JPWO2009099192A1

JPWO2009099192A1 - 美白剤及び皮膚外用剤

Info

Publication number: JPWO2009099192A1
Application number: JP2009552543A
Authority: JP
Inventors: 直人羽生; 智子齋藤; 貴子柴田; 佐藤　潔; 潔佐藤; 公大荻野
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2008-02-08
Filing date: 2009-02-06
Publication date: 2011-05-26
Anticipated expiration: 2029-02-06
Also published as: US20130045173A1; WO2009099193A1; CN101965176A; JP4665052B2; EP2250999B1; EP2251001A1; EP2251001A4; US8211412B2; EP3067038B1; JPWO2009099195A1; WO2009099194A1; US20110003838A1; TWI337876B; TWI348920B; EP2250998B1; CN101938988B; TW200938228A; TW200938229A; CN101965177A; CN101938989B

Abstract

本発明は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用な化合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤を提供する。本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする。（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立してＣ１−３アルキルであり、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−３アルキルである。）

Description

関連出願

本出願は、２００８年２月８日付け出願の日本国特許出願２００８−２９１０６号ならびに２００８年８月１日付け出願の日本国特許出願２００８−１９９６０６号の優先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。

本発明は美白剤及び皮膚外用剤、特にその有効成分に関する。

皮膚のしみ、そばかすなどの色素沈着は、ホルモンの異常や紫外線の刺激がきっかけとなって、表皮色素細胞内でのメラニン産生が亢進し、メラニンが表皮に過剰に沈着するため生ずる。
このようなメラニン色素の異常沈着の防止、改善を目的として、美白剤を皮膚外用剤に配合することが行われている。現在、美白剤として皮膚外用剤に配合されている成分としては、ビタミンＣ誘導体、コウジ酸、アルブチン（４−ヒドロキシフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド）やルシノール（４−ｎ−ブチルレソルシノール）、エラグ酸などがあり、これらはメラニン生成抑制作用を有することが知られている。
しかしながら、その効果や安全性などの点において、未だ十分に満足し得るものは得られておらず、新しい美白剤の開発が望まれていた。

一方、特許文献１には、カリウムチャンネル調節作用を有するピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
また、特許文献２〜４には、稲いもち病、稲ごま葉枯れ病、きゅうりうどん粉病などに対して防除活性を有するピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
また、特許文献５には、鎮痛剤として有用なピラゾールピリミジン化合物が記載されている。
しかしながら、これら文献にはメラニン生成抑制作用や美白効果については全く記載されていない。

ＷＯ２００６／１００２１２特開昭５４−１１７０２９号公報特開昭５４−１４７９２１号公報特開昭６２−４０４号公報特公昭４２−１９５９３号公報

本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用な化合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤を提供することにある。

前記課題を解決するために本発明者等が鋭意検討を行った結果、特定のピリミジルピラゾール化合物に優れたメラニン生成抑制作用があること、さらには、細胞毒性も極めて低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示されるピリミジルピラゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６はそれぞれ独立してＣ_１−３アルキルであり、Ｒ_２及びＲ_５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−３アルキルである。）

また、本発明は、前記美白剤において、Ｒ_２及びＲ_５が水素原子である美白剤を提供する。
また、本発明は、前記美白剤において、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６がメチルである美白剤を提供する。
また、本発明は、前記有効成分がメラニン生成を抑制する美白剤を提供する。
また、本発明は、前記何れかに記載のピリミジルピラゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合した皮膚外用剤、ならびに化粧料を提供する。

本発明の美白剤は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、また細胞毒性も極めて低いので、美白剤として皮膚外用剤に好適に配合できる。

本発明にかかる美白剤は、下記一般式（１）で示される。

一般式（１）において、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６はそれぞれ独立してＣ_１−３アルキルである。
本発明において、「Ｃ_１−３アルキル」とは、炭素数１〜３の直鎖状、分枝状又は環状の飽和炭化水素基である。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基等が挙げられる。好ましいアルキルとしては、メチル、エチルが挙げられ、特に好ましくはメチルである。
Ｒ_２及びＲ_５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−３アルキルである。

本発明の美白剤の有効成分として好適な化合物の例として、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６がメチルであるものが挙げられる。
また、本発明の美白剤の有効成分として好適な化合物の例として、Ｒ_２及びＲ_５が水素原子であるものが挙げられる。

一般式（１）の化合物は、公知の方法により合成することもできるし、市販品として入手することもできる。以下、代表的な合成例について説明するが、これらに限定されるものではない。また、官能基が分子内に存在し、この官能基が反応の妨害となる、あるいはその恐れのある場合には、適切な保護基を用いて効率的に反応を進行させることが好ましい。保護基の利用は、例えば、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ等に従って実施できる。

また、配座異性体や幾何異性体、光学異性体などの異性体が存在する場合には、原料、反応条件の適切な選択、及び分離操作を行うことで、純粋な異性体または幾何異性体として得ることができる。本発明においては、一般式（１）の化合物の純粋な異性体、あるいはその混合物も包含される。
一般式（１）の化合物は、下記スキーム１に示される反応により得ることができる。

スキーム１：

スキーム１において、ヒドラジン化合物（２）と１，３−ジカルボニル化合物（３ａ）あるいは１−スルホニル−３−カルボニル化合物（３ｂ）との反応は、例えばメタノールなど適当な溶媒中、塩酸、酢酸などの酸触媒下、必要に応じて加熱しながら行うことができる。本反応は、例えば、特開昭６２−４０４号公報（特許文献４）、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，４５，４２６５（２００４）、あるいはＧａｚｚｅｔｔａＣｈｅｍｉｃａＩｔａｌｉａｎａ，９３，１００（１９６３）などに記載された方法に準じて行うことができる。

上記スキーム１の出発原料として用いるヒドラジン化合物（２）は、市販品として入手可能であるか、あるいは公知の方法により合成することができる。
例えば、下記スキーム２に示される反応により、アミン化合物（３）を出発原料として目的とするヒドラジン化合物（２）を得ることができる。本反応は、例えば特開平８−２０８６２０号公報に記載の方法に準じて行うことができる。

スキーム２：

また、下記スキーム３に示される反応により、脱離基Ｚ（例えばハロゲン）を有するピリミジン化合物（４）から目的とするヒドラジン化合物（２）を得ることができる。本反応は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１７（７），１４６７（１９６９）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１１（１１），１３８２（１９６３）、薬学雑誌，７３，６３５（１９５３）などに記載された方法に準じて行うことができる。

スキーム３：

上記反応で用いられるその他の化合物についても、公知の方法を適宜組み合わせて合成することが可能である。

一般式（１）の化合物は、必要に応じて、通常の方法により酸付加塩へと変換することができる。酸付加塩の酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。

一般式（１）の化合物は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、また、細胞毒性も非常に低い。よって、本化合物は美白剤として有用であり、各種皮膚外用剤、特に、しみ、そばかす、くすみなどの改善や予防を目的とした皮膚外用剤に好適に配合できる。
一般式（１）の化合物を美白剤として皮膚外用剤に配合する場合、外用剤全量中における配合量は、通常０．０００２質量％以上、好ましくは０．００２質量％以上である。配合量が少なすぎると効果が十分に発揮されない。上限は特に規定されないが、通常３０質量％以下、好ましくは２０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である。過剰に配合しても増量に見合った顕著な効果が得られないことがあり、また、製剤設計や使用性などにおいて影響を及ぼすことがある。

本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）の化合物を配合すること以外は、常法により製造することができる。
また、本発明の皮膚外用剤には、一般式（１）の化合物に加えて、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば油分、湿潤剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤、粉末、色材、生薬、その他各種薬効成分等を必要に応じて適宜配合することができる。
さらに、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸、ルシノール、エラグ酸、トラネキサム酸、リノール酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。

本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品の分野において広く適用可能である。その剤型は、皮膚に適用可能であれば特に限定されず、例えば、溶液状、乳化状、固形状、半固形状、粉末状、粉末分散状、水−油二層分離状、水−油−粉末三層分離状、軟膏状、ゲル状、エアゾール状、ムース状、スティック状等、任意の剤型が適用できる。また、その使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、パック、エッセンス、ジェル等のフェーシャル化粧料や、ファンデーション、化粧下地、コンシーラー等のメーキャップ化粧料などが挙げられる。
以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

一般式（１）の化合物について、メラニン生成抑制試験を行った。試験方法は次の通りである。

メラニン生成抑制試験
（１）細胞播種・試験物質の添加
マウスＢ１６メラノーマ細胞を６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルで播種した。翌日、試験物質溶液（溶媒：ＤＭＳＯ）を添加した。
（２）細胞増殖試験
試験物質溶液添加から３日後に培地を吸引除去した後、１０％のアラマブルー溶液を含むＥＭＥＭ培地を１ｍｌ添加して、３７℃で反応させた。３０分後に１００μｌを９６ウェルプレートに移し、励起波長５４４ｎｍ、測定波長５９０ｎｍで蛍光を測定した。その値を細胞数の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群の細胞数比率（％細胞数）を算出した。％細胞数が高いほど細胞毒性が低いことを意味する。％細胞数が８０％以上の場合を毒性なし、８０％未満は毒性ありと判断した。

（３）メラニン定量
細胞増殖試験後の細胞をＰＢＳにて３回洗浄した後、１ＭＮａＯＨ２００μＬを添加して細胞を溶解し、４７５ｎｍの吸光度を測定した。この値をメラニン量の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群のメラニン量比率（％）を算出した。メラニン量比率が低いほどメラニン生成抑制効果が高いことを意味する。毒性なしと判断した試験物質終濃度において、メラニン量比率（％）が８０％以下となった最小の試験物質終濃度をメラニン生成抑制最小濃度（ｐｐｍ）とし、下記の基準でメラニン生成抑制効果を評価した。
◎：メラニン生成抑制最小濃度が１ｐｐｍ以下である。
○：メラニン生成抑制最小濃度が１ｐｐｍより大きく１０ｐｐｍ以下である。
×：１０ｐｐｍ以下でメラニン生成抑制効果がない（１０ｐｐｍ以下ではメラニン量比率が８０％以下にならない）。

表１に本発明化合物のメラニン生成抑制試験の結果を示す。
表１の化合物には何れもメラニン生成抑制効果が認められ、１ｐｐｍ以下という極めて低濃度で効果を示した。

本発明のヘテロ環化合物について、現在臨床的に組成物中０．１〜３０質量％の濃度範囲で実際に使用されている美白剤アルブチンと、メラノーマＢ１６細胞におけるメラニン生成抑制効果を有意に示した最小濃度を比較した。代表例として、化合物１、３、及び４について示す。

上記表２のように、本発明化合物はアルブチンの約１／１７０〜１／５００の濃度でメラノーマＢ１６細胞に対するメラニン生成抑制効果を示し、アルブチンに比して非常に低濃度で効果を発揮することが理解される。

以下、本発明の美白剤にかかるヘテロ環化合物の代表的な合成例を示す。対応する原料を用いてこれら合成例に準じた反応を行うことにより、各種のヘテロ環化合物を得ることができる。

合成例１ピリミジルピラゾール化合物の合成
100mLナス型フラスコにヒドラジン化合物（原料Ａ、9.25mmol）、１，３−ジカルボニル化合物（原料Ｂ、9.25mmol）、イオン交換水（3.0mL）及び酢酸（3.0mL）を加え、1時間還流した。反応終了後、10%水酸化ナトリウム水溶液をpHが10以上になるまで加えた後に酢酸エチルにより抽出した。有機相を飽和食塩水で1回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）を用いて精製することにより表３記載のピリミジルピラゾール化合物をそれぞれ得た。

合成例２２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン塩酸塩（化合物２）の合成
50mLナス型フラスコに２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン（化合物１）（1.00g, 4.94mmol）及びメタノール（4.94mL）を加え、室温にて1.0N 塩酸（4.94mL）を滴下した。滴下終了後、室温にて1時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体をエタノール及び酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより、２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン塩酸塩（化合物２）0.93g（収率79%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.21(3H, s), 2.47(6H, s), 2.55(3H, s), 6.15(1H, s), 7.15(1H, s), 7.20(1H, s).

合成例３２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４，５，６−トリメチルピリミジン（化合物５）の合成
100mLナス型フラスコに１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾール硝酸塩（1.00g, 4.97mmol）、３−メチル−２，４−ペンタンジオン（0.60g, 5.22mmol）、炭酸カリウム（1.37g, 9.94mmol）及びメタノール（6.63mL）を加え、室温にて30分間攪拌した後に6時間還流した。反応終了後、固体を濾去した後に酢酸エチルを用いて1回抽出した。有機相を飽和食塩水で1回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝１：１⇒クロロホルム）を用いて精製することにより２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４，５，６−トリメチルピリミジン（化合物５）0.10g（収率9%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.18(3H, s), 2.22(3H, s), 2.46(6H, s), 2.49(3H, s), 6.06(1H, s).

以下、本発明にかかる皮膚外用剤の処方例を示す。各処方例において、本発明化合物として一つあるいは２つ以上の化合物を用いることができる。下記処方例の皮膚外用剤はいずれも本発明化合物の配合により美白効果を発揮するものである。

処方例１クリーム
（処方）
ステアリン酸５．０質量％
ステアリルアルコール４．０
イソプロピルミリステート１８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル３．０
プロピレングリコール１０．０
本発明化合物０．１
苛性カリ０．２
亜硫酸水素ナトリウム０．０５
防腐剤適量
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

処方例２クリーム
（処方）
ステアリン酸５．０質量％
ソルビタンモノステアリン酸エステル２．５
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノステアリン酸エステル１．５
アルブチン７．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
プロピレングリコール１０．０
本発明化合物０．０５
グリセリントリオクタノエート１０．０
スクワレン５．０
パラジメチルアミノ安息香酸オクチル３．０
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩０．０１
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水をプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を加えて溶解し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合して過熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相を除々に加えて７０℃で予備乳化を行い、ホモミキサーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却した。

処方例３クリーム
（処方）
固形パラフィン５．０質量％
ミツロウ１０．０
ワセリン１５．０
流動パラフィン４１．０
グリセリンモノステアリン酸エステル２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル２．０
石けん粉末０．１
硼砂０．２
本発明化合物０．０５
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

処方例４乳液
（処方）
ステアリン酸２．５質量％
セチルアルコール１．５
ワセリン５．０
流動パラフィン１０．０
ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル２．０
ポリエチレングリコール１５００３．０
トリエタノールアミン１．０
カルボキシビニルポリマー０．０５
本発明化合物０．０１
亜硫酸水素ナトリウム０．０１
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

処方例５乳液
（処方）
マイクロクリスタリンワックス１．０質量％
密ロウ２．０
ラノリン２０．０
流動パラフィン１０．０
スクワラン５．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル４．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル１．０
プロピレングリコール７．０
本発明化合物１．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０１
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

処方例６ゼリー
（処方）
９５％エチルアルコール１０．０質量％
ジプロピレングリコール１５．０
ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル２．０
カルボキシビニルポリマー１．０
苛性ソーダ０．１５
Ｌ−アルギニン０．１
本発明化合物５．０
２−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム０．０５
エチレンジアミンテトラアセテート・
３ナトリウム・２水０．０５
メチルパラベン０．２
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、９５％エタノールに本発明化合物、ＰＯＥ（５０）オレイルエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。

処方例７美容液
（処方）
（Ａ相）
エチルアルコール（９５％）１０．０質量％
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール１．０
パントテニールエチルエーテル０．１
本発明化合物２．０
メチルパラベン０．１５
（Ｂ相）
水酸化カリウム０．１
（Ｃ相）
グリセリン５．０
ジプロピレングリコール１０．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
カルボキシビニルポリマー０．２
精製水残余

（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を行う。

処方例８パック
（処方）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール５．０質量％
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油５．０
（Ｂ相）
本発明化合物０．０５
オリーブ油５．０
酢酸トコフェロール０．２
エチルパラベン０．２
香料０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
ポリビニルアルコール１３．０
（ケン化度９０、重合度２，０００）
エタノール７．０
精製水残余

（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行う。

処方例９固形ファンデーション
（処方）
タルク４３．１質量％
カオリン１５．０
セリサイト１０．０
亜鉛華７．０
二酸化チタン３．８
黄色酸化鉄２．９
黒色酸化鉄０．２
スクワラン８．０
イソステアリン酸４．０
モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン３．０
オクタン酸イソセチル２．０
本発明化合物０．５
防腐剤適量
香料適量

（製法）
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、本発明化合物、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。

処方例１０乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（処方）
（粉体部）
二酸化チタン１０．３質量％
セリサイト５．４
カオリン３．０
黄色酸化鉄０．８
ベンガラ０．３
黒色酸化鉄０．２
（油相）
デカメチルシクロペンタシロキサン１１．５
流動パラフィン４．５
ポリオキシエチレン変性
ジメチルポリシロキサン４．０
本発明化合物０．５
（水相）
精製水５０．０
１，３−ブチレングルコール４．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル３．０
防腐剤適量
香料適量

（製法）
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。

処方例１１化粧水
（１）本発明化合物０．０５質量％
（２）アスパラギン酸１．０
（３）酢酸トコフェロール０．０１
（４）グリセリン４．０
（５）１，３−ブチレングリコール４．０
（６）エタノール８．０
（７）ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油０．５
（８）メチルパラベン０．２
（９）クエン酸０．０５
（１０）クエン酸ナトリウム０．１
（１１）香料０．０５
（１２）精製水残余

（製法）
（１２）に（２）、（４）、（５）、（９）及び（１０）を溶解して精製水溶液とした。別に、（６）に（１）、（３）、（７）、（８）、及び（１１）を溶解し、これを前述の精製水溶液に加えて可溶化し、濾過して化粧水を得た。

処方例１２化粧水
Ａ：アルコール相
エタノール５．０質量％
ＰＯＥオレイルエーテル２．０
２−エチルヘキシル−ｐ−ジメチルアミノベンゾエート０．１８
本発明化合物０．１
香料０．０５
Ｂ：水相
１，３−ブチレングリコール９．５
２−Ｏ−エチルアスコルビン酸０．５
ピロリドンカルボン酸ナトリウム０．５
乳清抽出液５．０
ニコチン酸アミド０．３
グリセリン５．０
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１．０
エチレンジアミンヒドロキシエチル３酢酸３Ｎａ１．０
リジン０．０５
トラネキサム酸１．０
精製水残余

（製法）
Ａのアルコール相をＢの水相に添加し、可溶化して化粧水を得た。

処方例１３クリーム（美白）
塩酸トランス−４−（トランスアミノメチルシクロへキサン
カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸１．０質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム１．０
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸１．０
リノール酸０．３
リポ酸ナトリウム１．０
本発明化合物３．０
コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）０．０３
ワセリン２．０
ジメチルポリシロキサン２．０
エタノール５．０
ベヘニルアルコール０．５
バチルアルコール０．２
グリセリン７．０
１，３−ブチレングリコール５．０
ポリエチレングリコール２０００００．５
ホホバ油３．０
スクワラン２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット１．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１．０
水酸化カリウム０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム０．０５
グリチルレチン酸ステアリル０．１
パントテニルエチルエーテル０．１
アルブチン７．０
トラネキサム酸２．０
酢酸トコフェロール０．１
ヒアルロン酸ナトリウム０．０５
パラオキシ安息香酸エステル適量
エデト酸三ナトリウム０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル０．１
黄酸化鉄適量
キサンタンガム０．１
カルボキシビニルポリマー０．２
精製水残余

処方例１４二層クリーム（サンスクリーン）
トラネキサム酸２．０質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム１．０
本発明化合物０．０３
ジメチルポリシロキサン５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン２５．０
トリメチルシロキシケイ酸５．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体２．０
ジプロピレングリコール５．０
パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸化亜鉛（６０ｎｍ）１５．０
グリチルリチン酸ジカリウム０．０２
グルタチオン１．０
チオタウリン０．０５
クララエキス１．０
パラベン適量
フェノキシエタノール適量
エデト酸三ナトリウム適量
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル７．５
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト０．５
球状ポリアクリル酸アルキル粉末５．０
ブチルエチルプロパンジオール０．５
精製水残余
香料適量

処方例１５ジェル（美白）
４−メトキシサリチル酸カリウム０．１質量％
ルシノール０．３
ジヒドロリポ酸１．０
オドリコソウ０．１
ジメチルポリシロキサン５．０
グリセリン２．０
１，３−ブチレングリコール５．０
ポリエチレングリコール１５００３．０
ポリエチレングリコール２００００３．０
オクタン酸セチル３．０
クエン酸０．０１
クエン酸ナトリウム０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム０．１
本発明化合物１．０
グリチルリチン酸ジカリウム０．１
アスコルビン酸グルコシド２．０
酢酸トコフェロール０．１
オウゴンエキス０．１
ユキノシタエキス０．１
エデト酸三ナトリウム０．１
キサンタンガム０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体
（ペミュレンＴＲ−２）０．０５
寒天末１．５
フェノキシエタノール適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
精製水残余

処方例１６パック（保湿）
トランス−４−アミノメチルシクロへキサンカルボン酸
メチルアミド塩酸塩１０．０質量％
ジヒドロリポアミド１．０
エイジツ０．１
エタノール１０．０
１，３−ブチレングリコール６．０
ポリエチレングリコール４０００２．０
オリーブ油１．０
マカデミアナッツ油１．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル０．０５
乳酸０．０５
乳酸ナトリウム０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム０．１
本発明化合物０．５
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム０．１
ビタミンＥアセテート０．１
魚コラーゲン０．１
コンドロイチン硫酸トリウム０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム０．２
ポリビニルアルコール１２．０
パラオキシ安息香酸エステル適量
精製水残余
香料適量

処方例１７化粧水（保湿）
トラネキサム酸１．０質量％
４−メトキシサリチル酸カリウム１．０
リポ酸１０．０
ハマメリス０．１
シリカ被覆酸化亜鉛０．１
ヒポタウリン０．１
クララエキス０．１
トウニンエキス０．１
ブナの芽エキス０．１
レチノール０．１
本発明化合物０．０１
エチルアルコール５．０
グリセリン１．０
１，３−ブチレングリコール５．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム０．０３
トリメチルグリシン１．０
ポリアスパラギン酸ナトリウム０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム０．１
チオタウリン０．１
緑茶エキス０．１
西洋ハッカエキス０．１
イリス根エキス１．０
ＥＤＴＡ３ナトリウム０．１
カルボキシビニルポリマー０．０５
水酸化カリウム０．０２
フェノキシエタノール適量
精製水残余
香料適量

Claims

下記一般式（１）で示されるピリミジルピラゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする美白剤。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６はそれぞれ独立してＣ_１−３アルキルであり、Ｒ_２及びＲ_５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−３アルキルである。）
請求項１記載の美白剤において、Ｒ_２及びＲ_５が水素原子である美白剤。
請求項１又は２記載の美白剤において、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６がメチルである美白剤。
請求項１〜３の何れかに記載の美白剤において、前記有効成分がメラニン生成を抑制することを特徴とする美白剤。
請求項１〜４の何れかに記載のピリミジルピラゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。
請求項１〜４の何れかに記載のピリミジルピラゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を配合したことを特徴とする化粧料。