CN112384201A - 局部组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于局部施用的组合物，其包含连续的水相、不连续的液态油相和克立硼罗。

Description

局部组合物
本发明涉及一种局部组合物。特别是，本发明涉及一种包含克立硼罗的局部组合物，其与现有的克立硼罗制剂相比具有改善的皮肤渗透性、稳定性和/或患者依从性。
特应性皮炎是一种常见的慢性复发性炎性皮肤病。疾病的确切原因尚有争议，但其特征是湿疹病变、皮肤干燥和剧烈瘙痒(刺痒)。也有强有力的证据表明，近年来特应性皮炎的流行一直在增加。病情从轻度到重度不等，对生活质量造成不利影响。
当前的治疗计划包括使用润肤霜，然后在逐步扩大规模的基础上，再辅以其他疗法。下一步通常是局部应用温和的皮质类固醇(如醋酸氢化可的松)，仅在必要时才使用越来越强效的皮质类固醇。然而，局部皮质类固醇存在许多潜在的缺点。这些缺点(尤其施用更强的皮质类固醇)可能包括皮肤变薄、快速耐受和反弹现象。由于这些和其他潜在的副作用，不建议在面部区域使用皮质类固醇。即使存在面部出现的特应性皮炎可能对患者的生活质量最不利的事实，也是如此。此外，即使特应性皮炎是一种慢性疾病，也不建议连续使用皮质类固醇。
最近，美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用克立硼罗(crisaborole)来治疗至少两岁患者的轻度至中度特应性皮炎。克立硼罗是一种非甾体局部磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂。尽管尚未完全了解其作用机理，但相信克立硼罗可抑制靶细胞中的PDE-4。继而，这被认为减少了引起特应性皮炎的体征和症状的促炎细胞因子的产生。克立硼罗也被开发用于其他炎症性皮肤病，如牛皮癣。
经FDA批准的克立硼罗制剂(商品名
Figure BDA0002867241620000011
)是一种非水性局部用软膏，其克立硼罗水平为2％。水的缺乏限制了由于水解或pH不相容性而导致化学降解的机会，并且大量赋形剂的吸留特性产生了高度的吸留，有助于活性物质的渗透。然而，像大多数软膏一样，缺少水以及石蜡和蜡成分的存在使制剂的美学特征变差(S.E.Wolverton，ComprehensiveDermatologic Drug Therapy第三版(2012)，第13页)。这可能会限制患者的依从性。
US 2016/0318955A1公开了含硼的小分子作为抗炎剂，并举例说明了克立硼罗。该文件进一步暗示了其中公开的硼化合物可以配制成乳膏，并提供了包含某些含硼小分子但不是克立硼罗本身的乳膏制剂的实例。乳膏制剂都是水包油分散体，其中通过包含固体乳化和结构化剂(实施例28B和29中的8重量％单硬脂酸甘油酯)使油相固化。固体乳化剂需要加热以将其掺入油相中，但是随后在乳化后冷却时将油相固化。在WO 2017/093857 A1中，重复了这两个实施例，但是以克立硼罗为活性物。
从通常具有更好的美学特征并引起改善的患者依从性的意义上说，乳膏优于非水软膏。但是，US 2016/0318955 A1没有提及乳膏的物理/化学稳定性或药物是否保留在溶液中。相信克立硼罗具有从US 2016/0318955 A1中公开的乳膏制剂中结晶出来的趋势，特别是当以相对较高的浓度(例如2％)存在时。这进而可能导致制剂的物理不稳定性。克立硼罗的不良溶剂化也可能对皮肤渗透性产生负面影响。
因此，本发明的一个目的是提供一种制剂，该制剂可以比现有技术的软膏制剂以更好的美观性将克立硼罗递送到皮肤中。换句话说，本发明的一个目的是提供一种比现有技术的软膏剂制剂具有更好的患者依从性的克立硼罗制剂。
一个替代和/或另外的目的是提供一种克立硼罗制剂，与现有技术的乳膏和/或软膏制剂相比，其具有更好的皮肤渗透性。
一个替代和/或附加的目的是提供一种乳膏制剂，其中克立硼罗被完全溶剂化，或与现有乳膏制剂相比，至少被更多地溶剂化。
一个替代和/或附加的目的是提供一种乳膏制剂，与现有的乳膏制剂相比，其具有改善的化学稳定性和/或物理稳定性。
根据第一方面，本发明提供了一种用于局部施用的组合物，其包含连续的水相、不连续的液态油相和克立硼罗。
有利的是，本发明的发明人发现，与US 2016/0318955 A1中公开的包含固化的油相的制剂相比，包括不连续的液态油相的本发明实现了改善的皮肤渗透性。本发明的发明人发现，使用液态油相可改善克立硼罗的皮肤渗透性，这是令人惊讶和出乎意料的，因为这种作用对于类似的其他药物活性成分是未知的。不希望受理论的束缚，据信尽管固体乳化和结构剂起到物理上稳定组合物的作用，但是其以在US 2016/0318955 A1中公开的水平的掺入抑制了活性物质的渗透。特别是，据信由固体乳化和结构化剂引起的油相的固化限制了克立硼罗扩散到皮肤中的能力。的确，似乎克立硼罗的扩散受到固化油相的异常抑制。
本发明的发明人还发现，使用不连续的液态油相而不是US 2016/0318955 A1中公开的固态油相不会损害组合物的物理稳定性。在预期固相会在物理上使制剂稳定的情况下，这是令人惊讶的。
现在将进一步描述本发明。在以下段落中，更详细地定义了本发明的不同方面/实施方式。如此定义的每个方面/实施方式可以与任何其他方面/实施方式或多个方面/实施方式组合，除非明确相反地指出。特别是，指示为优选或有利的任何特征可以与指示为优选或有利的任何其他一个或多个特征组合。
本发明提供了用于局部施用的组合物。用于局部施用的组合物在本文中定义为适合于直接施用至人体或动物身体的一部分的组合物。优选地，所述组合物适合于直接施用于皮肤，例如面部、头皮、脚、四肢或躯干。
所述组合物包含连续的水相和不连续的液态油相。换句话说，所述组合物包含不连续液态油相在连续水相中的分散体。这些相在物理上是不同的。连续水相优选包含水，尽管它可以替代地或附加地包含极性的与水混溶的溶剂，例如本文所述的那些。与软膏相反，在本发明的组合物中包含连续的水相使其能够以洗剂或乳膏的形式提供。因此，相对于现有技术的软膏，本发明的组合物具有改善的美学特征，从而改善了患者的依从性。优选地，所述组合物为洗剂或乳膏的形式。
应当理解的是，不连续的液态油相是均匀的。换句话说，它不包含固体夹杂物或沉淀物。优选地，不连续的液态油相在25℃的温度下是液体。优选地，不连续液态油相在25℃的温度和105Pa的压力下是液体。优选地，不连续液态油相在1个大气压下的熔点小于22℃，更优选小于20℃。
所述组合物包含克立硼罗。克立硼罗的化学结构示于图1。克立硼罗来源优选为无水克立硼罗，不过可以理解的是，也可以使用其他的克立硼罗来源。特别是，本文所用的术语“克立硼罗”涵盖其游离酸、盐(如药学上可接受的盐)、前药、酯、溶剂化物和水合物。然而，并入本文所述的组合物中的克立硼罗的量以克立硼罗的无水形式计。取决于用于在最终组合物中提供所需量的来源，调节在组合物制备中使用的量将在技术人员的能力范围内。
优选地，克立硼罗的存在量为组合物的1重量％至5重量％，更优选为1.5重量％至5重量％，还更优选为1.5重量％至4重量％，最优选为1.5重量％至3.5重量％。本发明的发明人已经发现，即使当其以相对高的浓度存在时，本发明也使克立硼罗在组合物中保持完全溶剂化。优选将至少95重量％的克立硼罗溶解在组合物中，更优选至少98重量％，最优选至少99重量％。换句话说，优选至少95重量％的克立硼罗在组合物中为溶液形式，更优选至少98重量％，最优选至少99重量％。优选地，在4℃至20℃的整个温度范围内，克立硼罗以这些水平溶解。
优选地，克立硼罗主要在不连续的液态油相中。“主要地”是指组合物中至少90重量％的克立硼罗存在于不连续的液态油相中，优选至少95重量％，更优选至少99重量％。
本发明人开发的在高克立硼罗浓度下实现对克立硼罗良好溶剂化的一种策略是使用高油载量和/或油的特定组合以在不连续的液态油相中使克立硼罗溶剂化。因此，在某些实施方式中，相对于组合物，不连续液态油相的存在量为至少40重量％，优选至少50重量％，更优选至少60重量％，还更优选至少65重量％，最优选至少70重量％。优选地，相对于组合物，不连续液态油相的存在量为至多80重量％。在这些实施方式中，克立硼罗优选主要在不连续的液态油相中。
不连续的液态油相包含油，优选药学上可接受的油。优选地，相对于组合物，油的存在量为至少40重量％，优选至少50重量％，优选至少60重量％，还更优选至少65重量％，最优选至少70重量％。优选地，相对于组合物，油的存在量为至多80重量％。在这些实施方式中，相对于组合物，连续水相优选包含小于10重量％，优选小于5重量％，更优选小于2重量％，最优选小于1重量％的极性水可混溶溶剂，其选自由C1-C4醇、聚乙二醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、甘油、二乙二醇单***、碳酸亚丙酯及其两种以上的混合物组成的组。
可用于本发明的药学上可接受的油的实例包括椰子油、角鲨烷、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、改性甘油三酯、辛酸癸酸甘油酯、分馏甘油三酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯、三辛酸/癸酸/亚油酸甘油酯、三辛酸/癸酸/硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三亚麻酸甘油酯、三油酸甘油酯、三[十一酸]甘油酯、亚油酸甘油酯、饱和聚乙二醇甘油酯、主要含有C8-C12脂肪酸链的合成中链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、改性甘油三酯、分馏甘油三酯、异硬脂酸异硬脂基酯、己二酸二异丙酯、矿物油、二甲硅油、环甲硅油、氢化聚异丁烯、七甲基壬烷及它们的混合物。可用于本发明的油的其他实例包括己二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、蓖麻油、油酸、油醇及其混合物，可选地与一种或多种上述油的混合物。
在某些实施方式中，所述油包含己二酸二异丙酯\和/或癸二酸二乙酯\和/或癸二酸二丁酯。在这些实施方式中，己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或癸二酸二丁酯的存在总量优选为不连续液态油相的至少60重量％，更优选至少70重量％，还更优选至少75重量％。优选地，己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或癸二酸二丁酯的存在总量为不连续液态油相的至多80重量％。优选地，所述油包含己二酸二异丙酯，更优选地，以上述量包含己二酸二异丙酯。已经发现这些优选的油对克立硼罗具有良好的溶解性。然而，已知的是，这些油在以高比例的油相使用时难以获得稳定的分散体。出乎意料的是，本发明的发明人发现，这些油可以作为高比例的本发明不连续液态油相掺入。
在这些实施方式中，除己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或癸二酸二丁酯之外，所述油优选进一步包含辛酸/癸酸甘油三酯和/或蓖麻油，更优选蓖麻油。辛酸/癸酸甘油三酯和/或蓖麻油增加了己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或癸二酸二丁酯的粘度，从而改善了其可加工性。它还可以改善组合物的物理稳定性，特别是当使用低含量的表面活性剂时。令人惊讶和出乎意料的是，发现辛酸/癸酸甘油三酸酯和/或蓖麻油的加入可改善活性物质在皮肤上的扩散。在某些实施方式中，所述油包含己二酸二异丙酯和蓖麻油或由它们组成。
优选地，所述油包含己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯。在这些实施方式中，己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯的存在总量优选为不连续液态油相的至少60重量％，更优选至少70重量％，还更优选至少75重量％。优选地，己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯的存在总量为不连续液态油相的至多80重量％。优选地，所述油包含己二酸二异丙酯，更优选地，以上述量包含己二酸二异丙酯。如实施例6中所示，已经发现这些优选的油对克立硼罗具有良好的溶解度特征并且在体外模型中实现了活性物质的良好的皮肤扩散。然而，已知当这些油用作高比例的油相时难以获得稳定的分散体。出乎意料的是，本发明人发现，这些油可以作为高比例的本发明不连续液态油相掺入。
在这些实施方式中，除己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯之外，所述油优选进一步包含辛酸/癸酸甘油三酯和/或蓖麻油，更优选蓖麻油。这些额外的油的作用如上说明。优选地，所述油由或基本上由己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯，以及如果存在的话，辛酸/癸酸甘油三酯和/或蓖麻油组成。优选地，辛酸/癸酸甘油三酸酯和/或蓖麻油的存在总量为不连续液态油相的至少10重量％，优选为至少25重量％。
在某些特别优选的实施方式中，按组合物的重量计，所述油包括：
(i)5重量％至45重量％的量的己二酸二异丙酯；
(ii)总量为5重量％至45重量％的癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯；和
(iii)总量为5重量％至45重量％的蓖麻油和/或辛酸/癸酸甘油三酯。
优选地，所述油由或基本上由组分(i)至(iii)组成，优选地，组分(i)至(iii)含量为上述量。
在某些特别优选的实施方式中，按组合物的重量计，所述油包括：
(i)5重量％至45重量％的量的己二酸二异丙酯；
(ii)总量为5重量％至45重量％的癸二酸二乙酯；和
(iii)总量为5重量％至45重量％的蓖麻油。
优选地，所述油由或基本上由组分(i)至(iii)组成，优选地，组分(i)至(iii)含量为上述量。
在某些特别优选的实施方式中，按组合物的重量计，所述油包括：
(i)5重量％至33重量％的量的己二酸二异丙酯；
(ii)总量为5重量％至33重量％的癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯；和
(iii)总量为5重量％至33重量％的蓖麻油和/或辛酸/癸酸甘油三酯。
优选地，所述油由或基本上由组分(i)至(iii)组成，优选地，组分(i)至(iii)含量为上述量。
在某些特别优选的实施方式中，按组合物的重量计，所述油包括：
(i)5重量％至33重量％的量的己二酸二异丙酯；
(ii)总量为5重量％至33重量％的癸二酸二乙酯；和
(iii)总量为5重量％至33重量％的蓖麻油。
优选地，所述油由或基本上由组分(i)至(iii)组成，优选地，组分(i)至(iii)含量为上述量。
优选地，以组合物的重量计，本发明的组合物包含至少10重量％，更优选至少20重量％的水。优选地，以组合物的重量计，所述组合物包含至多60重量％，更优选地至多40重量％的水。
优选地，本发明的组合物包含表面活性剂。可以将表面活性剂掺入不连续的液态油相和/或连续的水相中。合适的表面活性剂包括烷基聚二醇醚、烷基聚二醇酯、乙氧基化醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、离子或非离子表面活性剂、含有25至60个乙氧基的氢化蓖麻油/聚氧乙二醇加合物、含有25至45个乙氧基的蓖麻油/聚氧乙二醇加合物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如Span 20或Span80)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(例如普朗尼克L121或普朗尼克F68)、或它们的混合物。作为选择，可以使用包含交联共聚物的表面活性剂，所述交联共聚物包含丙烯酸单体单元。这些的实例包括PemulenTr-1和Pemulen Tr-2(Lubrizol Corporation)。应当理解的是，可以使用其他合适的表面活性剂。
优选地，所述组合物包含两种以上表面活性剂，例如掺入不连续的液态油相的第一表面活性剂，和掺入连续水相的第二不同表面活性剂。第一和第二表面活性剂优选选自以上列表。第一表面活性剂易于溶解或分散在不连续的液态油相中，并且优选选自Laureth-4(聚氧乙烯(4)单十二烷基醚)、聚山梨酯80、Span 80、Pemulen Tr-2及其两种以上的混合物。第二表面活性剂容易在连续水相中溶解或分散，并且优选选自聚山梨酯20、普朗尼克L121、普朗尼克F68、PEG-40氢化蓖麻油、Span20、Pemulen Tr-2及其两种以上的混合物。最优选地，第一表面活性剂是Laureth-4(聚氧乙烯(4)单十二烷基醚)，第二表面活性剂是聚山梨酯20。
优选地，以组合物的重量计，本文公开的组合物的总表面活性剂含量小于5重量％，更优选小于3重量％。优选地，总表面活性剂含量为至少0.1重量％。较低含量的表面活性剂的使用使所述组合物引起的皮肤刺激最小化。在患者皮肤已经发炎时，这是特别有利的。
优选地，以组合物的重量计，所述组合物包含小于5重量％，更优选小于2重量％，最优选地小于1重量％的单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蓖麻油酸鲸蜡基酯、丙二醇硬脂酸酯、PEG-2硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、甘油异硬脂酸酯、甘油基二硬脂酸酯、PEG-6异硬脂酸酯、PEG-8硬脂酸酯或其两种以上的混合物。应当理解的是，这些组分不必存在于组合物中，但是如果存在，则它们的组合量必须小于5重量％。有利的是，已经发现避免使用这些固化组分有助于改善克立硼罗的皮肤渗透性。
优选地，以组合物的重量计，所述组合物包含小于5重量％，更优选小于2重量％，最优选小于1重量％的在25℃为固体的蜡组分。有利地，已经发现避免使用这种固化组分有助于改善克立硼罗的皮肤渗透性。
优选地，所述组合物还包含第二不连续的液态油相。在该实施方式中，第二不连续的液态油相在物理上不同于第一不连续的液态油相。第二不连续的液态油相可以例如包含诸如润肤油(以改善使用中的“感觉”)，防止皮肤脱水并通过增强活性剂皮肤渗透的闭塞油，应用于皮肤或防晒霜时会产生热或凉感的药剂。优选地，第二不连续的液态油相包含矿物油或由矿物油组成。优选地，以组合物的重量计。第二不连续的液态油相的存在量为10重量％至30重量％，更优选为15重量％至25重量％。
优选地，所述组合物包含一种或多种其他药物活性剂。应当理解的是，术语“其他药物活性剂”包括该试剂本身以及其盐(如药学上可接受的盐)、前药、酯、溶剂化物和水合物。其他的药物活性剂可用于治疗特应性皮炎或牛皮癣。用于与克立硼罗组合使用的其他药物活性剂的实例包括但不限于：
外用皮质类固醇，如氟轻松醋酸酯、去羟米松、莫米松、去炎松(Triamcinolone)、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、阿氯米松、地松奈德，氢化可的松和Mapracorat；
外用钙调神经磷酸酶抑制剂，如他克莫司、吡美莫司和环孢霉素；
外用PDE4抑制剂，如阿普斯特(apremilast)和罗氟司特(Roflumilast)；
局部用JAK激酶抑制剂，如托法替尼、巴瑞替尼和乌帕替尼；和
维生素D类似物，如卡泊三烯。
在单一组合物中提供克立硼罗和一种或多种其他的药物活性剂使得可以同时施用克立硼罗和其他的药物活性剂。
优选地，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。用于局部组合物的合适的赋形剂在本领域中是已知的，并且包括修复由于施用组合物而引起的任何皮肤损伤的试剂。
如上所述，所述组合物为水包油分散体的形式。优选地，所述组合物为乳液形式。乳液是本领域已知的。
作为另一种选择，所述组合物可以是多微泡分散体的形式。本文所用的多微泡分散体是指特定种类的“疏水性液体包亲水性液体”或“亲水性液体包疏水性液体”的分散体，其包含(a)亲水性液体可混溶相，(b)与第一相不混溶或基本不混溶的第二疏水相和(c)一种或多种表面活性剂，其中分散相或不连续的液态油相呈小液滴形式(例如，微米至亚微米直径，但更通常为至少1微米直径)，并且整体具有以下特征，这些特征将多微泡分散体与常规或普通乳液和其他分散体类型区分开来：
1.它们能够以稳定的形式存在，其中分散相的体积分数(φip)大于0.7并可以高达0.97。(φip是不连续与连续水相的体积比，以分数表示)。
2.φip大于0.7的多微泡分散体的微观外观是单个液滴的聚集体的微观外观，这些液滴紧密地推在一起形成多面体形状，类似于气泡的外观。以这种形式，分散体具有凝胶状性质，并称为凝胶多微泡分散体(GPD)。
3.可以形成表面活性剂浓度小于总组合物重量的3％，更典型地小于2％的稳定的多微泡分散体。
4.当凝胶状性质消失时，可以通过添加更多的连续水相而无需添加更多的表面活性剂，将凝胶多微泡分散体(如上文2中所述)稀释到任何程度。一旦φip降低至0.7以下后，内相的各个液滴就会分离为球形液滴形式，其保持稳定且完整无缺，但是仍然可以松散结合在一起，并漂浮到稀释分散液的顶部或沉入底部(取决于两相的相对密度)。以这种稀释形式，每个液滴被称为胶体液体微泡(CLA)。只需轻轻摇晃稀释的分散液即可立即使胶体液体微泡均匀稳定地分散。
在以下文献参考中，公开了多微泡分散体：Sebba“Biliquid Foams”，J.Colloidand Interface Science，40(1972)468-474，和“The Behaviour of Minute DropletsEncapsulated in a Water Film”，Colloid Polymer Sciences，257(1979)392-396；Hicks“Investigating the Generation，Characterisation，and Structure of BiliquidFoams”，PhD Thesis，University of Bristol，2005；Crutchley“The Encapsulation ofOils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films”，PhD Thesis，TheUniversity of Leeds，2006及Lye和Stuckey，Colloid and Surfaces，131(1998)119-136。在US-A-4,486,333和WO 97/32559中也公开了微泡。
多微泡分散体有时称为“双液泡沫”、“高内相乳液(HIPE)”、“高内相比乳液(HIPRE)”和“凝胶乳液”。在US 5,573,757中，将包含多微泡分散体的组合物描述为“粘弹性凝胶”。
在某些实施方式中，所述组合物不包含多微泡分散体。在某些实施方式中，所述组合物不包含含有连续水相、不连续的液态油相和克立硼罗的多微泡分散体。
优选地，本发明的组合物可分散于水中。优选地，本发明的组合物可在水中稀释。这增加了本发明使用的灵活性，例如，通过使头发保持湿润，或通过在需要时从任何局部表面上漂洗制剂来改善组合物通过头发在头皮上的施用，或通过因意外衣物污染而漂洗产品而容易去除。这些优点改善了用户的使用体验，并提高了患者的依从性。
优选地，本发明的组合物还包含胶凝剂和/或流变调节剂，如粘度调节剂。胶凝剂可以例如选自藻酸盐胶或其盐、瓜耳胶、刺槐豆胶、黄原胶、***胶、明胶、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、膨润土、硅酸铝镁、“卡波姆”(丙烯酸的交联聚合物的盐)或聚甲基丙烯酸甘油酯或其在乙二醇中的分散体。应当理解的是，可以使用其他合适的胶凝剂。另外，已经发现某些胶凝剂(例如卡波姆)也可以起化学缓冲剂的作用，从而防止在储存和使用过程中组合物的pH值发生不希望的变化。在使用粘度调节剂的情况下，它优选是聚合物纤维素增稠剂。包含胶凝剂和/或流变调节剂可提供额外的抗乳化稳定性，并确保整个组合物中的活性浓度均匀。这些组分的使用在WO97/32559中进行了描述。胶凝剂/增稠剂的选择还可以控制从易于倾倒的稀乳液到具有显著流动阻力的浓乳膏的制剂粘度。
优选地，以组合物的重量计，本发明的组合物包含0.05重量％至5.0重量％的胶凝剂，更优选0.1重量％至2.0重量％，最优选0.2重量％至1.0重量％。在本发明的一个实施方式中，所述组合物具有凝胶的稠度。
本发明的组合物还可包含其他添加剂，如防腐剂(例如防止微生物腐败)、缓冲剂(用于控制pH并避免不稳定性和对皮肤酸皮的破坏)和抗氧化剂。在使用防腐剂的情况下，以组合物的重量计，其存在量优选为0.1重量％至1重量％，更优选为0.5重量％至1重量％，更优选0.6重量％至0.8重量％。所述防腐剂优选为苯甲醇或苯氧乙醇，更优选为苯氧乙醇。这些添加剂可以包含在组合物的连续或不连续的液态油相中。可以理解的是，这些添加剂的包含应与被认为有效和有用的材料的水平和类型有关。这些添加剂的选择和数量需要注意，以防止损害本发明的其他性能优点。
优选地，所述组合物的pH为约4至约6.5，更优选为约5至约6，最优选为约5.5。如实施例7中所示，在该范围内，克立硼罗在水溶液中具有最佳的稳定性。将理解的是，可以使用任何合适的酸或碱来将pH调节至合适的值或pH范围。通常，将需要通过添加碱来提高组合物的pH，所述碱适当地可以是三乙醇胺。其他合适的碱包括但不限于三羟甲基氨基甲烷(tris)、氢氧化钠和氢氧化钾。有利地和优选地，可以通过将合适的缓冲剂掺入水相中来稳定组合物的pH。具有在规定范围内的pH的合适的缓冲剂***是本领域技术人员熟悉的。
优选地，如在60％RH±5％下测得的，所述组合物在5℃±3℃下化学稳定至少12个月。稳定性是在密闭的玻璃容器中储存后测量的，该容器的顶部空间的体积不超过容器总可用体积的5％。“化学稳定”是指相对于t＝0时的测定，克立硼罗的HPLC测定为100％±5％。
优选地，如在60％RH±5％下测量的，所述组合物在25℃±2℃下化学稳定至少12个月。稳定性是在密闭的玻璃容器中储存后测量的，该容器的顶部空间的体积不超过容器总可用体积的5％。再次，“化学稳定的”是指相对于t＝0时的测定，克立硼罗的HPLC测定为100％±5％。
优选地，所述组合物在40℃±3℃下化学稳定至少6个月。稳定性是在密闭的玻璃容器中储存后测量的，该容器的顶部空间的体积不超过容器总可用体积的5％。“化学稳定的”具有与上述相同的含义。
优选地，如在60％RH±5％下测量，所述组合物在5℃±3℃下化学稳定至少12个月。稳定性是在密闭的玻璃容器中储存后测量的，该容器的顶部空间的体积不超过容器总可用体积的5％。“物理稳定的”是指所述组合物以均匀的乳膏形式出现，从t＝0起没有明显的表观流变或外观变化。优选地，“物理稳定的”还意味着当在显微镜下观察时，所述组合物似乎不包含晶体或固体颗粒，和/或所述组合物具有从t＝0开始未经历显著变化的粒度分布曲线。粒度分布可以通过显微镜或激光衍射法确定，如使用Malvern Mastersizer 2000或Malvern Mastersizer 3000。
优选地，如在60％RH±5％下测量的，所述组合物在25℃±2℃下至少12个月是物理稳定的。稳定性是在密闭的玻璃容器中储存后测量的，该容器的顶部空间的体积不超过容器总可用体积的5％。再次，“物理稳定的”是指所述组合物表现为均匀的乳膏，从t＝0开始没有明显的流变或外观变化，并且优选在显微镜下观察时所述组合物似乎不包含晶体或固体颗粒，和/或所述组合物具有从t＝0起没有发生显著变化的粒度分布曲线。
优选地，如在60％RH±5％下测量的，所述组合物在40℃±3℃下至少6个月是物理稳定的。稳定性是在密闭的玻璃容器中储存后测量的，该容器的顶部空间的体积不超过容器总可用体积的5％。“物理稳定的”具有与上述相同的含义。
为了进行稳定性测量，优选在玻璃容器中已经填充了组合物之后但在存储组合物之前，向玻璃容器中通入氮气。
在一个特别优选的实施方式中，以组合物的重量计，所述组合物包含：
2重量％至4重量％的克立硼罗，和
至少60重量％的不连续的液态油相；
其中，克立硼罗主要在不连续的液态油相中，
其中，以不连续的液态油相的重量计，所述油包含至少60重量％的己二酸二异丙酯，并且
其中，所述组合物为洗剂或乳膏形式。
在一个其他特别优选的实施方式中，以组合物的重量计，所述组合物包含：
2重量％至4重量％的克立硼罗，
至少50重量％的不连续的液态油相，和
小于2重量％，并且最优选小于1重量％的单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蓖麻油酸鲸蜡基酯、硬脂酸丙二醇酯、PEG-2硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、或其两种以上的混合物；
其中，克立硼罗主要在不连续的液态油相中，
其中，以不连续的液态油相的重量计，所述油包含至少60重量％的己二酸二异丙酯，并且
其中，所述组合物为洗剂或乳膏形式。
在一个其他特别优选的实施方式中，以组合物的重量计，所述组合物包含1.5重量％至5重量％的克立硼罗，其中，克立硼罗主要在不连续的液态油相中，其中，按组合物的重量计，所述油包含：
(i)5重量％至45重量％的量的己二酸二异丙酯；
(ii)总量为5重量％至45重量％的癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯；和
(iii)总量为5重量％至45重量％的蓖麻油和/或辛酸/癸酸甘油三酯，
其中，所述组合物不包含多微泡分散体。
根据另一方面，提供了一种组合，其包含根据第一方面的第一组合物和包含其他的药物活性剂的第二组合物。其他的药物活性剂可用于治疗特应性皮炎或牛皮癣。此类试剂的合适实例是技术人员已知的，并且在本文中相对于第一方面进行了描述。如将理解的是，在分开的组合物中提供克立硼罗和其他的药物活性剂允许顺序施用克立硼罗和其他的药物活性剂。它还允许同时施用克立硼罗和其他的药物活性剂，例如在使用者在施用前混合单独的组合物的情况下。
根据另一方面，提供了用于通过疗法治疗人体或动物体的本文所述的组合物或组合。
根据另一方面，提供了一种通过疗法治疗人体或动物体的方法，该方法包括向所需受试者施用有效量的本文所述的组合物或组合。
根据另一方面，提供了本文所述的组合物或组合在制备用于通过疗法治疗人或动物受试者的药物中的应用。
根据另一方面，提供了用于治疗特应性皮炎或牛皮癣的本文所述的组合物或组合。
根据另一方面，提供了一种在人或动物受试者中治疗特应性皮炎或牛皮癣的方法，该方法包括向所需受试者施用有效量的本文所述的组合物或组合。
根据另一方面，提供了本文所述的组合物或组合在制备用于治疗人或动物受试者的特应性皮炎或牛皮癣的药物中的应用。
本文所述的组合物或组合也可以用于治疗其他炎性皮肤病。
本文所述的组合物或组合可以通过头发施用于头皮或其他皮肤表面。优选地，在该实施方式中，将头发弄湿(例如，通过使用有或没有洗发剂的水，然后用毛巾擦干)。然后可以将产品以适当的量涂在头皮上，然后通过头发按摩到头皮中。然后可以使头发自然干燥或使用吹风机干燥。有利地，使用该方法，制剂的水分散性形式能够使活性物质在皮肤上均匀分布。作为另一种选择，或另外地可以通过干燥的头发将组合物按摩到头皮中并放置适当的时间(可以是8小时至12小时)，之后可以使用有或没有洗发剂的水冲洗掉多余或剩余的。优选地，所述组合物或组合以单位剂型施用于人或动物。
所述组合物或组合优选每周至少一次，更优选每天至少一次施用。
优选地，将组合物或组合直接施用于皮肤。优选地，将组合物或组合直接施用于皮肤并擦入皮肤。
所述组合物或组合可以以喷雾剂形式施用。
优选地，将所述组合物或组合施用于人受试者以提供1mg/kg/天至50mg/kg/天，更优选2mg/kg/天至20mg/kg/天的克立硼罗剂量。这些剂量特别适用于治疗特应性皮炎、牛皮癣和/或其他炎性皮肤病。
根据另一方面，提供了一种包装物，其包含20g至300g本文所述的组合物。优选地，所述包装包含20g至200g的组合物，更优选50g至100g。优选地，包装物是广口瓶、试管、无气泵、囊、瓶、桶、泵作用密封容器或喷雾器。例如，可以挤压管以局部施加组合物。
根据另一方面，提供了一种用于制造组合物的方法，所述方法包括：
(i)提供亲水性溶剂，可选地，其包含克立硼罗和/或表面活性剂；
(ii)提供疏水性溶剂，可选地，其包含克立硼罗和/或表面活性剂；和
(iii)在合适的条件下将亲水性溶剂与疏水性溶剂混合，以形成用于局部施用的组合物，所述组合物包含连续的水相、不连续的液态油相和克立硼罗。
优选地，通过该方法生产的组合物是如本文关于第一方面所述的组合物。制备这种水包油分散体的方法在本领域中是已知的，例如在G.Godwin，Harry’s Cosmeticology第7版，1982中。本领域技术人员将理解，可以适当地使用其他制造方法。
如与第一方面所述相关，所述组合物可以是多微泡分散体。在US-A-4486333中描述了制备多微泡分散体的合适方法。本领域技术人员将理解，可以适当地使用其他制造方法。
优选地，所述方法进一步包括包装组合物。
前述方面可以与本文公开的任何前述方面自由组合。
现在将结合以下非限制性附图来描述本发明：
图1描绘了克立硼罗的化学结构。
图2是示出实施例6中所述样品的平均扩散的图。y轴表示以μg/cm2扩散的平均累积克立硼罗。误差线表示标准误差。在数据点中，菱形(未填充)代表本文所述的实施例4，三角形代表基于US 2016/0318955的实施例28b的样品，圆圈代表基于US2016/0318955的实施例29的样品，菱形(填充)代表可商购的
Figure BDA0002867241620000141
软膏，并且正方形代表本文所述的实施例5。
现在将结合以下非限制性实施例描述本发明。
实施例1
通过组合以下组分，制备10克根据本发明的局部施用的组合物：
8.75g多微泡分散体
1.1g凝胶混合物
0.15g NaOH(20％aq)
水适量
所述多微泡分散体具有以下组成：
Figure BDA0002867241620000151
通过在40℃的加热条件下将油相组分在容器中混合在一起，并用磁力跟随器搅拌直至完全溶解，从而制备出多微泡分散体。然后将混合物冷却至室温。在单独的容器中，使用顶置式搅拌器和螺旋桨式叶片以70rpm的速度混合水相成分。一旦均匀，则将搅拌器速度增加至300rpm，并在20分钟内缓慢加入油相。将***再混合20分钟，以确保均匀的液滴大小分布。最终的多微泡分散体具有白色粘性乳膏的外观。
凝胶混合物具有以下组成：
Figure BDA0002867241620000161
使用磁力跟随器和40℃加热将Natrosol、苯氧乙醇和水混合，直到Natrosol完全溶解。然后仍在搅拌下使***冷却，并加入卡波姆。继续混合直到卡波姆完全分散而没有结块的迹象。
然后将凝胶混合物添加到多微泡分散体中，并使用顶置式搅拌器(70rpm)混合5分钟，然后用氢氧化钠溶液中和。
所得组合物在偏振光下似乎是稳定的，没有晶体的迹象。
实施例2
制备了包含以下组分的局部施用组合物：
Figure BDA0002867241620000171
使用实施例1的方法制备多微泡分散体。
通过使用磁力跟随器将卡波姆分散在水中直至分散液完全溶剂化并且没有结块，来制备凝胶相。在单独的容器中，使用磁力跟随器将克立硼罗溶解在丙二醇中。然后在适当的混合下将两者合并。
然后将多微泡分散体混合到凝胶相中，并加入三乙醇胺/水以增加pH值以激活增稠剂，从而使体系增稠。
所得组合物在偏振光下似乎是稳定的，没有晶体的迹象。
实施例3
制备了包含以下组分的局部施用组合物：
Figure BDA0002867241620000181
API溶液是通过用磁力跟随器简单搅拌(无需加热)制成的。
通过在缓慢搅拌下将卡波姆添加到水中直到卡波姆完全分散，然后添加丙二醇来制备凝胶相。
如实施例1所述制备多微泡分散体。
最终***是通过将凝胶相缓慢添加到API溶液中，然后是多微泡分散体，然后通过调整相来制成的。全部都在适度搅拌下进行。
将样品储存在密闭的玻璃容器中，该容器的顶部空间的体积不超过容器总可用体积的5％。每个装有样品的容器均在40℃的恒定温度下保存在标准实验室培养箱(例如Memmert IF260PLUS培养箱)中。每个样品的储存期为三个月。
通过HPLC法测定保存后各样品中的克立硼罗的化学稳定性。HPLC方法如下：
Figure BDA0002867241620000191
流动相制备：
流动相A：2mL的在1L去离子水中的三氟乙酸。在使用前混合均匀。
流动相B：100％乙腈
2％强度制剂的样品制备：
乙腈用作样品稀释剂
全部样品在琥珀色玻璃器皿中制备
过程：
1.称量0.1g(±0.012g)样品到20mL琥珀色容量瓶中，以最大程度减少瓶颈上的样品。
2.添加稀释剂至体积，并颠倒混合。
3.加入磁力搅拌器，并以400rpm的速度搅拌1小时。
4.通过0.45μm PTFE注射器过滤器过滤入琥珀色HPLC样品瓶。
标准制备：
乙腈用作样品稀释剂
在琥珀色玻璃器皿中制备全部标准品
克立硼罗在乙腈中的溶液目标浓度为100μg/mL
对于实施例3，在40℃储存3个月后，测得的克立硼罗峰纯度(即目标峰面积与色谱图中所有API相关峰的总面积之比，以百分比表示)(参见上文)为97.1％。
实施例4
制备了包含以下组分的局部施用组合物：
Figure BDA0002867241620000211
使用与实施例1类似的方法制备组合物。
在实施例3中所述的条件下在40℃储存3个月后测得的克立硼罗峰纯度为99.0％。
实施例5
制备了包含以下组分的局部施用组合物：
Figure BDA0002867241620000231
使用与实施例1类似的方法制备组合物。
在实施例3中所述的条件下在40℃储存3个月后测得的克立硼罗峰纯度为99.3％。
实施例6
某些制剂通过人工膜在Franz小室体外扩散实验中进行了测试。所使用的膜是购自Merck Millipore的Strat-M膜，被描述为基于合成非动物模型，用于透皮扩散测试，可指示人皮肤中的扩散。将75％丙二醇和25％水的溶液用作受体相。使用表面积为0.64cm2，受体体积约为2cm3的小室。在0小时的时间施用约30mg的制剂，并且小室全部在37℃搅拌并温育。在2、4、6、8、12和24小时取样并更换受体相。使用与实施例3相似的方法通过HPLC测定克立硼罗的浓度，不同之处在于使用以下参数：
Figure BDA0002867241620000241
然后绘制每个样品每平方厘米膜的累积克立硼罗(见图2)。测试的制剂是本文所述的实施例4和5，根据US 2016/0318955制备的两种制剂(实施例28B和29，但硼基活性剂被克立硼罗代替)和可商购的
Figure BDA0002867241620000251
油膏软膏(全部含有2.0重量％的克立硼罗)。
从图2可以看出，就体外扩散性质而言，液体油相制剂(本文所述的实施例4和5)优于基于US 2016/0318955中公开的那些的制剂和
Figure BDA0002867241620000252
软膏。
实施例7
用50％乙醇和pH 5.5的柠檬酸盐缓冲液制备1％的克立硼罗溶液。然后将该体系在实施例3的条件下在40℃保存一个月，并得到84％的峰纯度。制备等同物溶液并在pH4.5、6.5、7.5和8.5下进行测试。结果显示在下表中：
pH 峰纯度％
4.5 79.5
5.5 84.1
6.5 79.8
7.5 72.1
8.5 51.3
结果表明，当暴露于水性介质中时，克立硼罗易降解，其化学稳定性在pH 5.5时最高。
实施例8
测试了本文所述的实施例5的制剂以及US 2016/0318955的实施例28B和29的克立硼罗等同物(参见实施例6)的化学和物理稳定性。将样品在室温下在密闭的玻璃容器中储存24小时，该容器的顶部空间的体积不超过容器总可用体积的5％。然后使用实施例3的HPLC方法分析样品。下表列出了两个杂质峰的百分比：
Figure BDA0002867241620000261
如表中所示，基于US 2016/0318955的实施例29的样品是测试的最不稳定的样品，其不仅具有额外的杂质而且在显微镜下具有明显的晶体。这两个发现可能是相关的，因为晶体没有被包封在油相中，因此它们将被暴露在水中(参见实施例7)。这可以解释为什么相对保留时间(RRT)为0.73的杂质明显高于其他公式。在0.73RRT检测到的杂质被认为是与水暴露相关的降解杂质。
发现基于US 2016/0318955的实施例28B的样品在RRT 0.92处表现出高水平的杂质。目前，这种杂质的原因尚不清楚。
同时，将样品在4℃保存2个月。对于基于US 2016/0318955的实施例28B的样品(克立硼罗等同物)，当在显微镜下检查时，观察到无定形固体团块随时间发展。这些团块的外观与基于US 2016/0318955的实施例29的样品中几乎立即观察到的那些明显不同(参见上文)。在其他样品中未观察到这些无定形固体团块。
实施例9
制备了包含以下组分的用于局部施用的乳液组合物：
重量％
克立硼罗* 2.0
对羟基苯甲酸甲酯 0.15
对羟基苯甲酸丙酯 0.03
单硬脂酸甘油酯SE* -
Laureth-4* 0.30
丁基羟基甲苯* 0.02
乙二胺四乙酸二钠 0.05
Pemulen TR-2 0.25
Carbopol Ultrez 10 0.20
25％三乙醇胺 0.84
丙二醇 5.0
辛基十二烷醇* 10.0
油醇* 10.0
苯甲醇* 2.0
己二酸二异丙酯* 10.0
净化水 QS 100
*油相组分
所述组合物的制备方法如下：
在60℃±5的合适容器中，将纯净的对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇和乙二胺四乙酸二钠合并。
在第二个合适的容器中，将油醇、苄醇、己二酸二异丙酯、辛基十二烷醇、丁基羟基甲苯、Laureth-4和克立硼罗在60℃±5合并，直至获得澄清溶液。将Pemulen TR-2快速分散到油相中，然后通过均质器混合将油相快速混合到水相中。将温度在60℃±5保持5分钟。使混合物冷却，同时用螺旋桨搅拌，加入三乙醇胺溶液，并继续混合组合物直至室温。
实施例10
在小型猪中进行了局部皮肤渗透研究，以评估根据上述实施例4和9制备的组合物和根据US 2016/0318955的实施例28B制备的组合物的局部皮肤渗透性(但硼基活性剂替换为2重量％的克立硼罗)。特别是，这项研究的目的是评估于2.5x 2.5cm面积的小型猪皮肤上连续7天每天两次施用后，克立硼罗的皮肤吸收情况。
方法：
在研究中使用了四(4)只雌性
Figure BDA0002867241620000282
小型猪。在每只动物的背上标记16个大小为2.5x 2.5cm的应用部位，并将上述三种制剂中的每一种分别应用在每只动物的8个不同的应用部位上。
根据以下时间表给动物给药：
Figure BDA0002867241620000281
全部制剂包含2重量％的克立硼罗。
评估以下各项：死亡率、临床体征，体重和尸检，对治疗和未治疗的皮肤进行宏观观察及组织病理学。在第8天收集用于生物分析的皮肤活检。此外，检查施用部位对治疗的反应，并对红斑、水肿和其他皮肤反应进行评分。
在第8天的洗涤后4小时+/-10分钟，从所有应用部位进行活检以进行生物分析。在每个采样时间，从每个应用部位进行两次(一次用于备份目的)活检。在每个采样时间从每只动物总共进行24次活检。活检取自应用部位的中心。在收集皮肤样本之前，使用商业胶带通过每两次活检20条剥离的方式在应用部位的皮肤部位分离角质层和皮肤。
使用直径为5mm的冲头收集活检。使用解剖刀以最佳可能的方式从活检组织中将表皮与真皮分离。之后，使用手术刀从真皮中去除皮下组织，然后丢弃。称取活检样品，并立即用液氮速冻并保存在-80℃以下的温度直至进行分析。使用经过验证的生物分析方法对组织样品中的克立硼罗水平进行分析。
结果：
每天两次使用受试产品7天后，在小型猪皮肤活检中测出的克立硼罗水平：
Figure BDA0002867241620000291
基于该研究，可以得出结论，本发明的组合物比诸如US 2016/0318955中公开的现有的克立硼罗乳膏制剂表现出改善的体内皮肤渗透性。
实施例11
测试了本文描述的实施例9的制剂和US 2016/0318955的实施例28B的克立硼罗等同物(参见本文的实施例10)的化学稳定性。将样品在室温下在密闭的玻璃容器中储存3个月，该容器的顶部空间的体积不超过容器总可用体积的5％。然后使用实施例3的HPLC方法分析样品。下表列出了两个杂质峰的百分比：
Figure BDA0002867241620000292
如表中所示，与现有技术的组合物相比，根据本发明的组合物在室温下储存3个月后显示出显著改善的化学稳定性。
实施例12
制备了包含以下组分的用于局部施用的乳液组合物：
Figure BDA0002867241620000301
通过简单的搅拌来制备油相。通过在适当搅拌下将pemulen、柠檬酸钠、柠檬酸和苯氧乙醇分散在水中来制备水相。然后加入氢氧化钠。然后在搅拌下将油相缓慢加入到水相中。然后根据需要最终调节pH或用水定量。
已经通过解释和说明的方式提供了前述具体实施方式，并且无意于限制所附权利要求的范围。对于本领域的普通技术人员而言，本文所示的当前优选实施方式中的许多变型将是显而易见的，并且仍在所附权利要求及其等同物的范围内。

Claims (19)

1.一种用于局部施用的组合物，其包含连续的水相、不连续的液态油相和克立硼罗。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述不连续的液态油相在25℃是液体。
3.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中，所述克立硼罗的存在量为所述组合物的1重量％至5重量％，优选为1.5重量％至3.5重量％。
4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述克立硼罗主要在所述不连续的液态油相中。
5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含一种或多种其他药物活性剂。
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述不连续的液态油相包含己二酸二异丙酯、和/或癸二酸二乙酯、和/或己二酸二丁酯，优选地，其中，己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯的总存在量为所述不连续的液态油相的至少60重量％。
7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，相对于所述组合物的重量，所述不连续的液态油相包含：
(i)5重量％至45重量％的量的己二酸二异丙酯；
(ii)总量为5重量％至45重量％的癸二酸二乙酯、和/或己二酸二丁酯；和
(iii)总量为5重量％至45重量％的蓖麻油、和/或辛酸/癸酸甘油三酯。
8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含小于所述组合物的5重量％，优选小于3重量％的总表面活性剂含量。
9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含含有交联共聚物的表面活性剂，所述交联共聚物包含丙烯酸单体单元。
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含小于所述组合物的5重量％的单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蓖麻油酸鲸蜡酯、硬脂酸丙二醇酯、PEG-2硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、或其中两种以上的混合物。
11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含所述组合物的至少10重量％的水。
12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为洗剂或乳膏形式。
13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，至少95重量％的克立硼罗溶解在所述组合物中，优选在整个4℃至20℃的温度范围内都是如此。
14.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，在60％RH±5％下测量，所述组合物在25℃±2℃下具有至少12个月的化学稳定性和/或物理稳定性；和/或，在60％RH±5％下测量，所述组合物在40℃±3℃下具有至少6个月的化学稳定性和/或物理稳定性。
15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物不包含多微泡分散体。
16.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体。
17.如权利要求1至15中任一项所述的组合物，其用于治疗特应性皮炎或牛皮癣。
18.一种包含20g至300g的前述权利要求中任一项所述组合物的包装物。
19.一种用于制造组合物的方法，所述方法包括：
(i)提供亲水性溶剂，其可选地包含克立硼罗和/或表面活性剂；
(ii)提供疏水性溶剂，其可选地包含克立硼罗和/或表面活性剂；和
(iii)在合适的条件下将所述亲水性溶剂与所述疏水性溶剂混合，以形成用于局部施用的组合物，所述组合物包含连续的水相、不连续的液态油相和克立硼罗。
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