JPWO2016163531A1 - プリノン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 一般式(H)
工程(iv):一般式(D)
工程(v):工程(iv)で得られた一般式(E)で示される化合物、またはその塩を用いて、塩基の存在下、1,1’−カルボニルジイミダゾールと反応に付し、一般式(F)
工程(vi):工程(v)で得られた一般式(F)で示される化合物、またはその塩を用いて、保護されたアミン、またはその塩と反応に付し、一般式(G)
工程(vii):工程(vi)で得られた一般式(G)で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付し、上記一般式(H)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;
を含む製造方法、
[2] 一般式(D)
工程(i):臭化物塩、相間移動触媒、および塩基の存在下、一般式(A)
工程(ii):工程(i)で得られた一般式(B)で示される化合物、またはその塩を用いて、塩基の存在下、ホルムアミジン塩と反応に付し、一般式(C)
工程(iii):工程(ii)で得られた一般式(C)で示される化合物、またはその塩を用いて、N,N−ジメチルホルムアミドの存在下、オキシ塩化リンと反応に付し、上記一般式(D)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;
を含む製造方法、
[3] 一般式(I)
下記工程(viii):
工程(viii):請求項1記載の一般式(H)で示される化合物、またはその塩を用いて、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシドの存在下、一般式(b)
を含む製造方法、
[4] 前記[3]記載の一般式(I)で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、
前記[2]記載の工程(i)〜(iii)に従って、一般式(A)で示される化合物、またはその塩から、一般式(D)で示される化合物、またはその塩を製造し、
前記[1]記載の工程(iv)〜(vii)に従って、前記一般式(D)で示される化合物、またはその塩から、一般式(H)で示される化合物、またはその塩を製造し、
前記[3]記載の工程(viii)に従って、前記一般式(H)で示される化合物、またはその塩から、前記一般式(I)で示される化合物を製造することを含む製造方法、
[5] 一般式(I)で示される化合物が、6−アミノ−9−[(3R)−1−(2−ブチノイル)−3−ピロリジニル]−7−(4−フェノキシフェニル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンである前記[3]または[4]に記載の製造方法、
[6] N−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−N−(4−フェノキシフェニル)ホルムアミド、
[7] tert−ブチル (3R)−3−[6−(ベンジルアミノ)−8−オキソ−7−(4−フェノキシフェニル)−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル]ピロリジン−1−カルボキシラート、
[8] 6−アミノ−9−[(3R)−1−(2−ブチノイル)−3−ピロリジニル]−7−(4−フェノキシフェニル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンを製造するためのN−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−N−(4−フェノキシフェニル)ホルムアミドの使用、および
[9] 6−アミノ−9−[(3R)−1−(2−ブチノイル)−3−ピロリジニル]−7−(4−フェノキシフェニル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンを製造するためのtert−ブチル (3R)−3−[6−(ベンジルアミノ)−8−オキソ−7−(4−フェノキシフェニル)−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル]ピロリジン−1−カルボキシラートの使用等に関する。
本発明において、本化合物とは、下記式
(1)上記の一般式(A)で示される化合物、またはその塩を用いて、上記の工程(i)→工程(ii)→工程(iii)を順に実施することにより、本化合物の製造中間体化合物を含む一般式(D)で示される化合物、またはその塩を製造する方法。
(2)上記の一般式(D)で示される化合物、またはその塩を用いて、工程(vi)→工程(v)→工程(vi)→工程(vii)を順に実施することにより、本化合物の製造中間体化合物を含む一般式(H)で示される化合物、またはその塩を製造する方法。
(3)上記の一般式(H)で示される化合物、またはその塩を用いて、工程(viii)を実施することにより、本化合物を含む一般式(I)で示される化合物、またはその塩を製造する方法。
(4)上記の一般式(A)で示される化合物、またはその塩を用いて、上記の工程(i)〜(viii)を順に実施することにより、本化合物を含む一般式(I)で示される化合物、またはその塩を製造する方法。
ここで、本化合物、一般式(I)で示される化合物およびその任意の製造中間体化合物は、必要に応じて、常法にしたがって塩に変換してもよい。
本発明において、ring1としてはピロリジン、またはピペリジン環が好ましい。
本発明において、「保護されたアミン」としては、ベンジルアミンが好ましい。
記号:
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
NMRデータは特に記載しない限り、1H−NMRのデータである。
NMRの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
臭化ナトリウム(204.4kg)の水(219L)溶液に、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(40kg)、炭酸水素ナトリウム(114.7kg)、クロロマロン酸ジエチル(290.1kg)と4−フェノキシアニリン(CAS登録番号:139−59−3)(230.0kg)を加え、75℃で13時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(230L)を加えた後、撹拌しながら3.6%塩酸(460L)を加えた。有機層にエタノール(690L)を加え、結晶が析出後、50℃で30分間熟成した。水(437L)を加え、5℃に冷却して2時間熟成した。得られた結晶はろ取し、75%エタノール水溶液、水、75%エタノール水溶液で順次洗浄し、60℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物(402.8kg)を得た。
TLC:Rf 0.49(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例1で製造した化合物(200.5kg)、ホルムアミジン酢酸塩(66.9kg)、及びメタノール(501L)の混合物を5℃以下に冷却し、28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(405.5kg)を加えた。40℃で2時間撹拌した後、水(301L)を加え、10%塩酸でpH8付近に調整した。アセトニトリル(201L)を加えて60℃に加熱し、10%塩酸でpH4〜5に調整して1時間熟成した。得られた結晶はろ取し、90%メタノール水溶液、水、90%メタノール水溶液で順次洗浄し、75℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物(149.3kg)を得た。
TLC:Rf 0.35(酢酸エチル:メタノール:酢酸=9:1:0.1)。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ 9.06, 8.89, 7.45-7.33, 7.20-7.13, 7.10-7.00。
TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
TLC:Rf 0.56(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 8.36-8.28, 7.45-7.25, 7.24-7.13, 7.10-6.95, 5.23-5.06, 4.64, 4.30-4.21, 4.06-3.90, 3.88-3.68, 3.55-3.35, 3.05-2.80, 2.33-2.15, 1.53-1.43。
TLC:Rf 0.30(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1)。
TLC:Rf 0.68(酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.94-2.03, 2.23-2.39, 2.80-3.01, 3.50-3.63, 3.67-3.80, 3.86-4.02, 4.03-4.18, 4.23-4.33, 4.42-4.51, 5.11-5.25, 7.04-7.23, 7.34-7.45, 8.20-8.23。
TLC:Rf 0.55(テトラヒドロフラン:酢酸エチル:28%アンモニア水=20:12:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.97-2.07, 2.38-2.52, 2.63-2.80, 3.51-3.63, 3.77-3.94, 4.00-4.19, 4.27-4.35, 5.26-5.38, 7.08-7.23, 7.38-7.52, 8.44-8.47。
実施例1(1):ジエチル [(4−フェノキシフェニル)アミノ]プロパンジアート
臭化ナトリウム(106.7kg)の水(102L)溶液に、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(20.9kg)、炭酸水素ナトリウム(59.9kg)、クロロマロン酸ジエチル(151.3kg)と4−フェノキシアニリン(CAS登録番号:139−59−3)(120.0kg)を加え、75℃で5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(120L)を加えた後、撹拌しながら3.6%塩酸(240L)を加えた。有機層にエタノール(360L)を加え、結晶が析出後、50℃で30分間熟成した。水(228L)を加え、5℃に冷却して2時間熟成した。得られた結晶をろ取し、75%エタノール水溶液、水、75%エタノール水溶液で順次洗浄し、60℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物(212kg)を得た。
TLC:Rf 0.49(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例1(1)で製造した化合物(208.0kg)のアセトニトリル(208L)、及びメタノール(208L)溶液に、28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(420.7kg)及びメタノール(20.8L)の混合物を加えた。次いでホルムアミジン酢酸塩(69.4kg)及びメタノール(478L)の混合物を加え、40℃で1時間撹拌した後、水(312L)を加え、10%塩酸でpH8付近に調整した。60℃に加熱し、10%塩酸を加えpH4〜5に調整して1時間熟成した。得られた結晶はろ取し、90%メタノール水溶液、水,90%メタノール水溶液で順次洗浄し、75℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物(164.3kg)を得た。
TLC:Rf 0.35(酢酸エチル:メタノール:酢酸=9:1:0.1)。
オキシ塩化リン(402.4kg)のトルエン(37L)溶液を冷却し、50℃以下でN,N−ジメチルホルムアミド(121.3kg)を加えた。次いで実施例2(1)で製造した化合物(155.0kg)を加え、90℃で3時間撹拌した。別の反応釜に水(1085L)を入れ、40℃でpH1付近を保ちながら上記反応混合物と35%炭酸カリウム水溶液を同時に加えた。さらに35%炭酸カリウム水溶液を加えてpH2〜3に調整し、2時間熟成した。得られた結晶はろ取し、水と2−プロパノールで順次洗浄し、50℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物(173.0kg)を得た。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ 9.06, 8.89, 7.45-7.33, 7.20-7.13, 7.10-7.00。
実施例3(1)で製造した化合物(171.0kg)、2−プロパノール(513L)とトリエチルアミン(72.1kg)の混合物を55℃に加熱し、tert−ブチル (3R)−3−アミノピロリジン−1−カルボキシラート(CAS登録番号:147081−49−0)(106.1kg)を加えた。4時間撹拌した後、1.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(737.8kg)を加えて50℃で2時間撹拌した。室温に冷却して水層を抜き出し、有機層にトルエン(684L)を加え、1mol/L塩酸(834.5kg)を加えた。有機層を20%食塩水(196.4kg)と8%重曹水(90.4kg)の混液で洗浄し、溶媒留去することで下記物性値を有する標題化合物(228.8kg)を得た。
TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例4(1)で製造した化合物(228.8kg)、トルエン(458L)と1,1’−カルボニルジイミダゾール(82.4kg)の混合物に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7−エン(DBU)(7.23kg)を加え、45℃に加熱して2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、5%食塩水(948kg)、2mol/L塩酸(948kg+473kg)、20%食塩水(395kg)と8%重曹水(121kg)の混液で順次洗浄し、溶媒留去することで下記物性値を有する標題化合物(241.2kg)を得た。
TLC:Rf 0.56(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例5(1)で製造した化合物(241.2kg)とベンジルアミン(254.3kg)の混合物を115℃に加熱して7時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、2mol/L塩酸(849kg)を加えてトルエン(723L)で抽出した。有機層を溶媒留去することで下記物性値を有する標題化合物(274.7kg)を得た。
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 8.36-8.28, 7.45-7.25, 7.24-7.13, 7.10-6.95, 5.23-5.06, 4.64, 4.30-4.21, 4.06-3.90, 3.88-3.68, 3.55-3.35, 3.05-2.80, 2.33-2.15, 1.53-1.43。
実施例6(1)で製造した化合物(274.7kg)とメタノール(1648L)の混合物に、36%塩酸(247.3kg)を加え、65℃に加熱して2時間撹拌した。反応液を室温に冷却して5分割し、それぞれに対して20%水酸化パラジウム−炭素(含水率50%、22.0kg)を加えて、0.3MPaの水素加圧下60℃で約7時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液をあわせて濃縮した。濃縮残渣にメタノールを加え、液量を824Lに調整した。65℃で2−プロパノール(824L)を加え、65℃で30分間、5℃で2時間熟成した。得られた結晶はろ取し、メタノールと2−プロパノールの混液(1/1)で洗浄し、50℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物(185.4kg)を得た。
TLC:Rf 0.30(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1)。
実施例7(1)で製造した化合物(185.0kg)、2−ブチン酸(CAS登録番号:590−93−2)(40.5kg)とアセトニトリル(463L)の混合物を10℃に冷却し、N−メチルモルホリン(243.4kg)と2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(PPACA)の50%酢酸エチル溶液(306.2kg)の混合物を加え、40℃に加熱し3時間撹拌した。反応混合物に水(740L)を加え、酢酸エチル(370L)で2回抽出した。有機層をあわせて水(740L)、15%食塩水(740L)で順次洗浄後、85%リン酸(4.62kg)を加えて、溶媒留去した。残渣にアセトン(222L)と水(26L)を加え、50℃に加熱した。水(463L)とメタノール(555L)を加え、種晶を加えた後、50℃で60分間熟成した。次いで水(648L)を加え、50℃で1時間、5℃で1時間熟成した。得られた結晶はろ取し、メタノールで洗浄後、65℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物(167.7kg)を白色結晶として得た。
TLC:Rf 0.68(酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.94-2.03, 2.23-2.39, 2.80-3.01, 3.50-3.63, 3.67-3.80, 3.86-4.02, 4.03-4.18, 4.23-4.33, 4.42-4.51, 5.11-5.25, 7.04-7.23, 7.34-7.45, 8.20-8.23。
実施例8(1)で製造した化合物(160.0kg)とアセトン(1280L)の混合物を50℃に加熱し、実施例8(1)で製造した化合物を完全に溶解させた。次いで水(32L)とアセトン(112L)を加えた後、4mol/L 塩化水素/酢酸エチル溶液(26L)を加えた。種晶を加えて5時間熟成させた後、さらに4mol/L 塩化水素/酢酸エチル溶液(88L)を加え、酢酸エチル(160L)で洗い込んだ。30分間熟成した後、内温25℃まで冷却した。得られた結晶はろ取し、酢酸エチルとアセトンの混液(2/1)で3回洗浄後、50℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物(165.9kg)を白色結晶として得た。
TLC:Rf 0.55(テトラヒドロフラン:酢酸エチル:28%アンモニア水=20:12:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.97-2.07, 2.38-2.52, 2.63-2.80, 3.51-3.63, 3.77-3.94, 4.00-4.19, 4.27-4.35, 5.26-5.38, 7.08-7.23, 7.38-7.52, 8.44-8.47。
Claims (9)
- 一般式(H)
工程(iv):一般式(D)
工程(v):工程(iv)で得られた一般式(E)で示される化合物、またはその塩を用いて、塩基の存在下、1,1’−カルボニルジイミダゾールと反応に付し、一般式(F)
工程(vi):工程(v)で得られた一般式(F)で示される化合物、またはその塩を用いて、保護されたアミン、またはその塩と反応に付し、一般式(G)
工程(vii):工程(vi)で得られた一般式(G)で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付し、上記一般式(H)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;
を含む製造方法。 - 一般式(D)
工程(i):臭化物塩、相間移動触媒、および塩基の存在下、一般式(A)
工程(ii):工程(i)で得られた一般式(B)で示される化合物、またはその塩を用いて、塩基の存在下、ホルムアミジン塩と反応に付し、一般式(C)
工程(iii):工程(ii)で得られた一般式(C)で示される化合物、またはその塩を用いて、N,N−ジメチルホルムアミドの存在下、オキシ塩化リンと反応に付し、上記一般式(D)で示される化合物、またはその塩を製造する工程;
を含む製造方法。 - 一般式(I)
工程(viii):請求項1記載の一般式(H)で示される化合物、またはその塩を用いて、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシドの存在下、一般式(b)
を含む製造方法。 - 請求項3記載の一般式(I)で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、
請求項2記載の工程(i)〜(iii)に従って、一般式(A)で示される化合物、またはその塩から、一般式(D)で示される化合物、またはその塩を製造し、
請求項1記載の工程(iv)〜(vii)に従って、前記一般式(D)で示される化合物、またはその塩から、一般式(H)で示される化合物、またはその塩を製造し、
請求項3記載の工程(viii)に従って、前記一般式(H)で示される化合物、またはその塩から、前記一般式(I)で示される化合物、またはその塩を製造することを含む製造方法。 - 一般式(I)で示される化合物が、6−アミノ−9−[(3R)−1−(2−ブチノイル)−3−ピロリジニル]−7−(4−フェノキシフェニル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンである請求項3または4に記載の製造方法。
- N−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−N−(4−フェノキシフェニル)ホルムアミド。
- tert−ブチル (3R)−3−[6−(ベンジルアミノ)−8−オキソ−7−(4−フェノキシフェニル)−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル]ピロリジン−1−カルボキシラート。
- 6−アミノ−9−[(3R)−1−(2−ブチノイル)−3−ピロリジニル]−7−(4−フェノキシフェニル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンを製造するためのN−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−N−(4−フェノキシフェニル)ホルムアミドの使用。
- 6−アミノ−9−[(3R)−1−(2−ブチノイル)−3−ピロリジニル]−7−(4−フェノキシフェニル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンを製造するためのtert−ブチル (3R)−3−[6−(ベンジルアミノ)−8−オキソ−7−(4−フェノキシフェニル)−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル]ピロリジン−1−カルボキシラートの使用。
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