g, 1.15 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物にジクロロメタンを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製し、化合物271(0.023 g, 14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 425.
工程1
(E)-[2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物172-1)
化合物167-4を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物172-1(0.13 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - NH2]- 316.
(E)-N-([2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物273)
化合物172-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物273(0.021 g, 2段階15%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.70-8.68 (m, 1H), 7.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 387.
工程1
2-メチル-4-ニトロベンゾ[d]オキサゾール(化合物173-1)
市販の2-アミノ-3-ニトロフェノールを用い、例147の工程1と同様にして化合物173-1(11.0 g, 95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.18 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 179.
2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン(化合物173-2)
化合物173-1(11.0 g, 61.79 mmol)をTHF(50 mL)、エタノール(50 mL)および水(50 mL)に溶解し、室温で鉄粉(17.30 g, 308.99 mmol)および塩化アンモニウム(4.91 g, 92.70 mmol)を加え、70 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をn-ペンタンで結晶化し、得られた結晶をろ過することで化合物173-2(9.2 g, 定量的)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.31 (brs, 2H), 3.86 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 149.
7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン(化合物173-3)
化合物173-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物173-3(0.55 g, 51%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 227.
N-(7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物173-4)
市販の4-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.34 g, 1.77 mmol)をDMF(15mL)に溶解し、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.13 g, 2.65 mmol)およびN,N-ジイソプロピルアミン(0.92 mL, 5.31 mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。その後、化合物173-3(0.4 g, 1.77 mmol)を加え、さらに室温で16時間撹拌した。。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物173-4(0.13 g, 18%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.71 (brs, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 399.
N-(7-シアノ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物173-5)
化合物173-4を用い、例144の工程6と同様にして化合物173-5(0.17 g, 56%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.91 (brs, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 346.
N-{7-(アミノメチル)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル}-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物173-6)
化合物173-5を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物173-6(0.18 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 350.
N-{7-(アクリルアミドメチル)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル}-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物274)
化合物173-6を用い、例1の工程5と同様にして化合物274(0.050 g, 2段階25%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 10.58 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.5, 10.5 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.3 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 404.
工程1
4-ヒドロキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物174-1)
化合物143-4を用い、例144の工程6と同様にして化合物174-1(0.19 g, 25%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 11.57 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 175.
7-(アミノメチル)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物174-2)
化合物174-1を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物174-2(0.18 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 179.
N-{(4-ヒドロキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物174-3)
化合物174-2(0.18 g, 1.01 mmol)をTHF(2 mL)および水(1 mL)に溶解し、0 ℃にて炭酸水素ナトリウム(0.17 g, 2.02 mmol)およびアクリル酸クロリド(0.065 mL, 0.81 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、水酸化リチウム・1水和物(0.085 g, 2.02 mmol)を加え、さらに1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/70)で精製し、粗生成物の化合物174-3(0.13 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 233.
N-([4-{4-(ジメチルアミノ)フェノキシ}-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物275)
化合物174-3(0.17 g, 0.73 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、{4-(ジメチルアミノ)フェニル}ボロン酸(0.423 g, 2.56 mmol)、ピリジン(0.29 mL, 3.66 mmol)、酢酸銅(II)(0.265 g, 1.46 mmol)およびモレキュラシーブ4Å(200 mg)を加え、酸素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製し、化合物275(0.034 g, 3段階13%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.60 (brs, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H),2.61 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 352.
工程1
7-ブロモ-4-(シクロヘキシルオキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物175-1)
化合物143-4(1.0 g, 4.38 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、ブロモシクロヘキサン(2.84 g, 17.54 mmol)および炭酸カリウム(1.21 g, 8.77 mmol)を加え、70 ℃で72時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過を行い、アセトニトリルで洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=85/15→80/20)で精製し、化合物175-1(0.30 g, 22%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.31-1.42 (m, 5H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 310.
4-(シクロヘキシルオキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物175-2)
化合物175-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物175-2(0.15 g, 73%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 257.
{4-(シクロヘキシルオキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル}メタンアミン(化合物175-3)
化合物175-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物175-3(0.16 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 261.
N-[{4-(シクロヘキシルオキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル}メチル]アクリルアミド(化合物276)
化合物175-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物276(0.030 g, 2段階16%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.92 (brs, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 3H), 1.40-1.36 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 315.
工程1
7-ブロモ-4-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物176-1)
化合物143-4および3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用い、例3の工程1と同様にして、化合物176-1(0.55 g, 64%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.54 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 390.
4-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物176-2)
化合物176-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物176-2(0.23 g, 48%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.64-7.59 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 3H), 2.72 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 337.
[4-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物176-3)
化合物176-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物176-3(0.20 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 341.
N-([4-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物277)
化合物176-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物277(0.078 g, 2段階29%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 395.
N-[{4-(4-シアノフェノキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル}メチル]アクリルアミド(化合物278)
化合物174-3および4-シアノフェニルボロン酸を用い、例174の工程4と同様にして、化合物278(0.032 g, 17%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.72 (brs, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 334.
工程1
7-ブロモ-2-メチル-4-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物178-1)
化合物143-4および3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用い、例174の工程4と同様にして、
粗生成物の化合物178-1(0.55 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 372.
2-メチル-4-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物178-2)
化合物178-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物178-2(0.28 g, 2段階40%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.57-7.50 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 319.
[2-メチル-4-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物178-3)
化合物178-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物178-3(0.25 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 323.
N-([2-メチル-4-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物279)
化合物178-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物279(0.046 g, 2段階14%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33-6.27 (dd, J = 10.0, 17.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 377.
工程1
7-ブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物179-1)
化合物143-4および4-メトキシフェニルボロン酸を用い、例174の工程4と同様にして、化合物179-1(0.55 g, 75%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 334.
4-(4-メトキシフェノキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物179-2)
化合物179-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物179-2(0.28 g, 60%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.73 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 281.
N-[{4-(4-メトキシフェノキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル}メチル]アクリルアミド(化合物280)
化合物179-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物280(0.030 g, 19%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.64 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.61 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 339.
N-[{4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル}メチル]アクリルアミド(化合物281)
化合物174-3および4-クロロフェニルボロン酸を用い、例174の工程4と同様にして、化合物281(0.022 g, 15%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.69 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 3H), 6.29 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 343.
工程1
4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物181-1)
化合物143-4および臭化ベンジルを用い、例175の工程1と同様にして、化合物181-1(0.50 g, 89%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.49-7.47 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.63 (a, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 318.
4-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物181-2)
化合物181-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物181-2(0.20 g, 53%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.66 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 265.
N-[{4-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル}メチル]アクリルアミド(化合物282)
化合物181-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物282(0.035 g, 14%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 323.
工程1
4-ブロモ-2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール(化合物182-1)
化合物153-4(1.0 g, 4.38 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.98 g, 8.77 mmol)および炭酸セシウム(2.86 g, 8.77 mmol)を加え、Biotage社製マイクロウェーブ反応装置initiatorを用い、145 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物182-1(0.40 g, 24%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボニトリル(化合物182-2)
化合物182-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物182-2(0.18 g, 52%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.58 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 320.
(2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メタンアミン(化合物182-3)
化合物182-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物182-3(0.14 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 324.
N-{(2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メチル}アクリルアミド(化合物283)
化合物182-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物283(0.031 g, 2段階14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 378.
工程1
4-ブロモ-2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール(化合物183-1)
化合物153-4および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、例182の工程1と同様にして、化合物183-1(0.45 g, 55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.37 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボニトリル(化合物183-2)
化合物183-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物183-2(0.12 g, 46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.37 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 2.67 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 320.
(2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メタンアミン(化合物183-3)
化合物183-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物183-3(0.14 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 324.
N-{(2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メチル}アクリルアミド(化合物284)
化合物183-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物284(0.018 g, 2段階13%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 378.
工程1
7-ブロモ-2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール(化合物184-1)
化合物156-4を用い、例182の工程1と同様にして、化合物184-1(0.60 g, 54%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 389.
2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-7-カルボニトリル(化合物184-2)
化合物184-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物184-2(0.20 g, 39%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 336.
(2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メタンアミン(化合物184-3)
化合物184-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物184-3(0.22 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 340.
N-{(2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物285)
化合物184-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物285(0.018 g, 2段階13%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 394.
工程1
7-ブロモ-2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール(化合物185-1)
化合物156-4を用い、例183の工程1と同様にして、化合物185-1(0.35 g, 55%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 389.
2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-7-カルボニトリル(化合物185-2)
化合物185-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物185-2(0.18 g, 60%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 2.83 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 336.
(2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メタンアミン(化合物185-3)
化合物185-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物185-3(0.17 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 340.
N-{(2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物286)
化合物185-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物286(0.018 g, 2段階13%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 394.
工程1
4-ブロモ-2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール(化合物186-1)
化合物157-3を用い、例182の工程1と同様にして、化合物186-1(0.45 g, 36%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 389.
2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-4-カルボニトリル(化合物186-2)
化合物186-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物186-2(0.19 g, 55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 336.
N-{(2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)メチル}アクリルアミド(化合物287)
化合物186-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物287(0.050 g, 22%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 394.
工程1
4-ブロモ-2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール(化合物187-1)
化合物157-3を用い、例183の工程1と同様にして、化合物187-1(0.33 g, 52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.40 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 2.87 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 389.
2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-4-カルボニトリル(化合物187-2)
化合物187-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物187-2(0.19 g, 73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.42 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 336.
(2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)メタンアミン(化合物187-3)
化合物187-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物187-3(0.15 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]+ 340.
N-{(2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)メチル}アクリルアミド(化合物288)
化合物187-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物288(0.045 g, 2段階20%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 394.
Claims (9)
- 下記式(I)で表される、α、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩:
R1は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
R2は、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Xは、-O-、-S-、-SO2-、-NRX1- (式中、RX1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CHRX2- (式中、RX2は、水素原子またはヒドロキシを表す)、-CH=CH-、-CO-または-NH-CO-を表し、ならびに
n1およびn2は、同一または異なって、それぞれ0または1を表す]。 - 複素環ジイルが、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイル、3,4-ジヒドロピラノピリジンジイル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルおよび2,3-ジヒドロベンゾフランジイルからなる群から選ばれる複素環ジイルである、請求項1に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が水素原子である、請求項1または2に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩と、担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、がんの予防または治療剤。
- がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、請求項6に記載の予防または治療剤。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含む、治療または予防方法。
- 医薬として使用するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
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