JP5748346B2 - ピロキシカム含有経皮吸収製剤 - Google Patents
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Description
これは、貼付剤製剤に配合される吸収促進剤の放出に伴い、非ステロイド系消炎鎮痛剤の放出が促進され、その結果優れた経皮吸収性を示し、効果的な経皮吸収貼付剤となる考え方に基づいている。
これまでに、オキシカム系消炎鎮痛剤についての外用剤としては、ピロキシカムの軟膏剤が知られているが、ピロキシカムを含有する外用貼付剤は登場していない。
その結果、ピロキシカムを含有する外用貼付剤において、ピロキシカムに対する経皮吸収促進剤として局所麻酔剤であるオキシブプロカインを特定量配合した場合には、オキシブプロカインの吸収促進効果により、ピロキシカムの極めて良好な経皮吸収性が得られること、更には、かかる効果は、オキシブプロカインとピロキシカムとの組合せによる特異的な効果であることを新規に見出し、本発明を完成させるに至った。
そのなかでも、特に、非ステロイド性消炎鎮痛剤としてピロキシカムを配合した貼付剤において、ピロキシカムに対する吸収促進剤としてオキシブプロカインを配合させ、互いの薬物放出性を大きく抑制することなく、高い消炎鎮痛効果を発揮するピロキシカム含有経皮吸収貼付剤を提供することを課題とする。
特に本発明は、貼付剤基剤中に、ピロキシカムに対する吸収促進剤としてのオキシブプロカインをピロキシカムと組み合わせて特定量配合するにより、オキシブプロカインの放出性を大きく損なうことなく、かつピロキシカムの高い放出性が維持され、その結果、優れた消炎鎮痛効果を発揮する経皮吸収製剤を提供できるものである。
したがって、臨床的に極めて有用なピロキシカムを含有する経皮吸収製剤である貼付剤を提供できる点で、本発明の医療上の効果は多大なものである。
本発明の貼付剤における有効成分であるピロキシカムの配合量は、薬物含有膏体全重量に対して0.1〜5重量%であり、好ましくは0.1〜3重量%、特に好ましくは0.1〜2重量%である。
ピロキシカムの配合量が、0.1重量%未満であるとピロキシカムの薬効が十分に得られない場合があり、また、5重量%を超えて配合しても、オキシブプロカインによる吸収促進効果が低下するため好ましいものでない。
その場合のオキシブプロカインの配合量は、薬物含有膏体全重量に対して1〜30重量%配合するのが好ましく、より好ましくは1〜20重量%である。
配合量が1重量%未満であると、ピロキシカムの皮膚透過性を十分に高めることができず、逆に30重量%を超えて配合しても、オキシブプロカインの配合効果は期待できないばかりか、かえって皮膚刺激を生じたり、膏体の物性を損なったりする場合があるため、好ましいものではない。
本発明者らの検討の結果、ピロキシカムとオキシブプロカインの配合量における配合比を、ピロキシカム:オキシブプロカイン<1:2とするのが好ましいことが判明した。より好ましくはピロキシカム:オキシブプロカイン<1:10であり、特に好ましくは、ピロキシカム:オキシブプロカイン<1:15とするのがよい。
ピロキシカムとオキシブプロカインの配合比率を1:2より高くしても(すなわち、ピロキシカムの配合比率をそれより高くしても)、ピロキシカムの放出性は頭打ち傾向となり、逆にオキシブプロカインの放出が抑制されてくる。
かかる貼付剤基剤成分は、膏体組成物である粘着剤層の基剤となるものであれば特に限定されないが、ゴム系高分子、アクリル系高分子、およびシリコン系高分子等の疎水性高分子が好ましく使用される。
例えば、一般にホットメルト法と呼ばれる、薬物を含む基剤成分を熱融解させ、剥離フィルム又は支持体に塗工後、支持体又は剥離フィルムと貼り合わせて本剤を得る方法と、もしくは一般に溶媒法と呼ばれる、薬物を含む基剤成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル、およびN−メチル−2−ピロリドン等の有機溶媒に溶解させ、剥離フィルム又は支持体上に伸展して塗工し、溶剤を乾燥除去後、支持体又は剥離フィルムと貼り合わせ本剤を得る方法である。
なお、以下の記載において、%は、特に示さない限り全て重量%を意味する。
ピロキシカムとオキシブプロカインの両者を配合した外用貼付剤を調製した。
(処方)
SIS 25%
流動パラフィン 11.5%
BHT 1%
水添ロジングリセリンエステル 42%
オキシブプロカイン 20%
ピロキシカム 0.5%
全 量 100%
予め、ピロキシカムをN−メチル−2−ピロリドンに溶解させ、およびオキシブプロカインをトルエンに溶解させ、それらを予めトルエンに溶解させた残りの基剤成分と混合した。混合物を剥離フィルム上に塗工後、トルエン、およびN−メチル−2−ピロリドンを乾燥除去し、PETフィルム支持体と貼り合わせて、所望の経皮吸収製剤(粘着層の厚み100μm)を得た。
下記表1に示す配合により、上記実施例1に記載の方法に準じ、本発明の実施例2〜実施例6の経皮吸収製剤を得た。なお、表中には合わせて実施例1の配合も記載した。
下記表2に示す配合により、上記実施例1に記載の方法に準じ、比較例1〜比較例12の経皮吸収製剤を得た。
[対比検討]
(1)本発明のピロキシカム及びオキシブプロカインの両者を配合した外用貼付剤である実施例1〜6の製剤と、ピロキシカムのみを配合した比較例1〜5の製剤、及びオキシブプロカインのみを配合した比較例6〜10の製剤について、各実施例と、それに対応する各比較例との対比による、ピロキシカム及び/又はオキシブプロカインの放出性の検討。(それぞれの実施例とそれに対応する比較例の組み合わせは表3に示す。)
表3における対比検討(1)−1、対比検討(1)−5および対比検討(1)−6、ならびに対比検討(2)に使用する各製剤について、雄性ラット(ウィスター系、8週齢)の摘出皮膚を使用したin vitro皮膚透過性試験を行い、本発明のピロキシカム及びオキシブプロカインの両者を配合した外用貼付剤におけるピロキシカム及びオキシブプロカインの放出性の特異性を検討した。
ラットの腹部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、その内側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには37℃の温水を還流させた。供試の各製剤を、円状(1.77cm2)に打ち抜き、摘出皮膚に貼付し、経時的にレセプター液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフ法により、各薬物(オキシブプロカイン、ピロキシカム、メロキシカム)の透過量を測定した。
上記表3における対比検討(1)−2、対比検討(1)−3、および対比検討(1)−4に使用する各製剤について、雄性ヘアレスラット(HWY系、7週齢)の摘出皮膚を使用したin vitro皮膚透過性試験を行い、本発明のピロキシカム及びオキシブプロカインの両者を配合した外用貼付剤におけるピロキシカム及びオキシブプロカインの放出性の特異性を検討した。
ラットの腹部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、その内側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには37℃の温水を還流させた。供試の各製剤を、円状(1.77cm2)に打ち抜き、摘出皮膚を貼付し、経時的にレセプター液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフ法により、各薬物(オキシブプロカイン、ピロキシカム)の透過量を測定した。
その結果を図1〜図14に示した。なお表4に各図の対応関係を示す。
対比検討(1)に対する考察
表4に示した対応関係にある図の対比より明らかなように、ピロキシカムとオキシブプロカインの両者を配合した本発明の外用貼付剤は、ピロキシカムのみを配合した各比較例の外用貼付剤と比較して、ピロキシカムの放出性は、飛躍的に高いものであった(図1、図3、図5、図7、図9及び図11)。
また、本発明の外用貼付剤は、オキシブプロカインのみを配合した各比較例の外用貼付剤と比較して、オキシブプロカインの放出性が大きく抑制されることはなかった。特にピロキシカムとオキシブプロカインの配合比率がピロキシカム:オキシブプロカイン<1:15である実施例1〜実施例3の外用貼付剤は、それぞれ対応するオキシブプロカインのみ配合する比較例と、ほぼ同等なオキシブプロカインの放出性を示していた。
この両者の結果を加味すると、本発明のピロキシカムとオキシブプロカインの両者を配合した外用貼付剤は、吸収促進剤としてのオキシブプロカインの良好な放出性により、ピロキシカムの放出性も高まっていることが理解される。
一方、同様な試験を、別のオキシカム系消炎鎮痛剤であるメロキシカムについて検討した場合には、オキシブプロカインについては、メロキシカムの配合の有無に関わらず、ほぼ同等の薬物放出性を示した(図13)ものの、メロキシカムの放出性については、オキシブプロカインの配合により、大きく抑制されていることが判明した(図14)。
以下に、上記の実施例1に示した本発明の外用貼付剤以外の具体的製剤例を、下記表5に示した。但し、本発明はこれらに限定されるものではない。
特に本発明は、貼付剤基剤中に、ピロキシカムに対する吸収促進剤としてのオキシブプロカインとピロキシカムを組み合わせて特定量配合するにより、オキシブプロカインの放出性を大きく損なうことなく、かつピロキシカムの高い放出性が維持され、その結果、優れた消炎鎮痛効果を発揮する経皮吸収製剤を提供できるものであり、その医療上の効果は多大なものである。
Claims (3)
- 薬効成分としてピロキシカム、及び吸収促進剤としてオキシブプロカイン又はその薬学的に許容される塩を含有してなり、ピロキシカムの含有量が薬物含有膏体全重量に対して0.1〜5重量%、オキシブプロカイン又はその薬学的に許容される塩の含有量が薬物含有膏体全重量に対して1〜30重量%であって、ピロキシカムとオキシブプロカイン又はその薬学的に許容される塩の配合比が、ピロキシカム:オキシブプロカイン<1:10であるピロキシカム含有経皮吸収貼付剤。
- 貼付剤基剤がゴム系高分子である請求項1に記載のピロキシカム含有経皮吸収貼付剤。
- ゴム系高分子がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である請求項2に記載のピロキシカム含有経皮吸収貼付剤。
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