JPWO2007138999A1 - グリコペプチド抗生物質誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)式:
RAは、式:
−X1−Ar1−X2−Y−X3−Ar2
(ここに、
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、
a)単結合、
b)−N=、=N−、−NR1−(ここに、R1は水素または低級アルキル)、−O−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択されるヘテロ原子基またはそれらの連結基、または
c)同一もしくは異なる上記(b)記載のヘテロ原子基が、1個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレンであり;
Yは、−NR2CO−、−CONR2−(ここに、R2は水素または低級アルキル)、または式:
で示される基であり;および
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環基またはヘテロ環基である)
であり;
RBは、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素または低級アルキルであり;
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、C(=NH)NH2、CSNH2、COCONH2、CN、置換されていてもよい複素環基、低級アルキルカルボニルおよび置換されていてもよいカルバモイルからなる群から選択される);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素または低級アルキルであり;
RWは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環カルボニルまたは置換されていてもよいカルバモイルである)
であり;
RCは、水素または置換されていてもよいアルキルであり、該アルキルにはN=、=N−、−NR1−(ここに、R1は水素または低級アルキル)、−O−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよく;および
Rは置換されていてもよいアルキルである]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物(但し、以下の化合物を除く
(2)RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、C(=NH)NH2、CSNH2、COCONH2、CN、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよいカルバモイルからなる群から選択される、上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(3)RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいカルバモイルである);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり;
RWは、水素または置換されていてもよい低級アルキルである)
である、上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(4)RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、水素、またはOHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキル、または低級アルキルで置換されたカルバモイルである);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり;
RWは、水素、またはOHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキルである)
である、上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(5)Yが、−NR2CO−または−CONR2−(ここに、R2は水素または低級アルキル)である、上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(6)Ar1が、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5〜7員のN原子含有ヘテロ環基である、上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(7)Ar1が、フェニルまたはオキソで置換されていてもよい5〜7員のN原子含有ヘテロ環基である、上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(8)Ar1が、次式:
(9)Ar2が、置換されていてもよいフェニルである、上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(10)Ar2が、ハロゲンおよびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜2個の置換基で置換されたフェニルである、上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(11)Ar2が、次式
(12)X1およびX3が、それぞれ独立して、
a)単結合、
b)−N=、=N−、−NR1−(ここに、R1は水素または低級アルキル)、−O−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択されるヘテロ原子基またはそれらの連結基、または
c)同一もしくは異なる上記(b)記載のヘテロ原子基が、1個もしくはそれ以上介在していてもよい低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合である、
上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(13)X1およびX3が、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合である、
上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(14)RCが水素および/またはRが−CH(NHRD)CH2CH(CH3)2(ここに、RDは水素または低級アルキル)である、上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(15)RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいカルバモイルである);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり;
RWは、水素または置換されていてもよい低級アルキルである)であり;
Yが、−NR2CO−または−CONR2−(ここに、R2は水素または低級アルキル)であり;
Ar1が、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5〜7員のN原子含有ヘテロ環基であり;
Ar2が、置換されていてもよいフェニルであり;
X1およびX3が、それぞれ独立に、
a)単結合、
b)−N=、=N−、−NR1−(ここに、R1は水素または低級アルキル)、−O−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択されるヘテロ原子基またはそれらの連結基、または
c)同一もしくは異なる上記(b)記載のヘテロ原子基が、1個もしくはそれ以上介在していてもよい低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合であり;
RCが水素であり;
Rが−CH(NHRD)CH2CH(CH3)2(ここに、RDは、水素または低級アルキル)である、
上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(16)RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいカルバモイルである);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり;
RWは、水素または置換されていてもよい低級アルキルである)であり;
Yが、−NR2CO−または−CONR2−(ここに、R2は水素または低級アルキル)であり;
Ar1が、フェニルまたはオキソで置換されていてもよい5〜7員のN原子含有ヘテロ環であり;
Ar2が、ハロゲンおよびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;
X1およびX3が、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合であり;
RCが水素であり;
Rが−CH(NHRD)CH2CH(CH3)2(ここに、RDは、水素または低級アルキル)である、
上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(17)RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、水素、またはOHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキル、または低級アルキルで置換されたカルバモイルである);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり;
RWは、水素、またはOHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキルである)であり:
Yが−NHCO−または−CONH−であり;
Ar1が、次式
Ar2が、次式
X1およびX3が、それぞれ独立に、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合であり;
RCが水素であり;
Rが−CH(NHRD)CH2CH(CH3)2(ここに、RDは、水素または低級アルキル)である、上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(18)RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、−COCONH2、または低級アルキルカルボニルである);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり;
RWは、水素または置換されていてもよい低級アルキルである)であり;
Yが、−NR2CO−または−CONR2−(ここに、R2は水素または低級アルキル)であり;
Ar1が、フェニルまたはオキソで置換されていてもよい5〜7員のN原子含有ヘテロ環であり;
Ar2が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルコキシ、および低級アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;
X1およびX3が、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合であり;
RCが水素であり;
Rが−CH(NHRD)CH2CH(CH3)2(ここに、RDは、水素または低級アルキル)である、
上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物;
(19)RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、−CH2CH2OH、または−COCONH2である);または−COCH3、−NHOHであり;
Yが、−NR2CO−または−CONR2−(ここに、R2は水素または低級アルキル)であり;
Ar1が、フェニルまたはオキソで置換されていてもよい5〜7員のN原子含有ヘテロ環であり;
Ar2が、ハロゲン、およびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;
X1が低級アルキレン;X3が、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合であり;
RCが水素であり;
Rが−CH(NHRD)CH2CH(CH3)2(ここに、RDは、水素または低級アルキル)である、上記(1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
に関する。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に1個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数2〜6個の直鎖状又は分枝状の不飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味し、例えば、ビニレン、プロペニレンまたはブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数2〜3個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレンまたはプロペニレンが挙げられる。
また、−Y−X3−および−X2−Y−でそれぞれ次の構造
Ar1およびAr2の定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環基」とは、炭素数3〜10のシクロアルキル、炭素数3〜10のシクロアルケニルまたはアリールを意味する。
(1)−CH2−(置換)Ph−CONR−(置換Ph)
(2)−CH2−(置換)Ph−NRCO−(置換Ph)
(3)−CH2−(置換)Ph−CH2−CONR−(置換Ph)
(4)−CH2−(置換)Ph−CH2−NRCO−(置換Ph)
(5)−CH2−(置換)Ph−X−CONR−(置換Ph)
(6)−CH2−(置換)Ph−X−NRCO−(置換Ph)
(7)−CH2−(置換)Ph−Q−(置換Ph)
(8)−CH2−(置換)Het−CONR−(置換Ph)
(9)−CH2−(置換)Het−NRCO−(置換Ph)
(10)−CH2−(置換)Ph−CONR−CH2−(置換Ph)
(11)−CH2−(置換)Ph−NRCO−CH2−(置換Ph)
(12)−CH2−(置換)Ph−CH2−CONR−CH2−(置換Ph)
(13)−CH2−(置換)Ph−CH2−NRCO−CH2−(置換Ph)
(14)−CH2−(置換)Ph−X−CONR−CH2−(置換Ph)
(15)−CH2−(置換)Ph−X−NRCO−CH2−(置換Ph)
(16)−CH2−(置換)Ph−Q−CH2−(置換Ph)
(17)−CH2−(置換)Het−CONR−CH2−(置換Ph)
(18)−CH2−(置換)Het−NRCO−CH2−(置換Ph)
(19)−(CH2)m−(置換)Ph−CONR−(置換Ph)
(20)−(CH2)m−(置換)Ph−NRCO−(置換Ph)
(21)−(CH2)m−(置換)Ph−CH2−CONR−(置換Ph)
(22)−(CH2)m−(置換)Ph−CH2−NRCO−(置換Ph)
(23)−(CH2)m−(置換)Ph−X−CONR−(置換Ph)
(24)−(CH2)m−(置換)Ph−X−NRCO−(置換Ph)
(25)−(CH2)m−(置換)Ph−Q−(置換Ph)
(26)−(CH2)m−(置換)Het−CONR−(置換Ph)
(27)−(CH2)m−(置換)Het−NRCO−(置換Ph)
(28)−(CH2)m−(置換)Het−NRCO−CH2−(置換Ph)
(29)−(CH2)m−(置換)Het−NRCO−CH=CH−(置換Ph)
[上記式中、Ph=フェニル;R=水素または低級アルキル;X=OまたはNH;Qは前記のQ1またはQ2;Hetは、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル(好ましくは窒素原子を1〜2個含有する5〜7員環であり、Het上の置換基は得に好ましくはオキソである。);mは2または3;(置換)は置換されていてもよい、を示す]
(1)−NHNH2
(2)−NHNH−[(置換)低級アルキル]
(3)−NHNHC(=NH)NH2
(4)−NHNH−(CH2)m−CN
(5)−NHNH−(CH2)m−OH
(6)−NHNHCONH2
(7)−NHNHCO−[(置換)低級アルキル]
(8)−NHNHCO−(CH2)m−O−[(置換)低級アルキル]
(9)−NHNHCOCONH2
(10)−NHNHCO−N[(置換)低級アルキル]2
(11)−NHNHCO−N[(置換)低級アルキル]3 +
(12)−NHNHCSNH−(CH2)m−Het
(13)−NHNH−Het
(14)−NHN[(置換)低級アルキル]2
(15)−NHN[(置換)低級アルキル]C(=NH)NH2
(16)−NHN[(置換)低級アルキル]−(CH2)m−CN
(17)−NHN[(置換)低級アルキル]−(CH2)m−OH
(18)−NHN[(置換)低級アルキル]−CONH2
(19)−NHN[(置換)低級アルキル]−CO−[(置換)低級アルキル]
(20)−NHN[(置換)低級アルキル]−CO−(CH2)m−O−[(置換)低級アルキル]
(21)−NHN[(置換)低級アルキル]−COCONH2
(22)−NHN[(置換)低級アルキル]−CO−N[(置換)低級アルキル]2
(23)−NHN[(置換)低級アルキル]−CO−N[(置換)低級アルキル]3 +
(24)−NHN[(置換)低級アルキル]−CSNH−(CH2)m−Het
(25)−NHN[(置換)低級アルキル]−Het
[上記式中、Hetはヘテロアリールまたはヘテロサイクル;mは0〜3の整数;(置換)は上記の置換基で置換されていてもよい、を示す]
(1)−NHOH
(2)−NHO−Het
(3)−NHO[(置換)低級アルキル]
(4)−NHO[(置換)低級アルキレン]
(5)−NHO−(CH2)m−NH[(置換)低級アルキル]
(6)−NHO−(CH2)m−N[(置換)低級アルキル]2
(7)−NHO−(CH2)m−NH2
(8)−NHO−(CH2)m−NHCN
(9)−NHO−(CH2)m−NH[(置換)低級アルキル]
(10)−NHO−(CH2)m−Het
(11)−NHO−(CH2)m−SO3H
(12)−NHO−(CH2)m−NHCO−[(置換)低級アルキル]
(13)−NHO−(CH2)m−NHSO2NH2
(14)−NHO−(CH2)m−O−[(置換)低級アルキル]
(15)−NHO−(CH2)m−Het
(16)−NHO−(CH2)m−CO−NH[(置換)低級アルキル]
(17)−NHO−(CH2)m−CO−N[(置換)低級アルキル]2
(18)−NHO−(CH2)m−CO−NH2
(19)−NHO−(CH2)m−CO−NHCN
(20)−NHO−(CH2)m−CO−NH[(置換)低級アルキル]
(21)−NHO−(CH2)m−CO−Het
(22)−NHO−(CH2)m−CO−SO3H
(23)−N[(置換)低級アルキル]OH
(24)−N[(置換)低級アルキル]O−Het
(25)−N[(置換)低級アルキル]O−[(置換)低級アルキル]
(26)−N[(置換)低級アルキル]O−(低級アルキレン)
(27)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−NH[(置換)低級アルキル]
(28)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−N[(置換)低級アルキル]2
(29)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−NH2
(30)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−NHCN
(31)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−NH[(置換)低級アルキル]
(32)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−Het
(33)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−SO3H
(34)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−NHCO−[(置換)低級アルキル]
(35)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−NHSO2NH2
(36)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−O−[(置換)低級アルキル]
(37)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−Het
(38)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−CO−NH[(置換)低級アルキル]
(39)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−CO−N[(置換)低級アルキル]2
(40)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−CO−NH2
(41)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−CO−NHCN
(42)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−CO−NH[(置換)低級アルキル]
(43)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−CO−Het
(44)−N[(置換)低級アルキル]O−(CH2)m−CO−SO3H
[上記式中、Hetはヘテロアリールまたはヘテロサイクル;mは0〜3の整数;(置換)は上記の置換基で置換されていてもよい、を示す]
(3−1)水素;
(3−2)アルキル、シクロアルキルまたはアルキレンで置換されていてもよいアミノメチルであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアルキレンはそれぞれ置換基を有していてもよく、該置換基は、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキルで置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、グアニジノ、−O−(P=O)(OH)2、カルボキシ、−N+(RX)2(CH2)mN+(RX)3、もしくは−(C=O)−N-−N+(RX)3(ここで、mは1〜3であり、RXは、C1〜C3アルキルである)、またはその組み合わせであって、ここで、該モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基中のアルキルは、さらにアミノで置換されていることがある;
(3−3)置換基を有していてもよいアルキニルであり、該置換基は、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、またはアリールである;および
(3−4)ハロゲン;
ただし、(3−2)および(3−3)において、存在するアリール環はヘテロ原子を含むことができ、そして存在する炭素−炭素一重結合は、ヘテロ原子で、または−O(P=O)(ORJ)O−(ここで、RJは、水素、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである)、アミド、およびイミノから選択されるヘテロ基で中断されていることがある。
RCは、好ましくは水素または置換されていてもよいアルキルである。置換されていてもよいアルキルの置換基は好ましくは、前記−NHR5であるか、R5における置換されていてもよいアルキルの置換基が例示される。
(4−1)水素;
(4−2)置換基を有していてもよいアルキルであり、該置換基は、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキル化されていてもよいアリール、アリールカルボニル、カルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイルまたはモノまたはジアリールアルキルカルバモイルまたはその組み合わせであり、ここで、該置換基中のアルキルまたはアリールは、さらにアルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシで置換されていてもよい;
(4−3)置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニルであって、該置換基は、アルキル化されていてもよいアリールである;
(4−4)アリールアミドまたはアリールチオアミド;
(4−5)アルキル化されていてもよいアミノまたはアミジノ;および
(4−6)ニトロソ;ただし、(4−2)〜(4−5)において、存在するアリール環はヘテロ原子を含み得、そして、存在する炭素−炭素一重結合はヘテロ原子で中断されていることがある。
RDは好ましくは水素または置換基を有していてもよいアルキルである。
また文献(例:Expert Opin. Ther.Patents(2004)14, 141〜173頁)記載の方法に準じて、N末端部分を脱ロイシン化して−NH2に変換したり、さらにそれをアシル化してもよい。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
以下に代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定する意味ではなく、他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
本発明化合物は、バンコマイシンまたはその公知の誘導体を原料に用いて、アミノ糖のアミノ部分(RA)、またはC末端部分(RB)、レゾルシノール部分(RC)、もしくはN末端部分のメチルアミノ部分(RD)を種々化学修飾することにより合成できる。当該化学修飾は、例えば、特開平7−258289号、WO00/39156号、特開平2001−163898号等に記載の方法に準じて行えばよい。詳しくは以下の通りである。
1)RA部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、アミノ糖のアミノ部分に、RA部分:式:
−X1−Ar1−X2−Y−X3−Ar2
で示される側鎖に対応する種々のアルデヒドを所望により塩基存在下で反応させ、中間体であるシッフ塩基を形成し、これを続いて還元することによりN−アルキル化して、目的の2級アミンを形成させればよい。
詳細には、シッフの塩基の形成反応は、所望により窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下に、ジメチルホルムアミドまたはメタノールのような極性溶媒またはそれらの混合溶媒中で、所望により塩基存在下、約25℃から約100℃の温度で実施する。この反応は通常、室温〜100℃、好ましくは約60℃から約80℃の温度で、約30分から2時間行われる。使用する塩基としては、アルキルアミン(例:ジイソプロピルエチルアミン)などが例示される。
次に中間体のシッフ塩基を、好ましくは単離せずに、水素化金属錯体により還元するか接触還元すればよい。水素化金属錯体としては、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素金属が使用できる。接触還元は、クラブトリー触媒、ウイルキンソン触媒、パラジウム炭、白金炭またはロジウム炭のような均一系または不均一系触媒の存在下、水素を使用して行われる。還元反応は約25℃から約100℃の温度で約1〜24時間行われる。好ましくは、水素化シアノホウ素ナトリウムの過剰量(例:3〜5モル当量)用い、上記溶媒中で、約60℃から約80℃で実施される。
代表的には、バンコマイシン骨格のC末端であるカルボン酸部分を、適当な試薬を用いて常法によりアミド化することにより、RB=−NHNRXRYまたは−NRZORWで示される各種アミド誘導体に変換できる。
RBが−NHNRXRYで示される基である場合は、NH2NRXRY(RX、RYは前記と同意義)で示される化合物を用い、適当な溶媒(ジメチルホルムアミド(DMF)等)中、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート(PyBOP)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)等の存在下で、バンコマイシン骨格のC末端のカルボキシル基と反応させることにより得られる。
また、RBが−NRZORWで示される基である場合も、同様に、NHRZORV(RZは前記と同意義、RVはヒドロキシ保護基またはRW(RWは前記と同意義)である)で示される化合物を用い、適当な溶媒(ジメチルホルムアミド(DMF)等)中、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート(PyBOP)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)等の存在下で、バンコマイシン骨格のC末端のカルボキシル基と反応させることにより得られる。
上記の反応で用いる試薬は、いずれも商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な試薬を用い、当業者に周知の方法にしたがって容易に調製することが可能である。
アミド化の反応条件は、好ましくは、室温または加熱下にジメチルホルムアミド等の溶媒中、数分〜数時間である。
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、レゾルシノール部分を常法によりアルキル化すればよい。
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、N末端部分のメチルアミン部分を常法により例えばN−アルキル化すればよい。
本発明はまた、本発明の新規なグリコペプチド誘導体を含有する医薬組成物を含む。従って、好ましくは製薬上許容される塩の形態のグリコペプチド化合物は、細菌感染の治療処置および予防処置のための経口または非経口投与用に処方され得る。
経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤;水剤;油性懸濁剤;またはシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性または油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。抗菌薬としては、特に経口剤、静脈注射剤等が好ましい。
化合物1の製造
(工程1)
[M+H]+=1764
元素分析(C81H88Cl3N13O26・11.1H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.38%、H:5.53、N:8.87%、Cl:9.32%
実測値:C:47.35%、H:5.52、N:8.97%、Cl:9.32%
化合物2の製造
(工程1)
[M+H]+=1783
元素分析(C83H91Cl2F3N12O25・11H2O・2.3HCl)
計算値:C:48.24%、H:5.62%.N:8.13%、Cl:7.38%、F:2.76%
実測値:C:48.33%、H:5.51%.N:8.15%、Cl:7.39%、F:2.69%
化合物3の製造
(工程1)
[M+H]+=1786
元素分析(C81H89Cl4N13O25・11.2H2O・2.4HCl)
計算値:C:46.87%、H:5.53%.N:8.77%、Cl:10.93%
実測値:C:46.88%、H:5.41%.N:8.75%、Cl:10.84%
化合物4の製造
(工程1)
[M+H]+=1777
元素分析(C81H93Cl2F3N12O26・11.3H2O・2.0HCl)
計算値:C:47.34%、H:5.77%.Cl:6.90%、F:2.77%、N:8.18%
実測値:C:47.42%、H:5.77%.Cl:6.85%、F:2.64%、N:8.21%
化合物5
元素分析(C81H89Cl4N15O26・11.2H2O・1.7HCl)
計算値:C:46.45%,H:5.44,N:10.03%,Cl:9.65%
実測値:C:46.48%,H:5.34%,N:9.77%,Cl:9.69%
元素分析(C84H94Cl2F3N13O28・10.0H2O・2.5HCl)
計算値:C:47.30%,H:5.51%,N:8.54%,Cl:7.48%,F:2.67%
実測値:C:47.24%,H:5.42%,N:8.67%,Cl:7.50%,F:2.70%
元素分析(C82H91Cl4N13O26・10.4H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.26%,H:5.51,N:8.74%,Cl:10.55%
実測値:C:47.25%,H:5.38%,N:8.78%,Cl:10.62%
元素分析(C82H92Cl4N14O25・10.4H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.12%,H:5.55,N:9.38%,Cl:10.85%
実測値:C:47.07%,H:5.49%,N:9.44%,Cl:10.83%
元素分析(C85H91Cl4N15O25・12.7H2O・2.4HCl)
計算値:C:46.81%,H:5.49,N:9.63%,Cl:10.40%
実測値:C:46.75%,H:5.19%,N:9.78%,Cl:10.46%
元素分析(C83H92Cl4N16O25・13.7H2O・1.8HCl)
計算値:C:45.98%,H:5.63,N:10.34%,Cl:9.48%
実測値:C:45.96%,H:5.34%,N:10.44%,Cl:9.55%
元素分析(C84H94Cl4N14O27・10.0H2O・1.9HCl)
計算値:C:47.52%,H:5.50,N:9.24%,Cl:9.85%
実測値:C:47.50%,H:5.47%,N:9.29%,Cl:9.87%
元素分析(C85H98Cl5N15O26・12.1H2O・2.4HCl)
計算値:C:45.81%,H:5.64,N:9.43%,Cl:11.77%
実測値:C:45.78%,H:5.59%,N:9.62%,Cl:11.69%
元素分析(C88H102Cl4N16O26S・12.1H2O・3.1HCl)
計算値:C:45.86%,H:5.65,N:9.72%,Cl:10.92%,S:1.39
実測値:C:45.80%,H:5.53,N:9.79%,Cl:10.98%,S:1.42
元素分析(C82H91Cl3N16O25・11.9H2O・2.8HCl)
計算値:C:46.38%,H:5.58,N:10.55%,Cl:9.68%
実測値:C:46.50%,H:5.51,N:10.09%,Cl:9.71%
元素分析(C84H90Cl3N15O27・10.3H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.65%,H:5.37,N:9.92%,Cl:8.87%
実測値:C:47.64%,H:5.30,N:9.94%,Cl:8.90%
元素分析(C81H89Cl3N14O25・10.9H2O・2.6HCl)
計算値:C:47.31%,H:5.56,N:9.54%,Cl:9.66%
実測値:C:47.30%,H:5.56,N:9.66%,Cl:9.68%
元素分析(C83H91Cl3N14O27・9.9H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.89%,H:5.47,N:9.42%,Cl:8.86%
実測値:C:47.92%,H:5.45,N:9.31%,Cl:8.92%
元素分析(C83H90Cl3FN14O27・9.6H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.52%,H:5.36,N:9.35%,Cl:8.96%,F:0.91
実測値:C:47.52%,H:5.40,N:9.18%,Cl:8.94%,F:1.09
元素分析(C82H91Cl4N13O26・9.5H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.54%,H:5.46,N:8.79%,Cl:10.78%
実測値:C:47.53%,H:5.41,N:8.79%,Cl:10.82%
元素分析(C86H96Cl4N14O28・10.1H2O・2.0HCl)
計算値:C:47.59%,H:5.49,N:9.03%,Cl:9.80%
実測値:C:47.62%,H:5.43,N:8.84%,Cl:9.74%
元素分析(C82H92Cl4N14O25・11.1H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.00%,H:5.60,N:9.36%,Cl:10.49%
実測値:C:47.01%,H:5.51,N:9.29%,Cl:10.51%
元素分析(C83H93Cl3N14O26・10.5H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.88%,H:5.63,N:9.42%,Cl:9.02%
実測値:C:47.90%,H:5.50,N:9.39%,Cl:9.04%
元素分析(C84H92Cl3N15O25・9.3H2O・2.8HCl)
計算値:C:48.33%,H:5.47,N:10.06%,Cl:9.85%
実測値:C:48.32%,H:5.42,N:9.77%,Cl:9.93%
元素分析(C86H98Cl4N14O27・10.8H2O・3.0HCl)
計算値:C:46.83%,H:5.60,N:8.89%,Cl:11.25%
実測値:C:46.84%,H:5.55,N:8.94%,Cl:11.20%
元素分析(C85H98Cl4N14O26・11.0H2O・3.0HCl)
計算値:C:46.81%,H:5.68,N:8.99%,Cl:11.38%
実測値:C:46.77%,H:5.71,N:9.03%,Cl:11.48%
元素分析(C81H90Cl4N14O25・10.3H2O・2.5HCl)
計算値:C:46.81%,H:5.49,N:9.44%,Cl:11.09%
実測値:C:46.82%,H:5.52,N:9.51%,Cl:11.06%
元素分析(C82H92Cl4N14O26・10.4H2O・2.7HCl)
計算値:C:46.52%,H:5.50,N:9.26%,Cl:11.22%
実測値:C:46.53%,H:5.42,N:9.26%,Cl:11.19%
元素分析(C82H90Cl4N14O27・9.8H2O・2.3HCl)
計算値:C:46.77%,H:5.36,N:9.31%,Cl:10.61%
実測値:C:46.75%,H:5.46,N:9.33%,Cl:10.61%
元素分析(C81H90Cl4N16O25・10.6H2O・2.6HCl)
計算値:C:45.99%,H:5.42,N:10.59%,Cl:11.06%
実測値:C:45.98%,H:5.37,N:10.33%,Cl:11.13%
元素分析(C84H94Cl4N14O28・9.4H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.00%,H:5.41,N:9.14%,Cl:10.57%
実測値:C:46.98%,H:5.38,N:9.29%,Cl:10.64%
元素分析(C84H94Cl4N14O27・10.3H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.00%,H:5.49,N:9.14%,Cl:10.57%
実測値:C:46.99%,H:5.36,N:9.26%,Cl:10.64%
元素分析(C83H91Cl4N15O25・9.0H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.69%,H:5.37,N:10.05%,Cl:10.86%
実測値:C:47.67%,H:5.33,N:10.27%,Cl:10.88%
元素分析(C83H92Cl4N14O27・9.8H2O・2.4HCl)
計算値:C:46.94%,H:5.41,N:9.23%,Cl:10.68%
実測値:C:46.96%,H:5.40,N:9.17%,Cl:10.57%
元素分析(C85H95Cl2F3N14O28・10.2H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.35%,H:5.50,N:9.09%,Cl:7.07%,F:2.64
実測値:C:47.38%,H:5.54,N:9.09%,Cl:7.09%,F:2.53
元素分析(C84H93Cl2F3N16O26・11.2H2O・3.2HCl)
計算値:C:46.09%,H:5.46,N:10.24%,Cl:8.42%,F:2.60
実測値:C:46.11%,H:5.43,N:10.35%,Cl:8.34%,F:2.41
元素分析(C83H92Cl3FN16O25・11.6H2O・3.1HCl)
計算値:C:46.13%,H:5.52,N:10.37%,Cl:10.01%,F:0.88
実測値:C:46.10%,H:5.46,N:10.48%,Cl:10.02%,F:0.90
元素分析(C84H94Cl3FN14O27・10.9H2O・2.0HCl)
計算値:C:47.45%,H:5.58,N:9.22%,Cl:8.34%,F:0.89
実測値:C:47.45%,H:5.54,N:9.26%,Cl:8.43%,F:0.94
元素分析(C81H89Cl4N13O26・11.0H2O・2.2HCl)
計算値:C:46.75%,H:5.48,N:8.75%,Cl:10.56%
実測値:C:46.71%,H:5.42,N:8.81%,Cl:10.52%
元素分析(C81H89Cl3FN13O26・11.9H2O・2.1HCl)
計算値:C:46.84%,H:5.58,N:8.77%,Cl:8.71%,F:0.91
実測値:C:46.79%,H:5.57,N:8.96%,Cl:8.76%,F:0.95
元素分析(C81H90Cl3FN14O25・12.6H2O・2.7HCl)
計算値:C:46.10%,H:5.63,N:9.29%,Cl:9.58%,F:0.90
実測値:C:46.10%,H:5.48,N:9.36%,Cl:9.63%,F:0.92
元素分析(C83H89Cl3FN15O27・12.6H2O・2.1HCl)
計算値:C:46.20%,H:5.43,N:9.74%,Cl:8.38%,F:0.88
実測値:C:46.15%,H:5.32,N:9.99%,Cl:8.34%,F:0.92
元素分析(C82H89Cl3FN13O26・11.5H2O・2.1HCl)
計算値:C:47.31%,H:5.52,N:8.75%,Cl:8.69%,F:0.91
実測値:C:47.30%,H:5.48,N:8.80%,Cl:8.65%,F:0.96
元素分析(C83H90Cl4N14O27・10.4H2O・2.1HCl)
計算値:C:46.99%,H:5.36,N:9.24%,Cl:10.19%
実測値:C:46.96%,H:5.32,N:9.26%,Cl:10.16%
元素分析(C82H90Cl3FN14O26・10.4H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.34%,H:5.47,N:9.42%,Cl:8.86%,F:0.91
実測値:C:47.32%,H:5.42,N:9.36%,Cl:8.89%,F:0.98
元素分析(C81H89Cl3FN15O26・11.0H2O・2.2HCl)
計算値:C:46.50%,H:5.45,N:10.04%,Cl:8.81%,F:0.91
実測値:C:46.14%,H:5.47,N:10.78%,Cl:8.78%,F:0.88
元素分析(C84H99Cl2N13O27・10.1H2O・2.0HCl)
計算値:C:49.25%,H:5.96,N:8.89%,Cl:6.92%
実測値:C:49.13%,H:5.91,N:9.35%,Cl:6.91%
元素分析(C84H95Cl2N13O27・10.5H2O・2.3HCl)
計算値:C:48.91%,H:5.78,N:8.83%,Cl:7.39%
実測値:C:48.75%,H:5.75,N:9.44%,Cl:7.48%
元素分析(C84H99Cl2N15O27・10.3H2O・2.0HCl)
計算値:C:48.50%,H:5.89,N:10.10%,Cl:6.82%
実測値:C:48.33%,H:5.82,N:10.64%,Cl:6.89%
元素分析(C84H95Cl2N15O27・10.2H2O・2.4HCl)
計算値:C:48.30%,H:5.68,N:10.06%,Cl:7.47%
実測値:C:48.16%,H:5.64,N:10.57%,Cl:7.46%
元素分析(C82H92Cl3FN14O26・9.5H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.49%,H:5.51,N:9.46%,Cl:9.23%,F:0.92
実測値:C:47.40%,H:5.48,N:10.09%,Cl:9.25%,F:0.96
元素分析(C82H89Cl3FN15O27・13.0H2O・2.2HCl)
計算値:C:45.67%,H:5.48,N:9.74%,Cl:8.55%,F:0.88
実測値:C:45.70%,H:5.45,N:9.72%,Cl:8.46%,F:0.88
元素分析(C82H92Cl3FN14O25・12.5H2O・2.7HCl)
計算値:C:46.40%,H:5.68,N:9.24%,Cl:9.52%,F:0.90
実測値:C:46.37%,H:5.64,N:9.38%,Cl:9.38%,F:0.90
元素分析(C82H90Cl3FN16O25・9.5H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.27%,H:5.39,N:10.76%,Cl:9.19%,F:0.91
実測値:C:47.13%,H:5.23,N:11.20%,Cl:9.25%,F:0.85
元素分析(C84H93Cl3FN13O27・10.6H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.58%,H:5.54,N:8.59%,Cl:9.03%,F:0.90
実測値:C:47.56%,H:5.48,N:8.68%,Cl:9.04%,F:0.99
元素分析(C82H90Cl4N14O26・10.6H2O・2.0HCl)
計算値:C:47.05%,H:5.45,N:9.37%,Cl:10.16%
実測値:C:47.05%,H:5.31,N:9.39%,Cl:10.08%
元素分析(C81H89Cl3FN13O26・10.6H2O・2.1HCl)
計算値:C:47.38%,H:5.51,N:8.87%,Cl:8.80%,F:0.93
実測値:C:47.37%,H:5.42,N:9.02%,Cl:8.82%,F:0.98
元素分析(C81H89Cl3FN15O26・10.2H2O・2.2HCl)
計算値:C:46.82%,H:5.41,N:10.11%,Cl:8.87%,F:0.91
実測値:C:46.81%,H:5.35,N:10.16%,Cl:8.83%,F:0.96
元素分析(C81H90Cl3FN16O25・11.9H2O・3.2HCl)
計算値:C:45.37%,H:5.50,N:10.45%,Cl:10.25%,F:0.89
実測値:C:45.39%,H:5.47,N:10.32%,Cl:10.28%,F:0.86
元素分析(C82H92Cl3FN14O25・11.1H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.37%,H:5.64,N:9.43%,Cl:8.87%,F:0.91
実測値:C:47.34%,H:5.64,N:9.58%,Cl:8.89%,F:0.97
元素分析(C83H91Cl3FN15O25・9.9H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.87%,H:5.47,N:10.09%,Cl:8.85%,F:0.91
実測値:C:47.80%,H:5.39,N:10.22%,Cl:8.91%,F:0.98
元素分析(C88H102Cl3FN16O26S・11.2H2O・3.2HCl)
計算値:C:46.44%,H:5.65,N:9.85%,Cl:9.66%,F:0.83,S:1.41
実測値:C:46.36%,H:5.63,N:10.01%,Cl:9.69%,F:0.90,S:1.37
元素分析(C80H88Cl3FN14O25・11.3H2O・2.6HCl)
計算値:C:46.43%,H:5.51,N:9.48%,Cl:9.59%,F:0.92
実測値:C:46.37%,H:5.36,N:9.64%,Cl:9.54%,F:1.11
元素分析(C85H96Cl2N14O28・10.4H2O・2.6HCl)
計算値:C:48.27%,H:5.69,N:9.27%,Cl:7.71%
実測値:C:48.25%,H:5.65,N:9.45%,Cl:7.75%
元素分析(C83H93Cl2F3N14O26・9.8H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.67%,H:5.54%,N:9.38%,Cl:7.29%,F:2.73%
実測値:C:47.64%,H:5.59%,N:9.43%,Cl:7.30%,F:2.71%
元素分析(C82H91Cl2F3N16O26・11.0H2O・2.9HCl)
計算値:C:45.84%,H:5.44%,N:10.43%,Cl:8.09%,F:2.65%
実測値:C:46.05%,H:5.49%,N:9.62%,Cl:8.09%,F:2.41%
元素分析(C82H90Cl2F3N15O26S・10.8H2O・1.9HCl)
計算値:C:46.34%,H:5.38%,N:9.88%,Cl:6.51%,F:2.68%,S:1.51%
実測値:C:46.41%,H:5.30%,N:9.42%,Cl:6.50%,F:2.87%,S:1.22%
元素分析(C83H90Cl2F3N15O28・11.2H2O・2.1HCl)
計算値:C:46.33%,H:5.36%,N:9.76%,Cl:6.75%,F:2.65%
実測値:C:46.31%,H:5.31%,N:9.77%,Cl:6.75%,F:2.51%
元素分析(C82H90Cl4N14O25・11.4H2O・2.7HCl)
計算値:C:46.52%,H:5.50%,N:9.26%,Cl:11.22%
実測値:C:46.54%,H:5.53%,N:9.30%,Cl:11.18%
元素分析(C83H92Cl4N14O26・11.3H2O・2.9HCl)
計算値:C:46.31%,H:5.50%,N:9.11%,Cl:11.36%
実測値:C:46.28%,H:5.39%,N:9.21%,Cl:11.38%
元素分析(C86H98Cl4N14O26・10.9H2O・3.3HCl)
計算値:C:46.90%,H:5.63%,N:8.90%,Cl:11.75%
実測値:C:46.85%,H:5.54%,N:8.96%,Cl:11.79%
元素分析(C82H90Cl4N16O25・11.1H2O・3.2HCl)
計算値:C:45.64%,H:5.39%,N:10.38%,Cl:11.83%
実測値:C:45.76%,H:5.37%,N:9.92%,Cl:11.86%
元素分析(C87H98Cl4N14O27・11.8H2O・3.5HCl)
計算値:C:46.36%,H:5.59%,N:8.70%,Cl:11.80%
実測値:C:46.36%,H:5.49%,N:8.73%,Cl:11.78%
元素分析(C84H89Cl4N15O27・11.0H2O・2.0HCl)
計算値:C:46.85%,H:5.29%,N:9.76%,Cl:9.88%
実測値:C:46.88%,H:5.36%,N:9.61%,Cl:9.86%
元素分析(C83H89Cl4F2N13O26・10.7H2O・2.2HCl)
計算値:C:46.64%,H:5.31%,N:8.52%,Cl:10.28%,F:1.78%
実測値:C:46.60%,H:5.33%,N:8.68%,Cl:10.26%,F:1.48%
元素分析(C82H89Cl4N13O26・11.6H2O・2.2HCl)
計算値:C:46.82%,H:5.48%,N:8.66%,Cl:10.45%
実測値:C:46.82%,H:5.43%,N:8.65%,Cl:10.46%
元素分析(C84H93Cl4N13O27・10.3H2O・2.6HCl)
計算値:C:47.17%,H:5.48%,N:8.51%,Cl:10.94%
実測値:C:47.17%,H:5.48%,N:8.63%,Cl:10.90%
元素分析(C83H92Cl4N14O27・10.2H2O・3.0HCl)
計算値:C:46.31%,H:5.40%,N:9.11%,Cl:11.53%
実測値:C:46.36%,H:5.48%,N:9.01%,Cl:11.48%
元素分析(C83H100Cl2N14O27・11.5H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.67%,H:6.04%,N:9.38%,Cl:7.46%
実測値:C:47.67%,H:5.91%,N:9.47%,Cl:7.47%
元素分析(C87H97Cl3N14O28・11.2H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.88%,H:5.63%,N:8.99%,Cl:8.77%
実測値:C:47.84%,H:5.64%,N:9.15%,Cl:8.75%
元素分析(C82H90Cl3N15O26・10.6H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.37%,H:5.50%,N:10.10%,Cl:8.87%
実測値:C:47.36%,H:5.49%,N:9.95%,Cl:8.85%
元素分析(C84H93Cl3N16O25・10.2H2O・3.2HCl)
計算値:C:47.29%,H:5.51%,N:10.50%,Cl:10.30%
実測値:C:47.31%,H:5.62%,N:10.49%,Cl:10.28%
元素分析(C86H99Cl3N14O26・12.2H2O・3.2HCl)
計算値:C:47.22%,H:5.83%,N:8.96%,Cl:10.05%
実測値:C:47.20%,H:5.75%,N:9.07%,Cl:10.07%
元素分析(C85H95Cl3N14O28・11.0H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.42%,H:5.59%,N:9.11%,Cl:8.89%
実測値:C:47.44%,H:5.52%,N:9.03%,Cl:8.96%
元素分析(C87H99Cl3N14O27・11.5H2O・3.1HCl)
計算値:C:47.51%,H:5.73%,N:8.92%,Cl:9.83%
実測値:C:47.53%,H:5.70%,N:9.10%,Cl:9.78%
元素分析(C83H93Cl3N14O25・11.5H2O・2.1HCl)
計算値:C:48.00%,H:5.73%,N:9.44%,Cl:8.71%
実測値:C:48.01%,H:5.67%,N:9.39%,Cl:8.66%
元素分析(C84H93Cl3N14O27・10.8H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.77%,H:5.57%,N:9.29%,Cl:8.73%
実測値:C:47.73%,H:5.52%,N:9.38%,Cl:8.66%
元素分析(C85H95Cl3N14O27・11.8H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.46%,H:5.67%,N:9.12%,Cl:8.90%
実測値:C:47.45%,H:5.56%,N:9.19%,Cl:8.84%
元素分析(C82H90Cl3N13O26・11.5H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.55%,H:5.61%,N:8.79%,Cl:9.07%
実測値:C:47.51%,H:5.57%,N:9.01%,Cl:9.12%
元素分析(C85H95Cl3N14O27・11.4H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.78%,H:5.66%,N:9.18%,Cl:8.63%
実測値:C:47.75%,H:5.60%,N:9.29%,Cl:8.66%
元素分析(C86H99Cl4N15O26・13.2H2O・2.0HCl)
計算値:C:46.71%,H:5.81%,N:9.50%,Cl:9.62%
実測値:C:46.69%,H:5.78%,N:9.59%,Cl:9.65%
元素分析(C82H91Cl3N14O25・12.1H2O・3.1HCl)
計算値:C:46.68%,H:5.65%,N:9.29%,Cl:10.25%
実測値:C:46.65%,H:5.68%,N:9.42%,Cl:10.32%
元素分析(C83H90Cl3N15O27・11.8H2O・2.2HCl)
計算値:C:46.83%,H:5.48%,N:9.87%,Cl:8.66%
実測値:C:46.81%,H:5.48%,N:9.86%,Cl:8.67%
元素分析(C83H92Cl3N13O26・10.8H2O・2.5HCl)
計算値:C:47.93%,H:5.63%,N:8.76%,Cl:9.38%
実測値:C:47.94%,H:5.60%,N:8.77%,Cl:9.43%
元素分析(C84H94Cl3N13O27・11.6H2O・2.5HCl)
計算値:C:47.50%,H:5.68%,N:8.57%,Cl:9.18%
実測値:C:47.45%,H:5.55%,N:8.66%,Cl:9.21%
元素分析(C83H91Cl3N14O26・12.5H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.11%,H:5.63%,N:9.27%,Cl:8.88%
実測値:C:47.13%,H:5.51%,N:9.25%,Cl:8.87%
元素分析(C80H87Cl3FN13O26・11.9H2O・2.2HCl)
計算値:C:46.50%,H:5.51%,N:8.81%,Cl:8.92%,F:0.92%
実測値:C:46.47%,H:5.42%,N:8.86%,Cl:8.88%,F:0.94%
元素分析(C82H90Cl3FN14O27・11.7H2O・2.3HCl)
計算値:C:46.38%,H:5.49%,N:9.23%,Cl:8.85%,F:0.89%
実測値:C:46.37%,H:5.33%,N:9.24%,Cl:8.83%,F:0.95%
元素分析(C80H88Cl4N14O25・12.6H2O・2.6HCl)
計算値:C:45.55%,H:5.53%,N:9.30%,Cl:11.09%
実測値:C:45.53%,H:5.49%,N:9.45%,Cl:11.05%
元素分析(C86H98Cl3FN14O27・11.6H2O・3.5HCl)
計算値:C:46.49%,H:5.66%,N:8.83%,Cl:10.37%,F:0.86%
実測値:C:46.46%,H:5.65%,N:9.23%,Cl:10.43%,F:0.92%
元素分析(C86H96Cl3FN14O28・10.9H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.40%,H:5.55%,N:9.00%,Cl:8.62%,F:0.87%
実測値:C:47.23%,H:5.52%,N:9.30%,Cl:8.55%,F:0.90%
元素分析(C85H98Cl3FN14O26・11.4H2O・3.2HCl)
計算値:C:46.85%,H:5.74%,N:9.00%,Cl:10.09%,F:0.87%
実測値:C:46.57%,H:5.83%,N:9.30%,Cl:10.18%,F:0.89%
元素分析(C83H88Cl4N15O27・11.8H2O・1.9HCl)
計算値:C:46.34%,H:5.32%,N:9.77%,Cl:9.72%
実測値:C:46.32%,H:5.33%,N:10.03%,Cl:9.65%
元素分析(C80H87Cl4N13O26・11.1H2O・2.7HCl)
計算値:C:46.04%,H:5.40%,N:8.73%,Cl:11.38%
実測値:C:45.90%,H:5.38%,N:9.32%,Cl:11.31%
元素分析(C83H93Cl3N14O25・12.1H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.67%,H:5.75%,N:9.38%,Cl:8.82%
実測値:C:47.63%,H:5.75%,N:9.53%,Cl:8.80%
元素分析(C84H99Cl2N15O27・11.3H2O・1.7HCl)
計算値:C:48.34%,H:5.95%,N:10.07%,Cl:6.28%
実測値:C:48.35%,H:5.95%,N:10.24%,Cl:6.23%
元素分析(C84H103Cl2N13O27・11.4H2O・2.3HCl)
計算値:C:48.34%,H:6.19%,N:8.73%,Cl:7.30%
実測値:C:48.35%,H:6.13%,N:8.85%,Cl:7.30%
元素分析(C83H93Cl3N14O27・11.8H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.07%,H:5.65%,N:9.26%,Cl:8.70%
実測値:C:47.05%,H:5.50%,N:9.34%,Cl:8.62%
元素分析(C84H95Cl4N13O27・11.5H2O・2.1HCl)
計算値:C:47.05%,H:5.65%,N:8.49%,Cl:10.09%
実測値:C:46.99%,H:5.66%,N:8.76%,Cl:10.16%
元素分析(C83H93Cl3FN13O27・11.9H2O・1.9HCl)
計算値:C:47.16%,H:5.66%,N:8.61%,Cl:8.22%,F:0.90%
実測値:C:47.13%,H:5.55%,N:8.79%,Cl:8.22%,F:1.20%
元素分析(C83H101Cl2N13O27・11.5H2O・2.3HCl)
計算値:C:48.05%,H:6.14%,N:8.78%,Cl:7.35%
実測値:C:47.98%,H:6.20%,N:9.13%,Cl:7.33%
元素分析(C82H99Cl2N13O26・11.7H2O・2.2HCl)
計算値:C:48.17%,H:6.14%,N:8.91%,Cl:7.28%
実測値:C:48.16%,H:6.06%,N:8.83%,Cl:7.24%
元素分析(C83H92Cl3FN14O27・11.9H2O・2.0HCl)
計算値:C:46.79%,H:5.57%,N:9.20%,Cl:8.32%,F:0.89%
実測値:C:46.81%,H:5.51%,N:9.20%,Cl:8.28%,F:0.90%
元素分析(C83H93Cl3FN13O27・10.6H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.28%,H:5.57%,N:8.64%,Cl:9.08%,F:0.90%
実測値:C:47.22%,H:5.48%,N:8.78%,Cl:9.02%,F:0.95%
元素分析(C81H90Cl3FN16O25・11.8H2O・2.8HCl)
計算値:C:45.72%,H:5.51%,N:10.53%,Cl:9.66%,F:0.89%
実測値:C:45.65%,H:5.41%,N:10.62%,Cl:9.73%,F:0.90%
元素分析(C83H92Cl3FN14O27・10.1H2O・2.1HCl)
計算値:C:47.44%,H:5.48%,N:9.33%,Cl:8.60%,F:090%
実測値:C:47.28%,H:5.37%,N:9.63%,Cl:8.59%,F:1.16%
元素分析(C82H90Cl3FN14O27・11.5H2O・2.5HCl)
計算値:C:46.30%,H:5.47%,N:9.22%,Cl:9.17%,F:0.89%
実測値:C:46.27%,H:5.36%,N:9.38%,Cl:9.24%,F:0.94%
元素分析(C82H90Cl2F3N13O25・10.0H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.97%,H:5.52%,N:8.87%,Cl:7.60%,F:2.78%
実測値:C:47.98%,H:5.39%,N:8.98%,Cl:7.61%,F:2.82%
元素分析(C83H89Cl2F3N14O25・10.7H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.76%,H:5.44%,N:9.40%,Cl:7.30%,F:2.73%
実測値:C:47.75%,H:5.24%,N:9.41%,Cl:7.29%,F:2.77%
元素分析(C82H90Cl2F3N13O25・10.3H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.84%,H:5.53%,N:8.85%,Cl:7.58%,F:2.77%
実測値:C:47.80%,H:5.45%,N:8.92%,Cl:7.53%,F:2.87%
元素分析(C82H90Cl2F3N13O26・10.5H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.47%,H:5.50%,N:8.78%,Cl:7.35%,F:2.75%
実測値:C:47.46%,H:5.40%,N:8.88%,Cl:7.37%,F:2.68%
元素分析(C86H96Cl2F3N13O27・11.4H2O・3.6HCl)
計算値:C:46.77%,H:5.59%,N:8.25%,Cl:8.99%,F:2.58%
実測値:C:46.73%,H:5.45%,N:8.37%,Cl:8.97%,F:2.66%
元素分析(C83H91Cl2F3N12O27・10.8H2O・2.7HCl)
計算値:C:47.26%,H:5.51%,N:7.97%,Cl:7.90%,F:2.70%
実測値:C:47.25%,H:5.43%,N:8.03%,Cl:7.94%,F:2.76%
元素分析(C80H85Cl2F3N12O26・10.0H2O・3.1HCl)
計算値:C:46.83%,H:5.31%,N:8.19%,Cl:8.81%,F:2.78%
実測値:C:46.81%,H:5.26%,N:8.23%,Cl:8.82%,F:2.76%
元素分析(C82H90Cl4N12O26・9.9H2O・3.0HCl)
計算値:C:47.14%,H:5.44%,N:8.05%,Cl:11.88%,
実測値:C:47.11%,H:5.36%,N:8.30%,Cl:11.83%,
元素分析(C80H86Cl4N12O25・11.5H2O・2.2HCl)
計算値:C:46.99%,H:5.48%,N:8.22%,Cl:10.75%,
実測値:C:46.96%,H:5.36%,N:8.33%,Cl:10.72%
元素分析(C81H89Cl4N13O24・11.9H2O・2.4HCl)
計算値:C:46.95%,H:5.60%,N:8.79%,Cl:10.95%,
実測値:C:46.92%,H:5.49%,N:8.86%,Cl:11%,
元素分析(C81H89Cl4N13O25・11.3H2O・2.1HCl)
計算値:C:47.08%,H:5.55%,N:8.81%,Cl:10.46%,
実測値:C:47.03%,H:5.52%,N:8.98%,Cl:10.40%
元素分析(C80H86Cl4N14O25・10.6H2O・3.0HCl)
計算値:C:46.07%,H:5.33%,N:9.40%,Cl:11.90%,
実測値:C:46.04%,H:5.20%,N:9.47%,Cl:11.89%
元素分析(C82H90Cl4N12O28S1・8.5H2O・2.6HCl)
計算値:C:46.60%,H:5.23%,N:7.95%,Cl:11.07%,S:1.52
実測値:C:46.57%,H:5.45%,N:8.22%,Cl:11.11%,S:1.31
元素分析(C85H95Cl4N13O26・13.4H2O・3.1HCl)
計算値:C:46.17%,H:5.69%,N:8.24%,Cl:11.38%
実測値:C:46.12%,H:5.58%,N:8.39%,Cl:11.44%
元素分析(C79H84Cl4N12O25・10.6H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.01%,H:5.37%,N:8.33%,Cl:11.07%
実測値:C:47.03%,H:5.33%,N:8.23%,Cl:11.08%
元素分析(C81H90Cl4N14O27S1・9.5H2O・2.3HCl)
計算値:C:45.88%,H:5.29%,N:9.25%,Cl:10.53%,S:1.51
実測値:C:45.93%,H:5.27%,N:9.12%,Cl:10.46%,S:1.33
元素分析(C81H87Cl4N13O26・10.9H2O・2.4HCl)
計算値:C:46.68%,H:5.38%,N:8.74%,Cl:10.89%
実測値:C:46.67%,H:5.41%,N:8.81%,Cl:10.92%
元素分析(C82H89Cl4N13O26・10.2H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.30%,H:5.41%,N:8.75%,Cl:10.73%
実測値:C:47.26%,H:5.34%,N:8.87%,Cl:10.75%
元素分析(C83H91Cl4N13O26・10.8H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.23%,H:5.49%,N:8.63%,Cl:10.75%
実測値:C:47.26%,H:5.34%,N:8.87%,Cl:10.75%
元素分析(C82H86Cl4N14O26・10.6H2O・2.3HCl)
計算値:C:46.89%,H:5.26%,N:9.34%,Cl:10.63%
実測値:C:46.91%,H:5.27%,N:9.38%,Cl:10.59%
元素分析(C81H87Cl4N13O25・11H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.16%,H:5.43%,N:8.83%,Cl:10.66%
実測値:C:47.13%,H:5.39%,N:8.99%,Cl:10.68%
元素分析(C80H86Cl4N12O25・10.6H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.28%,H:5.43%,N:8.27%,Cl:10.99%
実測値:C:47.26%,H:5.34%,N:8.37%,Cl:11.04%
元素分析(C81H89Cl4N13O24・11.1H2O・2.8HCl)
計算値:C:46.94%,H:5.54%,N:8.79%,Cl:11.63%
実測値:C:46.89%,H:5.41%,N:8.87%,Cl:11.65%
元素分析(C80H86Cl4N14O25・11.8H2O・2.8HCl)
計算値:C:45.75%,H:5.39%,N:9.34%,Cl:11.48%
実測値:C:45.72%,H:5.26%,N:9.43%,Cl:11.45%
元素分析(C79H84Cl4N12O25・11.2H2O・2.3HCl)
計算値:C:46.76%,H:5.40%,N:8.28%,Cl:11.01%
実測値:C:46.73%,H:5.32%,N:8.37%,Cl:11.06%
元素分析(C82H86Cl4N12O26・12.0H2O・1.8HCl)
計算値:C:46.74%,H:5.35%,N:9.31%,Cl:9.76%
実測値:C:46.84%,H:5.25%,N:9.22%,Cl:9.81%
元素分析(C81H87Cl2F3N12O26・11.6H2O・2.0HCl)
計算値:C:47.35%,H:5.50%,N:8.18%,Cl:6.90%,F:2.77%
実測値:C:47.29%,H:5.32%,N:8.38%,Cl:6.91%,F:2.66%
元素分析(C80H85Cl2F3N12O26・11.0H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.09%,H:5.40%,N:8.24%,Cl:7.47%,F:2.79%
実測値:C:47.07%,H:5.33%,N:8.31%,Cl:7.44%,F:2.74%
元素分析(C82H90Cl2F3N13O26・11.7H2O・2.5HCl)
計算値:C:46.82%,H:5.55%,N:8.66%,Cl:7.58%,F:2.71%
実測値:C:46.81%,H:5.46%,N:8.71%,Cl:7.50%,F:2.63%
元素分析(C81H87Cl2F3N14O26・12.6H2O・2.2HCl)
計算値:C:46.16%,H:5.47%,N:9.30%,Cl:7.06%,F:2.70%
実測値:C:46.15%,H:5.29%,N:9.40%,Cl:7.06%,F:2.65%
元素分析(C82H88Cl2F3N13O27・9.8H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.36%,H:5.33%,N:8.76%,Cl:7.50%,F:2.74%
実測値:C:47.30%,H:5.23%,N:8.85%,Cl:7.49%,F:2.68%
元素分析(C80H86Cl3F1N12O25・11.9H2O・3.1HCl)
計算値:C:46.45%,H:5.50%,N:8.13%,Cl:10.46%,F:0.92%
実測値:C:46.42%,H:5.32%,N:8.23%,Cl:10.37%,F:1.11%
元素分析(C82H89Cl3N12O25・12.0H2O・2.3HCl)
計算値:C:48.07%,H:5.67%,N:8.20%,Cl:9.17%
実測値:C:48.04%,H:5.54%,N:8.27%,Cl:9.23%
元素分析(C83H92Cl3N13O25・11.3H2O・2.5HCl)
計算値:C:48.09%,H:5.69%,N:8.78%,Cl:9.41%
実測値:C:48.08%,H:5.66%,N:8.97%,Cl:9.33%
元素分析(C81H87Cl3N12O25・12.0H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.81%,H:5.61%,N:8.26%,Cl:9.23%
実測値:C:47.78%,H:5.56%,N:8.31%,Cl:9.18%
元素分析(C83H89Cl2F3N12O26・10.6H2O・2.7HCl)
計算値:C:47.74%,H:5.45%,N:8.05%,Cl:7.98%,F:2.73%
実測値:C:47.70%,H:5.37%,N:8.22%,Cl:8.00%,F:2.70%
元素分析(C83H90Cl2F3N13O25・11.5H2O・2.7HCl)
計算値:C:47.40%,H:5.54%,N:8.66%,Cl:7.92%,F:2.71%
実測値:C:47.32%,H:5.49%,N:8.86%,Cl:7.92%,F:2.61%
元素分析(C84H92Cl2F3N13O26・11.4H2O・2.6HCl)
計算値:C:47.42%,H:5.56%,N:8.56%,Cl:7.66%,F:2.68%
実測値:C:47.41%,H:5.42%,N:8.71%,Cl:7.60%,F:2.63%
元素分析(C82H87Cl2F3N12O26・11.1H2O・2.4HCl)
計算値:C:47.53%,H:5.43%,N:8.11%,Cl:7.53%,F:2.75%
実測値:C:47.37%,H:5.51%,N:8.41%,Cl:7.61%,F:2.63%
元素分析(C79H84Cl3FN12O25・10.4H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.57%,H:5.41%,N:8.43%,Cl:9.24%,F:0.95%
実測値:C:47.51%,H:5.40%,N:8.73%,Cl:9.16%,F:1.00%
元素分析(C80H86Cl3FN12O25・9.2H2O・2.2HCl)
計算値:C:48.36%,H:5.41%,N:8.46%,Cl:9.28%,F:0.96%
実測値:C:48.30%,H:5.67%,N:8.72%,Cl:9.37%,F:0.97%
元素分析(C81H89Cl3FN13O25・11.1H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.37%,H:5.57%,N:8.87%,Cl:9.15%,F:0.93%
実測値:C:47.38%,H:5.49%,N:8.90%,Cl:9.12%,F:0.98%
元素分析(C80H86Cl3FN14O25・11.6H2O・2.1HCl)
計算値:C:46.77%,H:5.46%,N:9.54%,Cl:8.80%,F:0.92%
実測値:C:46.74%,H:5.20%,N:9.56%,Cl:8.83%,F:0.99%
元素分析(C81H87Cl3FN13O26・13.0H2O・2.2HCl)
計算値:C:46.36%,H:5.53%,N:8.68%,Cl:8.79%,F:0.91%
実測値:C:46.34%,H:5.39%,N:8.79%,Cl:8.81%,F:0.97%
元素分析(C82H95Cl2F3N12O27・9.4H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.85%,H:5.68%.Cl:7.23%,F:2.77%,N:8.17%
実測値:C:48.18%,H:5.72%.Cl:7.16%,F:2.92%,N:7.78%
元素分析(C83H98Cl2F3N13O26・12.0H2O・2.7HCl)
計算値:C:46.66%,H:5.88%.Cl:7.80%,F:2.67%,N:8.52%
実測値:C:46.71%,H:5.75%.Cl:7.76%,F:2.64%,N:8.64%
元素分析(C83H99Cl2F3N14O29S・9.2H2O・2.1HCl)
計算値:C:46.17%,H:5.58%.Cl:6.73%,F:2.64%,N:9.08%,S:1.49%
実測値:C:46.11%,H:5.64%.Cl:6.73%,F:2.52%,N:9.23%,S:1.29%
元素分析(C82H96Cl4N12O25・11.5H2O・2.9HCl)
計算値:C:46.80%,H:5.84%.Cl:11.62%,N:7.99%
実測値:C:46.84%,H:5.81%.Cl:11.65%,N:8.21%
元素分析(C83H99Cl4N13O24・11.5H2O・3.6HCl)
計算値:C:46.52%,H:5.91%.Cl:12.57%,N:8.50%
実測値:C:46.54%,H:5.80%.Cl:12.55%,N:8.61%
元素分析(C83H97Cl2F3N12O26・11.5H2O・3.0HCl)
計算値:C:46.95%,H:5.84%.Cl:8.35%,F:2.68%,N:7.92%
実測値:C:47.07%,H:5.85%.Cl:8.31%,F:2.42%,N:8.06%
元素分析(C84H100Cl2F3N13O25・12.5H2O・3.2HCl)
計算値:C:46.68%,H:5.98%.Cl:8.53%,F:2.64%,N:8.42%
実測値:C:46.69%,H:5.91%.Cl:8.50%,F:2.40%,N:8.54%
元素分析(C84H101Cl2F3N14O28S・11.7H2O・2.9HCl)
計算値:C:45.22%,H:5.75%.Cl:7.79%,F:2.55%,N:8.79%,S:1.44%
実測値:C:45.19%,H:5.64%.Cl:7.84%,F:2.32%,N:8.94%,S:1.42%
元素分析(C82H95Cl2F3N12O26・11.5H2O・2.1HCl)
計算値:C:47.43%,H:5.83%.Cl:7.00%,F:2.74%,N:8.10%
実測値:C:47.52%,H:5.86%.Cl:6.93%,F:2.59%,N:8.47%
元素分析(C83H99Cl2F3N14O28S・10.0H2O・2.0HCl)
計算値:C:46.29%,H:5.66%.Cl:6.58%,F:2.65%,N:9.10%,S:1.49%
実測値:C:46.12%,H:5.72%.Cl:6.65%,F:2.46%,N:9.10%,S:1.40%
元素分析(C84H95Cl2F3N14O27・11.0H2O・2.1HCl)
計算値:C:47.25%,H:5.62%.Cl:6.81%,F:2.67%,N:9.18%
実測値:C:47.07%,H:5.65%.Cl:6.87%,F:2.50%,N:9.47%
元素分析(C81H93Cl2F3N12O27・11.3H2O・2.1HCl)
計算値:C:46.89%,H:5.72%.Cl:7.01%,F:2.75%,N:8.10%
実測値:C:46.96%,H:5.71%.Cl:6.91%,F:2.70%,N:8.06%
元素分析(C81H95F3Cl2N14O26・3.1HCl・10H2O)
計算値:C:46.29%,H:5.66%,N:9.33%,Cl:8.60%,F:2.71%
実測値:C:46.18%,H:5.64%,N:9.34%,F:2.71%,Cl:8.56%
元素分析(C86H102F3Cl2N15O28・3.2HCl・10H2O)
計算値:C:46.56%,H:5.69%,N:9.47%,Cl:8.31%,F:2.57%
実測値:C:46.45%,H:5.70%,N:9.36%,F:2.67%,Cl:8.34%
元素分析(C81H95F3Cl2N16O26・3.0HCl・13H2O)
計算値:C:44.62%,H:5.73%,N:10.28%,Cl:8.13%,F:2.61%
実測値:C:44.79%,H:5.63%,N:10.38%,F:2.57%,Cl:8.19%
元素分析(C82H98F3Cl2N15O25・2.2HCl・12H2O)
計算値:C:46.50%,H:5.91%,N:9.92%,Cl:7.03%,F:2.69%
実測値:C:46.33%,H:5.72%,N:9.91%,F:11.51%,Cl:7.11%
元素分析(C82H98F3Cl2N15O25・4HCl・11H2O)
計算値:C:45.48%,H:5.77%,N:9.70%,Cl:9.82%,F:2.63%
実測値:C:45.46%,H:5.76%,N:9.80%,F:2.64%,Cl:9.74%
元素分析(C83H99F3Cl2N14O27・3HCl・11H2O)
計算値:C:46.15%,H:5.79%,N:9.08%,Cl:8.21%,F:2.64%
実測値:C:46.13%,H:5.76%,N:9.22%,F:2.59%,Cl:8.28%
元素分析(C86H104F3Cl2N15O27・4HCl・12H2O)
計算値:C:45.51%,H:5.86%,N:9.26%,Cl:9.37%,F:2.51%
実測値:C:45.60%,H:5.90%,N:9.41%,F:2.59%,Cl:9.55%
元素分析(C83H99F3Cl2N14O29S・2.2HCl・11.5H2O)
計算値:C:45.23%,H:5.68%,N:8.90%,Cl:6.76%,F:2.59%,S:1.45%
実測値:C:45.21%,H:5.72%,N:8.84%,F:2.78%,Cl:6.75%,S:1.46%
元素分析(C82H99F3Cl2N16O28S・3.2HCl・10H2O)
計算値:C:44.49%,H:5.56%,N:10.12%,Cl:8.33%,F:2.57%,S:1.45%
実測値:C:44.61%,H:5.54%,N:10.01%,F:2.70%,Cl:8.24%,S:1.47%
元素分析(C80H93F3Cl2N14O26・3HCl・11.8H2O)
計算値:C:45.40%,H:5.70%,N:9.26%,Cl:8.38%,F:2.69%
実測値:C:45.30%,H:5.67%,N:9.14%,F:2.60%,Cl:8.28%
元素分析(C80H94Cl4N14O25・2.4HCl・10.5H2O)
計算値:C:46.41%,H:5.72%,N:9.47%,Cl:10.96%
実測値:C:46.24%,H:5.72%,N:9.32%,Cl:10.96%
元素分析(C81H97Cl4N15O24・2.7HCl・11H2O)
計算値:C:46.26%,H:5.83%,N:9.99%,Cl:11.29%
実測値:C:46.19%,H:5.77%,N:9.94%,Cl:11.31%
元素分析(C80H91F3Cl2N12O27・2.1HCl・11.3H2O)
計算値:C:46.63%,H:5.66%,N:8.16%,Cl:7.05%,F:2.77%
実測値:C:46.83%,H:5.52%,N:8.51%,F:2.70%,Cl:7.03%
元素分析(C79H89F3Cl2N12O27・2HCl・11H2O)
計算値:C:46.57%,H:5.59%,N:8.25%,Cl:6.96%,F:2.80%
実測値:C:46.41%,H:5.57%,N:8.30%,F:2.90%,Cl:6.94%
元素分析(C81H92F3Cl2N13O28・2.1HCl・11H2O)
計算値:C:46.36%,H:5.58%,N:8.68%,Cl:6.93%,F:2.72%
実測値:C:46.59%,H:5.46%,N:8.91%,F:2.67%,Cl:7.01%
元素分析(C82H96F3Cl2N15O28・3.1HCl・12H2O)
計算値:C:44.83%,H:5.65%,N:9.56%,Cl:8.23%,F:2.59%
実測値:C:44.92%,H:5.47%,N:9.81%,F:2.55%,Cl:8.27%
元素分析(C80H91F3Cl2N14O27・2.1HCl・11.5H2O)
計算値:C:45.92%,H:5.59%,N:9.37%,Cl:6.95%,F:2.72%
実測値:C:45.95%,H:5.57%,N:9.51%,F:2.71%,Cl:6.97%
元素分析(C81H94F3Cl2N13O26・3HCl・11H2O)
計算値:C:46.30%,H:5.71%,N:8.67%,Cl:8.44%,F:2.71%
実測値:C:46.28%,H:5.73%,N:8.76%,F:2.67%,Cl:8.30%
元素分析(C81H91F3Cl2N14O28・2HCl・11.5H2O)
計算値:C:45.96%,H:5.52%,N:9.26%,Cl:6.70%,F:2.69%
実測値:C:45.92%,H:5.43%,N:9.42%,F:2.68%,Cl:6.78%
元素分析(C82H95F3Cl2N16O27・3HCl・12.5H2O)
計算値:C:44.78%,H:5.64%,N:10.19%,Cl:8.06%,F:2.59%
実測値:C:44.80%,H:5.58%,N:10.24%,F:2.45%,Cl:8.07%
元素分析(C81H95F3Cl2N14O29S・2HCl・10H2O)
計算値:C:45.42%,H:5.51%,N:9.16%,Cl:9.62%,F:2.66%
実測値:C:45.33%,H:5.50%,N:9.19%,F:2.64%,Cl:6.62%
元素分析(C82H98Cl4N14O24・11.6H2O・2.8HCl)
計算値:C:46.53%,H:5.90%.N:9.26%,Cl:11.39%
実測値:C:46.50%,H:5.68%.N:9.27%,Cl:11.29%,
元素分析(C82H95Cl4N15O26・12.3H2O・2.9HCl)
計算値:C:45.26%,H:5.67%,N:9.66%,Cl:11.24%
実測値:C:45.26%,H:5.37%,N:9.72%,Cl:11.17%
元素分析(C83H95Cl4N15O26・10.8H2O・1.5HCl)
計算値:C:47.25%%,H:5.64%,N:9.96%,Cl:9.24%
実測値:C:47.13%,H:5.34%,N:9.94%,Cl:9.19%
元素分析(C83H99Cl4N13O28S・16.2H2O・1.7HCl)
計算値:C:44.18%,H:5.95%.N:8.07%,Cl:8.96%,S:1.42%
実測値:C:44.20%,H:5.88%.N:8.14%,Cl:8.92%,S:1.33%
元素分析(C83H95Cl4N15O26・9.9H2O・2.1HCl)
計算値:C:47.12%,H:5.57%,N:9.93%,Cl:10.22%
実測値:C:47.13%,H:5.55%,N:9.91%,Cl:10.21%
元素分析(C82H98Cl4N14O24・11.3H2O・3.7HCl)
計算値:C:45.94%,H:5.84%,N:9.15%,Cl:12.73%
実測値:C:45.85%,H:5.74%,N:9.32%,Cl:12.78%
元素分析(C81H95Cl4N13O25・10.4H2O・2.7HCl)
計算値:C:46.81%,H:5.75%,N:8.76%,Cl:11.43%
実測値:C:46.86%,H:5.82%,N:8.57%,Cl:11.50%
元素分析(C81H95Cl4N15O25・11H2O・3HCl)
計算値:C:45.72%,H:5.68%,N:9.87%,Cl:11.66%
実測値:C:45.74%,H:5.62%,N:9.96%,Cl:11.69%
元素分析(C81H95Cl4N15O25・10.7H2O・2.8HCl)
計算値:C:45.99%,H:5.68%,N:9.93%,Cl:11.4%
実測値:C:45.98%,H:5.6%,N:9.95%,Cl:11.33%
元素分析(C82H95Cl4F2N13O25・9.2H2O・2.7HCl)
計算値:C:46.75%,H:5.55%,N:8.64%,Cl:11.28%,F:1.80%
実測値:C:46.83%,H:5.61%,N:8.60%,Cl:11.29%,F:1.23%
元素分析(C81H95Cl4N13O25・18.6H2O・3.1HCl)
計算値:C:43.42%,H:6.09%,N:8.13%,Cl:11.23%
実測値:C:43.30%,H:6.03%,N:8.71%,Cl:11.17%
元素分析(C80H93Cl4N13O25・10.2H2O・2.9HCl)
計算値:C:46.46%,H:5.67%,N:8.81%,Cl:11.83%
実測値:C:46.41%,H:5.68%,N:8.97%,Cl:11.90%
元素分析(C86H104Cl4N14O26・10.7H2O・3.9HCl)
計算値:C:46.39%,H:5.85%,N:8.81%,Cl:12.58%
実測値:C:46.28%,H:5.83%,N:9.42%,Cl:12.60%
元素分析(C82H98Cl4N14O24・12.1H2O・3.6HCl)
計算値:C:45.71%,H:5.88%,N:9.10%,Cl:12.50%
実測値:C:45.67%,H:5.78%,N:9.14%,Cl:12.50%
元素分析(C83H91Cl2F3N12O25・11H2O・2.7HCl)
計算値:C:47.90%,H:5.60%,N:8.08%,Cl:8.01%,F:2.74%
実測値:C:48.00%,H:5.51%,N:8.13%,Cl:8.05%,F:2.74%
元素分析(C82H88Cl2F3N11O26・9H2O・2HCl)
計算値:C:49.08%,H:5.42%,N:7.68%,Cl:7.07%,F:2.84%
実測値:C:49.02%,H:5.39%,N:7.79%,Cl:7.00%,F:2.83%
元素分析(C88H99Cl2F3N12O26・9H2O・2.9HCl)
計算値:C:49.47%,H:5.66%,N:7.87%,Cl:8.13%,F:2.67%
実測値:C:49.54%,H:5.67%,N:7.95%,Cl:8.16%,F:2.92%
元素分析(C86H95Cl2F3N12O26・10H2O・2.6HCl)
計算値:C:49.20%,H:5.65%,N:8.01%,Cl:7.77%,F:2.71%
実測値:C:49.33%,H:5.60%,N:8.08%,Cl:7.86%,F:2.67%
元素分析(C83H90Cl2F3N11O26・9H2O・2.0HCl)
計算値:C:49.34%,H:5.49%,N:7.63%,Cl:7.02%,F:2.82%
実測値:C:49.19%,H:5.42%,N:7.65%,Cl:7.07%,F:2.88%
元素分析(C81H86Cl2F3N11O26・5H2O・2HCl)
計算値:C:50.66%,H:5.14%,N:8.02%,Cl:7.38%,F:2.97%
実測値:C:50.63%,H:5.19%,N:8.20%,Cl:7.40%,F:2.88%
元素分析(C84H93Cl2F3N12O25・10H2O・2.4HCl)
計算値:C:48.83%,H:5.63%,N:8.13%,Cl:7.55%,F:2.76%
実測値:C:48.99%,H:5.58%,N:8.40%,Cl:7.60%,F:2.76%
元素分析(C83H90Cl2F3N11O26・9H2O・2HCl)
計算値:C:49.34%,H:5.49%,N:7.63%,Cl:7.02%,F:2.82%
実測値:C:49.13%,H:5.53%,N:7.68%,Cl:7.06%,F:2.76%
元素分析(C84H93Cl2F3N12O25・10H2O・2.5HCl)
計算値:C:48.74%,H:5.62%,N:8.12%,Cl:7.71%,F:2.75%
実測値:C:48.78%,H:5.60%,N:8.33%,Cl:7.78%,F:2.68%
元素分析(C82H88Cl2F3N11O26・10H2O・2HCl)
計算値:C:48.65%,H:5.48%,N:7.61%,Cl:7.00%,F:2.82%
実測値:C:48.68%,H:5.40%,N:7.73%,Cl:7.06%,F:2.71%
元素分析(C82H88Cl2F3N13O26・10H2O・2.1HCl)
計算値:C:47.90%,H:5.40%,N:8.86%,Cl:7.07%,F:2.77%
実測値:C:47.95%,H:5.37%,N:9.10%,Cl:7.17%,F:2.72%
元素分析(C84H91Cl2F3N14O25・10H2O・3HCl)
計算値:C:47.72%,H:5.44%,N:9.28%,Cl:8.38%,F:2.70%
実測値:C:47.54%,H:5.49%,N:9.45%,Cl:8.39%,F:2.55%
元素分析(C83H90Cl2F4N12O26・12.0H2O・2.7HCl)
計算値:C:46.73%,H:5.51%.N:7.88%,Cl:7.81%,F:3.56%
実測値:C:46.70%,H:5.53%.N:7.92%,Cl:7.88%,F:3.48%
元素分析(C83H89Cl3N14O26・15.9H2O・2.5HCl)
計算値:C:45.67%,H:5.69%.N:8.98%,Cl:8.93%
実測値:C:45.71%,H:5.51%.N:8.87%,Cl:8.96%
元素分析(C83H87Cl2F4N13O26・18.0H2O・3.2HCl)
計算値:C:43.91%,H:5.60%.N:8.02%,Cl:8.12%,F:3.35%
実測値:C:43.87%,H:5.15%.N:8.01%,Cl:8.03%,F:3.24%
元素分析(C83H87Cl2F4N13O27・13.0H2O・2.1HCl
計算値:C:46.23%,H:5.38%.N:8.44%,Cl:6.74%,F:3.52%
実測値:C:46.19%,H:5.20%.N:8.44%,Cl:6.73%,F:3.52%
元素分析(C83H90Cl2F4N12O25・12.6H2O・2.3HCl
計算値:C:47.17%,H:5.60%.N:7.95%,Cl:7.21%,F:3.60%
実測値:C:47.16%,H:5.44%.N:7.91%,Cl:7.21%,F:3.48%
元素分析(C83H91Cl2F3N12O26・11.1H2O・2.3HCl)
計算値:C:47.83%,H:5.59%.N:8.06%,Cl:7.31%,F:2.73%
実測値:C:47.87%,H:5.64%.N:8.03%,Cl:7.36%,F:2.69%
元素分析(C83H88Cl2F3N13O27・10.3H2O・2.2HCl
計算値:C:47.62%,H:5.34%.N:8.70%,Cl:7.11%,F:2.72%
実測値:C:47.69%,H:5.46%.N:8.66%,Cl:7.06%,F:2.58%
元素分析(C83H89Cl2F3N12O26・11.1H2O・1.8HCl)
計算値:C:48.30%,H:5.52%.N:8.14%,Cl:6.53%,F:2.76%
実測値:C:48.41%,H:5.55%.N:7.62%,Cl:6.53%,F:2.53%
元素分析(C85H98Cl2N12O25・11.2H2O・2.2HCl)
計算値:C:50.03%,H:6.06%.N:8.24%,Cl:7.30%
実測値:C:49.98%,H:6.00%.N:8.39%,Cl:7.32%
元素分析(C83H90Cl2F4N12O25・11.9H2O・3.0HCl)
計算値:C:46.88%,H:5.54%.N:7.90%,Cl:8.34%,F:3.57%
実測値:C:46.93%,H:5.49%.N:7.68%,Cl:8.40%,F:3.34%
元素分析(C83H88Cl2F3N13O27・10.0H2O・2.2HCl)
計算値:C:47.75%,H:5.32%.N:8.72%,Cl:7.13%,F:2.73%
実測値:C:47.72%,H:5.32%.N:8.92%,Cl:7.06%,F:2.71%
元素分析(C83H87Cl2F4N13O26・10.2H2O・1.7HCl)
計算値:C:48.04%,H:5.30%.N:8.77%,Cl:6.32%,F:3.66%
実測値:C:48.33%,H:5.44%.N:7.83%,Cl:6.37%,F:3.22%
元素分析(C85H95Cl2N13O26・10.8H2O・1.9HCl)
計算値:C:49.81%,H:5.83%.N:8.88%,Cl:6.75%
実測値:C:49.91%,H:5.75%.N:8.39%,Cl:6.79%
抗菌活性のインビトロ測定
(試験方法)
当業者に周知の陽イオン調整ミューラーヒントン液体培地を用いた微量液体希釈法により、本発明化合物のいくつかについて最小発育阻止濃度(MIC)を測定した。
(結果)
本発明の化合物は、バンコマイシン耐性菌を含む種々の細菌に対して強い抗菌活性を示した。例えば、実施例4の化合物は、バンコマイシン耐性型腸球菌である E.faecalis SR7914(van A)に対して、MIC=4μg/mLであった。またメチシリン耐性黄色ブドウ球菌である S.aureus SR3637(H-MRSA)に対しては、MIC=0.5μg/mLであった。
本発明化合物の水溶性および毒性を調べた。
本発明化合物は、良好な水溶性を示した。
また、化合物2(実施例2)等は、ラットを使用した単回静脈内投与スクリーニング毒性試験(投与量30mg/kg)で、C末端が−COOHである対応化合物に比べて、腎臓等の組織所見が良好であった。
以下に示す製剤例1〜8は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定したことを意図したものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造した:
用量
(mg/カプセル)
活性成分 250
デンプン(乾燥) 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
錠剤は下記の成分を用いて製造した:
用量
(mg/錠剤)
活性成分 250
セルロース(微結晶) 400
二酸化ケイ素(ヒューム) 10
ステアリン酸 5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤にした。
以下の成分を含有したエアロゾル溶液を製造した:
重量
活性成分 0.25
エタノール 25.75
プロペラント22(クロロジフルオロメタン) 74.00
合計 100.00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント22の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装置に移した。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈した。バブルユニットを容器に取り付けた。
活性成分60mgを含む錠剤は次のように製造した:
活性成分 60mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン(水中10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
滑石 1mg
合計 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースはNo.45メッシュU.S.のふるいにかけて、十分に混合した。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通した。このようにして得た顆粒を50℃で乾燥してNo.18メッシュU.S.ふるいに通した。あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量150mgの錠剤を得た。
活性成分80mgを含むカプセル剤は次のように製造した:
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに200mgずつ充填した。
活性成分225mgを含む坐剤は次のように製造した:
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分をNo.60メッシュU.S.のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁した。ついでこの混合物を、みかけ2gの型に入れて冷却した。
活性成分50mgを含む懸濁剤は次のように製造した:
活性成分 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1.25ml
安息香酸溶液 0.10ml
香料 q.v.
色素 q.v.
精製水を加え合計 5ml
活性成分をNo.45メッシュU.S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにした。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌した。ついで水を十分量加えて必要な体積にした。
静脈用製剤は次のように製造した:
活性成分 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液を通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与する。
Claims (22)
- 式:
RAは、式:
−X1−Ar1−X2−Y−X3−Ar2
(ここに、
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、
a)単結合、
b)−N=、=N−、−NR1−(ここに、R1は水素または低級アルキル)、−O−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択されるヘテロ原子基またはそれらの連結基、または
c)同一もしくは異なる上記(b)記載のヘテロ原子基が、1個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレンであり;
Yは、−NR2CO−、−CONR2−(ここに、R2は水素または低級アルキル)、または式:
で示される基であり;および
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環基またはヘテロ環基である)
であり;
RBは、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素または低級アルキルであり;
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、C(=NH)NH2、CSNH2、COCONH2、CN、置換されていてもよい複素環基、低級アルキルカルボニルおよび置換されていてもよいカルバモイルからなる群から選択される);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素または低級アルキルであり;
RWは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環カルボニルまたは置換されていてもよいカルバモイルである)
であり;
RCは、水素または置換されていてもよいアルキルであり、該アルキルにはN=、=N−、−NR1−(ここに、R1は水素または低級アルキル)、−O−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよく;および
Rは置換されていてもよいアルキルである]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
(但し、以下の化合物を除く
- RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、C(=NH)NH2、CSNH2、COCONH2、CN、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよいカルバモイルからなる群から選択される、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいカルバモイルである);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり;
RWは、水素または置換されていてもよい低級アルキルである)
である、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、水素、またはOHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキル、または低級アルキルで置換されたカルバモイルである);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり;
RWは、水素、またはOHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキルである)
である、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - Yが、−NR2CO−または−CONR2−(ここに、R2は水素または低級アルキル)である、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- Ar1が、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5〜7員のN原子含有ヘテロ環基である、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- Ar1が、フェニルまたはオキソで置換されていてもよい5〜7員のN原子含有ヘテロ環基である、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- Ar2が、置換されていてもよいフェニルである、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- Ar2が、ハロゲンおよびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜2個の置換基で置換されたフェニルである、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- X1およびX3が、それぞれ独立して、
a)単結合、
b)−N=、=N−、−NR1−(ここに、R1は水素または低級アルキル)、−O−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択されるヘテロ原子基またはそれらの連結基、または
c)同一もしくは異なる上記(b)記載のヘテロ原子基が、1個もしくはそれ以上介在していてもよい低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合である、
請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - X1およびX3が、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合である、
請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - RCが水素および/またはRが−CH(NHRD)CH2CH(CH3)2(ここに、RDは水素または低級アルキル)である、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいカルバモイルである);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり;
RWは、水素または置換されていてもよい低級アルキルである)であり;
Yが、−NR2CO−または−CONR2−(ここに、R2は水素または低級アルキル)であり;
Ar1が、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5〜7員のN原子含有ヘテロ環基であり;
Ar2が、置換されていてもよいフェニルであり;
X1およびX3が、それぞれ独立に、
a)単結合、
b)−N=、=N−、−NR1−(ここに、R1は水素または低級アルキル)、−O−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択されるヘテロ原子基またはそれらの連結基、または
c)同一もしくは異なる上記(b)記載のヘテロ原子基が、1個もしくはそれ以上介在していてもよい低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合であり;
RCが水素であり;
Rが−CH(NHRD)CH2CH(CH3)2(ここに、RDは、水素または低級アルキル)である、
請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいカルバモイルである);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり;
RWは、水素または置換されていてもよい低級アルキルである)であり;
Yが、−NR2CO−または−CONR2−(ここに、R2は水素または低級アルキル)であり;
Ar1が、フェニルまたはオキソで置換されていてもよい5〜7員のN原子含有ヘテロ環であり;
Ar2が、ハロゲンおよびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;
X1およびX3が、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合であり;
RCが水素であり;
Rが−CH(NHRD)CH2CH(CH3)2(ここに、RDは、水素または低級アルキル)である、
請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、水素、またはOHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキル、または低級アルキルで置換されたカルバモイルである);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり;
RWは、水素、またはOHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキルである)であり:
Yが−NHCO−または−CONH−であり;
Ar1が、次式
Ar2が、次式
X1およびX3が、それぞれ独立に、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合であり;
RCが水素であり;
Rが−CH(NHRD)CH2CH(CH3)2(ここに、RDは、水素または低級アルキル)である、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、−COCONH2、または低級アルキルカルボニルである);または
−NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり;
RWは、水素または置換されていてもよい低級アルキルである)であり;
Yが、−NR2CO−または−CONR2−(ここに、R2は水素または低級アルキル)であり;
Ar1が、フェニルまたはオキソで置換されていてもよい5〜7員のN原子含有ヘテロ環であり;
Ar2が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルコキシ、および低級アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;
X1およびX3が、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合であり;
RCが水素であり;
Rが−CH(NHRD)CH2CH(CH3)2(ここに、RDは、水素または低級アルキル)である、
請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - RBが、
−NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり;
RYは、−CH2CH2OH、または−COCONH2である);または−COCH3、−NHOHであり;
Yが、−NR2CO−または−CONR2−(ここに、R2は水素または低級アルキル)であり;
Ar1が、フェニルまたはオキソで置換されていてもよい5〜7員のN原子含有ヘテロ環であり;
Ar2が、ハロゲン、およびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;
X1が低級アルキレン;X3が、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり;
X2が単結合であり;
RCが水素であり;
Rが−CH(NHRD)CH2CH(CH3)2(ここに、RDは、水素または低級アルキル)である、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - 請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
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