JPWO2016104618A1

JPWO2016104618A1 - 医療用皮膚外用剤

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Publication number: JPWO2016104618A1
Application number: JP2016566452A
Authority: JP
Inventors: 法子中島; 岳史大房
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2014-12-26
Filing date: 2015-12-24
Publication date: 2017-10-05
Anticipated expiration: 2035-12-24
Also published as: JP6753312B2; US20170348261A1; WO2016104618A1

Abstract

活性薬物、ポリオキシエチレンアラキルエーテル、ステアリルアルコール、液体の油性成分、保湿成分および水を含む医療用皮膚外用剤に関し、皮膚刺激などの医療用皮膚外用剤における副作用の発現や程度が低減された医療用皮膚外用剤を提供する。特にアダパレンを含む、皮膚刺激などの発現や程度が軽減された医療用皮膚外用剤を提供する。

Description

本発明は、医療用皮膚外用剤に関し、とりわけ詳細には、優れた保湿効果により皮膚刺激を低減することのできる医療用皮膚外用剤に関する。

一般に、医療用の皮膚外用剤には、皮膚乾燥、皮膚不快感（ヒリヒリ感など）などの皮膚刺激が副作用として生じることが知られている。例えば、商品名：ディフェリンゲル０．１％として上市されているアダパレンゲルでは、適用後のヒト皮膚刺激は、使用開始から２週間は頻繁に起こることが報告されている（非特許文献１）。また、タクロリムス軟膏においても同様の皮膚刺激が報告されている。

アダパレンゲル使用時の皮膚刺激症状は、皮膚の不快感（ヒリヒリ感など）や乾燥、紅斑、落屑、掻痒感などの症状であり、商品名：セタフィル（登録商標）ローションの名前で市販されている保湿剤との併用により、これらの皮膚刺激症状が緩和されるとの報告がなされている（非特許文献２）。なお、セタフィル（登録商標）ローションは、水、グリセリン、水添ポリイソブテン、セテアレス−２０、セテアリルアルコール、マカデミアナッツ油、酢酸トコフェロール、ジメチコン、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、パンテノール、ステアロキシトリメチルシラン、ファルネソール、ステアリルアルコール、（アクリレーツ／アクリル酸アルキル（Ｃ１０−３０））クロスポリマー、水酸化Ｎａ、クエン酸などを含む保湿ローションである。

医薬ジャーナル、２０１０年、Ｖｏｌ．４６、Ｎｏ．２、ｐ．６４７〜６４９ Journal of Dermatological Treatment. 2013; 24: 278-282

しかしながら、保湿剤との併用では、その皮膚刺激症状の緩和効果にはなお改善の余地がある。また、その併用の仕方によっては効果にばらつきが出たり、十分な効果が得られない場合があり、さらに２剤を用いなければならず繁雑であるため、患者のコンプライアンスが十分に得られないといった問題がある。

そこで、本発明は、医療用皮膚外用剤における皮膚刺激などの副作用の発現や程度が低減された医療用皮膚外用剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、活性薬物に加え、ポリオキシエチレンアラキルエーテル、ステアリルアルコール、液体の油性成分、保湿成分および水を含有させることにより、他の保湿製剤と併用することなく皮膚刺激の発現や程度を低減できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
［１］活性薬物、ポリオキシエチレンアラキルエーテル、ステアリルアルコール、液体の油性成分、保湿成分および水を含む医療用皮膚外用剤、
［２］活性薬物が、アダパレンである上記［１］記載の医療用皮膚外用剤、
［３］液体の油性成分が、スクワラン、流動パラフィン、ホホバ油、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルからなる群より選択される少なくとも１つである上記［１］または［２］記載の医薬用皮膚外用剤、
［４］保湿成分が、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、尿素、グリコール酸、ヘパリン類似物質、ピロリドンカルボン酸、コラーゲン、γ−オリザノール、γ−リノレイン酸、リノール酸、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＡ、コレステロール、グルコサミン、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン乳酸ナトリウム、カゼイン、グルコース、フルクトース、トレハロース、マルトース、プルラン、エリスリトール、加水分解フィブロイン、加水分解コラーゲン、マルチトールおよび白糖からなる群より選択される少なくとも１つである上記［１］〜［３］のいずれかに記載の医療用皮膚外用剤、
［５］さらに乳化安定剤を含む上記［１］〜［４］のいずれかに記載の医療用皮膚外用剤、
［６］乳化安定剤が、セタノール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、バチルアルコール、イソステアリン酸バチルおよびモノステアリン酸バチルからなる群より選択される少なくとも１つである上記［５］記載の医療用皮膚外用剤、および
［７］クリーム剤、ゲル剤またはローション剤の剤形である上記［１］〜［６］のいずれかに記載の医療用皮膚外用剤
に関する。

本発明によれば、活性薬物に、ポリオキシエチレンアラキルエーテル、ステアリルアルコール、液体の油性成分、保湿成分および水を組み合わせることにより、１剤で、活性薬物による皮膚刺激の発現や程度を効果的に低減することができる医療用皮膚外用剤を提供することができる。

皮表角質層の高周波コンダクタンスを示すグラフである。皮表角質層の高周波コンダクタンスを示すグラフである。皮表角質層の高周波コンダクタンスを示すグラフである。本発明の一実施態様である医療用皮膚外用剤の偏光顕微鏡写真を示す図である。従来の医療用皮膚外用剤の偏光顕微鏡写真を示す図である。

本発明は、活性薬物、ポリオキシエチレンアラキルエーテル、ステアリルアルコール、液体の油性成分、保湿成分および水を必須成分として含有する医療用皮膚外用剤である。

本発明の活性薬物としては、皮膚刺激の改善が望まれる化合物であれば特に限定されるものではないが、具体的には、ステロイド、乾癬やアトピー治療薬（タクロリムス）、抗生物質、アダパレン、アダパレンと過酸化ベンゾイルの合剤、フェノトリン、ビマトプロストなどが挙げられる。特に好ましくは、アダパレン、アダパレンと過酸化ベンゾイルの合剤が挙げられる。

活性薬物の含有量は、用いる活性薬物の種類や物理的性質、剤形、溶解剤、安定（化）剤および抗酸化剤の種類や量などにより、当業者により容易に設定可能なものであり、例えば、アダパレンを活性薬物として使用し、クリーム剤とする場合には、本医療用皮膚外用剤全体に対して、通常０．０１〜１．０質量％含有させることが好ましく、０．１〜０．３質量％含有させることがより好ましい。

ポリオキシエチレンアラキルエーテルの含有量は、特に限定されるものではないが、本医療用皮膚外用剤全体に対して、０．１〜２０質量％が好ましく、０．２〜１０質量％がより好ましい。ポリオキシエチレンアラキルエーテルは、非イオン性の界面活性剤である。ポリオキシエチレンアラキルエーテルを２０質量％を超えて配合した場合、皮膚刺激を起こす問題が生じる傾向がある。また、ポリオキシエチレンアラキルエーテルの含有量を０．１質量％未満とすると、乳化が不安定となり易く、水相と油相との分離が起き、品質に問題が生じる傾向がある。

ステアリルアルコールの含有量は、特に限定されるものではないが、本医療用皮膚外用剤全体に対して、０．１〜２０質量％が好ましく、０．２〜１０質量％がより好ましい。ステアリルアルコールを２０質量％を超えて配合した場合、粘度が高くなり過ぎ、製剤表面の滑らかさが低下したり、皮膚上での伸びが悪くなるなど、品質に問題が生じる傾向がある。また、ステアリルアルコールの含有量を０．１質量％未満とすると、粘度が低すぎて品質に問題が生じる傾向がある。

また、本発明において、ポリオキシエチレンアラキルエーテルとステアリルアルコールとは、種々の比率で混合された混合物として用いることができる。ポリオキシエチレンアラキルエーテルとステアリルアルコールとの混合物の含有量は、特に限定されるものではないが、本医療用皮膚外用剤全体に対して、０．１〜２０質量％が好ましく、１〜１５質量％がより好ましく、５〜１０質量％がさらに好ましい。ポリオキシエチレンアラキルエーテルとステアリルアルコールとの混合物を２０質量％を超えて配合した場合、皮膚刺激を起こす問題が生じたり、粘度が高すぎ、製剤表面の滑らかさが低下したり、皮膚上での伸びが悪くなるなど、品質に問題が生じる傾向がある。また、ポリオキシエチレンアラキルエーテルとステアリルアルコールとの混合物の含有量を０．１質量％未満とした場合、製剤中で形成されるラメラ液晶の量が少なすぎ、保湿効果を発揮し難くなる傾向がある。

本発明において、使用できる液体の油性成分には、炭化水素油、動植物油、脂肪酸エステル油、分岐・不飽和高級脂肪酸、分岐・不飽和高級アルコール、シリコンオイルなどが挙げられる。具体的には、炭化水素油としては、スクワラン、流動パラフィンなどが挙げられ、動植物油としては、ホホバ油、マカデミアナッツ油、ローズヒップ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ひまし油、アーモンド油、ヒマワリ油、ゴマ油、サフラワー油、グレープシード油、大豆油などが挙げられ、脂肪酸エステル油としては、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸エチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、２−エチルヘキサン酸セチル、カプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリルなどが挙げられ、分岐・不飽和高級脂肪酸としては、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸などが挙げられ、分岐・不飽和高級アルコールとしては、オクチルドデカノール、２−ヘキシルデカノール、オレイルアルコールなどが挙げられ、皮膚への浸透性、酸化安定性、皮膚上での伸びやすさなどの点からスクワランが好ましく使用される。これらの液体の油性成分は、単独で使用してもよく、２種以上を併用することもできる。

液体の油性成分の含有量は、特に限定されるものではないが、本医療用皮膚外用剤全体に対して、３〜３０質量％が好ましく、５〜１０質量％がより好ましい。

本発明において、使用できる保湿成分には、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、尿素、グリコール酸、ヘパリン類似物質、ピロリドンカルボン酸、コラーゲン、γ−オリザノール、γ−リノレイン酸、リノール酸、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＡ、コレステロール、グルコサミン、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン乳酸ナトリウム、カゼイン、グルコース、フルクトース、トレハロース、マルトース、プルラン、エリスリトール、加水分解フィブロイン、加水分解コラーゲン、マルチトール、白糖などが挙げられ、高い保湿性、保湿持続性、経済性の点からグリセリンが好ましく使用される。これらの保湿成分は、単独で使用してもよく、２種以上を併用することもできる。

保湿成分の含有量は、特に限定されるものではないが、本医療用皮膚外用剤全体に対して、１〜６０質量％が好ましく、３〜４０質量％がより好ましい。

また、本発明の医療用皮膚外用剤には、乳化粒子の崩壊を抑制し、乳化粒子を皮膚上に長時間保持することにより保湿性を向上し、副作用の発現抑制や低減効果をより有効なものとするため、乳化安定剤を含有させることが好ましい。乳化安定剤は、本技術分野において乳化安定化剤としても知られ、特に限定されるものではないが、セタノール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、バチルアルコール、イソステアリン酸バチル、モノステアリン酸バチルなどが挙げられ、イソステアリン酸バチル、モノステアリン酸バチルが好ましく使用される。これらの乳化安定剤は、単独で使用してもよく、２種以上を併用することもできる。

乳化安定剤を使用する場合、その含有量は特に限定されるものではないが、本医療用皮膚外用剤全体に対して、０．１〜２０質量％が好ましく、０．５〜１０質量％がより好ましい。

その他、本発明の医療用皮膚外用剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて、当該技術分野において通常使用される各種添加剤、すなわちその他の界面活性剤、安定（化）剤、増粘剤、防腐剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、色素、顔料、香料等を含有させることができる。

その他の界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、レシチンなどが挙げられる。安定（化）剤としては、エデト酸塩などが挙げられる。増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベンなどのアルキルパラベン、フェノキシエタノール、チモールなどが挙げられる。抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンベンゾトリアゾールが挙げられる。ｐＨ調節剤としては、クエン酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、塩酸、リン酸などの有機酸／無機酸、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンなどの有機アミン類などが挙げられる。これらの添加剤は、単独で使用してもよく、２種以上を併用することもできる。

界面活性化剤、安定（化）剤、増粘剤、防腐剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤などの添加剤の使用量は、用いる添加剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。

本発明の医療用皮膚外用剤の剤形としては、特に限定されるものではないが、例えば、外用固形剤（外用散剤）、外用液剤（リニメント剤、ローション剤）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤）、クリーム剤、ゲル剤などの塗布剤が挙げられ、クリーム剤、ゲル剤およびローション剤が好ましく、持続した保湿効果を発現でき、活性薬物を均一な懸濁分散状態で長期安定的に保持できるなどの点から、クリーム剤がより好ましい。これらの製剤は、常法により製造することができる。

クリーム剤は、例えば、活性薬物、保湿成分、必要に応じて増粘剤、水溶性の防腐剤、安定（化）剤および抗酸化剤などに精製水を加えて加温して水相を調製する。次に、ポリオキシエチレンアラキルエーテル、ステアリルアルコール、液体の油性成分、必要に応じて乳化安定剤、脂溶性の防腐剤や抗酸化剤などを油性成分として加温溶解し、油相を調製する。得られた水相と油相を加温しながら撹拌混合（乳化）し、必要に応じて、ｐＨ調節剤などを添加して冷却しながら撹拌することでクリーム剤を製造することができる。

外用固形剤（外用散剤）、外用液剤（リニメント剤、ローション剤）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤）、ゲル剤などのその他の剤形についても、各剤形についての製剤分野で公知の方法により製造することができる。

以下、実施例および比較例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例および比較例において使用した成分は、日本薬局方または医薬品添加物規格に記載のものを用いた。

実施例１
アダパレン０．１質量％、メチルパラベン０．２質量％、グリセリン２０質量％、カルボキシビニルポリマー０．３質量％、エデト酸ナトリウム水和物０．１質量％、精製水適量を混合し、８０℃以上で加温した（水相）。次に、ポリオキシエチレンアラキルエーテル・ステアリルアルコール混合物（ＷＡＸ２３０、日光ケミカルズ（株）製）５質量％、スクワラン５質量％、プロピルパラベン０．１質量％を混合し、８０℃以上に加温溶解した（油相）。８０〜９０℃に加温した状態で水相をホモミクサー（プライミクス（株）製）で撹拌しながら、油相を添加し、３５００ｒｐｍで３分間撹拌して乳化した。さらに、パドルミクサー（日光ケミカルズ（株）製）で撹拌しながら、精製水適量に水酸化ナトリウム０．０４５質量％を加えて溶解したものを添加し、精製水を全量１００質量％まで加え、室温で３０℃以下になるまで撹拌冷却した。

得られた製剤は、クリーム状で、偏光顕微鏡によりラメラ液晶構造を有することが確認された。

実施例２
アダパレン０．１質量％、メチルパラベン０．２質量％、グリセリン３０質量％、カルボキシビニルポリマー０．３質量％、エデト酸ナトリウム水和物０．１質量％、精製水適量を混合し、８０℃以上で加温した（水相）。次に、ポリオキシエチレンアラキルエーテル・ステアリルアルコール混合物（ＷＡＸ２３０、日光ケミカルズ（株）製）５質量％、プロピルパラベン０．１質量％、スクワラン１０質量％を混合し、８０℃以上で加温溶解した（油相）。８０〜９０℃に加温した状態で水相をホモミクサー（プライミクス（株）製）で撹拌しながら、油相を添加し、３５００ｒｐｍで３分間撹拌して乳化した。さらに、パドルミクサー（日光ケミカルズ（株）製）で撹拌しながら、精製水適量に水酸化ナトリウム０．０４５質量％を加えて溶解したものを添加し、精製水を全量１００質量％まで加え、室温で３０℃以下になるまで撹拌冷却した。

実施例３
アダパレン０．１質量％、メチルパラベン０．１質量％、グリセリン２５質量％、カルボキシビニルポリマー０．３質量％、エデト酸ナトリウム水和物０．０３質量％、精製水適量を混合し、８０℃以上で加温した（水相）。次に、ポリオキシエチレンアラキルエーテル・ステアリルアルコール混合物（ＷＡＸ２３０、日光ケミカルズ（株）製）８質量％、プロピルパラベン０．１質量％、スクワラン５質量％を混合し、８０℃以上で加温溶解した（油相）。８０〜９０℃に加温した状態で水相をホモミクサー（プライミクス（株）製）で撹拌しながら、油相を添加し、３５００ｒｐｍで３分間撹拌して乳化した。さらに、パドルミクサー（日光ケミカルズ（株）製）で撹拌しながら、精製水適量に水酸化ナトリウム０．０３質量％を加えて溶解したものを添加し、精製水を全量１００質量％まで加え、室温で３０℃以下になるまで撹拌冷却した。

実施例４
アダパレン０．１質量％、メチルパラベン０．１質量％、グリセリン２５質量％、カルボキシビニルポリマー０．４質量％、エデト酸ナトリウム水和物０．０３質量％、精製水適量を混合し、８０℃以上で加温した（水相）。次に、ポリオキシエチレンアラキルエーテル・ステアリルアルコール混合物（ＷＡＸ２３０、日光ケミカルズ（株）製）５質量％、プロピルパラベン０．１質量％、コレステロール０．１質量％、スクワラン５質量％を混合し、８０℃以上で加温溶解した（油相）。８０〜９０℃に加温した状態で水相をホモミクサー（プライミクス（株）製）で撹拌しながら、油相を添加し、３５００ｒｐｍで３分間撹拌して乳化した。さらに、パドルミクサー（日光ケミカルズ（株）製）で撹拌しながら、精製水適量に水酸化ナトリウム０．０４質量％を加えて溶解したものを添加し、精製水を全量１００質量％まで加え、室温で３０℃以下になるまで撹拌冷却した。

実施例５
アダパレン０．１質量％、メチルパラベン０．１質量％、グリセリン２５質量％、カルボキシビニルポリマー０．３質量％、エデト酸ナトリウム水和物０．０３質量％、精製水適量を混合し、８０℃以上で加温した（水相）。次に、ポリオキシエチレンアラキルエーテル・ステアリルアルコール混合物（ＷＡＸ２３０、日光ケミカルズ（株）製）５質量％、プロピルパラベン０．１質量％、モノステアリン酸グリセリン１質量％、スクワラン５質量％を混合し、８０℃以上で加温溶解した（油相）。８０〜９０℃に加温した状態で水相をホモミクサー（プライミクス（株）製）で撹拌しながら、油相を添加し、３５００ｒｐｍで３分間撹拌して乳化した。さらに、パドルミクサー（日光ケミカルズ（株）製）で撹拌しながら、精製水適量に水酸化ナトリウム０．０３質量％を加えて溶解したものを添加し、精製水を全量１００質量％まで加え、室温で３０℃以下になるまで撹拌冷却した。

実施例６
アダパレン０．１質量％、メチルパラベン０．１質量％、グリセリン２５質量％、カルボキシビニルポリマー０．４質量％、エデト酸ナトリウム水和物０．０３質量％、精製水適量を混合し、８０℃以上で加温した（水相）。次に、ポリオキシエチレンアラキルエーテル・ステアリルアルコール混合物（ＷＡＸ２３０、日光ケミカルズ（株）製）５質量％、プロピルパラベン０．１質量％、スクワラン５質量％を混合し、８０℃以上で加温溶解した（油相）。８０〜９０℃に加温した状態で水相をホモミクサー（プライミクス（株）製）で撹拌しながら、油相を添加し、３５００ｒｐｍで３分間撹拌して乳化した。さらに、パドルミクサー（日光ケミカルズ（株）製）で撹拌しながら、精製水適量に水酸化ナトリウム０．０４質量％を加えて溶解したものを添加し、精製水を全量１００質量％まで加え、室温で３０℃以下になるまで撹拌冷却した。

比較例１
適量の精製水にエデト酸ナトリウム水和物０．１質量％を加えて溶かし、カルボキシビニルポリマー１．１質量％を加え、塊がなくなるまで十分に分散した。次にプロピレングリコール４質量％にアダパレン０．１質量％およびメチルパラベン０．２質量％を加え、８０℃以上で加温したものを加えて混和した。次にポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール０．２質量％を加えて混和し、さらに、精製水適量に水酸化ナトリウム０．１８質量％を加えて溶解したものを添加し、精製水を全量１００質量％まで加え、均一になるまで混和した。

得られた製剤は、白色のゲル状であった。

試験例１
実施例１〜６および比較例１の外用剤をそれぞれ５ｍｇ／３．１４ｃｍ²開放系で同一人の皮膚に塗布し（ｎ＝３）、皮表角質層水分量測定装置ＳＫＩＣＯＮ−２００（アイ・ビイ・エス（株）製）を用いて、塗布部位の皮表角質層の高周波コンダクタンスを測定した。皮表角質層の高周波コンダクタンスの測定は、塗布直前を０時間とし、塗布後１〜２４時間に行った。結果を図１および図２に示す。

なお、比較のため、実施例および比較例１の組成（質量％）を表１に示す。

図１より、本願発明の実施例１〜５は、比較例１のアダパレン製剤と比較して適用後５時間でも６倍以上ものコンダクタンスを示すことがわかる。一般に、製剤適用前のコンダクタンスが２０μＳ程度であることを考慮すれば、この結果は驚くべきことであり、本願発明の製剤組成が格別優れた保湿力を有していることがわかる。

図２より、実施例６は、適用後２４時間でも高いコンダクタンスを維持していることがわかる。このような本願発明の効果は、その一因として、本願発明の製剤がラメラ液晶構造を有し、液体の油性成分、保湿成分および水を持続的に皮膚上で保持できることにあると考えられるが、本発明がこの理論に拘束されることを意図するものではない。

したがって、本発明の医療用皮膚外用剤は、活性薬物による皮膚刺激の発現や程度を効果的に低減することができる。

実施例７
アダパレン０．１質量％、メチルパラベン０．１質量％、グリセリン３０質量％、カルボキシビニルポリマー０．３質量％、エデト酸ナトリウム水和物０．１質量％、精製水適量を混合し、８０℃以上で加温した（水相）。次に、ポリオキシエチレンアラキルエーテル・ステアリルアルコール混合物（ＷＡＸ２３０、日光ケミカルズ（株）製）５質量％、スクワラン５質量％、プロピルパラベン０．０５質量％を混合し、８０℃以上に加温溶解した（油相）。８０〜９０℃に加温した状態で水相をホモミクサー（プライミクス（株）製）で撹拌しながら、油相を添加し、３５００ｒｐｍで３分間撹拌して乳化した。さらに、パドルミクサー（日光ケミカルズ（株）製）で撹拌しながら、精製水適量に水酸化ナトリウム０．０３質量％を加えて溶解したものを添加し、精製水を全量１００質量％まで加え、室温で３０℃以下になるまで撹拌冷却した。

実施例８
アダパレン０．１質量％、メチルパラベン０．１質量％、グリセリン３０質量％、カルボキシビニルポリマー０．３質量％、エデト酸ナトリウム水和物０．１質量％、精製水適量を混合し、８０℃以上で加温した（水相）。次に、ポリオキシエチレンアラキルエーテル・ステアリルアルコール混合物（ＷＡＸ２３０、日光ケミカルズ（株）製）５質量％、スクワラン５質量％、プロピルパラベン０．０５質量％、モノステアリン酸バチル（ＧＭ−１８ＳＶ、日光ケミカルズ（株）製）１質量％を混合し、８０℃以上に加温溶解した（油相）。８０〜９０℃に加温した状態で水相をホモミクサー（プライミクス（株）製）で撹拌しながら、油相を添加し、３５００ｒｐｍで３分間撹拌して乳化した。さらに、パドルミクサー（日光ケミカルズ（株）製）で撹拌しながら、精製水適量に水酸化ナトリウム０．０３質量％を加えて溶解したものを添加し、精製水を全量１００質量％まで加え、室温で３０℃以下になるまで撹拌冷却した。

得られた製剤は、クリーム状で、偏光顕微鏡によりラメラ液晶構造を有することが確認された。図４は、スライドガラスに得られた製剤を５μＬ載せ、カバーガラスで覆い、カバーガラスの上からゆっくり押しのばし、均一な薄い皮膜状としたものを、偏光顕微鏡（１０００倍）で観察、撮影したものである。丸みを帯びた四角形がラメラ液晶１であり、同様に撮影した比較例１のゲル製剤の偏光顕微鏡写真（図５）に対して、ラメラ液晶が多数存在しているのが分かる。

実施例９
アダパレン０．１質量％、メチルパラベン０．１質量％、グリセリン３０質量％、カルボキシビニルポリマー０．３質量％、エデト酸ナトリウム水和物０．１質量％、精製水適量を混合し、８０℃以上で加温した（水相）。次に、ポリオキシエチレンアラキルエーテル・ステアリルアルコール混合物（ＷＡＸ２３０、日光ケミカルズ（株）製）５質量％、スクワラン５質量％、プロピルパラベン０．０５質量％、イソステアリン酸バチル（ＧＭ−１８ＩＳＶ、日光ケミカルズ（株）製）１質量％を混合し、８０℃以上に加温溶解した（油相）。８０〜９０℃に加温した状態で水相をホモミクサー（プライミクス（株）製）で撹拌しながら、油相を添加し、３５００ｒｐｍで３分間撹拌して乳化した。さらに、パドルミクサー（日光ケミカルズ（株）製）で撹拌しながら、精製水適量に水酸化ナトリウム０．０３質量％を加えて溶解したものを添加し、精製水を全量１００質量％まで加え、室温で３０℃以下になるまで撹拌冷却した。

比較例２
精製水９０質量％にカルボキシビニルポリマー１．１質量％を加え、塊がなくなるまで十分に分散した。次にプロピレングリコール２質量％にメチルパラベン０．２質量％を加え、８０℃以上で加温したものを加えて混和した。その後プロピレングリコール２質量％にポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール０．２質量％、アダパレン０．１質量％を加えて塊がなくなるまで十分に分散し、添加した。さらに、精製水１．０質量％にエデト酸ナトリウム水和物０．１質量％、水酸化ナトリウム０．１８質量％を加えて溶解したものを添加し、精製水を全量１００質量％まで加え、均一になるまで混和した。

得られた製剤は、白色のゲル状であった。

試験例２
実施例７〜９および比較例２の外用剤をそれぞれ５ｍｇ／３．１４ｃｍ²開放系で同一人の皮膚に塗布し（ｎ＝３）、皮表角質層水分量測定装置ＳＫＩＣＯＮ−２００（アイ・ビイ・エス（株）製）を用いて、塗布部位の皮表角質層の高周波コンダクタンスを測定した。皮表角質層の高周波コンダクタンスの測定は、塗布直前を０時間とし、塗布後１〜５時間まで１時間ごとに行った。結果を図３に示す。

なお、比較のため、実施例７〜９および比較例２の組成（質量％）を表２に示す。

図３より、本願発明の実施例７〜９は、比較例２のアダパレン製剤と比較して適用後５時間でも１０倍以上ものコンダクタンスを示すことがわかる。試験例２の製剤適用前のコンダクタンス（適用時間０）が１０μＳ程度であることを考慮すれば、この結果は驚くべきことであり、実施例１〜６と同様に本願発明の製剤組成が格別優れた保湿力を有していることがわかる。また、乳化安定剤を添加した実施例８および９では、添加していない実施例７に対して全体として保湿力が優れていることがわかる。これは、その一因として、乳化安定剤を添加すると、乳化粒子が壊れず、皮膚上に長時間保持され、水滴が蒸発しないで皮膚上に残り、皮膚の水分量が維持されるものと考えられる。もちろん、本発明がこの理論に拘束されることを意図するものではない。

１ラメラ液晶

Claims

活性薬物、ポリオキシエチレンアラキルエーテル、ステアリルアルコール、液体の油性成分、保湿成分および水を含む医療用皮膚外用剤。
活性薬物が、アダパレンである請求項１記載の医療用皮膚外用剤。
液体の油性成分が、スクワラン、流動パラフィン、ホホバ油、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルからなる群より選択される少なくとも１つである請求項１または２記載の医薬用皮膚外用剤。
保湿成分が、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、尿素、グリコール酸、ヘパリン類似物質、ピロリドンカルボン酸、コラーゲン、γ−オリザノール、γ−リノレイン酸、リノール酸、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＡ、コレステロール、グルコサミン、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン乳酸ナトリウム、カゼイン、グルコース、フルクトース、トレハロース、マルトース、プルラン、エリスリトール、加水分解フィブロイン、加水分解コラーゲン、マルチトールおよび白糖からなる群より選択される少なくとも１つである請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療用皮膚外用剤。
さらに乳化安定剤を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療用皮膚外用剤。
乳化安定剤が、セタノール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、バチルアルコール、イソステアリン酸バチルおよびモノステアリン酸バチルからなる群より選択される少なくとも１つである請求項５記載の医療用皮膚外用剤。
クリーム剤、ゲル剤またはローション剤の剤形である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療用皮膚外用剤。