JP2007153773A

JP2007153773A - キサントン誘導体並びにそれを含む皮膚外用剤及び医薬組成物

Info

Publication number: JP2007153773A
Application number: JP2005348894A
Authority: JP
Inventors: Koji Kobayashi; 孝次小林; Shigeru Nishiyama; 繁西山; Kiyoshi Sato; 潔佐藤; Takako Shibata; 貴子柴田
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2005-12-02
Filing date: 2005-12-02
Publication date: 2007-06-21

Abstract

【課題】優れた美白作用を有し、日焼け後の色素沈着・しみ・そばかす・肝斑等の淡色化及び予防に優れた効果を発揮する新規なキサントン誘導体を提供すること。
【解決手段】特定構造のキサントン誘導体からなる。さらに、前記キサントン誘導体を含有する皮膚外用剤。さらに、前記キサントン誘導体を含有する医薬組成物。前記キサントン誘導体はメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用であり、前記組成物に配合され優れた美白効果を発揮する。
【選択図】なし

Description

本発明は薬効剤として有用な新規なキサントン誘導体、並びにそれを含有した皮膚外用剤及び医薬組成物に関する。さらに詳しくはメラニン生成抑制作用を有し、皮膚の美白に優れた効果を有する美白剤として有用な新規なキサントン誘導体、並びにそれを含有した皮膚外用剤及び医薬組成物に関する。

皮膚に生ずるしみ、そばかすなどの色素沈着は、皮膚の黒化した部分にメラニン色素が過剰に沈着した結果である。このメラニン色素は表皮基底層付近に存在するメラニン生成細胞（メラノサイト）によって産生され、隣接する角化細胞に受け渡される。メラニン色素を含む角化細胞は表皮の代謝とともに皮膚上層へと運ばれて、やがては皮膚表層から剥がれ落ちる。したがって、しみ、そばかすなどの色素沈着は、何らかの原因によって、メラノサイト内でのメラニン産生が亢進する、表皮の代謝が停滞する、あるいはそれ以外の未知の要因によって、局所的に皮膚内のメラニン量が増加することによって生じる。

上記のメラニン色素の生成を抑制する美白剤については、従来より植物由来の抽出物が、その安全性や皮膚への刺激の穏やかさを期待して種々開発されている（例えば、特許文献１〜３参照）。

一方、アルブチンなどの美白剤の多くは、天然成分として天然界に見出されており、例えば、コージ酸（Kojic Acid）はAspergillus , Penicilliumなどの菌が産生しており、アルブチン（Arbutin）はVaccinium vitis-idaea L.（コケモモ）などの成分であり、エラグ酸（Ellagic Acid）はイチゴやリンゴの成分である。このことから、天然の有効成分探索は美白剤探索の１つの有効な方法であると言える。

なお、本発明に係る前記式（Ｉ）で示されるキサントン誘導体は新規化合物であるが、天然の公知キサントン誘導体である各種マンゴスチン誘導体に関しては、抗菌、５α−リダクターゼ阻害、抗炎症、抗酸化、抗がん、抗アレルギーなどの作用が知られている（例えば、特許文献４〜６参照）。

特開平８−３１０９３９号公報特開平７−８９８４３号公報特開平９−３０９５４号公報特開２００５−７５７９１号公報特開２０００−２２９８５７号公報特開平１０−７２３５７号公報

このように、美白剤の探索・開発においても、天然由来の、美白効果を有する新たなエキスや活性成分を見出す試みが長年にわたり行われているが、天然成分の構造にヒントを得た化合物の研究開発例は数少ない。代表例としては、Abies firma Sieb.（モミノキ）の成分の構造から誘導されたルシノール（Rucinol）を挙げることができる。そこで本発明者らはこのような従来の事情に対処して、天然物の構造を生かし、新規構造を有する新たな美白剤を提供することを目的とする。

本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、優れた美白作用を有する新規なキサントン誘導体を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、天然成分であるマンゴスチンの特定の誘導体に優れた美白作用があることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）

（Ｉ）

で示されるキサントン誘導体である。なお、マンゴスチンの構造中、中心となる三環構造（上記式（Ｉ）参照）をキサントン骨格と言う。また、本発明において、構造式中のＭｅは全てメチル基を表す。

また本発明は、前記式（Ｉ）で示されるキサントン誘導体を含有する皮膚外用剤である。

さらに本発明は、前記式（Ｉ）で示されるキサントン誘導体を含有する医薬組成物である。

本発明に係る前記式（Ｉ）で示されるキサントン誘導体は、優れた美白作用を有しており、日焼け後の色素沈着・しみ・そばかす・肝斑等の淡色化及び予防に優れた効果を発揮し、本発明により、美白剤として優れた性質を有する新規な化合物を提供することができる。前記式（Ｉ）で示されるキサントン誘導体は、皮膚外用剤、医薬組成物に配合されて美白効果を発揮する。

以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述する。

本発明に係る下記式（Ｉ）

（Ｉ）

で示されるキサントン誘導体（以下、キサントン誘導体（Ｉ）という。）は、α−マンゴスチン、β−マンゴスチン、γ−マンゴスチンあるいはそれらの混合物（以下、マンゴスチン類という。）を原料として化学変換により製造することができる。すなわち、マンゴスチン類をジメチルホルムアミド、トルエン、アセトン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウムなどの存在下、ヨウ化メチルを加え、氷冷から還流温度で反応し対応するメチルエーテル体を得る。また、この反応は水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムとジメチル硫酸を用いるか、またはジアゾメタンを用いても達成できる。次いで本生成物をメタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中、触媒量のパラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、パラジウム−黒などのパラジウム系触媒、あるいは酸化白金の存在下に水素雰囲気下にて氷冷から加温、好ましくは室温で２位と８位の（3-methyl-2-butenyl）基を還元し、対応する（3-methylbutyl）基へと変換する。さらにヒドラジンの酸化生成物であるジイミドによっても合成できる。本生成物を塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどの溶媒中、氷冷から加温、好ましくは室温にてｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水などの過酸化物を用いて反応することにより目的の本発明キサントン誘導体（Ｉ）を得ることができる。

なお、本発明キサントン誘導体（Ｉ）の調製方法は上記の方法に限定されるものではなく、公知の試薬、反応を組み合わせることによって達成される。また、ここで用いられる原料であるマンゴスチン類は、植物のマンゴスチンの果皮などから抽出し精製するか、または、例えば、次の文献に記載されている方法を用いて化学合成することにより得ることができる。

Lee, Hiok-Huang, Synthesis of the mangostins. J. Chem. Soc., Perkin 1, 1981, 3205-3213.、K. Iikubo, Y. Ishikawa, N. Ando, K. Umezawa, and S. Nishiyama, The first direct synthesis of α-mangostin, a potent inhibitor of the acidic sphingomyelinase. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 291 - 293.

本発明に係るキサントン誘導体（Ｉ）は、優れたメラニン生成抑制効果を有する。したがって、本発明に係るキサントン誘導体（Ｉ）は美白剤として有用である。前記美白剤は、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品、食品等種々の広い分野に応用される。

さらに、本発明に係るキサントン誘導体（Ｉ）は組成物に有効成分として配合され組成物としての美白剤（以下、美白剤（組成物）という。）に調製される。

前記美白剤（組成物）において、前記キサントン誘導体（Ｉ）は美白作用を発揮するに有効な量が含有されるが、その含有量は、美白剤（組成物）全量中０．００５〜２０．０質量％であることが好ましい。さらに好ましくは０．０５〜１０．０質量％である。

前記美白剤（組成物）は、上記必須成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、化粧品、医薬部外品、医薬品等に通常用いられる他の成分を、必要に応じて適宜配合して製造することができる。前記他の成分（任意配合成分）としては、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色剤、水、アルコール類、増粘剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤等が挙げられる。さらに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸及びその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸及びその誘導体又はその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類、レチノイン酸、レチノール、レチノール酢酸、レチノールパルミチン酸等のビタミンＡ誘導体類なども適宜配合することができる。

前記美白剤（組成物）を投与する場合の投与経路は特に限定されず、経口、非経口、局所等何れの方法でも投与することができる。投与量は、対象（哺乳動物、特にはヒト）、年齢、性別、個人差、症状などによって適宜調整されるので特に限定されないが、例えば、本発明のキサントン誘導体（Ｉ）として０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜２００ｍｇ／ｋｇの用量を経口又は非経口投与にて、１日１回又は数回に分けて投与することができる。

前記美白剤（組成物）は、好適には皮膚に外用される皮膚外用剤の形態で、皮膚に直接塗布又は散布する投与方法により使用され、例えば顔用、ボディー用として皮膚に塗布すると優れた美白効果を発揮する。

前記美白剤（組成物）の好適な形態である皮膚外用剤の剤型としては、本発明の効果を発揮できるものであれば特に限定されず、例えば、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系、固形、軟膏、ゲル、エアゾール、ムース等の任意の剤型をとることができる。

前記美白剤（組成物）の好適な形態である皮膚外用剤は、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品の分野で応用され、その製品形態としては、例えば、軟膏、乳液、クリーム、ローション、ジェル、パック等の任意の形態をとることができる。また、前記皮膚外用剤は、ローション、乳液、クリーム、エッセンス（美容液），化粧水等の基礎化粧品、ファンデーション，口紅等のメーキャップ化粧品、芳香化粧品、毛髪用化粧品、ボディ化粧品等の医薬部外品を含む化粧品の形態でも構わない。

本発明に係るキサントン誘導体（Ｉ）は、皮膚外用剤に配合することができ、特に、日焼け後の色素沈着・しみ・そばかす・肝斑等の予防および改善に有効で、皮膚の美白に優れた効果を有する美白用皮膚外用剤として有用である。

前記皮膚外用剤において、前記キサントン誘導体（Ｉ）の配合量は、皮膚外用剤全量中０．００５〜２０．０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは０．０５〜１０．０質量％である。０．００５質量％未満であると、本発明でいう効果が十分に発揮されず、２０．０質量％を超えると製剤化が難しいので好ましくない。また、１０．０質量％以上配合してもさほど大きな効果の向上はみられない。

前記皮膚外用剤には、キサントン誘導体（Ｉ）の他に、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品、医薬部外品、医薬品等の外用剤に用いられる他の成分、例えば他の美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。

さらに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸及びその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸及びその誘導体又はその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類、レチノイン酸、レチノール、レチノール酢酸、レチノールパルミチン酸等のビタミンＡ誘導体類なども適宜配合することができる。

前記皮膚外用剤の剤型は特に限定されるものでなく、本発明の効果を発揮できるものであれば特に限定されず、例えば、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系、固形、軟膏、ゲル、エアゾール、ムース等の任意の剤型をとることができる。

また、前記皮膚外用剤は、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品の分野で応用され、その製品形態としては、例えば、軟膏、乳液、クリーム、ローション、ジェル、パック等の任意の形態をとることができる。また、前記皮膚外用剤は、ローション、乳液、クリーム、エッセンス（美容液），化粧水等の基礎化粧品、ファンデーション，口紅等のメーキャップ化粧品、芳香化粧品、毛髪用化粧品、ボディ化粧品等の医薬部外品を含む化粧品の形態でも構わない。

本発明に係るキサントン誘導体（Ｉ）は、医薬組成物に配合することができ、特に、前記日焼け後の色素沈着・しみ・そばかす・肝斑等の予防および改善に有効であり、さらに、抗菌、５α−リダクターゼ阻害、抗炎症、抗酸化、抗がん、抗アレルギーなどの作用を有することが期待でき、医療目的の治療剤、予防剤として有用である。

前記医薬組成物を投与する場合の投与経路は特に限定されず、経口、非経口、局所等何れの方法でも投与することができる。投与量は、対象（哺乳動物、特にはヒト）、年齢、性別、個人差、症状などによって適宜調整されるので特に限定されないが、例えば、本発明のキサントン誘導体（Ｉ）として０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜２００ｍｇ／ｋｇの用量を経口又は非経口投与にて、１日１回又は数回に分けて投与することができる。

前記医薬組成物の製剤形態は多様で、例えば、経口用固形製剤、経口用液剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。製剤中のキサントン誘導体（Ｉ）の含有量は特に限定されるものではないが、通常医薬組成物全量中０．０１〜７０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．１〜５０質量％である。製剤化の際は、通常の製剤担体を用いて常法により製造するが、必要により薬理学的に許容し得る添加物を加えてもよい。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合には、キサントン誘導体（Ｉ）に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加え、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素、リン酸カルシウム、グリシン等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、デキストリン、ペクチン、アルギン酸等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリン酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては医薬品に添加することが許されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。また、錠剤、顆粒剤等は、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることが可能である。

経口用液剤とする場合には、キサントン誘導体（Ｉ）を矯味矯臭剤、着色剤、乳化剤、沈澱防止剤、希釈剤を加えて、水性懸濁剤、エリキシル剤、シロップ剤等とすることができる。

注射剤（筋肉内、腹腔内、関節内、皮下、静脈内注射等）としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等が含まれる。また、必要に応じて、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような補助剤を含有してもよい。注射剤は通常、濾過（バクテリア保留フィルター等）、殺菌剤の配合またはガンマー線照射によって無菌化されるか、又はこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法により固体組成物とし、使用直前に無菌水または無菌の注射用希釈剤を加えて使用される。また、坐剤などとして非経口的に投与することも可能である。

以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。配合量は特記しない限り質量％である。

１．キサントン誘導体（Ｉ）の製造
下記反応式に従って化合物１を得た。

すなわち、α−マンゴスチン、β−マンゴスチン及びγ−マンゴスチンの混合物（１４ｇ）をジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解し、氷浴下炭酸カリウム（４８ｇ）、ヨウ化メチル（３０ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。氷浴下飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に加えた後、反応液を酢酸エチル／ヘキサン（１／１，４５０ｍＬ）に溶解し、水、飽和食塩水各々５０ｍＬで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた化合物１と化合物２の混合物（４：１）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴下水素化ナトリウム（０．２１ｇ）、ヨウ化メチル（０．７０ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。氷浴下飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に加えた後、反応液を酢酸エチル／ヘキサン（１／１，４５０ｍＬ）に溶解し、水、飽和食塩水各々５０ｍＬで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をヘキサンで洗い、無色の固体として化合物１（７．０ｇ）を得た。

¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 1.62(3H, s), 1.64(3H, s), 1.77(3H, s), 1.82(3H, s), 3.37(2H, d, J=7.3Hz), 3.77(3H, s), 3.84(3H, s), 3.88(3H, s), 3.92(3H, s), 4.12(2H, d, J=6.8Hz), 5.16(1H, t, J=7.3Hz), 5.30(1H, t, J=6.8Hz), 6.54(1H, s), 6.68(1H, s)

¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)
δ 17.9, 18.2, 22.4, 25.8, 25.9, 26.0, 55.8, 55.9, 60.9, 61.9, 94.2, 97.7, 110.8, 114.6, 120.4, 122.7, 123.8, 131.1, 131.3, 137.2, 143.8, 154.2, 156.9, 158.5, 162.0, 176.1

High resolution mass spectrum: m/z 452.2148(calcd for C₂₇H₃₂O₆ M⁺, 452.2199)
IR(disk): 2929, 1649, 1596, 1454cm-1
mp 107-108℃

次いで、下記反応式に従って化合物３を得た。

すなわち、化合物１（７．０ｇ）をメタノール（８０ｍＬ）に懸濁させ、触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃの存在下に水素雰囲気下室温で１０時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた粗生成物をメタノールで洗い、無色の固体として化合物３（６．５ｇ，９２％）を得た。

¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 0.92(6H, d, J=6.8Hz), 0.98(6H, d, J=6.8Hz), 1.35(2H, m), 1.46(2H, m), 1.59(1H, m), 1.76(1H, m), 2.62(2H, t, J=8.0Hz), 3.35(2H, t, J=7.8Hz), 3.78(3H, s), 3.84(3H, s), 3.85(3H, s), 3.89(3H, s), 6.49(1H, s), 6.63(1H, s)

¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)
δ 21.1, 22.5, 22.6, 24.8, 28.4, 28.7, 39.1, 40.4, 55.7, 55.8, 61.0, 61.9, 93.9, 97.4, 110.6, 114.6, 121.7, 139.1, 143.5, 154.1, 156.1, 156.6, 158.3, 162.0, 175.9

High resolution mass spectrum: m/z 456.2491(calcd for C₂₇H₃₆O₆ M⁺, 456.2512)
IR(NaCl): 2954, 1650, 1614, 1454cm^-1

次いで、下記反応式に従ってキサントン誘導体（Ｉ）を得た。

すなわち、化合物３（０．７７ｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、氷点下で１０分間撹拌した後、塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解したｍ−クロロ過安息香酸（０．８３ｇ）を滴下した。滴下終了後、徐々に室温まで上昇させ、室温で１６時間撹拌した。氷浴下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加え、反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水各々５ｍＬで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：アセトン５０／１）にて精製し、原料の化合物３（０．３５ｇ，４６％）と淡黄色の固体のキサントン誘導体（Ｉ）（９３ｍｇ，１２％）を得た。

¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 0.94(6H, d, J=6.4Hz), 0.96(6H, d, J=6.4Hz), 1.43(4H, m), 1.62(2H, m), 1.75(1H, m), 2.63(2H, t, J=8.0Hz), 3.32(2H, t, J=8.0Hz), 3.79(3H, s), 3.82(3H, s), 3.88(3H, s), 3.95(3H, s), 5.65(1H, br), 6.73(1H, s)

¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)
δ 22.0, 22.5, 22.6, 25.0, 28.6, 28.8, 39.9, 40.4, 55.9, 61.1, 61.2, 62.2, 97.5, 113.3, 114.4, 125.9, 132.9, 139.4, 143.3, 143.8, 148.9, 150.6, 153.9, 157.0, 176.2

High resolution mass spectrum: m/z 472.2445(calcd for C₂₇H₃₆O₇ M⁺, 472.2461)
IR(disk): 3311, 2954, 1592, 1454cm^-1
mp 156-157℃

２．メラニン生成抑制効果試験方法およびその結果
キサントン誘導体（Ｉ）を試験試料として、メラニン生成抑制効果、ならびに細胞毒性を評価した。メラニンを生成するマウスＢ１６メラノーマ細胞を９６ウェルプレートに２，０００−３，５００細胞／ウェルで播種し、翌日試験物質を添加した（試験物質終濃度：３×１０^−５、１×１０^−４、３×１０^−４ｗｔ％）。試験物質添加から３日後に以下の方法に従ってメラニン生成量、細胞数を評価した。

メラニン生成量は、各ウェル（ｎ＝５）の細胞の黒さを顕微鏡下で目視観察し、試験試料無添加群と比較して黒さの度合いを以下の基準に従って判定した。

２：非常に黒い、１：黒い、０：同等、−１：白い、−２：非常に白い

メラニン生成量の判定が終了したプレートを用いて、引き続き細胞数を測定した。培地を吸引してバッファー（リン酸緩衝液１００ｍＭ、ｐＨ６．８）で２回洗浄後、蛍光試薬であるヘキスト３３３４２を０．００１％含む培地を１００μｌ添加して、３７℃で反応させた。３０分後に励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍで蛍光を測定し、その値を細胞数の相対値として試料無添加群に対する試料添加群の細胞数比率を算出した。結果を表１に示す。

表１より、キサントン誘導体（Ｉ）はポジティブコントロールとして用いたアルブチンよりも明らかに強い活性を示した。

以下に、種々の剤型の本発明に係る皮膚外用剤の配合例を実施例として説明する。

実施例１クリーム
成分配合量（質量％）
ステアリン酸５．０
ステアリルアルコール４．０
イソプロピルミリステート１８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル３．０
プロピレングリコール１０．０
キサントン誘導体（Ｉ）０．５
苛性カリ０．２
亜硫酸水素ナトリウム０．０１
防腐剤適量
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせた。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。

実施例２クリーム
成分配合量（質量％）
ステアリン酸２．０
ステアリルアルコール７．０
水添ラノリン２．０
スクワラン５．０
２−オクチルドデシルアルコール６．０
ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル２．０
プロピレングリコール５．０
トラネキサム酸０．２
キサントン誘導体（Ｉ）０．２
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。

実施例３クリーム
成分配合量（質量％）
固形パラフィン５．０
ミツロウ１０．０
ワセリン１５．０
流動パラフィン４１．０
グリセリンモノステアリン酸エステル２．０
ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノラウリン酸エステル２．０
石けん粉末０．１
硼砂０．２
キサントン誘導体（Ｉ）３．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。

実施例４乳液
成分配合量（質量％）
ステアリン酸２．５
セチルアルコール１．５
ワセリン５．０
流動パラフィン１０．０
ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル２．０
ポリエチレングリコール１５００３．０
トリエタノールアミン１．０
カルボキシビニルポリマー０．０５
（商品名：カーボポール９４１，B.F.Goodrich Chemical company）
キサントン誘導体（Ｉ）０．０１
亜硫酸水素ナトリウム０．０１
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解した（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。

実施例５乳液
成分配合量（質量％）
マイクロクリスタリンワックス１．０
密ロウ２．０
ラノリン２０．０
流動パラフィン１０．０
スクワラン５．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル４．０
ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノオレイン酸エステル１．０
プロピレングリコール７．０
キサントン誘導体（Ｉ）０．５
亜硫酸水素ナトリウム０．０１
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。

実施例６ゼリー
成分配合量（質量％）
９５％エチルアルコール１０．０
ジプロピレングリコール１５．０
ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル２．０
カルボキシビニルポリマー１．０
（商品名：カーボポール９４０，B.F.Goodrich Chemical company）
苛性ソーダ０．１５
Ｌ−アルギニン０．１
キサントン誘導体（Ｉ）１．０
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム０．０５
エチレンジアミンテトラアセテート・３ナトリウム・２水０．０５
メチルパラベン０．２
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水にカーボポール９４０を均一に溶解し、一方、９５％エタノールにキサントン誘導体（Ｉ）、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加した。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘した。

実施例７美容液
成分配合量（質量％）
（Ａ相）
エチルアルコール（９５％）１０．０
ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール１．０
パントテニールエチルエーテル０．１
キサントン誘導体（Ｉ）０．２
メチルパラベン０．１５
（Ｂ相）
水酸化カリウム０．１
（Ｃ相）
グリセリン５．０
ジプロピレングリコール１０．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
カルボキシビニルポリマー０．２
（商品名：カーボポール９４０，B.F.Goodrich Chemical company）
精製水残余

（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いでＢ相を加えたのち充填を行った。

実施例８パック
成分配合量（質量％）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール５．０
ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油５．０
（Ｂ相）
キサントン誘導体（Ｉ）０．１
オリーブ油５．０
酢酸トコフェロール０．２
エチルパラベン０．２
香料０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
ポリビニルアルコール１３．０
（ケン化度９０、重合度２，０００）
エタノール７．０
精製水残余

（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行った。

実施例９固形ファンデーション
成分配合量（質量％）
タルク残余
カオリン１５．０
セリサイト１０．０
亜鉛華７．０
二酸化チタン３．８
黄色酸化鉄２．９
黒色酸化鉄０．２
スクワラン８．０
イソステアリン酸４．０
モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン３．０
オクタン酸イソセチル２．０
キサントン誘導体（Ｉ）１．０
防腐剤適量
香料適量

（製法）
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン、イソステアリン酸、モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン、オクタン酸イソセチルの油性成分、キサントン誘導体（Ｉ）、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型した。

実施例１０乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
成分配合量（質量％）
（粉体部）
二酸化チタン１０．３
セリサイト５．４
カオリン３．０
黄色酸化鉄０．８
ベンガラ０．３
黒色酸化鉄０．２
（油相）
デカメチルシクロペンタシロキサン１１．５
流動パラフィン４．５
ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン４．０
キサントン誘導体（Ｉ）０．５
（水相）
精製水残余
１，３−ブチレングルコール４．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル３．０
防腐剤適量
香料適量

（製法）
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理した。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却した。

実施例１１日焼け防止化粧料
成分配合量（質量％）
ステアリン酸１．５
セチルアルコール３．０
ミツロウ２．０
ポリオキシエチレン（１０モル付加）
モノオレイン酸エステル１．０
グリセリンモノステアリン酸エステル１．０
ジメチルポリシロキサン１０．０
デカメチルシクロペンタシロキサン２０．０
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン３．０
オクチルｐ−メトキシシンナメート２．０
キサントン誘導体（Ｉ）１．０
香料適量
苛性カリ適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水とアルカリ以外の油層成分を加温溶解（〜７０℃）後、アルカリで中和し、その後イオン交換水を添加して乳化し、乳化後よくかきまぜながら冷却した。

実施例１２化粧下地
成分配合量（質量％）
以下の組成でＷ／Ｏ乳化型化粧下地を調製した。
（ａ）有機変性モンモリロナイト０．５
（ｂ）セチルイソオクタネート２．０
（ｃ）オクタメチルシクロテトラシロキサン２．０
（ｄ）デカメチルシクロペンタシロキサン５．０
（ｅ）ジメチルポリシロキサン（６ｃｓ）５．０
（ｆ）流動パラフィン３．０
（ｇ）ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロライド０．２
（ｈ）ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサン５．０
（ｉ）４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン０．３
（ｊ）グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイル
ジパラメトキシシンナメート１．０
（ｋ）微粒子酸化チタン５．０
（ｌ）オレイルアルコール０．５
（ｍ）ステアリン酸０．５
（ｎ）ソルビタンジイソステアレート４．０
（ｏ）酸化防止剤適量
（Ｐ）香料適量
（ｑ）タルク１．５
（ｒ）ナイロンパウダー１．０
（ｓ）イオン交換水残余
（ｔ）クエン酸ナトリウム０．５
（ｕ）１，３−ブチレングリコール５．０
（ｖ）キサントン誘導体（Ｉ）０．３

（製法）
（１）：（ｂ）〜（ｊ）、（ｌ）〜（ｐ）を加熱溶解させ、（ｖ）を混合し、分散させた。
（２）：（１）の中に（ａ）を加え分散、膨潤させた。
（３）：（２）の中に（ｋ）、（ｑ）、（ｒ）を分散させた。
（４）：（ｔ）および（ｕ）を（ｓ）に溶解させ、（３）に加え乳化した。

実施例１３油性ファンデーション
成分配合量（質量％）
（ａ）微粒子酸化チタン１０．０
（ｂ）マイカ２２．４
（ｃ）カオリン１０．０
（ｄ）ナイロンパウダー５．０
（ｅ）酸化鉄赤０．５
（ｆ）酸化鉄黄２．０
（ｇ）酸化鉄黒０．１
（ｈ）流動パラフィン残余
（ｉ）ジメチルポリシロキサン１０．０
（ｊ）セスキオレイン酸ソルビタン２．０
（ｋ）オクチルメトキシシンナメート５．０
（ｌ）キサントン誘導体（Ｉ）１．５
（ｍ）香料適量
（ｎ）マイクロクリスタリンワックス６．０
（ｏ）カルナバロウ３．０

（製法）
（１）：（ａ）〜（ｇ）を混合、粉砕した。
（２）：（ｈ）〜（ｋ）、（ｍ）を加熱溶解させ、（ｌ）を混合、分散させた。
（３）：（２）のスラリーをグラインダーを用いてすりつぶした。
（４）：（３）に（ｎ）および（ｏ）を入れ加熱溶解させた後、混合し成型した。

以下、さらに常法により製造した皮膚外用剤の配合例を実施例として説明する。

実施例１４クリーム
成分配合量（質量％）
流動パラフィン３．０
ワセリン１．０
ジメチルポリシロキサン１．０
ステアリルアルコール１．８
ベヘニルアルコール１．６
グリセリン８．０
ジプロピレングリコール５．０
加水分解シルクエキス０．０１
マカデミアナッツ油２．０
硬化油３．０
スクワラン６．０
ステアリン酸２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル０．５
２−エチルヘキサン酸セチル４．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．５
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン３．０
水酸化カリウム０．１５
ヘキサメタリン酸ナトリウム０．０５
トリメチルグリシン２．０
キサントン誘導体（Ｉ）５．０
酢酸トコフェロール０．１
甜茶エキス０．１
パラベン適量
エデト酸３ナトリウム０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン０．０５
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル０．０５
色剤適量
カルボキシビニルポリマー０．０５
精製水残余

実施例１５化粧水
成分配合量（質量％）
エタノール１０．０
グリセリン２．０
ジプロピレングリコール１．０
イソステアリン酸０．１
ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）・
メチルポリシロキサン共重合体１．０
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン０．１
クエン酸０．０２
クエン酸ナトリウム０．０８
ヘキサメタリン酸ナトリウム０．０１
加水分解バレイショ蛋白０．３
キサントン誘導体（Ｉ）０．０２
オノニスエキス０．１
ヒポタウリン０．１
カモミラエキス０．１
ラベンダー油０．００１
フェノキシエタノール適量
精製水残余

実施例１６乳液
成分配合量（質量％）
ジメチルポリシロキサン３．０
デカメチルシクロペンタシロキサン４．０
エタノール５．０
グリセリン６．０
１，３−ブチレングリコール５．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド３．０
ヒマワリ油１．０
スクワラン２．０
４−メトキシサリチル酸カリウム１．０
水酸化カリウム０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム０．０５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン０．１
グリチルリチン酸ジカリウム０．０５
ビワ葉エキス０．１
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム０．０５
キサントン誘導体（Ｉ）０．０５
ウイキョウエキス０．１
加水分解バレイショ蛋白０．１
チオタウリン０．１
酵母エキス０．１
ラベンダー油０．１
ジオウエキス０．１
ジモルホリノピリダジノン０．１
キサンタンガム０．１
カルボキシビニルポリマー０．１
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体
（ペミュレンＴＲ−１）０．１
ベンガラ適量
黄酸化鉄適量
パラベン適量
精製水残余

実施例１７化粧水
成分配合量（質量％）
エチルアルコール５．０
グリセリン１．０
１，３−ブチレングリコール５．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム０．０３
トリメチルグリシン１．０
ポリアスパラギン酸ナトリウム０．１
チオタウリン０．１
緑茶エキス０．１
西洋ハッカエキス０．１
ウコンエキス０．１
キサントン誘導体（Ｉ）０．０１
リゾレシチン０．０１
ＥＤＴＡ３ナトリウム０．１
カルボキシビニルポリマー０．０５
水酸化カリウム０．０２
フェノキシエタノール適量
精製水残余
香料適量

実施例１８クリーム
成分配合量（質量％）
流動パラフィン８．０
ワセリン３．０
ジメチルポリシロキサン２．０
ステアリルアルコール３．０
ベヘニルアルコール２．０
グリセリン５．０
ジプロピレングリコール４．０
トレハロース１．０
加水分解バレイショ蛋白０．０１
アセンヤクエキス０．０１
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット４．０
モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン１．０
親油型モノステアリン酸グリセリン２．０
クエン酸０．０５
クエン酸ナトリウム０．０５
水酸化カリウム０．０１５
キサントン誘導体（Ｉ）１．５
油溶性甘草エキス０．１
レチノール０．２５
酢酸トコフェロール０．１
パラオキシ安息香酸エステル適量
フェノキシエタノール適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
エデト酸三ナトリウム０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン０．０１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル０．１
β−カロチン０．０１
ポリビニルアルコール０．５
ヒドロキシエチルセルロース０．５
カルボキシビニルポリマー０．０５
精製水残余
香料適量

実施例１９クリーム
成分配合量（質量％）
デカメチルシクロペンタシロキサン１５．０
トリメチルシロキシケイ酸５．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体５．０
グリセリン５．０
１，３−ブチレングリコール５．０
マルチトール液２．０
マカデミアナッツ油２．０
スクワラン２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル０．５
２−エチルヘキサン酸セチル２．０
塩化ジステアリルジメチルアンモニウム０．２
キサントン誘導体（Ｉ）０．５
レチノールアセテート０．０２
酢酸トコフェロール０．０５
魚コラーゲン０．４
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．０１
ヒアルロン酸ナトリウム０．１
加水分解バレイショ蛋白０．０１
エデト酸三ナトリウム０．０５
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−
エチルヘキサン酸グリセリル０．０５
ケイ酸アルミニウムマグネシウム０．３
パラベン適量
精製水残余

実施例２０乳液
成分配合量（質量％）
ジメチルポリシロキサン２．０
デカメチルシクロペンタシロキサン２５．０
ドデカメチルシクロヘキサシロキサン１０．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体１．５
トリメチルシロキシケイ酸１．０
１，３−ブチレングリコール５．０
マンゴスチンエキス０．０１
スクワラン０．５
タルク５．０
キサントン誘導体（Ｉ）０．２
グリチルリチン酸ジカリウム０．１
酢酸トコフェロール０．１
エデト酸三ナトリウム０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン１．０
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル５．０
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−
エチルヘキサン酸グリセリル１．０
シリコーン被覆微粒子酸化チタン（４０ｎｍ）４．０
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト０．５
球状ポリエチレン末３．０
フェノキシエタノール適量
精製水残余
香料適量

Claims

下記式（Ｉ）で示されるキサントン誘導体。

（Ｉ）
請求項１記載の式（Ｉ）で示されるキサントン誘導体を含有する皮膚外用剤。
請求項１記載の式（Ｉ）で示されるキサントン誘導体を含有する医薬組成物。