JP2014125458A - 光学活性ベンズアミド誘導体の製造方法 - Google Patents
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- OXYALYJRWGRVAM-YFKPBYRVSA-N NC[C@@H]1OCCNC1 Chemical compound NC[C@@H]1OCCNC1 OXYALYJRWGRVAM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
本発明は、消化管運動促進薬等として有用なセロトニン4受容体(以下、5−HT4受容体と称することもある)作動(アゴニスト)作用を有する光学活性ベンズアミド誘導体の製造方法に関する。詳しくは、新規な光学活性N−モルホリニルメチルベンズアミド中間体を用いる光学活性ベンズアミド誘導体の製造方法に関する。
近年、消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから、副作用(例えば、心臓への影響)のより少ない優れた消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬の開発が臨床現場では強く望まれている。そして、その候補としてセロトニン4受容体作動薬であるモルホリン環又は1,4−ヘキサヒドロオキサゼピン環の4位窒素原子にメチレンを介して飽和含窒素ヘテロ環が結合したベンズアミド誘導体が開示されている(特許文献1を参照)。
特許文献1には、ベンズアミド誘導体のラセミ体の製法および本発明と異なる製造方法を用いた光学活性体の製法が開示されている。しかし、これらの製造方法は、保護基を多用するため反応工程数が多い、各工程の反応時間が長い、カラムクロマトグラフィー精製を必要とする、毒性の高いクロロホルム等の溶媒やヒドラジン等の原料を用いる等、工業的製法としては満足のいくものではない。
特許文献1には、ベンズアミド誘導体のラセミ体の製法および本発明と異なる製造方法を用いた光学活性体の製法が開示されている。しかし、これらの製造方法は、保護基を多用するため反応工程数が多い、各工程の反応時間が長い、カラムクロマトグラフィー精製を必要とする、毒性の高いクロロホルム等の溶媒やヒドラジン等の原料を用いる等、工業的製法としては満足のいくものではない。
本発明が解決しようとする課題は、上述のとおり医薬として有用な光学活性ベンズアミド誘導体の新規で工業的に有利な製造方法を提供することにある。
本発明者らは、光学活性ベンズアミド誘導体の工業的製法について鋭意研究を重ねた結果、新規な光学活性N−モルホリニルメチルベンズアミド中間体(後述式(4)、(5)で表される化合物)を用いる光学活性ベンズアミド誘導体の製法が、工業的に有利な製法であることを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、
〔1〕式(1)で表される化合物:
Rlは水素原子又はハロゲン原子を意味し、
R2は水素原子又はアルキル基を意味し、
R3は水素原子、アルキル基又はアルカノイル基を意味し、
R4は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味する。]
の製造方法であって、下記の工程1〜6を含む製造方法;
(工程1)式(2)で表される化合物:
〔2〕さらに式(2)で表される化合物の製造方法として、
(i)以下の工程7〜9:
(工程7)式(11)で表される化合物:
(i)以下の工程7〜9:
(工程7)式(11)で表される化合物:
を製造する工程、および
(工程9)式(13)で表される化合物のフタロイル基の分解反応を行って式(2)で表される化合物を製造する工程;または
(ii)式(11)で表される化合物のフタロイル基の分解反応を行って式(2)で表される化合物を製造する工程;
を含む〔1〕の製造方法。
〔3〕式(4)で表される化合物の製造方法として、工程1に代えて以下の工程10を行う〔1〕の製造方法;
(工程10)式(14)で表される化合物:
(工程10)式(14)で表される化合物:
〔4〕式(10)で表される化合物の製造方法として、工程3、工程4および工程5に代えて以下の工程11を行う〔1〕の製造方法;
(工程11)式(5)で表される化合物と式(15)で表される化合物:
(工程11)式(5)で表される化合物と式(15)で表される化合物:
〔5〕式(4):
〔6〕式(5):
〔7〕Rlが塩素原子であり、R2およびR3が共に水素原子であり、R4がメチル基であり、Aがtert−ブトキシカルボニル基である〔5〕記載の化合物又はその塩。
〔8〕Rlが塩素原子であり、R2およびR3が共に水素原子であり、R4がメチル基である〔6〕記載の化合物又はその塩。
〔9〕式(12):
〔10〕式(15):
〔11〕Dがハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、ハロゲノスルホニル基、又はスルホン酸基である〔10〕記載の化合物又はその塩。
本発明により、反応工程数が短く、各工程の反応時間が短く、カラムクロマトグラフィー精製や毒性の高いクロロホルム等の溶媒やヒドラジン等の原料を必要としない、簡便で収率が高く、高純度の目的物を得ることができる工業的に有利なベンズアミド誘導体の新規製造方法を提供することが可能になった。
本明細書における用語を以下に説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。
「アルキル基」としては、炭素数1−10の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数1−6の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基などが挙げられる。
「アルケニル基」としては、炭素数2−10の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられ、好ましくは炭素数2−6の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられ、二重結合の数に特に限定は無いが、好ましくは1−2個の二重結合を含むアルケニル基が挙げられる。具体的には、エテニル基、1−プロペニル基、1−メチルビニル基、2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、2−メチル−1−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、2−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル基、2−メチル−3−ブテニル基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセニル基、4−ヘキセニル基、5−ヘキセニル基、2−メチル−1−ペンテニル基、2−プロピル−2−プロペニル基、1−エチル−2−メチル−2−プロペニル基、1−メチル−3−メチル−3−ブテニル基、4−メチル−4−ペンテニル基、1,3−ブタジエニル基、1,5−ヘキサジエニル基等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、炭素数2−10の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、好ましくは炭素数2−6の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、三重結合の数に特に限定は無いが、好ましくは1−2個の三重結合、より好ましくは1個の三重結合を含むアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、1−メチル−2−プロピニル基、3−ブチニル基、2−ブチニル基、1−ペンチニル基、1−エチル−2−プロピニル基、4−ペンチニル基、3−ペンチニル基、2−ペンチニル基、1−メチル−2−ブチニル基、1−ヘキシニル基、2−ヘキシニル基、3−ヘキシニル基、4−ヘキシニル基、5−ヘキシニル基等が挙げられる。
「アルカノイル基」としては、炭素数2−10の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基(炭素数1−9の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基とカルボニル基が結合した基)が挙げられ、好ましくは炭素数2−6の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基が挙げられる。具体的には、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、2−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、3−メチルブタノイル基、2−メチルブタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
「アミノ基の保護基」としては、例えば、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基、ベンジル基、4−ニトロベンジル基、4−メトキシベンジル基、メチル基、エチル基等が挙げられるが、好ましくはtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。より好ましくはtert−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
「脱離基」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、ハロゲノスルホニル基、又はスルホン酸基が挙げられ、「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」としては、炭素数1−10の直鎖又は分枝鎖状のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的にはメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられる。「置換されていてもよいアリールスルホニル基」としては、炭素数6−10のアリールスルホニル基が挙げられ、具体的にはベンゼンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、3,5−ジメチルベンゼンスルホニル基、p−クロロベンゼンスルホニル基等が挙げられる。「置換されていてもよいアラルキルスルホニル基」としては、炭素数7−10のアラルキルスルホニル基が挙げられ、具体的にはベンジルスルホニル基等が挙げられる。「ハロゲノスルホニル基」としてはフルオロスルホニル基、クロロスルホニル基等が挙げられる。
「水酸基の保護基」としては、加水分解により脱離し得る保護基として、例えば、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基、ベンジル基、4−ニトロベンジル基、4−メトキシベンジル基等が挙げられるが、特に好ましくはtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
式(3)および式(9)で表されるカルボン酸化合物の反応性誘導体としては、当該カルボン酸化合物のアルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)を挙げることができる。
活性エステルとしてはp−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ-ルエステル、8−ヒドロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ビバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
活性エステルとしてはp−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ-ルエステル、8−ヒドロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ビバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
また、式(9)で表されるカルボン酸化合物を、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾ-ル−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、N,N’−カルボニルジコハク酸イミド、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジドまたはプロパンホスホン酸無水物等の縮合剤と作用させることにより式(10)で表される化合物を得ることもできる。
縮合剤として1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いる場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
縮合剤として1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いる場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
以下に本発明の好ましい態様について、詳細に説明する。
Rlは好ましくはハロゲン原子であり、具体的には塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。更に好ましいRlとして、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。特に好ましくは塩素原子が挙げられる。
R2は好ましくは水素原子又は炭素数1−3のアルキル基であり、更に好ましくは水素原子である。
R3は好ましくは水素原子又は炭素数1−3のアルキル基であり、更に好ましくは水素原子又はメチル基である。特に好ましいR3として水素原子が挙げられる。
R4は好ましくは炭素数1−4のアルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。特に好ましくはメチル基が挙げられる。
式(1)の化合物で好適なものとしては、Rlがハロゲン原子であり、R2およびR3が共に水素原子であり、R4が炭素数1−3のアルキル基である化合物が挙げられる。
さらに好適な式(1)の化合物としては、Rlが塩素原子又は臭素原子であり、R4がメチル基、又はエチル基である化合物が挙げられる。
さらに好適な式(1)の化合物としては、Rlが塩素原子又は臭素原子であり、R4がメチル基、又はエチル基である化合物が挙げられる。
式(2)、(4)、(13)、(14)で表される化合物におけるA、及び式(6)、(7)で表される化合物におけるBは、アミノ基の保護基を表し、当該保護基としては、好ましくはtert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基、ベンジル基、4−ニトロベンジル基、4−メトキシベンジル基等が挙げられるが、好ましくはtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。より好ましくはtert−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
各化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
すなわち、各化合物において不斉炭素原子がモルホリン環2位以外にも存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーの混合物や単離されたものも本発明に含まれる。単離された光学異性体の光学純度は、鏡像体過剰率で80%ee以上、好ましくは90%ee以上、さらに好ましくは95%ee以上、特に好ましくは98%ee以上が好ましい。
すなわち、各化合物において不斉炭素原子がモルホリン環2位以外にも存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーの混合物や単離されたものも本発明に含まれる。単離された光学異性体の光学純度は、鏡像体過剰率で80%ee以上、好ましくは90%ee以上、さらに好ましくは95%ee以上、特に好ましくは98%ee以上が好ましい。
塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
また、各化合物は水和物、又はエタノール和物等の溶媒和物であってもよく、特に式(4)、(5)、(12)および(15)で表される化合物の水和物および/又は溶媒和物は本発明の化合物に包含される。
また、各化合物は水和物、又はエタノール和物等の溶媒和物であってもよく、特に式(4)、(5)、(12)および(15)で表される化合物の水和物および/又は溶媒和物は本発明の化合物に包含される。
以下に本発明の製造方法を説明する。なお、以下に記載のない出発原料は、市販されているか、或いは当業者に公知の方法又はそれに準じた方法に従い製造することができる。
(製造方法1)
(工程1)縮合反応
市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる式(2)の化合物を、式(3)で表されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体と反応させることにより、式(4)の化合物を製造することができる。本反応は必要に応じて塩基等の存在下に行われることがある。
市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる式(2)の化合物を、式(3)で表されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体と反応させることにより、式(4)の化合物を製造することができる。本反応は必要に応じて塩基等の存在下に行われることがある。
式(3)で表される化合物の反応性誘導体としては、式(3)で表されるカルボン酸化合物のアルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)を挙げることができる。これら反応性誘導体は市販のものを使用するか、あるいは常法に従って製造することができる。
例えば、アルキルエステルは対応するアルコール溶媒中p−トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下、式(3)で表される化合物とアルコールを脱水縮合することで得られる。
例えば、活性エステルは式(3)で表される化合物の酸無水物や酸ハライドと対応するアルコール類をテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下縮合反応させることで得られる。活性エステルの具体例としてはp−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ-ルエステル、8−ヒドロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
例えば、酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、特に混合酸無水物は水分や熱に不安定であるため、目的の縮合反応の直前に調整されることが多い。混合酸無水物の製造法としては例えば、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、0℃以下の低温で、式(3)で表される化合物とクロロ炭酸エステル類若しくは他のアルカン酸ハライド類と反応させることで製造できる。混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ビバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
例えば、酸ハライドの製造法としては、少量のジメチルホルムアミドを加えたトルエン等の溶媒中、式(3)で表される化合物と塩化チオニルや塩化スルフリルを作用させることで得られる。
また、式(3)のカルボン酸化合物を用いる場合には、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾ-ル−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、N,N'−カルボニルジコハク酸イミド、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤を用いて反応させることができる。縮合剤として1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いる場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
式(2)の化合物と式(3)の化合物の反応は、多くの場合適当な溶媒中において行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは2種以上混合して用いられる。
塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式(2)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−30℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃である。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−30℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃である。
(工程2および工程4)脱保護反応
工程2および工程4はアミノ基の保護基の脱保護反応を行なう工程である。製造方法1において、A及びBで表される保護基としては、加水分解により脱離し得る保護基として、例えば、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基として、例えばベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基、ベンジル基、4−ニトロベンジル基、4−メトキシベンジル基等が挙げられる。さらにAで表される保護基を脱保護する場合、α-クロロエチルクロロホルメート(ACE−Cl;α-Chloroethyl chloroformate)、β、β、β−トリクロロエチルクロロホルメート、β−トリメチルシリルエチルクロロホルメート等による脱保護法を用いることもでき、この方法により脱保護し得る保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基等が挙げられる。
工程2および工程4はアミノ基の保護基の脱保護反応を行なう工程である。製造方法1において、A及びBで表される保護基としては、加水分解により脱離し得る保護基として、例えば、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基として、例えばベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基、ベンジル基、4−ニトロベンジル基、4−メトキシベンジル基等が挙げられる。さらにAで表される保護基を脱保護する場合、α-クロロエチルクロロホルメート(ACE−Cl;α-Chloroethyl chloroformate)、β、β、β−トリクロロエチルクロロホルメート、β−トリメチルシリルエチルクロロホルメート等による脱保護法を用いることもでき、この方法により脱保護し得る保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基等が挙げられる。
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約0℃〜150℃である。
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約0℃〜約80℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
また、例えばACE−Clによる脱保護は、塩化メチレン、ジクロロエタンやテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、ベンジル基等で保護された化合物にACE−Clを加えてα−クロロエトキシカルボニルアミドに変換し、続いてメタノール等の溶媒中でアミドの加溶媒分解を行なうことにより行なわれる。反応温度は通常約−100℃〜約100℃である。
Aで表されるアミノ基の保護基の脱保護基反応の条件としては、好ましくは、加水分解又はACE−Cl等の使用であり、より好ましくは、加水分解である。
Bで表されるアミノ基の保護基の脱保護基反応の条件としては、好ましくは加水分解である。
Bで表されるアミノ基の保護基の脱保護基反応の条件としては、好ましくは加水分解である。
(工程3)N−アルキル化反応
工程3は、環状2級アミノ基のアルキル化反応であり、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは2種以上混合して用いられる。また本反応はテトラブチルアンモニウムヨージド等の相間移動触媒を用い、水および有機溶媒の混合溶媒系でも効率良く進行させることができる。
工程3は、環状2級アミノ基のアルキル化反応であり、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは2種以上混合して用いられる。また本反応はテトラブチルアンモニウムヨージド等の相間移動触媒を用い、水および有機溶媒の混合溶媒系でも効率良く進行させることができる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下で行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、リン酸水素二カリウムのようなリン酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンを過剰量加えることも可能である。
工程3において式(6)で表される化合物のDの脱離基の具体例としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、3,5−ジメチルベンゼンスルホニル基、p−クロロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基、ベンジルスルホニル基等のアラルキルスルホニル基、フルオロスルホニル基、クロロスルホニル基等のハロゲノスルホニル基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびp−トルエンスルホニルオキシが好ましい。Dが塩素、臭素、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約200℃、好ましくは約20℃〜約150℃である。
(工程5)縮合反応
式(8)の化合物と式(9)の化合物との反応は、工程1と同様にして行うことができる。
(工程6)脱保護反応
工程6は水酸基の保護基の脱保護反応である。式(9)、式(10)および式(15)で表される化合物中のEで表される水酸基の保護基の具体例としては、アセチル基、プロパノイル基、イソプロピルカルボニル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基等のアルキルカルボニル基、ベンゾイル基等のアリールカルボニル基、ベンジルカルボニル基等のアラルキルカルボニル基、メトキシメチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、tert−ブチル基等のアルキル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル等のアラルキル基、トリメチルシリル基等のシリル基等が挙げられる。
工程6は水酸基の保護基の脱保護反応である。式(9)、式(10)および式(15)で表される化合物中のEで表される水酸基の保護基の具体例としては、アセチル基、プロパノイル基、イソプロピルカルボニル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基等のアルキルカルボニル基、ベンゾイル基等のアリールカルボニル基、ベンジルカルボニル基等のアラルキルカルボニル基、メトキシメチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、tert−ブチル基等のアルキル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル等のアラルキル基、トリメチルシリル基等のシリル基等が挙げられる。
工程6において式(10)の化合物の脱保護は常法に従って行うことができる。例えば加水分解による脱保護方法としては適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触することにより行われる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約0℃〜150℃である。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。硫酸バリウム等を添加剤として加え還元力を調整することも場合によって行なわれる。
溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約0℃〜約80℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
好ましい脱保護条件は、加水分解である。
溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約0℃〜約80℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
好ましい脱保護条件は、加水分解である。
(製造方法2)
(工程10)アミド化反応
製造方法1において、式(2)で表される化合物を用いる代わりに、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる式(14)のアジド化合物を、3価の有機リン化合物等の適当な添加剤の存在下に式(3)で表されるカルボン酸誘導体と反応させることにより、式(4)の化合物を製造することができる。
製造方法1において、式(2)で表される化合物を用いる代わりに、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる式(14)のアジド化合物を、3価の有機リン化合物等の適当な添加剤の存在下に式(3)で表されるカルボン酸誘導体と反応させることにより、式(4)の化合物を製造することができる。
3価の有機リン化合物等の適当な添加剤としては、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、トリフェニルホスフィン、エチルジフェニルホスフィナイト、フェニルジフェニルホスフィナイト、トリフェニルホスファイトのような3価の有機リン化合物を挙げることができる。
3価の有機リン化合物はアジド化合物と反応するとシュタウディンガー(Staudinger)反応が進行し、窒素分子の脱離を伴ってイミノホスホラン(アザイリド)を生成する。イミノホスホランはカルボン酸と反応し、対応するアミドを与える。イミノホスホランは酸素酸化及び加水分解を受けやすいため、通常不活性ガスの雰囲気下で、また脱水溶媒を用いて反応を行なうことが望ましい。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約200℃、好ましくは約20℃〜約150℃である。
式(14)の化合物と式(3)の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、クロロホルム、1,2−ジクロロプロパンのようなハロゲン化炭化水素類、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドンが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは2種以上混合して用いられる。
(製造方法3)
(工程11)N−アルキル化反応
製造方法1における工程3〜5の代わりに式(15)で表される化合物を用いて式(5)で表される化合物のアルキル化反応を行なうことにより、式(10)で表される化合物が製造できる。本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒としては、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは2種以上混合して用いられる。また本反応はテトラブチルアンモニウムヨージド等の相間移動触媒を用い、水および有機溶媒の混合溶媒系でも効率良く進行させることができる。
製造方法1における工程3〜5の代わりに式(15)で表される化合物を用いて式(5)で表される化合物のアルキル化反応を行なうことにより、式(10)で表される化合物が製造できる。本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒としては、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは2種以上混合して用いられる。また本反応はテトラブチルアンモニウムヨージド等の相間移動触媒を用い、水および有機溶媒の混合溶媒系でも効率良く進行させることができる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、リン酸水素二カリウムのようなリン酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンを過剰量加えることも可能である。
式(15)で表される化合物のDの脱離基の具体例としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、3,5−ジメチルベンゼンスルホニル基、p−クロロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基、ベンジルスルホニル基等のアラルキルスルホニル基、フルオロスルホニル基、クロロスルホニル基等のハロゲノスルホニル基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびp−トルエンスルホニルオキシが好ましい。Dが塩素、臭素、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約200℃、好ましくは約20℃〜約150℃である。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約200℃、好ましくは約20℃〜約150℃である。
(製造方法4)
式(2)で表される化合物は、下記の製造工程により製造することができる。
式(2)で表される化合物は、下記の製造工程により製造することができる。
(工程7)脱ベンジル化反応
工程7は常法の加水素分解による脱ベンジル化反応に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。硫酸バリウム等を添加剤として加え還元力を調整することも場合によって行なわれる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約0℃〜約80℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
工程7は常法の加水素分解による脱ベンジル化反応に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。硫酸バリウム等を添加剤として加え還元力を調整することも場合によって行なわれる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約0℃〜約80℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
また、工程7はACE−Cl、β、β、β−トリクロロエチルクロロホルメート、β−トリメチルシリルエチルクロロホルメート等による常法の脱ベンジル化反応に従って行うことができ、例えばACE−Clによる脱保護は、塩化メチレン、ジクロロエタンやテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、化合物(11)にACE−Clを加えてα−クロロエトキシカルボニルアミドに変換し、続いてメタノール等の溶媒中でアミドの加溶媒分解を行なうことにより行なわれる。反応温度は通常約−100℃〜約100℃である。
好ましい脱ベンジル化の条件としては、加水素分解が挙げられる。
好ましい脱ベンジル化の条件としては、加水素分解が挙げられる。
(工程8)保護基導入反応
工程8はアミノ基への保護基導入反応であるが、この保護基はフタロイル基の脱保護反応条件で安定な保護基が望ましい。具体的にはアセチル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基等が挙げられる。
工程8はアミノ基への保護基導入反応であるが、この保護基はフタロイル基の脱保護反応条件で安定な保護基が望ましい。具体的にはアセチル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基等が挙げられる。
(工程9)フタロイル基の分解反応
工程9はフタロイル基の分解反応であり、常法に従って行うことができる。例えば適当な溶媒中若しくは無溶媒で、ヒドラジン、メチルアミン等のアミン類と反応させたり、水酸化ナトリウム等の塩基性条件下で反応することによりフタロイル基の脱保護を行なうことができる。
工程9はフタロイル基の分解反応であり、常法に従って行うことができる。例えば適当な溶媒中若しくは無溶媒で、ヒドラジン、メチルアミン等のアミン類と反応させたり、水酸化ナトリウム等の塩基性条件下で反応することによりフタロイル基の脱保護を行なうことができる。
以下に原料の製法について説明する。
製造方法2における式(14)で表される化合物は例えば以下の方法で製造することができる。
(製造方法5)
(工程12)
市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる式(16)の化合物にナトリウムアジド、トリメチルシリルアジド等のアジド化合物を反応させることにより式(14)で表されるアジド化合物を製造することができる。脱離基Dとしては塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等のスルホニル基等が挙げられる。
製造方法3における式(15)で表される化合物は例えば以下の製造方法6又は7で製造することができる。
(製造方法6)
(製造方法7)
工程13及び工程14は縮合反応であり、前述の工程5と同様に行うことができる。
工程15は水酸基をハロゲン原子やスルホニル基等の脱離基に変換する工程であり、一般的な方法で行なうことができる。例えば、ハロゲン化を行なう場合には、不活性な溶媒中でホスフィン存在下、四臭化炭素を反応させたり、塩化チオニル、塩化スルフリル等と反応させることにより行うことができる。具体的には、スルホニル化を行なう場合には、トリエチルアミン等の塩基存在下、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等のスルホニルハロゲン化物を作用させることで製造することができる。
各化合物、又はその中間体がアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、又はオキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、化学の分野、特にペプチド化学の分野において常用されるものが使用できる。例えば「Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991」等に詳細に記載されている。
各化合物およびその中間体は当業者に公知の方法で簡便に精製することができる。例えば、抽出、再結晶、再沈殿、濾過等で単離、精製することができる。
各化合物およびその中間体は当業者に公知の方法で簡便に精製することができる。例えば、抽出、再結晶、再沈殿、濾過等で単離、精製することができる。
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、IRスペクトル、液体クロマトグラフ質量分析(LC−MS)、水素核磁気共鳴吸収スペクトル(1H−NMRスペクトル)等を用いることで行った。
また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Me:メチル、Et:エチル、Pr:プロピル、iPr:イソプロピル、Bu:ブチル、iBu:イソブチル、tBu:tert−ブチル、Ph:フェニル、Ac:アセチル、Boc:tert−ブトキシカルボニル、Ts:p−トルエンスルホニル、Ms:メタンスルホニル、Bs:ベンゼンスルホニル、THF:テトラヒドロフラン、NMP:N−メチルピロリドン、E:エタノール、M:メタノール、IP:イソプロパノール、A:アセトン、H:ヘキサン、DE:ジエチルエーテル、EA:酢酸エチル、DIP:ジイソプロピルエーテル、AN:アセトニトリル、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、TEA:トリエチルアミン、s:単一線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、quint:五重線、dd:二個の二重線、td:三個の二重線、ddd:四個の二重線、sex:六垂線、m:多重線、br s:幅広い一重線、br d:幅広い二重線、br t:幅広い三重線、br q:幅広い四重線、br dd:幅広い二個の二重線、J:結合定数。
Me:メチル、Et:エチル、Pr:プロピル、iPr:イソプロピル、Bu:ブチル、iBu:イソブチル、tBu:tert−ブチル、Ph:フェニル、Ac:アセチル、Boc:tert−ブトキシカルボニル、Ts:p−トルエンスルホニル、Ms:メタンスルホニル、Bs:ベンゼンスルホニル、THF:テトラヒドロフラン、NMP:N−メチルピロリドン、E:エタノール、M:メタノール、IP:イソプロパノール、A:アセトン、H:ヘキサン、DE:ジエチルエーテル、EA:酢酸エチル、DIP:ジイソプロピルエーテル、AN:アセトニトリル、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、TEA:トリエチルアミン、s:単一線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、quint:五重線、dd:二個の二重線、td:三個の二重線、ddd:四個の二重線、sex:六垂線、m:多重線、br s:幅広い一重線、br d:幅広い二重線、br t:幅広い三重線、br q:幅広い四重線、br dd:幅広い二個の二重線、J:結合定数。
実施例1
(S)−4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミドの製造:
(S)−4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミドの製造:
(1) 4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(2.61g)およびトリエチルアミン(1.64g)のTHF(36.6g)溶液に、クロロ炭酸エチル(1.40g)を、0℃下30分かけて滴下した。0℃で3時間撹拌後、反応液に(S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−アミノメチルモルホリン(2.5g)のTHF(9.3g)溶液を0℃で加え、室温で3時間撹拝した。反応液に水(32g)、水酸化ナトリウム(1.1g)を加え、トルエン(20g)で抽出した。有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧濃縮して(S)−4−アミノ−N−[{4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド(4.0g、収率92.8%)を白色固体として得た。HPLC純度:97.9%。
1H-NMR (CDCl3,δppm); 1.46 (9 H, s), 2.70 (1 H,brdlike),2.91 (1 H,brdlike),3.37 (1 H,brdlike),3.50-3.60 (2 H,m),3.70 (1 H,m), 3.80-3.90 (3 H, brdlike), 3.89 (3 H, s), 4.41 (2 H, brdlike), 6.29 (1 H, s), 7.99 (1 H, br s), 8.10 (1 H, s).
1H-NMR (CDCl3,δppm); 1.46 (9 H, s), 2.70 (1 H,brdlike),2.91 (1 H,brdlike),3.37 (1 H,brdlike),3.50-3.60 (2 H,m),3.70 (1 H,m), 3.80-3.90 (3 H, brdlike), 3.89 (3 H, s), 4.41 (2 H, brdlike), 6.29 (1 H, s), 7.99 (1 H, br s), 8.10 (1 H, s).
(2) 上記生成物(21.21g)のエタノール(169.7mL)スラリーに濃塩酸(22.1g)を加え、加熱還流下で1時間撹拝した。反応液を室温まで冷却し、アセトン(150mL)を加え析出結晶を濾取し、冷アセトンで洗浄後、減圧乾燥して(R)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−モルホリニルメチル)ベンズアミド塩酸塩(14.86g)を薄黄粉状物として得た。HPLC純度:98.7%。
1H-NMR (DMSO-d6,δppm);2.74 (1 H,brdlike),2.96 (1 H,brdlike),3.31-3.21 (2 H,m),3.30-3.36 (1 H,m),3.40-3.46 (1 H, m), 3.69-3.76 (1 H,m), 3.81-3.89 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 3.98 (1 H, dd, J = 3.2 and 12.4 Hz), 6.00 (2 H, br s), 6.49 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 8.06 (1 H, br t, J = 6 Hz), 9.25 (2 H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6,δppm);2.74 (1 H,brdlike),2.96 (1 H,brdlike),3.31-3.21 (2 H,m),3.30-3.36 (1 H,m),3.40-3.46 (1 H, m), 3.69-3.76 (1 H,m), 3.81-3.89 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 3.98 (1 H, dd, J = 3.2 and 12.4 Hz), 6.00 (2 H, br s), 6.49 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 8.06 (1 H, br t, J = 6 Hz), 9.25 (2 H, br s).
上記生成物(1.0g)の水(20mL)溶液に1mol/LNaOH水(5.6g)を加え、析出結晶を濾取し、冷水で洗浄後、減圧乾燥して(R)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−モルホリニルメチル)ベンズアミド(0.72g、収率83.9%)を薄黄粉状物として得た。HPLC純度:98.2%。
1H-NMR (CDCl3,δppm);2.64 (1 H,dd, J = 10 and 12 Hz),2.79-2.91 (2 H,m),2.94 (1H, dd, J = 2 and 12 Hz), 3.30 (1 H,ddd, J = 4.8, 6.8 and 13.6Hz),3.56-3.71 (3 H,m),3.88-3.93 (1 H,m), 3.89 (3 H, s), 4.38 (2 H, br s), 6.29 (1 H, s), 8.00 (1 H, brdlike), 8.10 (1 H, s).
1H-NMR (CDCl3,δppm);2.64 (1 H,dd, J = 10 and 12 Hz),2.79-2.91 (2 H,m),2.94 (1H, dd, J = 2 and 12 Hz), 3.30 (1 H,ddd, J = 4.8, 6.8 and 13.6Hz),3.56-3.71 (3 H,m),3.88-3.93 (1 H,m), 3.89 (3 H, s), 4.38 (2 H, br s), 6.29 (1 H, s), 8.00 (1 H, brdlike), 8.10 (1 H, s).
(3) 上記生成物の塩酸塩(0.1g)、炭酸カリウム(0.15g)およびヨウ化ナトリウム(0.04g)のNMP(0.8g)の懸濁液にtert−ブチル4−(トシロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸(0.14g)のNMP(0.4g)溶液を加え、100℃で5時間撹拌した。反応液を60℃に冷却しトルエン(1.6g)を加え氷冷後、水(2.4g)を加えて有機層を分取した。水層をトルエンで抽出し、有機層を合わせて減圧濃縮し、(S)−4−((2−((4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド)メチル)モルホリノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(114mg)を得た。
(4)上記生成物(6.0g)のEtOH(30.0g)溶液に16% 塩酸(11.27g)を加え、1.5時間加熱還流下、撹拌した。原料の消失を確認後、エタノール水(エタノール99.7gと水9.8gを混合したもの)を加熱還流下、滴下し室温まで放冷した。析出した結晶を濾取しエタノール(21g)で洗浄後、50℃で減圧乾燥して、(S)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[〔4−(4−ピペリジニルメチル)−2−モルホリニル〕メチル]ベンズアミド塩酸塩(4.97g、収率82.3%)を白色結晶として得た。HPLC純度:100%。
(5) 上記化合物(20.5g)を水/THF溶液(1:1、80g)に溶かし炭酸カリウム(16.7g)を加えた。5℃でアセトキシアセチルクロリド(4.4g)のTHF(64g)溶液を滴下し、5℃で1時間撹拌した。室温で水(40g)を加え、有機層を分取した。THFを減圧除去し、残渣にエタノール(80g)を加えて再度濃縮し、残渣にエタノール(20g)を加えて(S)−N−[{4−[(1−アセトキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドのエタノール溶液(60.1g)を得た。
(6) 上記(5)で得られた化合物のエタノール溶液(60.1g)に40%メチルアミン水溶液(18.8g)を加え25℃で2時間撹拌した。エタノール(160g)を加え溶媒を減圧溜去し再度エタノール(200g)を加えて濃縮操作を繰り返し、表題化合物のエタノール溶液(40.4g、含量43.7%、(4)で得られた化合物からの通し収率96.7%)として得た。HPLC面百値:99.6%。
実施例2
(R)−2−アミノメチル−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン
(R)−2−アミノメチル−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン
(1) (R)−N−[(4−ベンジル−2−モルホリニル)メチル]フタルイミド(市販若しくは特表平11−510478号広報又はWO2009/104729記載の方法で製造)(77.7kg)を2mol/L塩酸(262.3kg)およびエタノール(207.3kg)に懸濁し、10%パラジウム炭素(7.78kg)を加え、50℃で常圧下、9時間水素添加した。原料の消失を確認後、室温まで冷却し反応液をセライト濾過して触媒を除き、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮溶液を冷却し、析出した結晶を濾取後、冷却エタノールで洗浄した。得られたウェットケーキを減圧下で乾燥して(R)−N−(2−モルホリニルメチル)フタルイミド塩酸塩(55.4kg、収率87.8%)を白色固体として得た。HPLC純度:99.8%。
1H-NMR (CDCl,δppm);2.66 (1 H,dd,J = 9.5,12.1 Hz),2.77 (1 H,brd,J = 12.33 Hz),2.86 (1 H,dd,J = 3.3,14.1 Hz),2.96 (1 H,dd,J = 2.0,12.5 Hz),3.52 (1 H,td,J = 2.9,13.9 Hz),3.63 (1 H,dd,J = 3.9,16.8 Hz),3.73-3.88 (4 H, m),7.68-7.78 (2 H, m),7.82-7.92 (2 H, m). LC-MS,m/Z;247(MH+).
1H-NMR (CDCl,δppm);2.66 (1 H,dd,J = 9.5,12.1 Hz),2.77 (1 H,brd,J = 12.33 Hz),2.86 (1 H,dd,J = 3.3,14.1 Hz),2.96 (1 H,dd,J = 2.0,12.5 Hz),3.52 (1 H,td,J = 2.9,13.9 Hz),3.63 (1 H,dd,J = 3.9,16.8 Hz),3.73-3.88 (4 H, m),7.68-7.78 (2 H, m),7.82-7.92 (2 H, m). LC-MS,m/Z;247(MH+).
(2) 上記生成物(100.37g)の水(355.0mL)/トルエン(355.0ml)の2層溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(85.23g)と炭酸水素ナトリウム(44.73g)を4回に分けて加え、終了後、室温で1時間撹拝した。有機層を分取し、5%硫酸水素カリウム水溶液(250g)で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して(S)−N−[{4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル}メチル]フタルイミド(118.84g、収率96.7%)を白色固体として得た。HPLC純度:98.8%。
1H-NMR (CDCl3,δppm); 1.46 (9 H,s),2.76 (1 H,brdlike),2.99(1 H, brdlike), 3.44 (1 H,td, J = 2.8 and 11.6 Hz),3.67 (1 H, dd, J = 4.8 and 13.6 Hz), 3.72-3.83 (2 H,m),3.89 (2 H, dd, J = 7.6 and 13.6 Hz), 3.95 (1 H, br s), 7.70-7.50 (2 H,m),7.84-7.88 (2 H,m).
1H-NMR (CDCl3,δppm); 1.46 (9 H,s),2.76 (1 H,brdlike),2.99(1 H, brdlike), 3.44 (1 H,td, J = 2.8 and 11.6 Hz),3.67 (1 H, dd, J = 4.8 and 13.6 Hz), 3.72-3.83 (2 H,m),3.89 (2 H, dd, J = 7.6 and 13.6 Hz), 3.95 (1 H, br s), 7.70-7.50 (2 H,m),7.84-7.88 (2 H,m).
(3) 上記生成物(118.84g)の水(356.52ml)スラリーに40%メチルアミン水溶液(802g)を加え室温で1.5時間撹拝した。トルエン(594g)で3回抽出し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留(110.0〜113.0℃、0.54kpa)し、(R)−2−アミノメチル−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン(56.1g、収率75.6%)を無色油状物〜白色半固体として得た。
1H-NMR (CDCl3,δppm);1.32 (2 H, br s), 1.47 (9 H,s),2.64 (1 H,br s),2.74 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 2.75 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 2.92(1 H,br s),3.32-3.38 (1 H,m), 3.53 (1 H, td, J = 2.8 and 11.6 Hz), 3.80-3.90 (3 H,m).
1H-NMR (CDCl3,δppm);1.32 (2 H, br s), 1.47 (9 H,s),2.64 (1 H,br s),2.74 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 2.75 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 2.92(1 H,br s),3.32-3.38 (1 H,m), 3.53 (1 H, td, J = 2.8 and 11.6 Hz), 3.80-3.90 (3 H,m).
実施例3
(S)−4−アミノ−N−[{4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドの製造:
(S)−4−アミノ−N−[{4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドの製造:
実施例4
(S)−N−[{4−[(1−アセトキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドの製造:
(S)−N−[{4−[(1−アセトキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドの製造:
実施例5
2−(4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−2−オキシエチルアセテートの製造:
2−(4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−2−オキシエチルアセテートの製造:
(1)炭酸カリウム(91.15g)を水(226.6g)に溶かし4−ピペリジンメタノール塩酸塩(53.32g)を加えた。反応液にTHF(80g)を加え、10℃以下に冷却し、アセトキシアセチルクロリド(21.6g)を滴下後、2時間撹拌した。水(86g)を加え有機層を分取した。水層をTHF(67mLで2回)で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−オキシエチルアセテート(21.3g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.12-1.29 (m, 2 H), 1.70-1.92 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.62 (br t, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.05 (br t, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.47-3.55 (m, 2 H), 3.66 -3.70 (m, 1 H), 4.57-4.61 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H).
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.12-1.29 (m, 2 H), 1.70-1.92 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.62 (br t, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.05 (br t, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.47-3.55 (m, 2 H), 3.66 -3.70 (m, 1 H), 4.57-4.61 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H).
(2)上記化合物(1.6g)のTHF(15g)溶液にトリエチルアミン(2.63g)を加え25℃で塩化メタンスルホニル(1.7g)を滴下した。3時間撹拌後、水(9g)を加えトルエン(20mL)で抽出した。トルエン層を水(9g)、食塩水(9g)で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して、表題化合物(1.7g)を薄黄結晶として得た。融点:110℃−113℃。
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.24-1.37 (m, 2 H), 1.81 (br d, 1 H, J = 12.8 Hz), 1.89 (br d, 1 H, J = 12.8 Hz), 1.94-2.10 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.63 (br t, 1 H, J = 12.4 Hz), 3.02 (s, 3 H), 3.07 (br t, 1 H, J = 12.4 Hz), 3.71 (br d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.05-4.11 (m, 2 H), 4.63 (br d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.72 (s, 2 H). LC-MS, m/z: 294.2
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.24-1.37 (m, 2 H), 1.81 (br d, 1 H, J = 12.8 Hz), 1.89 (br d, 1 H, J = 12.8 Hz), 1.94-2.10 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.63 (br t, 1 H, J = 12.4 Hz), 3.02 (s, 3 H), 3.07 (br t, 1 H, J = 12.4 Hz), 3.71 (br d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.05-4.11 (m, 2 H), 4.63 (br d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.72 (s, 2 H). LC-MS, m/z: 294.2
実施例6および7
実施例5と同様にしてメタンスルホニルクロリドの代わりにp−トルエンスルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドを用い実施例6および7の化合物を製造した。
実施例5と同様にしてメタンスルホニルクロリドの代わりにp−トルエンスルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドを用い実施例6および7の化合物を製造した。
実施例8
2−(4−((トシロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−2−オキシエチルアセテートの製造(実施例6の化合物の別法):
2−(4−((トシロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−2−オキシエチルアセテートの製造(実施例6の化合物の別法):
実施例9
2−(4−ブロモメチルピペリジン−1−イル)−2−オキシエチルアセテートの製造:
2−(4−ブロモメチルピペリジン−1−イル)−2−オキシエチルアセテートの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.17-1.33 (m, 2 H), 1.84-2.00 (m, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.61 (br t, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.05 (br t, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.26-3.35 (m, 2 H), 3.69 (br d, 1 H, J = 13.6 Hz), 4.61 (br d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.72 (s, 2 H). LC-MS, m/z: 278.1.
実施例10
2−(4−ブロモメチルピペリジン−1−イル)−2−オキシエチルアセテートの製造(実施例9の化合物の別法):
2−(4−ブロモメチルピペリジン−1−イル)−2−オキシエチルアセテートの製造(実施例9の化合物の別法):
実施例11
実施例9と同様の方法で臭化リチウムの代わりに塩化リチウムを用い実施例11の化合物を製造した。また実施例9における原料化合物の代わりに実施例6、7の化合物を用いることもできる。
実施例9と同様の方法で臭化リチウムの代わりに塩化リチウムを用い実施例11の化合物を製造した。また実施例9における原料化合物の代わりに実施例6、7の化合物を用いることもできる。
参考例1
(R)−2−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオンの製造:
(R)−2−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオンの製造:
(1) (R)−エピクロロヒドリン(25.0g)を水(300mL)に加えた溶液に、氷冷下(内温10℃以下)ベンジルアミン(29.5g)を滴下し、同温で3時間攪拌後、室温で終夜攪拌した。析出した結晶をろ取、水洗後、減圧乾燥して、49.7gの(R)−1−(ベンジルアミノ)−3−クロロプロパン−2−オールを無色綿状結晶として得た。融点:88.5-90.5℃。
(2) 上記化合物(112.22kg)をトルエン(842kg)/30%水酸化ナトリウム水溶液(262kg)中に加え、5℃下ブロモアセチルブロミド(109kg)を滴下した。室温で18時間撹拌し、有機層を分取し、5%重曹水(588kg)、1規定塩酸(588kg)、20%食塩水(2×588kg)で順次洗浄し、減圧下で約400Lまで濃縮し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行い(R)−4−ベンジル−6−(クロロメチル)モルホリン−3−オンのトルエン溶液(426kg、含量25.0%)を得た。
(3) 上記化合物のトルエン溶液(426kg)にトルエン(408kg)を加え、10℃下水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム70%トルエン溶液(221kg)を滴下した。1時間同温で撹拌後80℃でさらに1時間撹拌した。冷却後酢酸エチル(74kg)を加え、20%水酸化ナトリウム水溶液(554kg)で洗浄した。水層をトルエン(183kg)で再抽出し、有機層を合わせて20%水酸化ナトリウム水溶液(277kg)、20%食塩水(533kg)で順次洗浄し、500Lまで減圧濃縮した。無水硫酸マグネシウム(8kg)を加え乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、(R)−4−ベンジル−2−(クロロメチル)モルホリン(97.56kg)を油状物として得た。
(4) 上記化合物(97.43kg)のDMF(550kg)溶液にフタルイミドカリウム(87.95kg)を加え、130℃下5時間還流した。冷却後、水(2747kg)中に滴下し、析出物をろ取し、水で洗浄し、IPA(974kg)より再結晶し、得られた結晶をろ取し、冷IPAで洗浄、減圧乾燥して標記化合物(77.7kg)を白色結晶として得た。
参考例2
(R)−tert−ブチル2−(アジドメチル)モルホリン−4−カルボキシラートの製造:
(R)−tert−ブチル2−(アジドメチル)モルホリン−4−カルボキシラートの製造:
Claims (11)
- 式(1)で表される化合物:
Rlは水素原子又はハロゲン原子を意味し、
R2は水素原子又はアルキル基を意味し、
R3は水素原子、アルキル基又はアルカノイル基を意味し、
R4は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味する。]
の製造方法であって、下記の工程1〜6を含む製造方法;
(工程1)式(2)で表される化合物:
と式(3)で表される化合物:
またはその反応性誘導体を反応させて式(4)で表される化合物:
を製造する工程、
(工程2)式(4)で表される化合物の脱保護反応を行って式(5)で表される化合物:
を製造する工程、
(工程3)式(5)で表される化合物と式(6)で表される化合物:
を反応させて式(7)で表される化合物:
を製造する工程、
(工程4)式(7)で表される化合物の脱保護反応を行って式(8)で表される化合物:
を製造する工程、
(工程5)式(8)で表される化合物と式(9)で表される化合物:
またはその反応性誘導体を反応させて式(10)で表される化合物:
を製造する工程、および
(工程6)式(10)で表される化合物の脱保護反応を行って式(1)で表される化合物を製造する工程。 - 式(2)で表される化合物の製造方法として、
(i)以下の工程7〜9:
(工程7)式(11)で表される化合物:
(工程8)式(12)で表される化合物のアミノ基への保護基導入反応を行って式(13)で表される化合物:
を製造する工程、および
(工程9)式(13)で表される化合物のフタロイル基の分解反応を行って式(2)で表される化合物を製造する工程;または
(ii)式(11)で表される化合物のフタロイル基の分解反応を行って式(2)で表される化合物を製造する工程;
を含む請求項1の製造方法。 - Rlが塩素原子であり、R2およびR3が共に水素原子であり、R4がメチル基であり、Aがtert−ブトキシカルボニル基である請求項5に記載の化合物又はその塩。
- Rlが塩素原子であり、R2およびR3が共に水素原子であり、R4がメチル基である請求項6に記載の化合物又はその塩。
- Dがハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、ハロゲノスルホニル基、又はスルホン酸基である請求項10に記載の化合物又はその塩。
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JP2012284246A JP2014125458A (ja) | 2012-12-27 | 2012-12-27 | 光学活性ベンズアミド誘導体の製造方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN107513044A (zh) * | 2017-09-20 | 2017-12-26 | 安徽修制药有限公司 | 一种枸橼酸莫沙必利的绿色环保合成方法 |
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2012
- 2012-12-27 JP JP2012284246A patent/JP2014125458A/ja active Pending
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