JPH07503456A - 医薬的ジペプチド組成物およびその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬的ジペプチド組成物およびその使用法本発明は、ジペプチド医薬組成物とそ の使用、特に免疫低下状態および免疫不全状態における日和見感染の処置のため のその使用に関する。

発明の背景 胸腺中に見い出される幾つかのポリペプチドには、人間を含む動物の免疫能力の 発育および維持に、幾つかの役割を演じるものとして、密接な関係があるとされ ている。これらのポリペプチドの幾つかは、Ｔ細胞の発育、分化および機能を刺 激することが示されている。例えば、子牛の胸腺抽出物から単離されたチモシン 分画５と呼ばれる熱安定性分画が胸腺喪失または免疫低下個体における免疫機能 を再形成することが示されている。幾つかのペプチドは、チモシンアルファ。

（２８アミノ酸、アメリカ特許４．０７９．１２７号）、チモシンベータ、（４ ４アミノ酸、ロウ等、ブロン−ディンゲス・ナショナル・アカデミ−・サイエン ンイズ、７８巻、１１６２−１１６６頁（１９８１年））、チモシンベータ、（ ３９アミノ酸、アメリカ特許４，３８９．３４３号）およびチモシンベータ９（ ４１アミノ酸、アメリカ特許４，３８９，３４３号）などの、チモンン分画５か ら単離されている。しかしながら、このようなポリペプチドの実際の投薬は、こ のような長連鎖ポリペプチドの比較的低収量および単離および／または生産の複 雑さのため高価である。最も重要なことに、時として、これらのポリペプチドは 患者に副作用を引き起こす。

本発明は、部分的には、ある種のジペプチド［以後、サイモジエン（Ｔｈｙｍｏ ｇｅｎ）と呼ぶ］が免疫低下状態における日和見感染の予防および治療、あるい は免疫不全状態の治療上有効な処置に対して広範囲に効能を発揮することの発見 に基づ（ものである。このような比較的小さい化合物が、このような広範囲にわ たる活性をしめずことは、高度に予想されざることであると信じられる。しかも 、本発明によるジペプチドの使用上、我々は、なんら著名な副作用を見い出して いない。

その単純な性質により、本発明のジペプチドはむしろ安価に生産される。

本明細書に使用されている用語、「免疫調整剤（ｉ＋ａｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔ ｏｒ）　Ｊおよび［免疫調整（ｉ＋ｕｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）　Ｊは、測 定可能な種々の血液パラメーターおよび／または感染もしくは疾患に対する患者 の改善された戦斗能力および組織治癒能力によって立証された対象体の免疫系の 増強あるいは回復活性を包含するものである。それ故に、免疫調整は、免疫不全 状態（例えば、胸腺除去により引き起こされる）および／または免疫低下状態（ 例えば、放射線照射により引き起こされる）に帰する免疫系の改善を含んでいる 。更に、本発明は、種々の血液パラメーターおよび他の免疫状態の指数が、もし 異常に上昇している場合は、それらを低下させることにより免疫系の調節を提供 するものである。本発明は、免疫不全、免疫低下または上昇した免疫状態自身の 治療的処置方法を包含し、このようにして免疫系を増強することによる感染、疾 病、あるいは傷の間接的な治療、並びに感染や疾病に対する予防法を提供する。

従って、感染、病気及び傷（火傷、凍傷治療など）の治療、新陳代謝過程の高揚 、その地条（の用途への使用に対する活性とともに、広範囲な免疫調整活性を有 するジペプチド　サイモジエンの医薬組成物を提供することが本発明の目的の一 つである。

免疫低下状態、免疫不全状態の治療的処置方法を提供することが本発明の目的の 一つである。

更に、免疫不全や免疫低下状態における日和見感染の予防や処置方法を提供する ことも本発明の他の目的である。

これらおよびその他の目的は、下記の説明及び付記された特許請求範囲から明白 となるであろう。

好ましい実施態様の説明 本発明は最初の指名アミノ酸がアミノ末端で、最後の指名アミノ酸がカルボキシ ル末端である標準手段を使用し、このジペプチドの環状形及び、線状ならびに環 状重合体を包含するジペプチド　Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐを含む医薬製剤を提供 するものである。便宜上ここでは全ての形状を一括してジペプチドと称する。本 発明によるジペプチドを含む組成物は、活性成分が血流に吸収されるのに都合の 良いどのような剤型にも処方され得る。筋肉内及び鼻腔内設与剤が好ましい。こ の活性成分の筋肉内投与の好ましい用量は、成人に対し１回約５０μ９から１０ ０μｇ（治療に対し総量で３００μ９から１０００μ９）：１才までの幼児には １回約１０μ９．１才から３才までの幼児には１回約１０μ９から２０μ９まで ；４才から６オまでの幼児には１回約２０μ９から３０μ９．７オから１４才ま での子供には１回約５０μ９である。前述の全ての投薬量が免疫不全の程度によ り、３日から１０日の処置に有用である。この処置は、必要に応じ通常１ケ月か ら６ケ月の間繰り返される。

免疫不全又は免疫低下患者の日和見感染に対する予防的使用には、３日から５日 にわたる処置で筋肉内及び／又は鼻腔内ディリー単回投与量は成人では約５０μ りから１０μ９、子供では１回約１０μ９から５０μ９となる。

慢性根尖性歯周炎を含む、火傷、凍傷又は他の傷の手当には、ジペプチドは１日 分約１００μ９、ペーストその他の適当な手段で投与される。

眼科へは、例えば感染性眼病の治療などでは、ジペプチドは１日１回約１０μｑ づつ（４日から１０日にわたり）、又結膜窩洞への投薬としては約５μｇ１日２ 回づつ約４日から５日にわたって連日投与される。

ジペプチドは重量比で約、００１から　０１％の治療上有効な免疫強化量で活性 成分を注射液として筋肉内使用に供される。錠剤、カプセル又は座薬の形で供さ れる場合は、活性成分は錠剤、座薬、又はカプセルあたり約０．ｉｎの量である ことが好ましい。この様な形で供される場合は、カプセル、座薬、又は錠剤は、 充填材、澱粉、グルコースなど、他の常用賦形剤及び媒体も含むことがある。

ジペプチドは、メリフィールド固相ペプチド合成技術を含む常用ペプチド合成に より得られる。典型的には、アミノ及び側鎖保護されたグルタミン酸の活性エス テル誘導体が、保護されたＬ−トリプトファンと反応される。保護基の除去、及 び薄層又はＧＬクロマトグラフィのような常法精製の後、ペプチドは凍結乾燥、 ゲル精製などで純化される。

純化されたジペプチド　Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐは、白色粉末から成り（凍結乾 燥の場合、他の場合は結晶）、水、ＤＭＦに溶け；クロロホルム及びにエーテル には溶けない。〔アルファ”Ｄ＝＋１２．６；Ｃ＝０．５　Ｈ！Ｏ，Ｒｆ＝０． ６５（ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）、ＵＶ（２７５±５ｎｍ、ｍａｘ） 、　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：０．　００１ｍｏｌ／ペプチド溶液１、Ｔｒｐ（ ３，１７；３．３７；４．５７；７．１６：７．２４；７．７１；７．４９）； Ｇｌｕ（１，９０；１．９６；２．２１；３．７２）。

ジペプチドの環化単量体を含む他の形態も本発明により包含されている。

但しＲｏ及びＲ”はそれぞれＧｌｕとＴｒｐのアルファ側鎖である；線状重合体 　Ｈ２Ｎ−Ｅ−ＧＩＬＩ−Ｔｒｐ−ｈ　Ｃ０ＩＨ，ｎ≧２及び環状重合体　；　 ■≧２ ジペプチド単量体を含むこれら全ての形態が、“ジペプチド”と称される。線状 重合体は、メリフィールド固相ペプチド方法論を含む常法ペプチド合成で製造さ れる。環状単量体と重合体は、線状ペプチドを希釈液中でペプチド結合剤で環化 することにより製造される。

本発明による医薬製剤の活性ジペプチド成分は、自由ペプチドとして、又は、ナ トリウム、カリウム、アンモニウム又は亜鉛塩の様な水溶性の医薬上許容される 塩の形で使用される。ジペプチドは、抗生物質、インターフェロン、麻酔剤など 、この組成物に独自の活性を添える他の活性成分と共に投与され得ることが理解 されるであろう。

本発明による最も望ましい製剤は、重量比で約、００１から、０１％含有の筋肉 内注射用溶液である（、０００１〜．０Ｏ１ｕ／体重１ｋｇ、又は溶媒１ｍｌあ たり１０〜１００μ９の活性成分）。この注射形態のための医薬上許容される媒 体は、０．９％水性塩化ナトリウム、蒸留水、ノポカイン溶液、リンガ−溶液、 グルコース溶液など、医薬上許容される溶媒であればいかなるものでも良い。本 発明によるジペプチド含有組成物は非経口投与に適した薬剤として投与され得る （例えば、静脈内、皮下、筋肉内）。製剤は殺菌など常法の製剤操作に付され、 且つ防腐剤、安定剤、湿潤剤などの補助薬を含有することが出来る。

本発明による医薬製剤は、免疫低下及び免疫不全状態における日和見感染の予防 と治療のため、これらの状態の処置に高い効力を発揮する。

また、ジペプチドの医薬上許容されるナトリウムやカリウムのような、あるいは グアニジンのような強い有機塩基塩も本発明の範囲に含まれる。

本発明による組成物を含有するジペプチドは免疫機能の回復及び刺激に対する活 性を有している。従ってこれらは前述した免疫強化に有効な量で免疫低下患者の 日和見感染の処置に有用である。

本発明によるジペプチド組成物は、収畜、毛皮動物や家禽の養殖における発育不 全の予防および治療用免疫調整剤として、獣医分野でも臨床使用される。

本発明による組成物を利用して治療される日和見感染の中には；呼吸疾患、イン フルエンザ、ＡＩＤＳ、火傷、負傷、他の開放性炎症、（アレルギー反応に起因 する）発疹、日焼け、局部外傷（軟膏併用）、湿疹、幹癖等がある。更に、本発 明による組成物は、骨折、病・障害、歯肉疾患、婦人科感染、リンパ内感染など を癒すため、免疫低下或いは免疫不全状態での治療を助けるのに利用される。こ れら組成物は細菌抗生物質に対する感受性を上げるため免疫不全状態を改善高揚 し、他の種々の治療に対する患者の応答反応を推進するのにも使用される。

本発明による組成物は代謝経路増強；血中インシュリンの造成促進、放射線照射 を受けたガン患者の処置；獣医学的使用にも同様に利用される。

他の重要な用途は免疫低下状態の発現と考えられている慢性疲労症候群（ＣＦＳ ）の処置である。

下記の実施例が本発明をさらに説明するのに供されるが、これらはいかなる意味 においても本発明を範囲又は精神面で限定することを意図するものではない。

実施例１ 約２６２人の成人患者が毎日サイモジエン１００μ９含有液の筋肉内注射で２ケ 月間にわたり処置された。これら患者はチェルノブイリ核事故に起因する放射線 に曝された直後から２ケ月間処置された。対照として、ベースラインを確立する ため放射線に曝された約１８人が種々の血液パラメーターの検査を受けた。

結果は次の通りである。

照射２ケ月後の放射線免疫低下矯正効果＊　−健康人における指標に対し統計上 有意（Ｐ＜領　０５）；＊＊　−サイモジエンによる免疫矯正以前に得られたデ ータに対し統計上有意（Ｐ＜０．０５）； ａｂｓ　−１０’／ｌとして表示される細胞濃度；ＬＭＩ　−白血球移動抑制； ＲＦＣ−ロゼツト形成細胞。

実施例２ 実施例１に記載された患者のグループが更に３６ケ月の期間処置され、治療の第 一段階（４ケ月後）に次いで、又治療の第二段階後（６ケ月）再度検査された。

血液パラメーターは下に示される。これで判る様に、血液パラメーターの殆どは 第−及び第二の両治療段階以後上昇していた。

放射線被曝患者における長期サイモジエン試験治療結果＊　−治療前の指標と比 較して統計上有意（Ｐ＜０．０５）；ａｂｓ　−１０’／７として表示される細 胞濃度。

実施例３ 実施例１に記載の患者がチェルノブイリ事故の放射線に曝された後の当初数日間 に血液パラメーターが検査された。処置の反応が数週間？の処置後でも観察され たことが下記の表から認められる。

放射線照射障害後初期における免疫状態へのサイモジエン効果（Ｘ±１） ＊　−健康人における指標と比較して統計上有意（Ｐ＜０．０５）；＊＊　−サ イモジエン使用前に得られたデータと比較して統計上有意：（Ｐ＜領　０５）： ＬＭＩ　−白血球移動抑制： ａｂｓ　−１０’／ｌとして表示される細胞濃度。

実施例４ 多くの（３６）胸部癌患者が日量１００μ９の注射（ａ、　ｉ、　）でサイモジ エン処置された。患者は先に放射線治療で処置されていた（１回２　ｇｒａｄ　 ；合計４５−５０４５−５Ｏ，これらの処置が彼らの血液パラメーターレベルを 回復したことが下表より判る。

放射線治療後サイモジエン処置された胸部癌患者における免疫性及び非特異的抵 抗指数 ＊　−放射線治療前の類似指標に対して統計上有意（Ｐ＜０．０５）：＊＊　− 放射線治療後の類似指標に対して統計上有意（Ｐ＜０．０５）；ａ　−遅延皮膚 過敏性： ｂ　−白血球移動抑制； Ｃ−感受性指標。

実施例５ 試験管内での志願者末梢血液による。細胞培養が行われ処置された。下記の表よ り判る様に、１μｇ／ｍｌ及び１００μｇ／ｍｌの濃度での培養２４時間後、こ れらの培養物において変異誘発効果は統計的に無がった。

チェルノブイリ事故で放射線被曝後３年の期間にわたり、約２６３名の患者が毎 日量サイモジエン１００μすの筋肉内投与処置された。この処置の３年後、血液 パラメーターは放射線被曝以前の統計的な標準に回復されていた。

＊−：健康人における指標に対して統計上有意（ｐ＜０．０５）；＊＊　−治療 前に得られたデータに対して統計上有意（Ｐ＜０．０５）；ａｂｓ　−１０’／ ｌとして表示される細胞濃度；ＬＭＩ　−白血球移動抑制。

実施例７ 実施例６に記載の患者がチェルノブイリ事故起因の放射線被曝直後より６ケ月間 処置された後血液パラメーターが検査された。下の結果は６ケ月後サイモジエン 処置群が非処置群に勝る改善を示したことを示している。

急性放射線疾病におけるサイモジエン使用効果（事故６力月後） ＊＊　−免疫矯正前に得られたデータに対して統計上有意（Ｐｒｏ、０５）；ａ ｂｓ　−１０”／ｌとして表示される細胞濃度：ＬＭＩ−白血球移動抑制。

実施例８ ４５２人の患者のグループが毎日量１００μ９の投薬量で５日から１０日にわた りサイモジエン筋肉内投与処置され、対照としての任意のグループ（非処置）（ ２５０人）と比較された。両グループの呼吸疾患及びインフルエンザの症例が記 録された。下記の表で判る様に、非処置グループにはサイモジエン処置グループ より多くの疾患、病気、入院又は不具廃疾の発生があった。

ＡＲＤ及びＦＬＵにおけるサイモジエン臨床疾病学的予防有効率観察グループに おけるＡＲＤ及びインフルエンザ率動態調査開始後月毎 別の研究に於て、サイモジンチン（Ｔｈｙｏｍｐｅｎｔｉｎ）で治療された、“ フルーブラウンエイズ（ｆｕｌｌ−ｂｌｏｗｎ　ＡＩＤＳ）”の症候群、前駆症 或いは、エイズ前期症状に悩まされている個人達を含む、合計２１人のエイズ感 染者が調査された。

サイモジンチン及びＴＰＩは以前良く特徴づけられた胸腺ペプチド抽出物である 。

ＴＰＩとサイモジエンの比較研究により、サイモジエンがＴ−細胞機能活性及び Ｔ４／Ｔ８比率を含めて免疫学的指標の修復を行う、はるかにより有効な細胞調 整剤であることが明らかとなった。投薬方法：該薬のナトリウム塩含有の無菌生 理食塩水が、ＩＭ、リンパ管内又は、鼻腔内に、３０日毎に５日から１０日間毎 日続けて、投与される。

放射線障害を受けた免疫抑制個体が、後天性免疫不全症候群に対し免疫学的指標 の勝れた修復及び標準型を有するサイモジエンで処置された。この様に、毒性副 作用を持つ他の薬剤使用の必要性を少なくすることによって、サイモジエンはエ イズ感染個体に恩恵をもたらし、或いは個体の免疫指標を維持し且つ、又、サポ ートすることによって日和見感染の減少をもたらすであろう。

実施例１０ サイモジエンで処置されなかった２５人の患者から成るグループを対照として、 合計１５９人の患者がフランケル症、毛包炎、及び蜂巣炎を含む原皮症の処置を された。薬物は連続５日間、ＩＭ又は鼻腔内投与で、投与された。サイモジエン 処ｌｉ＆、免疫学的指標は皮膚の症状発現の消失と共に正常化され、且つ再発は 予防された。臨床的改善は免疫学的指標矯正と相関した。薬物の無菌生理食塩水 溶液として、体重１ｋｗにつき１μ９の濃度で５日から１０日の期間、ＩＭ、鼻 腔内、又は局所投与された。

実施例１１ フランケル症、原皮症、蜂巣炎及び毛包炎に悩まされている１５９人の患者の内 、多くの患者が尋常性ざ癒（アクネ）或いはざ癒に悩まされた。免疫学的指標は グループ治療の中です早く矯正され、正常化された。臨床結果は免疫学的指標の 矯正と相関し、再発が抑制された。

実施例１２ 合計３０人の患者が乾癖処置をされ、且つ３０人の患者が対照として扱われ、サ イモジエンでの処置はされなかった。全ての患者は少なくとも５年は不成功処置 歴をもたなかった。１０日の期間の１００μ９のＩＭもしくは鼻腔内投薬が患者 の７％に改善結果を、患者の６０％に著明な改善を、そして患者の３３％に完全 治癒をもたらした。

実施例１３ 種々の身機能不調（骨盤炎症性疾患、子宮頸管炎、膣炎、および様々な卵管卵巣 や付属器官疾患）を持った合計４６人の女性患者が処置され、５０人の患者が対 照として扱われた。サイモジエンは連続５日、１００μ９、ＩＭ、鼻腔内投薬さ れるか、又は在来の処置を併用して５０μ９連続５日間リンパ内投与された。

サイモジエンの臨床効果は疼痛症候群の阻止、体温調整、例えば、解熱、在来処 置期間の短縮、をあられした。免疫性正常化は臨床改善と相関した。

実施例１４ サイモジエンの局所、ＩＭ、鼻腔内投与で処置された患者は、発生間隔の実質的 な減少を伴って、庖疹性損傷再発の著るしい減少を体験した。ある研究では、年 に７−１０回の発生を経験した個々の人達が、インターフェロンと組み合わせた サイモジエン処置後、年に１回以下の発生体験となった。

合計３７人の帯状庖疹患者が通常のインターフェロン処置と組み合わせてサイモ ジエンで処置され、２５人の対照患者はインターフェロンのみで処置された。

１０日の期間中、１日１回、１００μ９のＩＭ又は鼻腔内投薬が庖疹性感染の病 巣の加速的後退をもたらした。注目されるべき再発予防があり、対照グループよ り平均４０％早い治癒が生じた。免疫学的指標は臨床結果と相関した。

実施例１６ 歯肉領域へのサイモジエンの皮下投与により、患者は歯肉疾患の処置を受けた。

この処置は歯肉疾患の停止をもたらした。約８０人の患者が疾患の研究対象とさ れ、処置を受け、同人数の患者が対照のためサイモジエン無しで在来の処置を受 けた。１００μｇの■■、皮下注射、又は、電気泳動（画一への小電圧負荷が上 皮を通じて薬物の早い転入結果を生む）による投薬は、出血後退、より早い炎症 過程の修復或いは、化膿分泌物の減少を結果として生じた。治療はより少ない再 発及び正常画一の延長結果を生じた。免疫学的指標の正常化が正常な縦面で成就 されたことも注目された。

実施例１７ サイモジエン含有のねり歯磨きは虫歯減少の結果を生むであろう。

実施例１８ 合計４６人の患者が歯根尖端周囲肉芽腫、サイモジエン処置をされなかった同じ 疾患を持つ２８人の患者が対照として扱われた。サイモジエン１００μ９の歯基 底部の孔への、又は３日間の充填パスタ組成物中への点滴投与は、炎症過程の加 速的停止、疼痛減少の結果を生じ、Ｘ−線調査で実証されるように下部歯構造の 安定度を増進した。

実施例１９ サイモジエン含有のねり歯磨きの使用は、歯肉疾患の減少及び虫歯の減少をもた らすであろう。

実施例２０ サイモジエン１００μ９のＩＭ、鼻腔内、又は、リンパ内投与は、リンパ管理の 進行を制御する。

実施例２１ 感冒の様な上気道疾患を含む、急性呼吸疾患の患者合計１８６人が、サイモジエ ンで処置され、サイモジエン治療を受けなかった８７人の患者が対照として扱わ れた。３日から５日のＩＭ又は鼻腔内１００μ９投薬がウィルス性感染の進行を 緩和にした。鼻漏、咽喉炎、熱、筋肉痛、頭痛或いは耳痛のような、上部呼吸性 疾患に特有の徴候の減少が注目された。二次感染合併症が縮小し、要装置期間も 減少した。

実施例２２ ２４人の患者を対照とし、合計５１人の患者がサイモジエンで処置され、３日か ら１０日の期間、１回投薬量１μｇ／ｋｇで、ＩＭ、鼻腔内投与或いは洞への滴 注が鼻呼吸の正常化、鼻粘液腫脹の消滅、障害洞からの滲出液阻止の結果を生じ 、且つ一般の状態及び免疫状態を改善した。治療期間は対照患者に比較して１． ７倍まで減少された。

実施例２３ 在来の治療（抗生物質）を伴うＩＭ又は鼻腔内サイモジエン投薬は慢性及び急性 耳感染の促進治癒の結果を生じた。

実施例２４ 記載の種々の眼科障害患者合計４１人と、対照研究の３６人の患者が在来の方法 で処置され、最初のグループは在来の処置に加えてサイモジエンを受けた。連続 ５日間、１８μｑでのサイモジエンの眼内投与、又は５日間、点滴剤として小量 、結膜窩洞への点滴は炎症性過程のより急速な阻止及び視覚明瞭度の増進結果を 生み、且つ治療の期間短縮の結果を生じた。

実施例２５ サイモジエン処置された合計１５６人の患者と対照研究の８２人の患者が管理さ れ、５日から１０日間の１００μｇＩＭ又は鼻腔内投薬が、関節痛、筋肉痛、熱 、悪寒、或いは上部呼吸症状を含む症候群における加速的減少を生じた。

実施例２６ 持続的放射線損傷にさらされた合計２６３人の患者及び１８人の対照患者。サイ モジエンが１０日間１００μ９１Ｍ及び、又は鼻腔内投与された。免疫学的指標 に基づいて、平均４力月から６力月毎に、反復投薬が処方された。処置結果は検 討された全ての症例の殆どにおける機能活性を伴う正常又は正常に近い免疫指標 の回復である。エステニック（Ｅ　５ｔｈｅｎｉｃ）症候群の阻止、或いは体幹 病状悪化の阻止と日和見感染の減少があった。

実施例２７ １Ｍ又は鼻腔内サイモジエン投与は、免疫パラメーター及びリンパ球と好中球の 機能活性を改善し、手術後の合併症の減少或いは、例えば移植又は放射線照射に よる骨髄損傷関連の感染を減少させた。

実施例２８ 記載された種々のアレルギーに悩まされた合計２９人の患者および１７人の対照 グループ患者がサイモジエンで処置され、１回１μ９／に９の投薬量で、５日か ら７日間のＩＭ又は鼻腔内投与によりアレルギー反応の消滅結果を生じた。

実施例２９ ７２人の対照患者を伴い、術後期間中大量の輸血を受けた合計７６人の患者がサ イモジエンで処置された。サイモジエンは術後期間の４ないし６日からＩＭ又は 鼻腔内１日１回、１００μ９の投薬量で５日間投与された。研究対象患者の一人 も正常と異なった血液拒絶反応の臨床的発現を示さなかったが、他方、対照患者 の１７％に、過度の輸血反応が認められた。

実施例３０ 好ましくないアレルギー経歴を持ち、種々の症状に対して抗生物質処置された７ ６人の患者にサイモジエンが供された。対照グループは４３人の患者で構成され た。サイモジエンはＩＭ又は鼻腔内１日１回、１００μ９の投薬量で５日から１ ０日間投与された。症例の大半において、サイモジエン使用はアレルギー反応の 発生を防止、又はそれら反応の重症進行の軽減を促したが、他方、対照グループ の患者の７０％では、薬物不耐性の明白な徴候が認められた。

実施例３１ 皮膚移植を対象とした１７人の患者にサイモジエンが投与された。２７人の患者 が対象グループとなった。サイモジエンはＩＭ又は鼻腔内、１日１回、５０μ９ から１００μ９の投薬量で５日間投与された。全ての患者において、サイモジエ ンの使用が感染合併症及び皮膚拒絶の発生を予防した。対照グループ中８人の患 者に拒絶発現が判定された。

実施例３２ 抗生物質耐性ブドウ球菌感染による慢性皮膚疾患に苦しむ５２人の患者にサイモ ジエンが投与された。同じ病状を持ち免疫調整剤処置を受けていない４２人の患 者が対照グループとなった。サイモジエンは２７人の患者に１日１回１００μ９ の投薬量で５日間ＩＭ投与され、２５人の患者に同じ日量及び総量で鼻腔内投与 された。これらの二投薬方法の間に差は認められなかった。二次Ｔ免疫不全の徴 候を持つ全ての患者において、一つの、数種の、又は全ての抗生物質に対するブ ドウ球菌感染抗生物質感受性が明白に増加し、（１００倍以上に）、更にそれは 各患者の病状に対する排他的に高活性度の抗生物質の選定を可能にした。全体と して、患者の検査を受けたグループの中で、全ての研究対象とされた抗生物質の ＭＩＣの確かな減少が認められた。提唱された治療養生法は２７人の患者におい て全面回復を、８人の患者の著明な改善、モして１患者の穏やかな改善を可能に した。

実施例３３ 様々の原因、種類及び部位の創傷を持つ３７人の患者にサイモジエンが用いられ た。対照グループは２４人の患者であった。サイモジエンは１日１回、１００μ ９の投薬量で１０日日間Ｍ又は局所投与された。サイモジエン使用は創傷治癒を 有意に早め（対照グループと比較した時）、治療期間を短縮し、感染合併症を防 鼻腔内又はＩＭのいずれのサイモジエン投与も創傷治癒を促進し、統計的により 少ない感染と廠痕の減少をもたらした。

実施例３５ 様々な原因、種類及び部位の骨折を持つ４４人の患者にサイモジエンが投与され た。対照グループは２８人の患者であった。サイモジエンは１日１回、１ｏ。

μ９の投薬量で１０日間筋肉内又は鼻腔的投与された。サイモジエンの使用は本 質的（対照グループとの比較で）に骨折の癒合を促進し、感染合併症の進展を防 止し、疼痛症候群及び処置期間を減少した。

実施例３６ 様々な病因及び部位の慢性骨髄炎を持つ１７６人の患者にサイモジエンが処方さ れた。対照グループは８８人の患者であった。サイモジエンは１日１回、１゜Ｏ μ９の投薬量で１０日間ＩＭ又は鼻腔的投与された。サイモジエンの使用は、中 毒症候群及び疼痛症候群の有意な減少、化膿炎症性発現の消滅、創傷治癒の促進 、破壊部分の整複、再発防止の臨床所見において明白な有効性を示した。

実施例３７ 在来法処置の患者１４人を対照として、皮膚の火傷を持つ合計２３人の患者がＩ Ｍ又は鼻腔的投与のいずれかでサイモジエン処置を受けた。これらのサイモジエ ン処置個体に加速的火傷治癒、感染頻度の消滅、廠痕減少が認められた。

実施例３８ １Ｍ又は鼻腔内のいずれかでサイモジエン処置された重度の凍傷患者合計１７人 と１１人の対照患者。急速な治癒と組織完全性の回復が認められた。

実施例３９ １Ｍ又は鼻腔内のいずれかのサイモジエン投与が、骨折、火傷、軍関連事故、或 いは他の重度の損傷の治癒における経験で実証された様に、奇形、或いは傷跡残 留の減少をもたらした。

実施例４０ 実験データが、ＩＭ、鼻腔内、または眼内投与したサイモジエンが、廠痕に関連 した感染や合併症を伴うことがより少ない角膜上皮の回復及び再生をもたらすと の所見をサポートする。

実施例４１ 種々の癌形態を持つ合計２４６人の患者が、対照は放射線及び化学療法後の１５ ８人の患者、にサイモジエンが１日１００μ９の投薬量で１０日間投与され、免 疫学的指標の正常化、術後感染の防止、上部呼吸器疾患の防止及び、胃炎、胆嚢 炎等の様な、種々の二次合併症の増悪防止を経験した。免疫学的指標を基に必要 と判定された場合、この処置養生法は４力月から６カ月繰り返された。

実施例４２ 化学療法投与期間中、同時にサイモジエンで処置された患者は、胃潰瘍性病変の 頻度及び強度、吐気や他の化学療法関連問題の減少を含む、化学療法関連の合併 症や副作用の減少を経験した。

実施例４３ 模擬実験が、予防薬的なサイモジエンの投与が自然腫瘍発生頻度の減少をもたら すと言う事実を裏付ける。

実施例４４ 抗インフルエンザワクチン接種と組合せて２６８人の患者にサイモジエンが投与 された。１９７人の患者が対照グループとなった。ワクチンは空気圧により接種 された。サイモジエン投薬量は１回５０μ９、連続３日間投与であった。サイモ ジエン使用後、サイモジエン無しで抗インフルエンザワクチン接種を受けた対照 患者と比較して、１２力月の期間で、疾病率の著明な減少が認められた。インフ ルエンザの場合、感染経過は対照患者と比較した時病状がより軽く、早い回復で あることが認められた。

実施例４５ 妊娠前半期及び後半期の毒血症を持つ９７人の女性患者にサイモジエンが供され た。対照グループは５４人の患者であった。サイモジエンはＩＭ又は鼻腔内投薬 、１日１００μ９．５日から１０日の間投与された。サイモジエン効果を受けて 、ＢＰ正常化、血液の化学的プロフィールの正常化を伴う末梢浮腫の減少、及び 当初改変された免疫学的指標の回復が認められた。

実施例４６ ２７人の妊娠患者を対照として、３４人の妊娠患者にサイモジエンが投与された 。投与経路はＩＭ又は鼻腔内、投薬量１日１００μ９．５日から１０日間である 。臨床的改善の徴候は虚弱および眩最の解消、及び食欲増進、或いは免疫学的な らびに血液学的指標の正常化であった。胎児の低酸素症の減少があったことも認 められた。

実施例４７ 妊娠期間超過の合計１９人の女性が処置され、妊娠期間超過４８人の女性が対照 研究とされた。３日から５日にわたるサイモジエン１００μ９のＩＭ又は鼻腔内 投薬が、頸管部での罪薄化を伴う頸管部の破消、および胎児の下垂、引続いて自 然正常分娩をもたらした。

実施例４８ 腎孟腎炎を持つ合計２７人の患者および１９人の対照患者が在来の治療と組み合 わせてサイモジエン１日１回、投薬量１００μ９、連続５日から１０日間投与処 置を受け、その結果降熱、尿分析の正常化、及び感染の改善と消失を生じた。

これらサイモジエン処置を受けた女性の正常分娩経過では合併症がなかった。

実施例４９ 合計４５人のらい病（ハシセン病）患者と感染した２７人が処置された。在来の 治療に加えて、サイモジエンが投薬量合計１日分１００μ９、連続５日間ＩＭ又 は鼻腔的投与された。研究対象患者は在来方法による処置に対し以前抵抗があっ た事の記録を持っていた。サイモジエン投与は障害消失をもたらし、再発を予防 し、且つ特定の潰瘍のより早い治癒を促進した。免疫学的指標は正常化された。

実施例５０ サイモジエンが８４人の若い男性運動選手に投与された。対照グループは４４人 で構成された。サイモジエンは鼻腔内に１日１回１００μ９の投薬量で３日間投 与された。サイモジエンの使用は上部呼吸器疾患の減少と４倍の疾病率減少を生 じた。感染の場合、感染は合併症無（、より少ないひどさで、且つ臨床好転は免 疫学的指標の正常化を伴っていたことが注目された。

実施例５１ 重症度から重症度まで、回帰性形態の熱帯性マラリアを持つ合計３３人の患者と 、対照グループにおける重症度２１人患者が研究された。サイモジエンの投薬量 合計１日１００μ９が、５日から１０日間、ＩＭ又は鼻腔的投与された。この結 果は肝腎症候群の減少、血液学的及び免疫学的指標の正常化、降熱と再発予防暑 い海洋気候状態において、過度の太陽放射線への抵抗を増進する目的を持つ２７ 人にサイモジエンが投与された。対照グループは２４人であった。投薬は鼻腔内 、３日間、１００μりであった。サイモジエンの使用は、対照グループとの比較 上、治療を受けたグループにおける上部呼吸器疾患の発生を防いだ。彼らの免疫 学的指標の抑制も注目された。

実施例５３ 出血性デング熱を持つ２１人の患者にサイモジエンが投与され、２８人の患者が 対照として扱われた。サイモジエンは在来の治療と共に、１日分投薬量１００μ ９で連続５日間ＩＭ投与された。処置結果は降熱、毒性症状減少、及び肝腎症候 群における著明な減少であった。典型的に体験した筋肉痛、骨の痛みが減少した ことが注目され、免疫学的指標が正常化された。

実施例５４ 合計４８人の感染患者及び３４人の感染対照者が調査され、サイモジエン１００ μ９．５日から１０日間、ＩＭ又は鼻腔内投与で治療され、結果として熱正常化 、毒性症状の減少、黄ａ（ｊａｕｎｄｉｃｅ）の消散をもたらした。血液学的及 び免疫学的指標が正常化された。

実施例５５ 合計３６人の感染患者と２４人の感染患者が対照となった。サイモジエンの投薬 量１００μ９．５日から１０日間のＩＭ又は鼻腔内投与が降熱、毒性症状早期減 少、及び免疫学的指標回復をもたらした。

実施例５６ 合計３７人の肺ＴＢ感染患者と対照としての２６人の感染患者が調査され処置さ れた。在来の治療と組み合わせて、サイモジエンが投薬量５０μ９から１００μ ９で、１日おきに、合計５回投与された。サイモジエン投与過程２力月後の処置 結果は毒性症状消滅、浸潤吸収作用、或いは、肺腔消散を示した。喀出物中のＴ Ｂパンラス属菌の消滅が注目された。当初減少した免疫性指標の回復も注目され た。

実施例５７ 気管支喘息を持つ子供、大人の合計３７人の患者と、対照としての同様２８人の 患者が考察された。サイモジエンが１日分投薬量１００μ９．５日から１０日間 、１Ｍ投与され、結果として、重度臨床症状の減少を生じた。気管支閉塞及び咽 頭気管支炎における著明な整復が注目された。熱正常化、及び、治療期間におけ る短縮が著しかった。患者の数人に通常の付託治療経過におけるステロイド類物 質を避けることが可能となった。次年度観察において、気管支喘息発生率の４゜ ２倍の減少が注目された。患者の半数以上に薬剤及び食物アレルギー発現の消滅 がみられた。

実施例５８ 対照患者５３人を持つ、シゲラ菌属赤痢感染患者合計１２５人が考察された。

サイモジエンが１回投薬量１００μ９、連続１０日間、１Ｍ投与された結果、熱 の正常化、毒血症の減少、或いは、胃腸疾患と症状の正常化がもたらされた。Ｇ Ｉトラックにおける細菌発散が中断するのが認められ、免疫学的指標が正常化さ れた。

実施例５９ 胸腺を摘出された合計１２人の患者がサイモジエンで処置された。処置前に、こ れらの人達は、上部呼吸器感染を含み、頻繁な重症度の感染体験を持っていた。

サイモジエンは１日１回、投薬量１００μ９で１０日間、１Ｍ投与され、４〜６ 力月毎に繰り返された。免疫学的指標の正常化が認められ、或いは、皮膚感染や 他の慢性病状再発を含み、感染疾患の減少があった。

実施例６０ ２７人の対照患者と共に合計３９人の患者が調査された。研究対象患者グループ にサイモジエンが投薬量１００μ９で、５日から１０日間ＩＭまたは鼻腔内に投 与され、その結果降熱、毒性症状減少、筋骨格疼痛、及び黄痕の減少又は消滅が あった。免疫学的指標は正常化された。

実施例６１ 化粧品の成分又は添加剤としてのサイモジエンの使用がアレルギー反応のより少 ない低アレルギー性化粧品を提供する。

フロントページの続き （５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３８１００　Ａ ＢＹ Ｉ Ａ６１Ｋ　３７１０２　ＡＣＤ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ３゜ＤＥ、ＤＫ、Ｅ Ｓ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎ Ｌ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、５Ｅ （７２）発明者　モロシフ、ヴイヤクスラフ・グリゴリーヴイツク ロシア１９７１９８、サンクト・ベテルスブルグ、ズーロジケスキー・ベレウロ ク１／３−８３＃ｒ （７２）発明者　ヤコブレフ、ゲルマン・ミハイロビックグ、ウル・コミッサラ ・スミールノパ８−５０番 （７２）発明者　セリ−、サージエイ・ヴラディーミロビック ロシア１９３０１２、サンクト・ペテルスブルグ、サード・ラブファコブスキー ・ペル１２／２−１１番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ− Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを免疫強化に有効な量、前記対象生 体に投与する段階を含んで成る、免疫低下または免疫不全対象生体の日和見感染 の予防および処置のための方法。 ２．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ− Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを前記免疫不全、免疫低下または免 疫機能亢進状態の緩和に充分な有効量、前記対象生体に投与する段階を含んで成 る、対象生体の免疫不全、免疫低下または免疫機能亢進状態の処置方法。 ３．該感染が後天性免疫不全症候群を含んで成る、請求の範囲第１項または第２ 項記載の方法。 ４．該感染が皮膚病を含んで成る、請求の範囲第１項記載の方法。 ５．該皮膚病が膿皮症、フルンケル症、蜂巣炎染を含んで成る、請求の範囲第４ 項または第２項記載の方法。 ６．該皮膚病が湿疹を含んで成る、請求の範囲第４項記載の方法。 ７．該皮膚病が尋常性アクネを含むアクネを含んで成る、請求の範囲第４項記載 の方法。 ８．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ− Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを前記乾癬の軽減に充分な有効量、 前記対象生体に投与する段階を含んで成る、乾癬の処置方法。 ９．該感染が婦人科学的感染を含んで成る、請求の範囲第１項記載の方法。 １０．該感染が骨盤炎症性疾患、子宮頸管炎、膣炎や卵管卵巣膿瘍および付属器 膿瘍を含む群から選択される、請求の範囲第９項記載の方法。 １１．該感染が疱疹性外傷を含んで成る、請求の範囲第１項記載の方法。 １２．該感染がＩ型またはＩＩ型の疱疹性外傷を含んで成る、請求の範囲第１１ 項記載の方法。 １３．該感染が帯状疱疹を含んで成る、請求の範囲第１１項記載の方法。 １４．該感染が歯肉病を含んで成る、請求の範囲第１項記載の方法。 １５．該感染かう食を含んで成る、請求の範囲第１項記載の方法。 １６．該感染が歯根肉芽腫を含んで成る、請求の範囲第１項記載の方法。 １７．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを前記う食または歯肉病の軽減に充 分な有効量、対象生体に投与する最階を含んで成る、対象生体のう食または歯肉 病の予防方法。 １８．該感染がリンパ内感染を含んで成る、請求の範囲第１項記載の方法。 １９．該感染がリンパ管炎を含んで成る、請求の範囲第１８項記載の方法。 ２０，該感染が急性呼吸性疾患を含んで成る、請求の範囲第１項記載の方法。 ２１．該感染が一般的な風邪を含む上部気道疾患を含んで成る、請求の範囲第１ 項記載の方法。 ２２．該感染が静脈洞炎と副静脈洞炎を含んで成る、請求の範囲第１項記載の方 法。 ２３．該感染が中耳炎から成り、該ペンタペプチドが抗生物質と共に投与される 、請求の範囲第１項記載の方法。 ２４．該感染が結膜炎、ブドウ膜炎、角膜炎を含んで成る、請求の範囲第１項記 載の方法。 ２５，該感染がインフルエンザを含んで成る、請求の範囲第１項記載の方法。 ２６．該感染がＡ型またはＢ型カテゴリーまたはそれらの変異型のインフルエン ザを含んで成る、請求の範囲第２５項記載の方法。 ２７．該状態が放射線照射に起因する、請求の範囲第２項記載の方法。 ２８．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを、骨髄修復の促進に充分な有効量 、対象生体に投与する段階を含んで成る、骨髄修復方法。 ２９．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 をから成るグループより選択されたジペプチドを、前記アレルギ−反応の軽減に 充分な有効量、対象生体に投与する段階を含んで成る、アレルギー反応治療方法 。 ３０．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを、前記感受性の増強ならびに前記 副作用の減少に充分な有効量、対象生体に投与する段階を含んで成る、抗生物質 への細菌の感受性増強および抗生物質への副作用減少方法。 ３１．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを、前記治癒過程の加速に充分な有 効量、患者に投与する段階を含んで成る、治癒過程を加速する方法。 ３２．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを、前記瘢痕の減少に充分な有効量 、対象生体に投与する段階を含んで成る、治癒期間中の瘢痕を減少する方法。 ３３．該処置が皮膚移植での局所皮膚外傷の治癒を助力する、請求の範囲３１項 記載の方法。 ３４．該処置が骨折の治癒を助力する、請求の範囲３１項記載の方法。 ３５．該処置が骨髓炎に対する処置経過を向上する、請求の範囲３１項記載の方 法。 ３６．該処置が火傷および他の創傷の治癒を助力する、請求の範囲３１項記載の 方法。 ３７．該処置が凍傷の治癒を助力する、請求の範囲３１項記載の方法。 ３８．該処置が角膜の再生および修復を促進する、請求の範囲３１項記載の方法 。 ３９．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを、前記腫瘍の自然発生を妨げるに 充分な有効量、対象生体に投与する段階を含んで成る、自然発生腫瘍の予防方法 。 ４０．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを、前記治療効果の増強に充分な有 効量、対象生体に投与する段階を含んで成る、化学療注の治療効果増強方法。 ４１．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを、前記効果の増強に充分な有効量 、対象生体に投与する段階を含んで成る、病気へのワクチン接種効果増強方法。 ４２．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを、前記病気の軽減に充分な有効量 、対象生体に投与する段階を含んで成る、妊娠に関連する病気の処置方法。 ４３．妊娠中毒症の処置のための、請求の範囲第４２項記載の方法。 ４４．妊娠貧血症の処置のための、請求の範囲第４２項記載の方法。 ４５，妊娠期間経過した後に、分娩を誘発する、請求の範囲第４２項記載の方法 。 ４６．在来の抗生物質治療を組み合わせた妊娠中の腎盂腎炎処置のための、請求 の範囲第４２項記載の方法。 ４７．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍけ独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを、前記病気の軽減に充分な有効量 、対象生体に投与する処置を含んで成る、ハンセン病の処置方法。 ４８．該免疫低下が様々な型のストレス誘発に関連するものである、請求の範囲 第２項記載の方法。 ４９．該免疫低下が慢性疲労症候群である、請求の範囲第２項記載の方法。 ５０．該感染がマラリアを含んで成る、請求の範囲第１項記載の方法。 ５１．該免疫抑制が過剰な太陽光露呈に関連するものである、請求の範囲第２項 記載の方法。 ５２．出血性デング熱の処置のための、請求の範囲第１項記載の方法。 ５３．Ａ型肝炎およびＢ型肝炎の処置のための、請求の範囲第１項記載の方法。 ５４．Ａ型およびＢ型パラチフスの処置のための、請求の範囲第１項記載の方法 。 ５５．肺結核の処置のための、請求の範囲第１項記載の方法。 ５６．気管支喘息の処置のための、請求の範囲第１項記載の方法。 ５７．赤痢を伴う赤痢菌感染個体の処置のための、請求の範囲第１項記載の方法 。 ５８．胸腺切除を受けた個体の処置のための、請求の範囲第１項記載の方法。 ５９．偽結核エルジニア菌の処置のための、請求の範囲第１項記載の方法。 ６０．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択されたジペプチドを、前記血液インスリンの増強に充 分な有効量、対象生体に投与する段階を含んで成る、血液インスリン増進方法。 ６１．該処置が抗ガン放射線治療に次いでその回復を助ける、請求の範囲第２項 記載の方法。 ６２．該対象生体が動物である、特許請求の範囲第１項、第２項、第２８項、第 ２項、第３０項、第３１項、第３９項、第４０項、第４２項または第５９項記載 の方法。 ６３．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 を免疫亢進状態を低くするために治療上有効量、医薬的に許容できる媒体中に含 んで成る、医薬製剤。 ６４．Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ、その環状単量体、構造式Ｈ２Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ −Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 を対象生体の免疫学的指標の修復のために治療上有効量、医薬的に許容できる媒 体中に含んで成る、医薬製剤。 ６５．該ペプチドを重量比で．００１から．０１％含有し、注射可能な溶液の形 を取る、請求の範囲第６３項または第６４項記載の医薬製剤。 ６６．錠剤、座剤、カプセル、アイ・フィルム、吸入剤、粘膜スプレー、ねり歯 磨き、塗薬および／または水溶性クリームの形を取る、請求の範囲第６３項また は第６４項記載の医薬製剤。 ６７．該錠剤、座剤、カプセル、アイ・フィルム、吸入剤、粘膜スプレー、ねり 歯磨き、塗薬および／または水溶性クリームが該ペプチドを１つの薬剤単位につ き少なくとも０．０１ｍｇ含有する、請求の範囲第６６項記載の医薬製剤。 ６８．ジペプチド▲数式、化学式、表等があります▼の環状単量体、構造式Ｈ２ Ｎ−［Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ］ｎ−ＣＯ２Ｈを有するその重合体； 構造式 ▲数式、化式、表等があります▼ を有するその環状重合体； 式中、ｎおよびｍは独立して≧２である、およびそれらの医薬的に許容できる塩 から成るグループより選択された本質的に純粋な化合物。