JPWO2017038799A1 - ウレアーゼ活性阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、ウレアーゼ活性阻害剤。
〔2〕 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、胃粘膜保護剤。
〔3〕 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、尿路結石形成抑制剤。
〔4〕 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、アンモニア臭抑制剤。
〔5〕 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、おむつかぶれ防止剤。
〔6〕 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、家畜の防臭剤。
〔7〕 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、口臭若しくは体臭抑制剤。
〔8〕 前記〔1〕記載のウレアーゼ活性阻害剤、前記〔2〕記載の胃粘膜保護剤、前記〔3〕記載の尿路結石形成抑制剤、前記〔4〕記載のアンモニア臭抑制剤、前記〔5〕記載のおむつかぶれ防止剤、前記〔6〕記載の家畜の防臭剤、又は前記〔7〕記載の口臭若しくは体臭抑制剤を含有してなる、組成物。
〔9〕 環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、アンモニア臭を抑制する方法。
〔10〕 環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、家畜の臭気を抑制する方法。
〔11〕 環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、口臭若しくは体臭を抑制する方法。
ウレアーゼ活性阻害作用をもたらす組成物としては、本発明の環状ジペプチド又はその塩により、ウレアーゼの活性を阻害することができる組成物を例示することができる。よって、当該組成物は、本発明のウレアーゼ活性阻害剤の一態様である。
胃粘膜保護作用をもたらす組成物としては、本発明の環状ジペプチド又はその塩を体内に投与することにより、胃粘膜におけるアンモニア発生を抑制することで、アンモニアによる胃酸の中和を抑制して胃粘膜を保護する組成物を例示することができる。また、尿路結石形成抑制作用をもたらす組成物としては、例えば、ウレアーゼを産生するプロテウス・ミラビリスが尿路等に感染すると、ウレアーゼの反応産物であるアンモニアにより尿がアルカリ化されて尿路にリン酸塩結石が形成されやすくなるが、本発明の環状ジペプチド又はその塩を体内に投与することにより、尿路におけるアンモニア発生を抑制することで尿のアルカリ化を抑制できて、尿路結石の形成を抑制することができる。これらの組成物における本発明の環状ジペプチド又はその塩は、経口投与時に胃内や十二指腸内で分解されづらく、多くは未変化体のまま前記作用を奏することになる。
アンモニア臭抑制作用をもたらす組成物は、アンモニア臭の解消が望まれる箇所や、ヒト、ペット、家畜等の糞尿が存在する場所に直接又はその周辺も含めた一帯に、散布、噴霧、又は塗布することで、本発明の環状ジペプチド又はその塩により尿素の分解が抑制されてアンモニア発生を抑制し、ひいては不快なアンモニア臭を軽減又は除去することができるという効果を奏する。かかる組成物の形態としては、例えば、本発明の環状ジペプチド又はその塩に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤等を公知技術に従って混合し、エアゾール剤、噴霧剤、スプレー剤、ムース剤、コーティング剤などの液状製品に調製することもできる。
おむつかぶれ防止作用をもたらす組成物は、例えば、おむつ(布、紙、不織布等)に直接噴霧、塗布、又は浸漬して乾燥することにより本発明の環状ジペプチド又はその塩を付着させて、おむつに付帯した糞尿中の尿素からアンモニアが生成することを抑制し、アンモニアによる皮膚刺激を抑制して、おむつかぶれを防止することができる。かかる組成物の形態としては、例えば、本発明の環状ジペプチド又はその塩に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤等を公知技術に従って混合し、エアゾール剤、噴霧剤、スプレー剤、ムース剤などの液状製品に調製することもできる。また、おむつ以外に、ウェットティッシュ、おしり拭き、衛生用シート、洗浄剤等に予め含有させることもできる。
家畜用の防臭作用をもたらす組成物は、例えば、畜舎やその敷藁に散布、噴霧、又は塗布することで、あるいは、飼料に混合することで、アンモニアの発生を抑制して防臭効果が得られる。かかる組成物の形態としては、例えば、本発明の環状ジペプチド又はその塩に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤等を公知技術に従って混合し、エアゾール剤、噴霧剤、スプレー剤、ムース剤、コーティング剤などの液状製品に調製することができる。また、飼料には、本発明の環状ジペプチド又はその塩をそのまま混合してもよいし、本発明の環状ジペプチド又はその塩に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えて、公知の方法に従って、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤等の固形剤に製剤化して混合することができる。
口臭若しくは体臭抑制作用をもたらす組成物は、例えば、口腔内やアンモニア臭の解消が望まれる体の箇所に直接噴霧又は塗布することで、アンモニアの発生を抑制することができて防臭効果が得られる。かかる組成物の形態としては、例えば、本発明の環状ジペプチド又はその塩に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤等を公知技術に従って混合し、エアゾール剤、噴霧剤、スプレー剤、ムース剤、コーティング剤などの液状製品に調製することもできる。
<1> 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、ウレアーゼ活性阻害剤。
<2> 環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる1つ又は2つ以上を含むものである、前記<1>記載のウレアーゼ活性阻害剤。
<3> 環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び/又は動物由来成分に含有されてなる、前記<1>又は<2>記載のウレアーゼ活性阻害剤。
<4> 植物由来成分が、大豆、麦芽、大麦、小麦、花き、及び茶からなる群より選ばれる1種又は2種以上の抽出物である、前記<3>記載のウレアーゼ活性阻害剤。
<5> 動物由来成分が、コラーゲン、アルブミン、カゼイン、プラセンタ、及びグロブリンからなる群より選ばれる1種又は2種以上である、前記<3>記載のウレアーゼ活性阻害剤。
<6> 胃粘膜保護、尿路結石形成抑制、アンモニア臭抑制、おむつかぶれ防止、家畜の防臭、又は、口臭若しくは体臭抑制に用いられる、前記<1>〜<5>いずれかに記載のウレアーゼ活性阻害剤。
<7> ウレアーゼ産生性の微細物に起因する疾患の予防又は治療に用いられる、前記<1>〜<5>いずれかに記載のウレアーゼ活性阻害剤。
<8> 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、胃粘膜保護剤。
<9> 環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる1つ又は2つ以上を含むものである、前記<8>記載の胃粘膜保護剤。
<10> 環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び/又は動物由来成分に含有されてなる、前記<8>又は<9>記載の胃粘膜保護剤。
<11> 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、尿路結石形成抑制剤。
<12> 環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる1つ又は2つ以上を含むものである、前記<11>記載の尿路結石形成抑制剤。
<13> 環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び/又は動物由来成分に含有されてなる、前記<11>又は<12>記載の尿路結石形成抑制剤。
<14> 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、アンモニア臭抑制剤。
<15> 環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる1つ又は2つ以上を含むものである、前記<14>記載のアンモニア臭抑制剤。
<16> 環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び/又は動物由来成分に含有されてなる、前記<14>又は<15>記載のアンモニア臭抑制剤。
<17> 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、おむつかぶれ防止剤。
<18> 環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる1つ又は2つ以上を含むものである、前記<17>記載のおむつかぶれ防止剤。
<19> 環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び/又は動物由来成分に含有されてなる、前記<17>又は<18>記載のおむつかぶれ防止剤。
<20> 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、家畜の防臭剤。
<21> 環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる1つ又は2つ以上を含むものである、前記<20>記載の家畜の防臭剤。
<22> 環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び/又は動物由来成分に含有されてなる、前記<20>又は<21>記載の家畜の防臭剤。
<23> 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、口臭若しくは体臭抑制剤。
<24> 環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる1つ又は2つ以上を含むものである、前記<23>記載の口臭若しくは体臭抑制剤。
<25> 環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び/又は動物由来成分に含有されてなる、前記<23>又は<24>記載の口臭若しくは体臭抑制剤。
<26> 前記<1>〜<7>いずれか記載のウレアーゼ活性阻害剤、前記<8>〜<10>いずれか記載の胃粘膜保護剤、前記<11>〜<13>いずれか記載の尿路結石形成抑制剤、前記<14>〜<16>いずれか記載のアンモニア臭抑制剤、前記<17>〜<19>いずれか記載のおむつかぶれ防止剤、前記<20>〜<22>いずれか記載の家畜の防臭剤、又は前記<23>〜<25>いずれか記載の口臭若しくは体臭抑制剤を含有してなる、組成物。
<27> ウレアーゼの活性を阻害することにより発揮される機能、胃粘膜保護、尿路結石形成抑制、及び、口臭若しくは体臭抑制の少なくとも1つの表示を付した、前記<26>記載の組成物。
<28> 環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、アンモニア臭を抑制する方法。
<29> 環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、家畜の臭気を抑制する方法。
<30> 環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、口臭若しくは体臭を抑制する方法。
<31> ウレアーゼ活性を阻害するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
<32> 胃粘膜を保護するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
<33> 尿路結石の形成を抑制するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
<34> アンモニア臭を抑制するための、環状ジペプチド又はその塩の使用。
<35> おむつかぶれを防止するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
<36> 家畜の臭気を抑制するための、環状ジペプチド又はその塩の使用。
<37> 口臭若しくは体臭を抑制するための、環状ジペプチド又はその塩の使用。
ウレアーゼ活性阻害評価は以下のプロトコルに従って検討した。なお、環状ジペプチドは神戸天然物化学社において化学合成した標品を以下の実験に供した。
ウレアーゼ粉末(151U/mg、東洋紡社製)15mgを純水100mLに溶解し、凍結保存したものをストックとした。使用前にストックを純水で10倍に希釈したものを試験に供した。
酢酸水溶液(71.5mLの酢酸(ナカライテスク社製)を純水に溶解して1000mLとした)と酢酸ナトリウム水溶液(51.3gの酢酸ナトリウム(ナカライテスク社製)を純水に溶解して500mLとした)を混合し、pH4.1に調整した。これを使用時に純水で10倍に希釈し、エタノール(ナカライテスク社製)と4:1の割合で混合することで0.1mol/L酢酸緩衝液を得た。
尿素(ナカライテスク社製)0.3gを50mLの純水に溶解し、基質溶液を調製した。
発色試薬A液、B液を以下のように調製した。
A液:フェノール(ナカライテスク社製)5gとニトロプルシドナトリウム(ナカライテスク社製)25mgとを500mLの水に溶解してA液とした。
B液:1%水酸化ナトリウム水溶液(4mol/L水酸化ナトリウムを水で希釈して調製、ナカライテスク社製)19.7mLと次亜塩素酸ナトリウム(ナカライテスク社製)0.3mLとを混合してB液とした。
評価化合物の溶解性に応じて、水又は1%DMSO含有水溶液に環状ジペプチドを溶解したものを試験に供した。評価化合物溶液の代わりに、評価化合物を含有しない水又は1%DMSO含有水溶液をそれぞれコントロール群として使用した。
以下の反応は全て37℃の恒温槽において実施した。96ウェルプラスチックプレート(Greiner社製、透明)の各ウェルに上記で調製した酢酸緩衝液125μL、ウレアーゼ溶液20μL、評価化合物溶液5μLを添加し、ピペッティングにより混和した後にプレインキュベーションを行った。次に、保温していた基質溶液50μLを添加し、ピペッティングによる混和により反応を開始した。一方、これとは別の96ウェルプレートを測定用プレートとして準備し、各ウェルに水90μL、A液50μL加えて保温した。反応開始10分後、反応液10μLを測定用プレートに移し、ピペッティングにより混合することでウレアーゼによる反応を停止した。さらに15分後、測定用プレートにB液50μLを添加して同様に混合し、30分以上静置した。その後、すべてのウェルについて640nm吸光度を測定し、以下の(式1)を用いてウレアーゼ活性阻害率(%)を算出した。なお、阻害剤のポジティブコントロールとしてアセトヒドロキサム酸(東京化成工業社製)を使用し、100μMで50%以上の阻害がみられることを確認した。結果を表1に示す(n=3)。ここで表記の濃度は、反応液中での最終濃度(μM)を示している。
(式1)
活性阻害率(%)=100×(1−評価化合物溶液添加群における吸光度/コントロール群における吸光度)
本発明のウレアーゼ阻害剤を用いた各種医薬品、医薬部外品、清浄用化粧品並びに食品の製造例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されるわけではない。
環状ジペプチド含有大豆ペプチド熱処理物 15.0g
アスコルビン酸マグネシウム 0.5g
酢酸DL-α-トコフェロール 0.5g
シリコーン油 30.0g
ツイーン80 0.05g
コーンスターチ 48.95g
上記の成分を均一に混合し、200mgをゼラチンカプセルに充填して、カプセル剤を製造した。
環状ジペプチド含有茶ペプチド熱処理物 20.0mg
コーンスターチ 50.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 150.0mg
カルボキシメチルキチン 30.0mg
上記の成分を均一に混合し打錠して、錠剤を製造した。
環状ジペプチド含有麦芽ペプチド熱処理物 100.0mg
コーンスターチ 80.0mg
メチルセルロース 40.0mg
ステアリン酸マグネシウム 20.0mg
タルク 10.0mg
上記の成分を均一に混合し打錠して、錠剤を製造した。
環状ジペプチド含有茶ペプチド熱処理物 1.8
クエン酸酸ナトリウム 2.0
ラウリン酸カリウム 15.0
ミリスチン酸カリウム 5.0
プロピレングリコール 5.0
ソルビトール 3.0
ポリエチレン末 0.5
ヒドロキシプロピルキトサン溶液 0.5
防腐剤 適量
pH調整剤 適量
香料 適量
精製水 100とする残余
環状ジペプチド含有茶ペプチド熱処理物 2.0
麦芽ペプチド熱処理物 2.0
酸化亜鉛 35.0
ベタイン 2.0
ユーカリ葉油 1.5
メントール 3.2
ポリエチレン末 15.5
香料 適量
タルク 100とする残余
環状ジペプチド含有茶ペプチド熱処理物 1.2
セイヨウスモモ抽出物 0.8
エタノール 8.0
プロピレングリコール 12.0
防腐剤 適量
精製水 100とする残余
上記成分を混合した液剤をガーゼに1.4質量%となる量を均一に噴霧することで、おしり拭い用シートが得られた。
Claims (26)
- 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、ウレアーゼ活性阻害剤。
- 環状ジペプチドが、シクロトリプトファニルプロリン、シクロアルギニルフェニルアラニン、シクロイソロイシルロイシン、シクログルタミルリシン、シクロメチオニルセリン、シクロアルギニルグルタミン酸、シクロアスパラギニルアスパラギン、シクログルタミニルグルタミン、及びシクログルタミルグルタミン酸からなる群より選ばれる1つ又は2つ以上を含むものである、請求項1記載のウレアーゼ活性阻害剤。
- 環状ジペプチド又はその塩が、植物由来成分及び/又は動物由来成分に含有されてなる、請求項1又は2記載のウレアーゼ活性阻害剤。
- 植物由来成分が、大豆、麦芽、大麦、小麦、花き、及び茶からなる群より選ばれる1種又は2種以上の抽出物である、請求項3記載のウレアーゼ活性阻害剤。
- 動物由来成分が、コラーゲン、アルブミン、カゼイン、プラセンタ、及びグロブリンからなる群より選ばれる1種又は2種以上である、請求項3記載のウレアーゼ活性阻害剤。
- 胃粘膜保護、尿路結石形成抑制、アンモニア臭抑制、おむつかぶれ防止、家畜の防臭、又は、口臭若しくは体臭抑制に用いられる、請求項1〜5いずれかに記載のウレアーゼ活性阻害剤。
- ウレアーゼ産生性の微生物に起因する疾患の予防又は治療に用いられる、請求項1〜5いずれかに記載のウレアーゼ活性阻害剤。
- 微生物が、ヘリコバクター・ピロリ、シュードモナス エルギノーサ、スピロヘータ、又はプロテウス・ミラビリスである、請求項7に記載のウレアーゼ活性阻害剤。
- 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、胃粘膜保護剤。
- 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、尿路結石形成抑制剤。
- 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、アンモニア臭抑制剤。
- 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、おむつかぶれ防止剤。
- 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、家畜の防臭剤。
- 環状ジペプチド又はその塩を有効成分とする、口臭若しくは体臭抑制剤。
- 請求項1〜8いずれか記載のウレアーゼ活性阻害剤、請求項9記載の胃粘膜保護剤、請求項10記載の尿路結石形成抑制剤、請求項11記載のアンモニア臭抑制剤、請求項12記載のおむつかぶれ防止剤、請求項13記載の家畜の防臭剤、又は請求項14記載の口臭若しくは体臭抑制剤を含有してなる、組成物。
- ウレアーゼの活性を阻害することにより発揮される機能、胃粘膜保護、尿路結石形成抑制、及び、口臭若しくは体臭抑制の少なくとも1つの表示を付した、請求項15記載の組成物。
- 環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、アンモニア臭を抑制する方法。
- 環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、家畜の臭気を抑制する方法。
- 環状ジペプチド又はその塩を有効成分として用いることを特徴とする、口臭若しくは体臭を抑制する方法。
- ウレアーゼ活性を阻害するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
- 胃粘膜を保護するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
- 尿路結石の形成を抑制するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
- アンモニア臭を抑制するための、環状ジペプチド又はその塩の使用。
- おむつかぶれを防止するための組成物の調製における、環状ジペプチド又はその塩の使用。
- 家畜の臭気を抑制するための、環状ジペプチド又はその塩の使用。
- 口臭若しくは体臭を抑制するための、環状ジペプチド又はその塩の使用。
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