JPWO2011074567A1 - 塩基性消炎鎮痛剤含有経皮吸収製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
例えば、貼付剤中に特定の溶解剤あるいは吸収促進剤を添加する方法が提供されており、特許文献1には、解離定数(pKa)が8以上の塩基性薬物に対し、トリアセチンを透過増強剤として配合するマトリックスパッチが開示されている。
また、特許文献2には、貼付剤中に特定炭素数の脂肪酸を配合することによって塩基性薬物の経皮吸収性を高めた貼付剤が報告されている。
さらにまた、特許文献3〜5には、塩基性薬物と有機酸及び/又は有機酸塩を配合した貼付剤が開示されている。
これらの提案は、塩基性薬物と配合する有機酸(塩)が安定的にイオン対を形成することにより、塩基性薬物の皮膚透過性の向上を図ったものである。
しかしながら、これらの報告において使用されている薬物は、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、およびロキソプロフェンナトリウム等の、いわゆる酸性薬物を配合した貼付剤であり、アセトアミノフェン、ブトルファノール、あるいはブプレノルフィン等の塩基性消炎鎮痛剤と局所麻酔剤を配合した貼付剤に関する報告はほとんど見られないのが現状である。
その結果、塩基性消炎鎮痛剤に対する吸収促進剤として局所麻酔剤を選択し、貼付剤基剤に配合することにより、塩基性消炎鎮痛剤の優れた放出性を示す経皮吸収製剤を得ることができ、同時に、局所麻酔剤の経皮吸収性を損なうことなく、優れた鎮痛作用を併せ持つ経皮吸収製剤となること見出し、本発明を完成させるに至った。
また、本発明は、局所麻酔剤と、塩基性消炎鎮痛剤を配合した経皮吸収製剤において、局所麻酔剤の放出性を損なうことなく、塩基性消炎鎮痛剤の高い放出性を示すことが可能である製剤を提供することを第二の課題とする。
特に本発明は、局所麻酔剤を塩基性消炎鎮痛剤と共に膏体組成物中に配合した貼付剤とすることにより、塩基性消炎鎮痛剤の高い放出性を発揮できるとともに、局所麻酔剤の優れた鎮痛効果をも示すことが可能な経皮吸収製剤を提供できるものである。
したがって、臨床的に極めて有用な塩基性消炎鎮痛剤を含有する経皮吸収製剤である貼付剤を提供できる点で、本発明の医療上の効果は多大なものである。
本発明が提供する経皮吸収貼付剤において使用される塩基性消炎鎮痛剤としては、その酸解離定数(pKa)が7以上の塩基性消炎鎮痛剤であれば良い。
具体的には、アセトアミノフェン、酒石酸ブトルファノール、塩酸ブプレノルフィン、エピリゾール、セレコキシブ、およびバルデコキシブ等が挙げられるが、特にアセトアミノフェン並びにバルデコキシブを使用した場合にその効果が高いものであった。
薬物の配合量が、0.1%未満であると消炎鎮痛剤の薬効を十分に得られない場合があり、また、10%以上配合すると、膏体の物性を損なう場合があり好ましくない。
これらの局所麻酔剤は、それ自体が鎮痛作用を示す他、本発明では塩基性消炎鎮痛剤の吸収促進剤として作用するものである。
配合量が0.01重量%未満であると、塩基性消炎鎮痛剤の皮膚透過性を十分に高めることができないばかりか、局所麻酔剤の薬効を十分に得られない場合があり、逆に20重量%を超えて配合しても、その配合効果は期待できないばかりか、かえって皮膚刺激を生じたり、膏体の物性を損なったりする場合もあるため、好ましいものではない。
そのなかでも、特に、局所麻酔剤としてリドカインあるいはオキシブプロカインを選択し、塩基性消炎鎮痛剤としてアセトアミノフェンを選択し、これらを組み合わせて配合した場合に、非常に高い効果が得られるものであった。
かかる貼付剤基剤成分は、膏体組成物である粘着剤層の基剤となるものであれば特に限定されないが、ゴム系高分子、アクリル系高分子、およびシリコン系高分子等の疎水性高分子が好ましく使用される。
例えば、一般にホットメルト法と呼ばれる、薬物を含む基剤成分を熱融解させ、剥離フィルム又は支持体に塗工後、支持体又は剥離フィルムと貼り合わせて本剤を得る方法と、もしくは一般に溶媒法と呼ばれる、薬物を含む基剤成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル、およびN−メチル−2−ピロリドン等の有機溶媒に溶解させ、剥離フィルム又は支持体上に伸展して塗工し、溶剤を乾燥除去後、支持体又は剥離フィルムと貼り合わせ本剤を得る方法である。
なお、以下の記載において、%は、特に示さない限り全て重量%を意味する。
塩基性消炎鎮痛剤としてアセトアミノフェンを、また、局所麻酔剤としてリドカインを選択し、両者を配合した外用貼付剤を調製した。
(処方)
SIS 16%
流動パラフィン 28%
BHT 1%
水添ロジングリセリンエステル 40%
リドカイン 10%
アセトアミノフェン 5%
全 量 100%
予め、アセトアミノフェンをN−メチル−2−ピロリドン、およびリドカインをトルエンに溶解させ、それぞれを順次、トルエンに溶解させた残りの基剤成分と混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエン、およびN−メチル−2−ピロリドンを乾燥除去し、PETフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤(粘着層の厚み100μm)を得た。
塩基性消炎鎮痛剤としてアセトアミノフェンを、また、局所麻酔剤としてオキシブプロカインを選択し、両者を配合した外用貼付剤を調製した。
(処方)
SIS 16%
流動パラフィン 28%
BHT 1%
水添ロジングリセリンエステル 40%
オキシブプロカイン 10%
アセトアミノフェン 5%
全 量 100%
予め、アセトアミノフェンをN−メチル−2−ピロリドン、およびオキシブプロカインをトルエンに溶解させ、それぞれを順次、トルエンに溶解させた残りの基剤成分と混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエン、およびN−メチル−2−ピロリドンを乾燥除去し、PETフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤(粘着層の厚み100μm)を得た。
塩基性消炎鎮痛剤としてバルデコキシブを、また、局所麻酔剤としてオキシブプロカインを選択し、両者を配合した外用貼付剤を調製した。
(処方)
SIS 18%
流動パラフィン 23%
BHT 1%
水添ロジングリセリンエステル 40%
オキシブプロカイン 15%
バルデコキシブ 3%
全 量 100%
予め、バルデコキシブをN−メチル−2−ピロリドン、およびオキシブプロカインをトルエンに溶解させ、それぞれを順次、トルエンに溶解させた残りの基剤成分と混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエン、およびN−メチル−2−ピロリドンを乾燥除去し、PETフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤(粘着層の厚み100μm)を得た。
比較例1として、アセトアミノフェンのみを配合した外用貼付剤を調製した。
(処方)
SIS 16%
流動パラフィン 38%
BHT 1%
水添ロジングリセリンエステル 40%
アセトアミノフェン 5%
全 量 100%
予め、アセトアミノフェンをN−メチル−2−ピロリドンに溶解した後、トルエンに溶解させた残りの基剤成分と混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後トルエン、およびN−メチル−2−ピロリドンを乾燥除去し、PETフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤(粘着層の厚み100μm)を得た。
比較例2として、リドカインのみを配合した外用貼付剤を調製した。
(処方)
SIS 16%
流動パラフィン 33%
BHT 1%
水添ロジングリセリンエステル 40%
リドカイン 10%
全 量 100%
リドカインと他の基剤成分とをトルエンに溶解、混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエンを乾燥除去し、PETフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤(粘着層の厚み100μm)を得た。
比較例3として、オキシブプロカインのみを配合した外用貼付剤を調製した。
(処方)
SIS 16%
流動パラフィン 33%
BHT 1%
水添ロジングリセリンエステル 40%
オキシブプロカイン 10%
全 量 100%
オキシブプロカインと他の基剤成分をトルエンに溶解、混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエンを乾燥除去し、PETフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤(粘着層の厚み100μm)を得た。
比較例4として、バルデコキシブのみを配合した外用貼付剤を調製した。
(処方)
SIS 18%
流動パラフィン 38%
BHT 1%
水添ロジングリセリンエステル 40%
バルデコキシブ 3%
全 量 100%
予めバルデコキシブをN-メチル-2−ピロリドンに溶解し、トルエンに溶解した他の基剤成分と混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエンを乾燥除去し、PETフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤(粘着層の厚み100μm)を得た。
比較例5として、オキシブプロカインのみを配合した外用貼付剤を調製した。
(処方)
SIS 18%
流動パラフィン 26%
BHT 1%
水添ロジングリセリンエステル 40%
オキシブプロカイン 15%
全 量 100%
オキシブプロカインと他の基剤成分をトルエンに溶解、混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエンを乾燥除去し、PETフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤(粘着層の厚み100μm)を得た。
[対比検討]
(1)本発明のアセトアミノフェン及びリドカインの両者を配合した外用貼付剤である実施例1の製剤と、アセトアミノフェンのみを配合した比較例1の製剤、及びリドカインのみを配合した比較例2の製剤との対比による、アセトアミノフェン及びリドカインの放出性の検討。
(2)別の局所麻酔剤を用いた、本発明のアセトアミノフェン及びオキシブプロカインの両者を配合した外用貼付剤である実施例2の製剤と、アセトアミノフェンのみを配合した比較例1の製剤、及びオキシブプロカインのみを配合した比較例3の製剤との対比による、アセトアミノフェン及びオキシブプロカインの放出性の検討。
(3)さらに別の塩基性消炎鎮痛剤を用いた、本発明のバルデコキシブ及びオキシブプロカインの両者を配合した外用貼付剤である実施例3の製剤と、バルデコキシブのみを配合した比較例4の製剤、及びオキシブプロカインのみを配合した比較例5の製剤との対比による、バルデコキシブ及びオキシブプロカインの放出性の検討。
上記した実施例1、実施例2、および比較例1〜3で調製された外用貼付剤について、雄性ラット(ウィスター系、8週齢)の摘出皮膚を使用したin vitro皮膚透過性試験を行い、本発明の局所麻酔剤及び塩基性消炎鎮痛剤の両者を配合した外用貼付剤における各薬物の放出性の特異性を検証した。
ラットの腹部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、その内側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには37℃の温水を還流させた。実施例1、実施例2、および比較例1〜3で調製された各製剤を、円状(1.77cm2)に打ち抜き、摘出皮膚を貼付し、経時的にレセプター液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフ法により、各薬物(リドカイン、オキシブプロカイン、及びアミノアセトフェン)の透過量を測定した。
上記した実施例3、および比較例4〜5で調製された外用貼付剤について、雄性ヘアレスラット(HWY系、7週齢)の摘出皮膚を使用したin vitro皮膚透過性試験を行い、本発明の局所麻酔剤及び塩基性消炎鎮痛剤の両者を配合した外用貼付剤における各薬物の放出性の特異性を検証した。
ラットの腹部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、その内側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには37℃の温水を還流させた。実施例1、実施例3、および比較例4〜5で調製された各製剤を、円状(1.77cm2)に打ち抜き、摘出皮膚を貼付し、経時的にレセプター液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフ法により、各薬物(オキシブプロカイン、及びバルデコキシブ)の透過量を測定した。
その結果を図1〜図6に示した。
対比検討(1)に対する考察
図1及び図2に示した結果の対比より明らかなように、アセトアミノフェンとリドカインの両者を配合した実施例1の外用貼付剤は、アセトアミノフェンのみを配合した比較例1の外用貼付剤と比較して、アセトアミノフェンの放出性は、飛躍的に高いものであった(図1)。
また、アセトアミノフェンとリドカインの両者を配合した実施例1の外用貼付剤は、リドカインのみを配合した製剤である比較例2の外用貼付剤と比較して、ほぼ同等のリドカイン放出性を示していた(図2)。
この両者の結果を加味すると、本発明のアセトアミノフェンとリドカインの両者を配合した外用貼付剤は、吸収促進剤としてのリドカインの良好な放出性により、アセトアミノフェンの放出性も高まっていることが理解される。
一方、同様な試験を、別の局所麻酔剤であるオキシブプロカインについて検討したが、対比検討(1)と同様に、アセトアミノフェンとオキシブプロカインの両者を配合した実施例2の外用貼付剤は、アセトアミノフェンのみを配合した製剤である比較例2の外用貼付剤と比較して、アセトアミノフェンの放出性は、飛躍的に高いものであった(図3)。
また、アセトアミノフェンとオキシブプロカインの両者を配合した実施例2の外用貼付剤は、オキシブプロカインのみを配合した製剤である比較例3の外用貼付剤と比較して、ほぼ同等のオキシブプロカインの放出性を示していた(図4)。
さらに、同様な試験を、別の塩基性消炎鎮痛剤であるバルデコキシブについて検討したが、対比検討(1)と同様に、バルデコキシブとオキシブプロカインの両者を配合した実施例3の外用貼付剤は、バルデコキシブのみを配合した製剤である比較例4の外用貼付剤と比較して、バルデコキシブの放出性は、良好なものであった(図5)。
また、バルデコキシブとオキシブプロカインの両者を配合した実施例3の外用貼付剤は、オキシブプロカインのみを配合した製剤である比較例5の外用貼付剤と比較して、ほぼ同等のオキシブプロカインの放出性を示していた(図6)。
以下に、上記の実施例1及び2に示した本発明の外用貼付剤以外の製剤例を、下記表1及び表2に示した。但し、本発明はこれらに限定されるものではない。
特に本発明は、局所麻酔剤の放出性を損なうことなく、かつ塩基性消炎鎮痛剤の高い放出性を示し、その結果、優れた消炎鎮痛効果を発揮する経皮吸収製剤を提供できるものであり、その医療上の効果は多大なものである。
Claims (6)
- 塩基性消炎鎮痛剤と、それに対する吸収促進剤としての局所麻酔剤の両者を含有することを特徴とする経皮吸収貼付剤。
- 塩基性消炎鎮痛剤が、酸解離定数(pKa)が7以上である塩基性消炎鎮痛剤である請求項1に記載の経皮吸収貼付剤。
- 塩基性消炎鎮痛剤の含有量が、薬物含有膏体全重量に対して0.1〜10重量%である請求項1に記載の経皮吸収貼付剤。
- 吸収促進剤の含有量が、薬物含有膏体全重量に対して0.01〜20重量%である請求項1に記載の経皮吸収貼付剤。
- 塩基性消炎鎮痛剤がアセトアミノフェン又はバルデコキシブである請求項1ないし4のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
- 局所麻酔剤がリドカイン又はオキシブプロカインである請求項1ないし4のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
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