WO2007138999A1 - グリコペプチド抗生物質誘導体 - Google Patents

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WO2007138999A1
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hydrogen
substituted
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lower alkyl
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Yasuhiro Nishitani
Osamu Yoshida
Tsutomu Iwaki
Issei Kato
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Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a glycopeptide antibiotic derivative and a pharmaceutical composition containing the same.
  • Glycopeptide antibiotics are antibiotics having a complex polycyclic peptide structure produced by various microorganisms, and provide effective antibacterial agents against most gram-positive bacteria.
  • bacteria resistant to penicillin, cephalosporin, etc. have appeared, and multi-resistant and methicillin-resistant staphylococci (MRSA) infections have caused serious problems in the medical field!
  • MRSA methicillin-resistant staphylococci
  • Glycopeptide antibiotics such as vancomycin are typically effective against such microorganisms, and vancomycin has become the last tool drug for MRSA and other resistant bacterial infections.
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 61-251699
  • Patent Document 2 JP-A-7-258289
  • Patent Document 3 International Application Publication WO96 / 30401 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Application Publication WO00 / 39156 Pamphlet
  • Patent Document 5 JP 2000-302687 A
  • Patent Document 6 International Application Publication WO2004 / 44222 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Application Publication WO2001 / 81372 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Application Publication WO2006 / 057303 Pamphlet
  • the present invention relates to a novel derivative of a glycopeptide antibiotic having increased and improved properties compared to conventional glycopeptide antibiotics.
  • Certain glycopeptide derivatives of the present invention in particular vancomycin derivatives, exhibit increased antimicrobial activity compared to vancomycin itself.
  • the present invention provides:
  • R A has the formula:
  • X 1 X 2 and X 3 are each independently
  • Y is —NR 2 CO— —CONR 2 — (where R 2 is hydrogen or lower alkyl), or the formula:
  • Ar 1 and Ar 2 may each independently be substituted and have an unsaturated bond! /, May! /, A carbocyclic group or a heterocyclic group)
  • R X is hydrogen or lower alkyl
  • R Z is hydrogen or lower alkyl
  • R w is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted heterocyclic carbonyl or substituted! /, Even! /, Power ruber moyle)
  • R is substituted! /, May! / Alkyl
  • R X is hydrogen
  • R Y is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted canolamoyl); or
  • R Z is hydrogen
  • R W is hydrogen or substituted! /, May! /, Lower alkyl
  • R X is hydrogen
  • R Y is hydrogen, or lower alkyl substituted with OH or lower alkoxy, or strong rubamoyl substituted with lower alkyl); or
  • R Z is hydrogen
  • R W is hydrogen, or lower alkyl substituted with OH or lower alkoxy), the compound according to (1) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof
  • X 2 is a single bond
  • ⁇ and X 3 forces are each independently a single bond, lower alkylene or lower alkylene;
  • X 2 is a single bond
  • R X is hydrogen
  • R Y is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted canolamoyl); or
  • R Z is hydrogen
  • R W is hydrogen or substituted! /, May! /, Lower alkyl
  • Y is —NR 2 CO— or CONR 2 (where R 2 is hydrogen or lower alkyl);
  • Ar 1 is substituted! /, May! /, Phenyl or substituted! /, May! /, A 5 7-membered N atom-containing heterocyclic group;
  • Ar 2 is an optionally substituted phenyl
  • X 2 is a single bond
  • R G is hydrogen
  • R is —CH (NHR D ) CH CH (CH 2) (where R D is hydrogen or lower alkyl),
  • R X is hydrogen
  • R Y is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted carbamoyl); or
  • R Z is hydrogen
  • R W is hydrogen or substituted! /, May! /, Lower alkyl
  • Y is NR 2 CO or — CONR 2 — (where R 2 is hydrogen or lower alkyl);
  • Ar 1 is substituted with phenyl or oxo! /, A 5- to 7-membered N atom-containing heterocycle;
  • Ar 2 is phenyl substituted with one or two identical or different substituents selected from the group consisting of halogen and halogenated lower alkoxy;
  • X 1 and X 3 are each independently a single bond, lower alkylene or lower alkenylene;
  • X 2 is a single bond
  • R G is hydrogen
  • R is —CH 2 (NHR D ) CH 2 CH 2 (CH 2) (where R D is hydrogen or lower alkyl)
  • R D is hydrogen or lower alkyl
  • R X is hydrogen
  • R Y is hydrogen, or lower alkyl substituted with OH or lower alkoxy, or strong rubamoyl substituted with lower alkyl); or
  • R Z is hydrogen
  • R w is hydrogen or lower alkyl substituted with OH or lower alkoxy):
  • Y is NHCO or CONH
  • X 1 and X 3 forces are each independently a single bond, lower alkylene or lower alkenylene; x 2 is a single bond;
  • R G is hydrogen
  • R is —CH 2 (NHR D ) CH 2 CH 2 (CH 2) (where R D is hydrogen or lower alkyl), the compound according to (1) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof object;
  • R X is hydrogen
  • R Y is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, COCONH, or lower alkinorecanolinore)); or
  • R Z is hydrogen
  • R W is hydrogen or substituted! /, May! /, Lower alkyl
  • Y is NR 2 CO or — CONR 2 — (where R 2 is hydrogen or lower alkyl);
  • Ar 1 is substituted with phenyl or oxo! /, A 5- to 7-membered N atom-containing heterocycle;
  • Ar 2 is phenyl substituted with one or two identical or different substituents selected from the group consisting of halogen, halogenated lower alkoxy, and lower alkyl;
  • X 1 and X 3 are each independently a single bond, lower alkylene or lower alkenylene;
  • X 2 is a single bond
  • R G is hydrogen
  • R is —CH 2 (NHR D ) CH 2 CH 2 (CH 2) (where R D is hydrogen or lower alkyl)
  • R D is hydrogen or lower alkyl
  • R B is NHNR X R Y
  • R X is hydrogen
  • R Y is CH CH OH or COCONH); or COCH NHOH;
  • Y is NR 2 CO or — CONR 2 — (where R 2 is hydrogen or lower alkyl);
  • Ar 1 may be substituted with phenyl or oxo! /, A 5 7-membered N atom-containing heterocycle;
  • Ar 2 is phenyl substituted with 12 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen and halogenated lower alkoxy;
  • X 1 is lower alkylene
  • X 3 is a single bond, lower alkylene or lower alkenylene
  • X 2 is a single bond
  • R G is hydrogen
  • R is —CH 2 (NHR D ) CH 2 CH 2 (CH 2) (where R D is hydrogen or lower alkyl), the compound according to (1) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof About things.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition, preferably an antibacterial agent, containing the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the glycopeptide antibiotic derivative of the present invention is antibacterial against various bacteria such as staphylococci, streptococci, pneumococci, enterococci including MRSA. Shows activity.
  • this compound is effective against vancomycin-resistant bacteria derived from these compounds, and particularly effective against vancomycin-resistant enterococci (VRE) and vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA). Therefore, it is useful for treating or preventing various bacterial infections such as meningitis, sepsis, pneumonia, arthritis, peritonitis, bronchitis, empyema and the like.
  • the more preferred compounds of the present invention are highly water-soluble, have good pharmacokinetics, and / or are safe in terms of toxicity.
  • “Lower alkyl” means a monoradical of a straight or branched saturated hydrocarbon chain having from 6 to 6 carbon atoms, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Examples include isobutynol, sec-butinol, tert-butinole, n-pentinole, isopentinole, neopentinole, tert-pentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl
  • Alkylene means a diradical of a straight or branched saturated hydrocarbon chain having from 6 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethylethylene, Examples include pentamethylene and hexamethylene.
  • Preferred is a linear alkylene having 14 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene. Preferably it is methylene.
  • Alkenylene means a diradical of a 26-carbon straight-chain or branched unsaturated hydrocarbon chain having one or more double bonds to the above “alkylene”. , Vinylene, propenylene or butenylene. Preferably, it is a linear alkenylene having 2 3 carbon atoms, and examples thereof include vinylene and propenylene.
  • the "optionally substituted alkylene or alkenylene” refers to an alkylene or alkenylene having 15 substituents, preferably 13 substituents, wherein the substituent is Selected from the group consisting of: optionally substituted alkyl (eg, methylol, ethyl, isopropyl, benzyl, hard rubamoylalkyl (eg, strong rubamoylmethyl), mono- or dialkyl strong rubamoylalkyl (eg, dimethylcarbamoyl) Ethinole), hydroxyalkyl, heterocycle alkyl (eg morpholinoethyl, tetrahydrovillani) Norethyl), alkoxycarbonylalkyl (eg ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl), mono or dialkylaminoalkyl (eg dimethylaminoethyl) etc.), alkoxyalkyl (eg methoxye
  • intervening means both when the heteroatom group is present between the carbon atoms constituting the alkylene or alkenylene and when the heteroatom group is present between the carbon atom and Y or Ar 2 .
  • preferably 1 CO 2 is exemplified.
  • X 1 is preferably C1-C3 alkylene.
  • X 2 is preferably a single bond, C1-C3 alkylene, O or NH. Particularly preferred is a single bond or NH.
  • Y- is preferably NHCO, 1 CONH-, 1 NMeCO, 1 CONMe or the following groups:
  • Y may be a piperazine ring group.
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently an optionally substituted and having an unsaturated bond! /, May! /, A carbocyclic group or a heterocyclic group.
  • Ar 1 and Ar 2 “having an unsaturated bond! /, May! /, Carbocyclic group” means cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms, or Means the library.
  • Cycloalkynole includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Preferably, it is a C3-C6 cycloalkyl, for example, a cyclopentyl and a cyclohexyl are mentioned.
  • “Cycloalkenyl” is, for example, cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenore), cyclobuture (eg, 1-cyclobuture), cyclopentyl (eg, 1-cyclopentene-1-yl, 2-cyclopentene 1-yl, 3-cyclopentene 1-yl), cyclohexenyl (eg 1-cyclohexene 1-yl, 2-cyclohexene 1-yl, 3-cyclohexene 1 ), Cycloheptyl (for example, 1-cycloheptynol), cyclootatur (for example, 1-cyclooctyl), and the like.
  • 1-cyclohexene-1-inole, 2-cyclohexene-1-inole, and 3-cyclohexene-1-yl are preferred.
  • Aryl is a monocyclic aromatic hydrocarbon group (phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (for example, 1 naphthinore, 2 naphthinore, 1 antanole, 2 antinoreole, 9 antinotriole, 1 phenanthryl, 2 phenanthrinol, 3 phenanthrinol, 4 phenanthrinol, 9 phenanthryl).
  • Preferable is phenyl or naphthyl (1 naphthyl, 2-naphthyl).
  • heterocyclic group optionally having an unsaturated bond in the definitions of Ar 1 and Ar 2 means heterocycle or heteroaryl.
  • Heterocycle is a ring of at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom. Means a 5- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group having a bond at any substitutable position within, for example, 1 pyrrolinyl, 2 pyrrolininole, 3 pyrrolinyl, 1 pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinole, 1-Imidazo'lininore, 2-Imidazo'lininore, 4-Imidazolinole, 1-Imidazolidinyl, 2-Imidazolidinyl, 4-Imidazolidinyl, 1-Pyrazolinyl, 3-Virazolinyl, 4-Virazolinyl, 1-Virazolinyl —Virazolidinyl, 4 virazolininoles, piperidino, 2 piperidinoles, 3 piperidinoles, 4-piperidinoles, 1-piperazinole, 2
  • Heteroaryl means a monocyclic aromatic heterocyclic group and a fused aromatic heterocyclic group.
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group is a substitutable substituent derived from a 5- to 8-membered aromatic ring that may contain from 1 to 4 oxygen, sulfur, and / or nitrogen atoms in the ring. It means a group which may have a bond at a desired position.
  • the fused aromatic heterocyclic group may contain oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms in the ring;! To 4 5- to 8-membered aromatic rings; Fused with 5- to 8-membered aromatic carbocycles or other 5- to 8-membered aromatic heterocycles! /, Or have a bond at any substitutable position! / ! / Means the group.
  • Heteroaryl includes, for example, furyl (for example, 2 furyl, 3 furyl), cheryl (for example, 2 cheninole, 3 cheninole), pyrrolyl (for example, 1-pyrrolinole, 2 pyrrolinole) 3 pyrrolinole), imidazo 'linole' column free, 1 imidazo 'linole, 2 imidazo' linole, 4 imidazolyl), pyrazolyl (eg 1 pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4 pyrazolyl), triazolinole (Ma ', 1, 2, 4 ⁇ riano' 1-nore 1-inole, 1, 2, 4 ⁇ riano'-linole 3-inole, 1, 2, 4 triazol-4 yl), tetrazolyl (eg, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5 tetrazolyl), oxazolyl
  • Ar and the carbocyclic group and / or heterocyclic group constituting Ar are not aromatic and aromatic.
  • Ar 1 is a divalent atomic group.
  • the carbon atom or heteronuclear atom Ar 1 is further involved in bonding with other atomic groups.
  • Examples of the substituent of the “carbocyclic group or heterocyclic group optionally having an unsaturated bond” in the definitions of Ar 1 and Ar 2 include lower alkyl, hydroxy lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy ( Examples of substituents: hydroxy, phenyloxy, optionally substituted heterocycle (preferably 5-6 membered ring), lower alkoxy, optionally substituted amino (example of substituent, lower alkyl, lower Alkenyl, substituted phenyl), optionally substituted lower alkoxy-lower alkyl (examples of substituents: hydroxy, lower alkoxy, optionally substituted heterocycle (preferably 5- to 6-membered ring)), cyclo Alkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted aryloxy lower alkyl, substituted Which may ⁇ reel O alkoxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, nitro, hydroxy, carboxy, lower alkoxycarbon
  • Lower alkylsulfonylamino optionally substituted amino (examples of substituents: lower alkyl, lower alkoxy, acyl (eg, lower alkylcarbonyl, amino lower alkyl force sulfonyl, lower alkylamino lower alkylcarbonyl), heterocycle (Preferably a 5- to 6-membered ring)), optionally substituted amino lower alkyl, optionally substituted carbamoyl (examples of substituents: lower alkyl, CN, OH), optionally substituted force Rubamoyloxy, halogen, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, halogenated lower alkylthio, halogenated lower alkylcarbonyl, heterocyclo lower alkyl, heterocyclo lower alkoxy, cycloalkyl lower alkoxy, optionally substituted!
  • substituents lower alkyl, lower alkoxy, acyl (eg, lower alkylcarbon
  • OH is exemplified.
  • Ruamino substituted les, may! /, Acetylamino (substituent example: optionally substituted heterocycle (substituent example: lower alkyl), amino-substituted alkylamino ) Is exemplified.
  • substituents on the above-mentioned aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocycle which may be substituted include lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkyl, heterocycle (preferably 5 to 6 membered ring), and sialylation. Is done.
  • substituents of “carbocycle or heterocycle optionally having an unsaturated bond” in the definitions of Ar 1 and Ar 2 are methyl, ethyl, n-propyl, isopropinole, n Butyl, isobutyl, t-butyl, bur, valinole, propargyl, OH, methoxy, ethoxy, n propyloxy, isopropyloxy, n butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, buluoxy, allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, 2,3 , 4 Picolyloxy, furfuryloxy, thiophenemethyloxy, imidazolinolemethyloxy, virazolylmethyloxy, triazolylmethyloxy, thiazolylmethyloxy, oxazolylmethyloxy, isoxazolylmethyloxy, phenylethyl Xy, 2,3,4 pyr
  • Rukilpiperazino (eg, 4-methylbiperazino), piperidinyl, morpholino, F, Cl, Br, CF, OCF, OCH CF, CN, oxo and the like.
  • 1 to 3 of these substituents may be substituted on Ar 1 or Ar 2 .
  • one of preferred embodiments is optionally substituted phenylene.
  • Preferred substituents on phenylene include halogen, hydroxy, hydroxy lower alkyl, substituted les, may! /, Lower alkoxy, substituted les, may /, and amino (examples of substituents).
  • Mayene may be substituted (Example of substituent: lower alkyl), optionally substituted rubamoyl lower alkenyl.
  • substituent lower alkyl
  • heterocycles are preferably substituted by lower alkyl or the like! /, May! /, Heterocycle (eg, morpholino, piperazine-containing piperidino), and pyridyl.
  • Ar 1 is an optionally substituted 5- to 7-membered heterocycle containing from! To 2 nitrogen atoms.
  • Preferred examples of the substituent on the heterocycle include lower alkyl, oxo, halogen, amino lower alkyl, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl, and lower alkoxy lower alkyl. Particularly preferred is oxo.
  • Ar 2 includes halogen, mono, di, or trihalogenated lower alkyl, mono, di, tri, or tetrahalogenated lower alkoxy, modified di, tri, or tetrahalogenated lower alkyl.
  • Alkyloxy means a group in which the above “alkyl” substituted by the above “aryl” is substituted with an oxygen atom, for example, benzyloxy, diphenylmethyloxy, triphenylmethyloxy, phenethyloxy 1 naphthylmethyloxy, 2-naphthylmethyloxy and the like.
  • “Lower alkoxy” means a group in which the above “lower alkyl” is substituted with an oxygen atom.
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like Is mentioned.
  • methoxy and ethoxy are preferable.
  • Aryloxy means a group in which the above “aryl” is substituted with an oxygen atom.
  • Substituents of "substituted! /, May! /, Amino" and “substituted! /, May! /, Rubamoyl” may be substituted alkyl (for example, , Methyl, Ethyl, Isopropyl, Benzyl, Forced Rubamoylalkyl (eg, Forced Rubamoylmethyl), Mono or Dialkyl Forced Noramoylalkyl (eg, Dimethylcarbamoylethyl), Hydroxyalkyl, Heterocycle alkyl (eg, Morpholinoethyl) , Tetrahydrovinylethyl), alkoxy group norbornylalkyl (eg ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl), mono- or dialkylaminoalkyl (eg dimethylaminoethyl), etc., alkoxyalkyl (eg methoxymethyl
  • the amino group of “substituted! /, May! /, Amino” and “substituted! /, May! /, Rubamoyl” may be alkylene (eg, trimethylene, tetramethylene, penta). A ring that may contain ⁇ and S atoms together with the nitrogen atom of the amino group.
  • the amino group of "substituted! /, May! /, Amino" and “substituted! /, May! /, Rubamoyl” is adjacent to two substituents of the amino group.
  • Nitrogen-containing heterocycle preferably a 5- to 7-membered ring
  • the ring may be substituted with oxo, lower alkyl, hydroxy, or the like! /, May! /.
  • the sulfur atom forming the ring may be substituted with oxo.
  • a 5- or 6-membered ring such as piperidino, piperazino, monoreforino, pyrrolidino, thiazinane 2-yl, 2-oxopiperidino, 2-oxopyrrolidino, 1,1-dioxido 1,2-thiazinane 1-2yl, 4 hydroxymorpholino, etc. Etc. are preferred.
  • Substituents of “substituted! /, May! /, Aryl” and “substituted! /, May! /, Heteroaryl” may be “substituted! /, May! This is the same as in the case of “/, amino group”.
  • A is selected from the following groups.
  • Ar 2 is preferably an aryl which may be substituted, in particular a vinyl which may be substituted.
  • Particularly preferred Ar 2 in the present invention is selected from the following groups.
  • R 1 —Ar 1 —X 2 —Y—X 3 —Ar 2 is shown below.
  • R B is a group represented by NHNR X R Y.
  • R X include hydrogen and lower alkyl.
  • Heterocyclic group include those exemplified for the above “heterocycle” and “heteroaryl” morpholinyl, imidazolyl, tetrahydrobiranyl, etc. Preferred is a 5- or 6-membered heterocyclic group!
  • Examples of the substituent of “substituted! / May be! / Heterocycle” include hydroxy, amino-containing carboxy, lower alkyl, amino lower alkyl, and quaternary ammonium lower alkyl.
  • the lower alkyl group on the quaternary ammonium group may be further substituted with a substituted alkyl (substituent: carboxy, hydroxy, quaternary ammonium group).
  • Substituents of “optionally substituted rubamoyl” include alkyl (eg, methyl, ethyl, dimethyl, etc.), alkoxycarbonyl (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), alkoxyalkyl (eg, ethoxymethyl, ethoxyethyl, etc.) , Asil (eg, formyl, acetyl, benzoyl, toluoyl, etc.), aralkyl (eg, benzyl, etc.), hydroxy, alkylsulfonyl (eg, methane sulphoninole, ethanesulfonyl, etc.), SO NH, alkyl optionally substituted with alkyl Optionally substituted with a arylsulfonyl (eg, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl), cycloalkyl (eg,
  • R B is a group represented by NR z OR w .
  • R z include hydrogen and lower alkyl.
  • the R W hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl optionally substituted, an optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted heterocyclic carbonyl or optionally substituted, Good power.
  • heterocyclic group may include rubamoyl, a heterocyclic group, and the like.
  • the heterocyclic group is preferably a 5- or 6-membered heterocyclic group such as force S, morpholinyl, imidazolyl, tetrahydroviranyl, and the like exemplified for the above “heterocycle” and “heteroaryl”.
  • Substituents for “substituted les, may! /, Heterocyclic” and “substituted! /, May! /, Heterocyclic carbonyl” include hydroxy, amino-substituted carboxy, amino lower alkyl, 4 An example is a lower-grade ammonium lower alkyl.
  • the lower alkyl group on the quaternary ammonium group may be further substituted with a substituted alkyl (substituent: carboxy, hydroxy, quaternary ammonium group).
  • a substituted alkyl substituted alkyl
  • Substituents of “optionally substituted amino” and “optionally substituted rubamoyl” include ananolenole (eg, methyl, ethyl, dimethyl, etc.), alkoxycarbonyl (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), Alkoxyalkyl (eg, ethoxymethyl, ethoxyethyl, etc.), acyl (eg, formyl, acetyl, benzoyl, toluoyl, etc.), aralkyl (eg, benzyl), hydroxy, CN, alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.) ), SO NH, alkyls optionally substituted with alkyl (eg, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl), cycloalkyl (eg, cycloprop
  • the nitrogen-containing heterocycle in which two substituents of the amino group may contain a sulfur atom in the ring together with the adjacent nitrogen atom. May form a ring, and the ring is substituted with oxo! /, May! /.
  • Het is heteroaryl or heterocycle; m is an integer of 0 to 3; (substitution) Is optionally substituted with the above substituents]
  • Het is heteroaryl or heterocycle; m is an integer of 0 3; (substituted) may be substituted with the above substituents]
  • R e is selected from the group consisting of the following (3— ;!) to (3-4) forces:
  • the alkyl in the monoalkylamino or dialkylamino substituent may be further substituted with an amino;
  • alkynyl optionally having substituent (s), the substituent being an amino group optionally substituted with alkyloxyl sulfonyl or aryloxycarbonyl; or aryl; and
  • R G is preferably hydrogen or optionally substituted alkyl.
  • the optionally substituted alkyl substituent is preferably the aforementioned —NHR 5 force, substituted at R 5 , or may be substituted with an alkyl substituent.
  • R D is selected from the group consisting of the following (4 1 ;!) to (4 6) forces:
  • Alkyl which may have a substituent, and the substituent includes alkyloxycarbonyl, amino, optionally alkylated aryl, aryleno repanolenole, carbamoyl. , Mono- or dialkyl-powered rubermoyl or mono- or diaryl-alkyl-powered rubermoyl or a combination thereof, wherein the alkyl or aryl in the substituent is further substituted with alkyloxycarbonyl or aryloxycarbonyl. V, may! / Substituted with hydroxy or hydroxy! /, May! / !;
  • R D is preferably hydrogen or an optionally substituted alkyl.
  • the N-terminal portion can be deleucined and converted to NH, or further, it can be acylated.
  • Another preferable compound is the compound 220-compound 232 as described in an Example.
  • the present invention includes the above-mentioned compounds, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. All theoretically possible tautomers, geometric isomers and the like of the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention.
  • “Pharmaceutically acceptable” means that the drug is not prophylactically or therapeutically harmful.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; Mineral salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, medalmine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt, etc .; N, N-dibenzylethylene Aralkylamine salts such as diamine and venetamine salts; Heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts and isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts Salt, benzyl triethylammoni Unsalted, benzyl tributyl ammonium Niu unsalted, methyl
  • acidic salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • solvates of the compounds of the present invention and various solvates are within the scope of the present invention, and examples include monosolvates, disolvates, monohydrates, dihydrates and the like.
  • the compound of the present invention is prepared by using vancomycin or a known derivative thereof as a raw material, and aminoamino moiety (R A ), C-terminal moiety (R B ), resorcinol moiety (), or methylamino moiety () of N-terminal moiety.
  • R A aminoamino moiety
  • R B C-terminal moiety
  • resorcinol moiety resorcinol moiety
  • methylamino moiety methylamino moiety
  • the amino moiety of the amino sugar the R A moiety: Formula: X 1 — Ar 1 — X 2 — Y— X 3 — Ar 2
  • the Schiff base formation reaction is carried out in a polar solvent such as dimethylformamide or methanol or a mixed solvent thereof, optionally in the presence of a base, optionally under an inert atmosphere such as nitrogen or argon. Perform at a temperature of about 25 ° C to about 100 ° C. This reaction is usually carried out at a temperature from room temperature to 100 ° C, preferably from about 60 ° C to about 80 ° C for about 30 minutes to 2 hours.
  • the base used is an alkylamine (eg diisopropyl ether). (Luamine).
  • the intermediate Schiff base is preferably isolated without being isolated, and may be reduced with a metal hydride complex by catalytic reduction.
  • a metal borohydride such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride can be used.
  • Catalytic reduction is carried out using hydrogen in the presence of a homogeneous or heterogeneous catalyst such as a club tree catalyst, a Wilkinson catalyst, palladium charcoal, platinum charcoal or rhodium charcoal.
  • the reduction reaction is carried out at a temperature of about 25 ° C. to about 100 ° C. for about;!-24 hours.
  • it is carried out in an excess amount of sodium cyanoborohydride (eg 3 to 5 molar equivalents) in the above solvent at about 60 ° C to about 80 ° C.
  • R B is - is a group of represented by NHNR X R Y, NH NRXR ( R X, R Y agree defined above) with a compound represented by a suitable solvent (dimethylformamide (DMF) or the like) in , Benzotriazole- 1-lukioxy sheet lis (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), diisopropylethylamine (DIPEA), etc. in the presence of vancomycin skeletal carboxyl group It is done.
  • a suitable solvent dimethylformamide (DMF) or the like
  • DMF dimethylformamide
  • PyBOP Benzotriazole- 1-lukioxy sheet lis (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • R B is a group represented by —NR Z OR W
  • NHR Z OR V R Z is as defined above, R V is a hydroxy protecting group or R W (R W is as defined above).
  • a suitable solvent dimethylformamide (DMF), etc.
  • a suitable solvent such as dimethylformamide (DMF)
  • benzotriazole-1-yllooxystris pyrrolidino
  • phosphonium hexafluorophosphate Py It can be obtained by reacting with the C-terminal carboxyl group of the vancomycin skeleton in the presence of BOP) or diisopropylethylamine (DIPEA).
  • reaction conditions for the amidation are preferably room temperature or under heating, such as dimethylformamide. It is several minutes to several hours in the solvent.
  • vancomycin is used as a raw material, and the resorcinol moiety may be anoalkylated by a conventional method.
  • vancomycin is used as a raw material, and the methylamine portion at the N-terminal portion may be N-alkylated by a conventional method, for example.
  • the present invention also includes a pharmaceutical composition containing the novel glycopeptide derivative of the present invention.
  • the glycopeptide compound preferably in the form of a pharmaceutically acceptable salt, may be formulated for oral or parenteral administration for therapeutic and prophylactic treatment of bacterial infections.
  • the compound of the present invention is an ordinary preparation, for example, any of solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules; liquid preparations; oil suspensions; or liquid preparations such as syrups or elixirs. It can also be used as a shape.
  • the compound of the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used.
  • antibacterial agents oral agents, intravenous injections and the like are particularly preferable.
  • the formulations of the present invention are manufactured by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the preparation of the compound of the present invention is produced by a known method using well-known and readily available components.
  • the active ingredient is mixed with the carrier, or the carrier is diluted with the carrier, or is in the form of a capsule, sash, paper, or other container Put inside.
  • the carrier acts as a diluent
  • the carrier is a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a medium, and they are tablets, pills, powders, mouthpieces, elixirs, suspensions, emulsions, solutions. Syrups, aerosols (solids in liquid media), ointments, eg containing up to 10% active compound.
  • the compound of the present invention Prior to administration, it is preferably formulated.
  • any suitable carrier known to those skilled in the art can be used for this formulation.
  • the carrier is a solid, liquid, or a mixture of solid and liquid.
  • the compound of the present invention is dissolved in 4% dextrose / 0.5% sodium quenate aqueous solution for intravenous injection.
  • Solid formulations include powders, tablets and capsules.
  • a solid carrier is one or more substances that can also serve as a material for fragrances, lubricants, solubilizers, suspensions, binders, tablet disintegrants, and capsules.
  • Tablets for oral administration include calcium carbonate, sodium carbonate with disintegrants such as corn starch, alginic acid, and / or binders such as gelatin, acacia, and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc. And suitable excipients such as latatose and calcium phosphate.
  • the carrier is a finely divided solid mixed with the finely divided active ingredient.
  • the active ingredients are mixed in the appropriate proportions with a carrier having the necessary binding properties and consolidated into the desired shape and size.
  • Powders and tablets contain from about 1 to about 99 weight percent of the active ingredient which is the novel compound of the present invention.
  • Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, ratatose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth gum, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter.
  • Liquid formulations include suspensions, emulsions, syrups, and elixirs.
  • the active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both.
  • the active ingredient can often be dissolved in a suitable organic solvent, for example an aqueous propylene glycol solution.
  • Other compositions may be made by spraying the active ingredients with aqueous starch, sodium-powered l-poxymethylcellulose solution, or a suitable oil.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration method, the patient's age, weight, condition, and type of disease. Usually, in the case of oral administration, about 0.1 mg to 7000 mg per day for an adult, preferably About 0.5 mg to 2000 mg may be administered in divided portions if necessary. In the case of parenteral administration, about 0.1 mg to 1 mg per adult;! OOOmg, preferably about 0.5 mg to 5 OOmg.
  • Hydrochloride (42 ⁇ lg, 28.3 mM), benzo, ⁇ lyso, mono-ole 1 Inolei-old kiristris- (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (7 ⁇ 36 g, 14.2 mM) ⁇ , ⁇ ⁇ -Dimethylformamide (suspended in 400mU, hydroxylammonium chloride (3.94 g, 56.7 mM) and diisopropinoreethinoreamine (14.8 mL, 85 mM) in N, N-dimethylformamide (10 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.

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Description

明 細 書
グリコペプチド抗生物質誘導体
技術分野
[0001] 本発明はグリコペプチド抗生物質誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関す 背景技術
[0002] グリコペプチド抗生物質は、様々な微生物により産生される複雑な多環ペプチド構 造を有する抗生物質であり、大部分のグラム陽性菌に対して有効な抗菌剤を提供す る。近年、ペニシリン、セファロスポリンなどに耐性の細菌が現れ、多耐性およびメチ シリン耐性ブドウ球菌（MRSA)感染は医療現場にお!/、て重要な問題を招いて!/、る。 バンコマイシンのようなグリコペプチド抗生物質は典型的に、このような微生物に対し て有効であり、そしてバンコマイシンは MRSAおよび他の耐性菌感染の最後のツー ル薬物となっている。
[0003] しかし、バンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)など、特定の微生物はバンコマイシンに 対する耐性を現し始めて!/、る。 VREは保有する遺伝子のタイプによって耐性の機構 や程度が異なり、それは VanA、 B、 C、 D、 E、 G等の耐性に関与する遺伝子に依存 する。この中で例えば、 VanB型 VREには、バンコマイシンと同じグリコペプチド系の 抗生物質であるティコブラニンが有効である。一方、 VanA型の VREは臨床上、特に 対策を必要とする菌種である力 このような耐性株に有効なグリコペプチド系抗生物 質で上市に至ったものは無い。また最近では、 VREの耐性を獲得した黄色ブドウ球 菌 (VRSA)も発見されている。従って、改善された活性や選択性を有するグリコぺプ チド誘導体を開発する必要がある。バンコマイシンおよび他のグリコペプチドの多数 の誘導体は公知である。例えば以下の文献参照。
[0004] 特許文献 1：特開昭 61— 251699号公報
特許文献 2：特開平 7— 258289号公報
特許文献 3：国際出願公開 WO96/30401パンフレット
特許文献 4 :国際出願公開 WO00/39156パンフレット 特許文献 5：特開 2000— 302687号公報
特許文献 6：国際出願公開 WO2004/44222パンフレット
特許文献 7：国際出願公開 WO2001/81372パンフレット
特許文献 8：国際出願公開 WO2006/057303パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、従来のグリコペプチド抗生物質に比べて増大し改善された特性を有す るグリコペプチド抗生物質の新規な誘導体に関する。本発明の特定のグリコペプチド 誘導体、特にバンコマイシン誘導体はバンコマイシン自体と比較して増大した抗菌活 性を示す。
課題を解決するための手段
[0006] 即ち、本発明は、
(1)式：
[化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、
RAは、式:
X1— Ar1— X2— Y— X3— Ar'
X1 X2および X3は、それぞれ独立して、
a)単結合、
b)—N = =N— —NR1—(ここに、 R1は水素または低級アルキル）、—O— - S SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基またはそれらの 連結基、または
c)同一もしくは異なる上記 (b)記載のへテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在し て!/、てもよくかつ置換されて!/、てもよ!/、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Yは、—NR2CO— -CONR2- (ここに、 R2は水素または低級アルキル）、または 式：
[化 2]
Figure imgf000005_0001
または
(式中、 R3はアルキレン）
で示される基であり；および
Ar1および Ar2は、それぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有し て!/、てもよ!/、炭素環基またはへテロ環基である）
であり；
RBは、
NHNRXRY
RXは、水素または低級アルキルであり；
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、 C ( = NH) NH CSNH COC ONH2 CN、置換されていてもよい複素環基、低級アルキルカルボニルおよび置換 されて!/、てもよ!/、力ルバモイルからなる群から選択される）；または
NRzORw
RZは、水素または低級アルキルであり；
Rwは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケ ニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環カルボニルまた は置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイルである）
であり；
RGは、水素または置換されていてもよいアルキルであり、該アルキルには N = = N NR1—(ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O S SO お よび SO—からなる群から選択されるへテロ原子基が介在していてもよく；および
Rは置換されて!/、てもよ!/、アルキルである]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物（但し、以下 の化合物を除く
[化 3]
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001

Figure imgf000008_0001
Οΐ¾]
Figure imgf000009_0001
£Z.9090/.00idf/X3d
666 /ん ΟΟΖ OISX
Figure imgf000010_0001
[化 11]
Figure imgf000010_0002
)；
(2)RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、 C( = NH)NH、 CSNH、 C OCONH、 CN、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよいカル バモイルからなる群から選択される、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
(3) RBが、
NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり；
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいカノレバ モイルである）；または
NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり；
RWは、水素または置換されて!/、てもよ!/、低級アルキルである）
である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
(4) RBが、
NHNR 'RY
(ここに、
RXは、水素であり；
RYは、水素、または OHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキル、または 低級アルキルで置換された力ルバモイルである）；または
NRzORw
(ここに、
RZは、水素であり；
RWは、水素、または OHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキルである） である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
(5) Yが、—NR2CO—または CONR2 （ここに、 R2は水素または低級アルキル） である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物 (6) Ar1が、置換されて!/、てもよ!/、フエニルまたは置換されて!/、てもよ!/、5〜7員の N 原子含有へテロ環基である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物；
(7) Α が、フエニルまたはォキソで置換されていてもよい 5〜7員の Ν原子含有へテ 口環基である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物；
(8) Α が、次式：
[化 12]
Figure imgf000012_0001
のいずれかで示される基である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物；
(9) Ar2が、置換されていてもよいフエニルである、上記（1)記載の化合物、その製薬 上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
(10) Ar2が、ハロゲンおよびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される同 一または異なる 1〜2個の置換基で置換されたフエニルである、上記（1)記載の化合 物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
(11) Ar2が、次式
[化 13]
Figure imgf000013_0001
のいずれかで示される基である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物；
(12) および X3力 それぞれ独立して、
a)単結合、
b)—N = =N— —NR1—(ここに、 R1は水素または低級アルキル）、—O— - S SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基またはそれらの 連結基、または
c)同一もしくは異なる上記 (b)記載のへテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在し て!/、てもよ!/、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
X2が単結合である、
上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
(13) ^および X3力 それぞれ独立して、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケ 二レンであり；
X2が単結合である、
上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
(14) RCが水素および/または Rが一 CH (NHRD) CH CH (CH ) (ここに、 R。は水 素または低級アルキル)である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物；
(15) RBが、
NHNRXRY (ここに、
RXは、水素であり；
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいカノレバ モイルである）；または
NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり；
RWは、水素または置換されて!/、てもよ!/、低級アルキルである）であり；
Yが、—NR2CO—または CONR2 （ここに、 R2は水素または低級アルキル）で あり；
Ar1が、置換されて!/、てもよ!/、フエニルまたは置換されて!/、てもよ!/、5 7員の N原 子含有へテロ環基であり；
Ar2が、置換されていてもよいフエニルであり；
X1および X3力 S、それぞれ独立に、
a)単結合、
b)—N = =N— —NR1—(ここに、 R1は水素または低級アルキル）、—O— - S SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基またはそれらの 連結基、または
c)同一もしくは異なる上記 (b)記載のへテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在し て!/、てもよ!/、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
X2が単結合であり；
RGが水素であり；
Rが— CH (NHRD) CH CH (CH ) (ここに、 RDは、水素または低級アルキル）であ る、
上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物； (16) RBが、
NHNR 'RY
(ここに、 RXは、水素であり；
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいカル バモイルである）；または
NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり；
RWは、水素または置換されて!/、てもよ!/、低級アルキルである）であり；
Yが、 NR2CO または— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）であ り；
Ar1が、フエニルまたはォキソで置換されて!/、てもよい 5〜7員の N原子含有へテロ環 であり；
Ar2が、ハロゲンおよびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される同一また は異なる 1〜2個の置換基で置換されたフエニルであり；
X1および X3が、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレン であり；
X2が単結合であり；
RGが水素であり；
Rが— CH (NHRD) CH CH (CH ) (ここに、 RDは、水素または低級アルキル）である 上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物； (17) RBが、
NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり；
RYは、水素、または OHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキル、または 低級アルキルで置換された力ルバモイルである）；または
NRzORw
(ここに、 RZは、水素であり；
Rwは、水素、または OHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキルである）で あり：
Yが NHCO または CONH であり；
Ar1が、次式
[化 14]
Figure imgf000016_0001
の!/、ずれかで示される基であり；
Ar2が、次式
[化 15]
Figure imgf000016_0002
の!/、ずれかで示される基であり；
X1および X3力 それぞれ独立に、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレン であり； x2が単結合であり；
RGが水素であり；
Rが— CH (NHRD) CH CH (CH ) (ここに、 RDは、水素または低級アルキル）である 、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
(18) RBが、
NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり；
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、 COCONH、または低級アル キノレカノレポ二ノレである）；または
NRzORw
(ここに、
RZは、水素であり；
RWは、水素または置換されて!/、てもよ!/、低級アルキルである）であり；
Yが、 NR2CO または— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）であ り；
Ar1が、フエニルまたはォキソで置換されて!/、てもよい 5〜7員の N原子含有へテロ環 であり；
Ar2が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルコキシ、および低級アルキルからなる群から選 択される同一または異なる 1〜2個の置換基で置換されたフエニルであり；
X1および X3が、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレン であり；
X2が単結合であり；
RGが水素であり；
Rが— CH (NHRD) CH CH (CH ) (ここに、 RDは、水素または低級アルキル）である 上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
(19) RBが、 NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり；
RYは、 CH CH OH、または COCONHである）；または COCH NHOH であり；
Yが、 NR2CO または— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）であ り；
Ar1が、フエニルまたはォキソで置換されて!/、てもよい 5 7員の N原子含有へテロ環 であり；
Ar2が、ハロゲン、およびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される同一ま たは異なる 1 2個の置換基で置換されたフエニルであり；
X1が低級アルキレン； X3が、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり； X2が単結合であり；
RGが水素であり；
Rが— CH (NHRD) CH CH (CH ) (ここに、 RDは、水素または低級アルキル）である 、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物 に関する。
[0007] 本発明はさらに、上記本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物を含有する医薬組成物、好ましくは抗菌剤に関する。
発明の効果
[0008] 本発明のグリコペプチド抗生物質誘導体、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物は、 MRSAを含むブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、腸球菌等種々の 細菌に対して抗菌活性を示す。特に、本化合物はそれら由来のバンコマイシン耐性 型菌に対しても有効であり、特にバンコマイシン耐性型腸球菌 (VRE)やバンコマイ シン耐性型黄色ブドウ球菌 (VRSA)に対しても有効である。よって、髄膜炎、敗血症 、肺炎、関節炎、腹膜炎等、気管支炎、膿胸等、種々の細菌感染症を治療または予 防するのに有用である。またより好ましい本発明化合物は水溶性が高ぐ体内動態が 良好であり、および/または毒性面でも安全である。 発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明化合物の説明のため、本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用 語は単独でまたは他の用語と一緒になつて同一の意義を有する。
[0010] 「低級アルキル」は、炭素数;!〜 6個の直鎖状または分枝状の飽和炭化水素鎖のモ ノラジカルを意味し、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチ ノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペン チル、 n-へキシル、イソへキシルが挙げられる。
[0011] X2および X3の定義における「連結基」とは、 N = =N― — NR1— (ここに、
R1は水素または低級アルキル）、 O— — S― —SO および— SO—からなる
2
群から選択されるへテロ原子基からなる連結基を意味し、例えば S— S— -NR1 CO NR^O— -NR'S - ,― OSO OCO SO NR1 等が挙げら
2 2
れる。
[0012] 「アルキレン」は、炭素数;!〜 6個の直鎖状または分枝状の飽和炭化水素鎖のジラ ジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン 、ェチルエチレン、ペンタメチレン又はへキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭 素数 1 4個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレンま たはテトラメチレンが挙げられる。好ましくはメチレンである。
「ァルケ二レン」は、上記「アルキレン」に 1個またはそれ以上の二重結合を有する炭 素数 2 6個の直鎖状又は分枝状の不飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味し、例え ば、ビニレン、プロぺニレンまたはブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数 2 3 個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレンまたはプロぺニレンが挙げられる
[0013] 「置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン」とは、 1 5個の置換基、好 ましくは 1 3個の置換基を有するアルキレンまたはアルケニレンを表し、ここに、置 換基は以下からなる群から選択される：置換されていてもよいアルキル (例えば、メチ ノレ、ェチル、イソプロピル、ベンジル、力ルバモイルアルキル（例：力ルバモイルメチル )、モノまたはジアルキル力ルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルェチノレ）、 ヒロドキシアルキル、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロビラ二 ノレェチル）、アルコキシカルボニルアルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシ カルボニルェチル）、モノまたはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル） 等）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシェチル、エトキシメチル、エトキシェチル、 i -プロポキシェチル等）、ァシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキル力 ノレボニル（例えば、ァセチル、プロピロニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ レリル、ビバロイル、へキサノィル、オタタノィル、メトキシェチルカルボニル、 2,2,2-トリ フルォロェチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、アルコキシアルキ ノレカルボニル（例：メトキシェチルカルボニル）、アルキル力ルバモイルアルキルカル ボニル（例：メチルカルバモイルェチルカルボニル）、アルコキシカルボニルァセチル 等）、置換されていてもよいァリールカルボニル（例えば、ベンゾィル、トルオイル等）） 、置換されていてもよいァラルキル（例えば、ベンジル、 4— F べンジル等）、ヒドロキ シ、置換されていてもよいアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスル ホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、 2,2,2-トリフノレオ口エタンスノレホニノレ、ペンジノレスノレ ホニル、メトキシェチルスルホニル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていても よいァリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、 4-フノレ ォロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで 置換されていてもよいァリール（例えば、 4 メチルフエニル等）、アルキルアミノスル ホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等）、アルキルアミ ノカルボニル（例えば、ジメチルァミノカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば 、エトキシカルボニル等）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボ ニル、シクロへキシルカルボニル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、 スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボ ニルァミノ（例：メチルカルボニルァミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピ ラニル）、置換されてレ、てもよ!/ヽァミノ（例：モノまたはジアルキルァミノ（例：ジメチルァ ミノ）、ホルミルァミノ)。
従って、 「同一もしくは異なる上記 (b)記載のへテロ原子基が 1個もしくはそれ以上 介在して!/、てもよくかつ置換されて!/、てもよ!/、アルキレンまたはアルケニレン」とは、 — N =、 =N―、—NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O 、 - S - 、一 SO および SO—からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子
2
基が 1個もしくはそれ以上介在して!/、てもよくかつ置換されて!/、てもよ!/、アルキレンま たはアルケニレンを意味する。ここで「介在」とは、ヘテロ原子基がアルキレンまたは アルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合および、該炭素原子と Yま たは Ar2の間に存在する場合のいずれをも意味する。例えば、 -O-CH一、 -CH
2 一〇一、 -CH -O-CH一、 CH -NH-CH一、一〇一 CH 〇一、一 CH—
2 2 2 2 2 2 2
O-CH -NH-CH一、 CH— N二 CH CH 〇一 CH二 N— CH—、なら
2 2 2 2 2 びに一〇一 CH二 CH—、一 CH二 CH 〇一、一 CH二 CH 〇一 CH CH一 N
2 2
H— CH = CH 、一〇一CH二 CH 〇一、あるいは一（CH—〇） -Ar1- (〇一C
2
H— O)— Y— (O— CH )— Ar2などが例示される。またアルキレンがォキソで置換
2 2
された場合としては、好ましくは一 CO が例示される。
[0015] X1は好ましくは、 C1〜C3アルキレンである。
[0016] X2は好ましくは、単結合、 C1〜C3アルキレン、 Oまたは NHである。特に好ましくは 単結合または NHである。
[0017] Y—は好ましくは、 NHCO 、一 CONH―、一 NMeCO 、一 CONMe また は以下の基である：
[化 16]
u リ
Q1 Q2
また、 Yはピペラジン環基であってもよい。
特に好ましくは NHCO または CONH である。
[0018] X3は好ましくは、単結合、 C1〜C3アルキレン、 C2〜C3アルケニレン、 Oまたは N Hである。特に好ましくは単結合、 CH、または CH = CHである。
また、 Y— X3 および— X2— Y でそれぞれ次の構造
[化 17]
Figure imgf000022_0001
または を形成してもよい。
[0019] Ar1および Ar2は、それぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有し て!/、てもよ!/、炭素環基またはへテロ環基である。
Ar1および Ar2の定義における「不飽和結合を有して!/、てもよ!/、炭素環基」とは、炭 素数 3〜 10のシクロアルキル、炭素数 3〜 10のシクロアルケニルまたはァリ一ルを意 味する。
[0020] 「シクロアルキノレ」は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ へキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6 のシクロアルキルであり、例えば、シクロペンチル、シクロへキシルが挙げられる。
[0021] 「シクロアルケ二ノレ」は例えば、シクロプロぺニル（例えば、 1ーシクロプロぺニノレ）、 シクロブテュル（例えば、 1ーシクロブテュル）、シクロペンテュル（例えば、 1ーシクロ ペンテン一 1—ィル、 2—シクロペンテン一 1—ィル、 3—シクロペンテン一 1—ィル）、 シクロへキセニル（例えば、 1—シクロへキセン一 1—ィル、 2—シクロへキセン一 1— ィル、 3—シクロへキセン一 1 ィル）、シクロヘプテュル（例えば、 1ーシクロへプテニ ノレ）、シクロオタテュル (例えば、 1ーシクロオタテュル）等が挙げられる。特に、 1ーシ クロへキセン一 1ーィノレ、 2—シクロへキセン一 1ーィノレ、 3—シクロへキセン一 1ーィ ルが好ましい。
[0022] 「ァリール」は単環芳香族炭化水素基 (フエニル)および多環芳香族炭化水素基 (例 えば、 1 ナフチノレ、 2 ナフチノレ、 1 アントリノレ、 2 アントリノレ、 9 アントリノレ、 1 フエナントリル、 2 フエナントリノレ、 3 フエナントリノレ、 4 フエナントリノレ、 9 フエナ ントリル等）を意味する。好ましくは、フエニルまたはナフチル（1 ナフチル、 2—ナフ チル）が挙げられる。
[0023] Ar1および Ar2の定義における「不飽和結合を有していてもよいへテロ環基」とは、 ヘテロサイクルまたはへテロアリールを意味する。
[0024] 「ヘテロサイクル」とは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を少なくとも 1以上環 内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する 5〜8員の非芳香族複素環 式基を意味し、例えば、 1 ピロリニル、 2 ピロリニノレ、 3 ピロリニル、 1 ピロリジニ ノレ、 2—ピロリジニノレ、 3—ピロリジニノレ、 1 イミダゾ'リニノレ、 2—イミダゾ'リニノレ、 4ーィ ミダゾリ二ノレ、 1 イミダゾリジニル、 2—イミダゾリジニル、 4 イミダゾリジニル、 1ーピ ラゾリニル、 3—ビラゾリニル、 4—ビラゾリニル、 1—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル 、 4 ビラゾリジニノレ、ピペリジノ、 2 ピペリジノレ、 3 ピペリジノレ、 4ーピペリジノレ、 1 ーピペラジニノレ、 2 ピペラジニノレ、 2 モノレホリニノレ、 3 モノレホリニノレ、モノレホリノ、 テトラヒドロビラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族で あれば、飽和であってもよぐ不飽和であってもよい。
[0025] 「ヘテロァリール」は、単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を意 味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/または窒素原子 を環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環から誘導される、置換可能な任 意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸 素原子、硫黄原子、および/または窒素原子を環内に;!〜 4個含んでいてもよい 5〜 8員の芳香環が、；!〜 4個の 5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の 5〜8員の芳香族へ テロ環と縮合して!/、る、置換可能な任意の位置に結合手を有して!/、てもよ!/、基を意 味する。
[0026] 「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例えば、 2 フリル、 3 フリル）、チェ二 ル（例えば、 2 チェ二ノレ、 3 チェ二ノレ）、ピロリル（例えば、 1—ピロリノレ、 2 ピロリ ノレ、 3 ピロリノレ）、イミダゾ'リノレ 列免 ίま'、 1 イミダゾ'リノレ、 2 イミダゾ'リノレ、 4 イミダ ゾリル）、ピラゾリル（例えば、 1 ピラゾリル、 3—ピラゾリル、 4 ピラゾリル）、トリアゾリ ノレ（ί列免 (ま'、 1、 2、 4 卜リアヽノ'一ノレ 1ーィノレ、 1、 2、 4 卜リアヽノ'リーノレ 3—ィノレ、 1 、 2、 4 トリァゾールー 4 ィル）、テトラゾリル（例えば、 1ーテトラゾリル、 2—テトラゾ リル、 5 テトラゾリル）、ォキサゾリル（例えば、 2 ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5 ーォキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3—イソキサゾリル、 4 イソキサゾリル、 5 イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2 チアゾリル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリ ノレ）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、 3—イソチアゾリル、 4 イソチアゾリル 、 5 イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 ピリジノレ、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ピ リダジニル（例えば、 3 ピリダジニル、 4 ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、 2- ピリミジニル、 4 ピリミジェル、 5—ピリミジニル）、フラザニル（例えば、 3—フラザニル )、ピラジュル（例えば、 2 ピラジュル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1，3，4 ォキサ ジァゾ一ルー 2 ィル）、ベンゾフリル（例えば、 2 べンゾ [b]フリル、 3 べンゾ [b] フリノレ、 4一べンゾ [b]フリル、 5—べンゾ [b]フリノレ、 6—べンゾ [b]フリル、 7—べンゾ [b]フリル）、ベンゾチェニル（例えば、 2 べンゾ [b]チェニル、 3 べンゾ [b]チェ二 ノレ、 4一べンゾ [b]チェニル、 5—べンゾ [b]チェニル、 6—べンゾ [b]チェニル、 7— ベンゾ [b]チェニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、 1一べンゾイミダゾリル、 2—べンゾ イミダゾリル、 4一べンゾイミダゾリル、 5—べンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾ ォキサゾリル、キノキサリル（例えば、 2 キノキサリニル、 5 キノキサリニル、 6 キノ キサリニル）、シンノリニル（例えば、 3—シンノリニル、 4—シンノリニル、 5—シンノリ二 ノレ、 6 シンノリニル、 7 シンノリニル、 8 シンノリ二ル）、キナゾリノレ（例えば、 2 キ ナゾリニル、 4ーキナゾリニル、 5—キナゾリニル、 6—キナゾリニル、 7—キナゾリニル 、 8 キナゾリニル）、キノリル（例えば、 2 キノリノレ、 3 キノリル、 4ーキノリノレ、 5 キ ノリル、 6 キノリノレ、 7 キノリノレ、 8—キノリル）、フタラジュル（例えば、 1 フタラジュ ル、 5—フタラジュル、 6—フタラジュル）、イソキノリル（例えば、 1—イソキノリル、 3- イソキノリル、 4 イソキノリル、 5—イソキノリノレ、 6—イソキノリノレ、 7—イソキノリル、 8— イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、 2 プテリジニル、 4ープテリジニル、 6 ープテリジニル、 7—プテリジニル）、カノレノ ゾリノレ、フエナントリジニル、アタリジニル（ 例えば、 1—アタリジニル、 2—アタリジニル、 3—アタリジニル、 4—アタリジニル、 9 アタリジニル）、インドリル（例えば、 1 インドリル、 2 インドリル、 3 インドリル、 4 インドリル、 5—インドリル、 6—インドリル、 7—インドリル）、イソインドリル、ファナジ二 ノレ（例えば、 1 フエナジニル、 2—フエナジニル）またはフエノチアジニル（例えば、 1 フエノチアジニノレ、 2 フエノチアジニノレ、 3 フエノチアジ二ノレ、 4 フエノチアジ二 ル)等が挙げられる。
[0027] Arおよび Arを構成する炭素環基および/またはヘテロ環基は芳香族環と非芳
1 2
香族環が縮合したものも含まれる。
[0028] RAの定義式から明らかなとおり、 Ar1は 2価の原子団であるから、 1価の置換基とし て表現された上記の炭素環基若しくはへテロ環基を構成する炭素原子若しくはへテ 口原子力、 Ar1においては更に他の原子団との結合に関与することとなる。
Ar1および Ar2の定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環基またはへ テロ環基」の置換基としては、低級アルキル、ヒロキシ低級アルキル、置換されていて もよい低級アルコキシ（置換基の例：ヒドロキシ、フエニルォキシ、置換されていてもよ いへテロ環（好ましくは 5〜6員環）、低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ（置 換基の例、低級アルキル、低級アルケニル、シァ入フエニル）、置換されていてもよ い低級アルコキシ低級アルキル（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換され ていてもよいへテロ環（好ましくは 5〜6員環））、シクロアルキル、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァラルキルォキシ、置換されていてもよいァ リールォキシ低級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシカルボニル、低級 アルコキシカルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、 シァ入ォキソ、カルボキシ低級アルケニル、 SO—環状ァミノ（好ましくは 5〜6員環）
2
、低級アルキルスルホニルアミ入置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アル キル、低級アルコキシ、ァシル（例：低級アルキルカルボニル、ァミノ低級アルキル力 ルポニル、低級アルキルアミノ低級アルキルカルボニル）、ヘテロサイクル（好ましくは 5〜6員環））、置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置換されていてもよいカル バモイル（置換基の例：低級アルキル、 CN、 OH)、置換されていてもよい力ルバモイ ノレォキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン 化低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルカルボニル、ヘテロサイクロ低級アル キル、ヘテロサイクロ低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、置換されてい てもよ!/、ァラルキルォキシ、置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール（好ましくは 5〜6員 環）、置換されていてもよいへテロアリール-低級アルキル、置換されていてもよいへ テロアリール-低級アルキルォキシ、置換されていてもよいへテロサイクル、置換され て!/、てもよ!/、ヘテロサイクル低級アルキル、置換されて!/、てもよ!/、ヘテロサイクル低級 アルキルォキシ、置換されて!/、てもよ!/、ヘテロサイクルカルボニル低級アルケニル、 置換されていてもよいへテロサイクルアミ入置換されていてもよいァリール、および置 換されていてもよいへテロサイクルカルボニル低級アルケニル、 SCO R、 OC ( = S) OR、 OC( =〇）SR、 C( = S)OR、 SC( =〇）SR、 SC( = S)SR、 OC( = S)NH、 S
2
C( =〇）NH、 SC( = S)NH、 OC( = S)NHR、 SC( =〇）NHR、 SC( = S)NHR
2 2
、 OSO NHR、 OSO NHPh、 OC( = S)NR、 SC( = 0)NR、 SC( = S)NR、 C(
2 2 2 2 2
= S)NH、 C( = S)NHR、 C( = S)NR (Rは低級アルキル）、 CONHCN、 CONH
2 2
OHが例示される。上記置換されていてもよいァミノとしては、アミ入モノまたはジ低 級アルキルァミノ、フエニルァミノ、 N アルキル N フエニルァミノ、モノまたはジ 低級アルコキシ低級アルキルアミ入モノまたはジヒドロキシ低級アルキルアミノ低級 アルコキシカルボニルァミノ、低級アルキル力ルバモイルァミノ、低級アルキルカルボ ニルアミ入 NHC ( = O) SR，NHC ( = S) OR，NHC ( = S) SR，NHC ( = S) R，NH (C H ) OH、N[(CH ) OH] (Rは低級アルキル）、置換されていてもよいへテロサイク
2 2 2 2 2
ルァミノ（置換基：低級アルキル）、置換されてレ、てもよ!/、ァセチルァミノ（置換基の例 ：置換されていてもよいへテロ環（置換基の例：低級アルキル）、アミ入アルキルアミノ )が例示される。上記置換されていてもよいァリール、ァラルキル、ヘテロァリール、へ テロサイクル上の置換基としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ 低級アルキル、ヘテロ環 (好ましくは 5〜6員環）、シァ入が例示される。
Ar1および Ar2の定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環またはへテ 口環」の上記置換基は、より具体的には、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピノレ 、 n ブチル、イソブチル、 t ブチル、ビュル、ァリノレ、プロパルギル、 OH、メトキシ、 エトキシ、 n プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n ブチルォキシ、イソブチルォ キシ、 tーブチルォキシ、ビュルォキシ、ァリルォキシ、プロパルギルォキシ、ベンジル ォキシ、 2,3,4 ピコリルォキシ，フルフリルォキシ，チォフェンメチルォキシ、イミダゾリ ノレメチルォキシ、ビラゾリルメチルォキシ、トリアゾリルメチルォキシ、チアゾリルメチル ォキシ、ォキサゾリルメチルォキシ、イソォキサゾリルメチルォキシ、フエニルェチルォ キシ、 2,3,4 ピリジルェチルォキシ、フリルェチルォキシ、チォフェンェチルォキシ、 リルェチルォキシ、ォキサゾリルェチルォキシ、イソォキサゾリルェチルォキシ、シクロ プロピルメチルォキシ、シクロペンチルメチルォキシ、シクロへキシルメチルォキシ、テ トラヒドロピラン 4 ィルメチルォキシ、 [1,3]ジォキソラン 2 ィルメチルォキシ、 OCO Me、 NHCO Me、 OCONHMe、 NHCONHMe、 NHCOMe、 CONH、 C
2 2 2
ONHMe、 CONMe、 OCONHPh, SCO Me、 OC( = S)OMe, OC( = 0)SMe
2 2
、 C( = S)OMe、 SC( =〇）SMe、 SC( = S)SMe、 NHC( =〇）SMe、 NHC( = S) OMe、 NHC( = S)SMe, OC( = S)NH、 SO NH、 SO Me、 SC( = 0)NH、 S
2 2 2 2 2
C( = S)NH、 OC( = S)NHMe, SC( = 0)NHMe, SC( = S)NHMe, OSO N
2 2
HMe、 OSO NHPh、 OC( = S)NMe、 SC( = 0)NMe、 SC( = S)NMe、 NHC
2 2 2 2
( = S)Me、 C( = S)NH、 C( = S)NHMe、 C( = S)NMe、 NO、 NH、 NHMe、
2 2 2 2
NMe、 NHEt、 NEt、 NH(CH ) OH)、 N[(CH ) OH] 、ピぺラジュル、 4—ァ
2 2 2 2 2 2 2
ルキルピペラジノ（例えば、 4ーメチルビペラジノ）、ピペリジニル、モルホリノ、 F、 Cl、 Br、 CF、 OCF、 OCH CF、 CN、ォキソ等である。
3 3 2 3
[0031] これらの置換基は、 Ar1または Ar2上に、好ましくは 1〜3個置換し得る。
[0032] Ar1としては、好ましい態様の 1つは、置換されていてもよいフエ二レンである。フエ 二レン上の好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、 置換されてレ、てもよ!/、低級アルコキシ、置換されてレ、てもよ!/、ァミノ（置換基の例：低 級アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロ キシ低級アルキル、低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよいアミノ低級アル キル、置換されていてもよいへテロ環、置換されていてもよいへテロ環低級アルキル、 置換されてレ、てもよ!/、ヘテロ環低級アルキルによって置換されて!/、てもよ!/、フエユレ ン、置換されていてもよい力ルバモイル（置換基の例：低級アルキル）、置換されてい てもよい力ルバモイル低級アルケニルである。ヘテロ環としてこのましくは、それぞれ 低級アルキル等によって置換されて!/、てもよ!/、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、ピペラ ジ入ピペリジノ）、ピリジルが例示される。
[0033] Ar1としては、好ましい態様の 1つは、窒素原子を;!〜 2個含有する置換されていて もよい 5〜7員へテロ環である。ヘテロ環上の置換基として好ましくは、低級アルキル 、ォキソ、ハロゲン、ァミノ低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキ ル、低級アルコキシ低級アルキルが例示される。特に好ましくはォキソである。
[0034] Ar2としては、ハロゲン、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルキル、モノ、ジ、トリ、 またはテトラハロゲン化低級アルコキシ、モ入ジ、トリ、またはテトラハロゲン化低級ァ ルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルァミノ、シクロアルキルメチルォキシ、置換さ れていてもよいベンジルォキシ、低級アルコキシカルボニルァミノ、ニトロ、ヘテロ環（ 例：それぞれ低級アルキル等によって置換されて!/、てもよ!/、モルホリ入ピペラジノ、 ピペリジ入ピロリジノ）、置換されていてもよいァセチルアミ入置換されていてもよい 低級アルコキシ、ァシル（例：置換されて!/、てもよ!/、低級アルキルカルボニル）、およ び置換されてレ、てもよ!/、低級アルキルォキシカルボニルからなる群から選択される 1 またはそれ以上の置換基によって置換されて!/、てもよ!/、ァリールまたはへテロ環が好 ましい。特に好ましくは置換フエニル（置換基:ノ、ロゲン、ハロゲン化低級アルコキシ） である。
[0035] 「ァラルキルォキシ」とは、上記「ァリール」が置換した上記「アルキル」が酸素原子 に置換している基を意味し、例えば、ベンジルォキシ、ジフエニルメチルォキシ、トリフ ェニルメチルォキシ、フエネチルォキシ、 1 ナフチルメチルォキシ、 2—ナフチルメ チルォキシ等が挙げられる。
[0036] 「低級アルコキシ」とは、上記「低級アルキル」が酸素原子に置換している基を意味 し、例えば、メトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ、イソブト キシ、 tert-ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
[0037] 「ァリールォキシ」とは、上記「ァリール」が酸素原子に置換している基を意味する。
[0038] 「置換されて!/、てもよ!/、ァミノ」は、置換または非置換のアミノを意味する。
[0039] 「置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル」は、置換または非置換の力ルバモイルを意味 する。
[0040] 「置換されて!/、てもよ!/、ァミノ」および「置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル」の置換 基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、イソプロピル、 ベンジル、力ルバモイルアルキル（例：力ルバモイルメチル）、モノまたはジアルキル力 ノレバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルェチル）、ヒロドキシアルキル、ヘテロ サイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロビラ二ルェチル）、アルコキシ力 ノレボニルアルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルェチル）、モノ またはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル (例えば、メトキシェチル、エトキシメチル、エトキシェチル、 i-プロポキシェチル等）、 ァシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル（例えば、ァセ チノレ、プロピロニノレ、ブチリノレ、イソブチリル、ノ レリノレ、イソバレリル、 ピノくロイノレ、へキ サノィル、オタタノィル、メトキシェチルカルボニル、 2,2,2—トリフルォロェチルカルボ ニノレ、エトキシカノレポニノレメチノレカノレポニノレ、ァノレコキシァノレキノレカノレポニノレ 列：メト キシェチルカルボニル）、アルキル力ルバモイルアルキルカルボニル（例：メチルカル バモイルェチルカルボ二ル）、アルコキシカルボニルァセチル等）、置換されていても よいァリールカルボニル（例えば、ベンゾィル、トルオイル等））、置換されていてもよ ぃァラルキル（例えば、ベンジル、 4— F べンジル等）、ヒドロキシ、置換されていて もよいアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピ ノレスノレホニノレ、 2,2,2—トリフノレオ口エタンスノレホニノレ、ペンジノレスノレホニノレ、メトキシ ェチルスルホニル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいァリールスル ホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、 4 フルォロベンゼンス ルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで置換されていて もよぃァリール（例えば、 4 メチルフエニル等）、アルキルアミノスルホニル（例えば、 メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等）、アルキルアミノカルボニル（例 えば、ジメチルァミノカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボ ニル等）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロへキ シルカルボニル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、 メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボニルァミノ（例：メ チルカルボニルァミノ）、ヘテロサイクル (例：モルホリ入テトラヒドロビラニル）、置換さ れて!/、てもよ!/、ァミノ（例：モノまたはジアルキルァミノ（例：ジメチルァミノ）、ホルミルァ ミノ）等が挙げられる。上記置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよレ、。
[0041] 「置換されて!/、てもよ!/、ァミノ」および「置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル」のァミノ 基は、アルキレン（例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン）等で置換され 、ァミノ基の窒素原子と共に、〇、 S原子を含有してもよい環を形成していてもよい。
[0042] 「置換されて!/、てもよ!/、ァミノ」および「置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル」のァミノ 基は、ァミノ基の 2つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および/または 酸素原子を環内に含有してレ、てもよ!/、含窒素へテロサイクル (好ましくは 5〜7員環で あり、また好ましくは飽和である）を形成してもよぐ該環はォキソ、低級アルキルまた はヒドロキシ等で置換されて!/、てもよ!/、。環を形成する硫黄原子はォキソで置換され ていてもよい。例えば、ピペリジノ、ピペラジノ、モノレホリノ、ピロリジノ、チアジナン 2 ィル、 2—ォキソピペリジノ、 2—ォキソピロリジノ、 1,1ージォキシドー 1,2—チアジ ナン一 2 ィル、 4 ヒドロキシモルホリノ等の 5員または 6員の環等が好ましい。
[0043] 「置換されて!/、てもよ!/、ァリール」および「置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール」の 置換基は、「置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基」の場合と同様である。
[0044] 本発明にお!/、て特に好まし!/、A は、下記の基から選択される。
[化 18]
Figure imgf000030_0001
[0045] Ar2は、好ましくは置換されていてもよいァリール、特に置換されていてもよいフエ二 ルである。本発明において特に好ましい Ar2は、下記の基から選択される。
[化 19]
Figure imgf000030_0002
RAにおける式： X1— Ar1— X2— Y— X3— Ar2で示される基の好ましい態様を以 下に示す。
(D - CH (置換) Ph - CONR- (置換 Ph)
(2) - CH (置換) Ph - NRCO （置換 Ph)
(3) - CH (置換) Ph - CH2-CONR- (置換 Ph)
(4) - CH (置換) Ph - CH2-NRCO- (置換 Ph)
(5) - CH (置換) Ph - X-CONR- (置換 Ph)
(6) - CH (置換) Ph - X— NRCO （置換 Ph)
(7) - CH (置換) Ph - Q （置換 Ph)
(8) - CH (置換) Het- - CONR （置換 Ph)
(9) - CH - (置換) Het- -NRCO （置換 Ph)
2
(10) -CH - (置換) Ph- CONR— CH (置換 Ph)
2
(11) -CH - (置換) Ph- NRCO— CH (置換 Ph)
(12) -CH - (置換) Ph- CH CONR— CH (置換 Ph)
(13) -CH - (置換) Ph- H NRCO— CH (置換 Ph)
2
(14) -CH - (置換) Ph- -CONR-CH （置換 Ph)
2
(15) -CH - (置換) Ph- NRCO— CH （置換 Ph)
2
(16) -CH - (置換) Ph- CH （置換 Ph)
(17) -CH (置換） Het— CONR— CH—(置換 Ph)
2
(18) -CH (置換） Het— NRCO— CH （置換 Ph)
(19) (CH ) (置換） Ph— CONR （置換 Ph)
2
(20) (CH ) (置換） Ph— NRCO （置換 Ph)
2
(21) (CH ) (置換） Ph— CH— CONR （置換 Ph)
2 2
(22) (CH ) (置換） Ph— CH— NRCO （置換 Ph)
2 2
(23) (CH ) (置換） Ph— X— CONR— (置換 Ph)
2
(24) (CH ) (置換） Ph— X— NRCO— (置換 Ph)
2
(25) (CH ) (置換) Ph Q— (置換 Ph)
(26) (CH ) (置換） Het— CONR （置換 Ph) (27) (CH ) （置換） Het— NRCO (置換 Ph)
2 m
(28)—（CH ) （置換） Het— NRCO— CH （置換 Ph)
2 m 2
(29) - (CH ) （置換） Het— NRCO— CH = CH—（置換Ph)
2 m
[上記式中、 Ph =フエエル； R =水素または低級アルキル； X = Oまたは NH； Qは前 記の Q1または Q2 ; Hetは、ヘテロァリールまたはへテロサイクル（好ましくは窒素原 子を;!〜 2個含有する 5〜 7員環であり、 Het上の置換基は得に好ましくはォキソであ る。 )； mは 2または 3 ; (置換）は置換されていてもよい、を示す]
本発明の一態様では、 RBは、 NHNRXRYで示される基である。ここで、 RXとして は、例えば水素、低級アルキル等が挙げられる。 RYとしては、水素、置換されていて もよい低級アルキル、低級アルキルカルボニル、 C ( = NH) NH、 CSNH、 COCO NH、 CN、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよいカノレバモイ ル等が挙げられる。低級アルキルの好ましい置換基としては、 OH、 CN、低級アルコ キシ、アミ入 =〇、ハロゲン、複素環基、好ましくは— OH等が挙げられる。「置換さ れて!/、てもよ!/、複素環基」の複素環基としては、上記「ヘテロサイクル」および「ヘテロ ァリール」について例示したものが挙げられる力 モルホリニル、イミダゾィル、テトラヒ ドロビラニル等の 5または 6員環の複素環基が好まし!/、。「置換されて!/、てもよ!/、複素 環」の置換基としては、ヒドロキシ、アミ入カルボキシ、低級アルキル、ァミノ低級アル キル、 4級アンモニゥム低級アルキルが例示される。また 4級アンモニゥム基上の低級 アルキル基はさらに置換アルキル（置換基：カルボキシ、ヒドロキシ、 4級アンモニゥム 基）で置換されていてもよい。「置換されていてもよい力ルバモイル」の置換基として は、アルキル（例えば、メチル、ェチル、ジメチル等）、アルコキシカルボニル（メトキシ カルボニル、エトキシカルボニル等）、アルコキシアルキル（例えば、エトキシメチル、 エトキシェチル等）、ァシル（例えば、ホルミル、ァセチル、ベンゾィル、トルオイル等） 、ァラルキル（例えば、ベンジル等）、ヒドロキシ、アルキルスルホニル（例えば、メタン スノレホニノレ、エタンスルホニル等）、 SO NH、アルキルで置換されていてもよいァリ 一ルスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、シクロアルキル (例えば、シクロプロピル等）、アルキレン（例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ メチレン）、アルキルで置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、トリチル等） 等が挙げられる。 RYは特に好ましくは、置換されていてもよい低級アルキル、または 低級アルキルカルボニルである。
本発明のさらなる態様では、 RBは NRzORwで示される基である。ここで、 Rzとして は、例えば水素、低級アルキル等が挙げられる。 RWとしては、水素、置換されていて もよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい 複素環基、置換されていてもよい複素環カルボニル、または置換されていてもよい力 ノレバモイルがあげられる。「置換されて!/、てもよ!/、低級アルキル」の置換基としては、 OH、低級アルコキシ、置換されていてもよいアミ入 =〇、ハロゲン、 SO H、置換さ
3 れていてもよい力ルバモイル、複素環基等が挙げられる。複素環基としては、上記「 ヘテロサイクル」および「ヘテロァリール」について例示したものが挙げられる力 S、モル ホリニル、イミダゾィル、テトラヒドロビラニル等の 5または 6員環の複素環基が好ましい 。 「置換されてレ、てもよ!/、複素環」および「置換されて!/、てもよ!/、複素環カルボニル」 の置換基としては、ヒドロキシ、アミ入カルボキシ、ァミノ低級アルキル、 4級アンモニ ゥム低級アルキルが例示される。また 4級アンモニゥム基上の低級アルキル基はさら に置換アルキル（置換基：カルボキシ、ヒドロキシ、 4級アンモニゥム基）で置換されて いてもよい。「置換されていてもよい低級アルケニル」の置換基としては、 OH、 CN、 低級アルコキシ、アミ入 =〇、ハロゲン、 NH等が挙げられる。「置換されていてもよ ぃァミノ」および「置換されていてもよい力ルバモイル」の置換基としては、ァノレキノレ（ 例えば、メチル、ェチル、ジメチル等）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル等）、アルコキシアルキル（例えば、エトキシメチル、エトキシェチ ル等）、ァシル（例えば、ホルミル、ァセチル、ベンゾィル、トルオイル等）、ァラルキル (例えば、ベンジル等）、ヒドロキシ、 CN、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホ ニル、エタンスルホニル等）、 SO NH、アルキルで置換されていてもよいァリールス ノレホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、シクロアルキル（例え ば、シクロプロピル等）、アルキレン（例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ ン）、アルキルで置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、トリチル等）等が 挙げられる。 「置換されていてもよいァミノ」である場合は、ァミノ基の 2つの置換基が 隣接する窒素原子と共に硫黄原子を環内に含有していてもよい含窒素へテロサイク ノレを形成してもよく、該環はォキソで置換されて!/、てもよ!/、。
RBにおける NHNRXRYで示される基の好ましい態様を以下に示す。
(D - -NHNH
2
(2) - - NHNH [ (置換）低級アルキル]
(3) - NHNHC ( = NH) NH
2
(4) - NHNH- (CH ) CN
2 m
(5) - NHNH- (CH ) OH
2 m
(6) - NHNHCONH
2
(7) - - NHNHCO [ (置換）低級アルキル]
(8) - -NHNHCO- (CH ) O- - [ (置換)低級アルキル]
2 m
(9) - NHNHCOCONH
2
(10) NHNHCO N[ (置換）低級アルキル]
2
(11) NHNHCO— N [ (置換）低級アルキノレ] +
3
(12) -NHNHCSNH- (CH ) Het
2 m
(13) -NHNH-Het
(14) NHN[ (置換）低級アルキ, 'レコ
2
(15) NHN[ (置換）低級アルキ, ,レ] C ( = NH) NH
2
(16) 一 NHN[ (置換）低級アルキ, ,レ]一 （CH ) 一 CN
2 m
(17) 一 NHN[ (置換）低級アルキ, ,レ]一 （CH ) -OH
2 m
(18) NHN[ (置換）低級アルキ, ,レ] C〇NH
2
(19) NHN[ (置換）低級アルキ, 'レ] CO [ (置換）低級アルキル]
(20) NHN[ (置換）低級アルキ, 'レ] CO—（CH ) — O [ (置換）低級アルキル]
2 m
(21) NHN[ (置換）低級アルキ,レ] C〇C〇NH
2
(22) NHN[ (置換）低級アルキ, 'レ] CO— N[ (置換）低級アルキル]
2
(23) NHN[ (置換）低級アルキ, 'レ] CO— N[ (置換）低級アルキル] +
3
(24) NHN[ (置換）低級アルキ, ,レ] CSNH—(CH ) -Het
2 m
(25) NHN[ (置換）低級アルキ, ,レコー Het
[上記式中、 Hetはへテロァリールまたはへテロサイクル； mは 0〜3の整数；（置換) は上記の置換基で置換されていてもよい、を示す]
RBにおける一 NRzORwで示される基の好ましい態様を以下に示す。
(D - -NHOH
(2) - NHO-Het
(3) - -NHO [(置換）低級アルキル]
(4) - -NHO [(置換 M 級ァノレキレン]
(5) - -NHO- (CH ) NH[ (置換）低級アルキル]
2 m
(6) - -NHO- (CH ) N [(置換)低級アルキル]
2 m 2
(7) - NHO- (CH ) -NH
2 m 2
(8) - NHO- (CH ) -NHCN
2 m
(9) - NHO- (CH ) NH[ (置換）低級アルキル]
2 m
(10) -NHO - (CH ) Het
2 m
(11) -NHO - (CH ) SO H
2 m 3
(12) -NHO - (CH ) NHCO [ (置換）低級アルキル]
2 m
(13) -NHO - (CH ) -NHSO NH
2 m 2 2
(14) -NHO - (CH ) アルキル]
2 m o [ (置換)低級
(15) -NHO - (CH ) Het
2 m
(16) -NHO - (CH ) CO— NH[ (置換）低級アルキル]
2 m
(17) -NHO - (CH ) CO— N[ (置換）低級アルキル]
2 m 2
(18) -NHO - (CH ) -CO-NH
2 m 2
(19) -NHO - (CH ) -CO-NHCN
2 m
(20) -NHO - (CH ) CO— NH[ (置換）低級アルキル]
2 m
(21) -NHO - (CH ) CO— Het
2 m
(22) -NHO - (CH ) CO— SO H
2 m 3
(23) N[ (置換）低級アルキル] OH
(24) N[ (置換）低級アルキル] O— Het
(25) N[ (置換)低級アルキル] O [ (置換)低級アルキル]
(26) N[ (置換)低級アルキル] O - (低級アルキレン） (27)— N[〔置換）低級アルキル] O— (CH ) NH[ (置換）低級アルキル]
2
(28) — N[ 〔置換）低級アルキル] O— (CH ) N [(置換)低級アルキル]
2 2
(29) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) -NH
2 2
(30) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) -NHCN
2
(31) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) NH[ (置換）低級アルキル]
2
(32) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) Het
2
(33) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) - SO H
2 τι 3
(34) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) NHCO [ (置換）低級アルキル]
2
(35) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) -NHSO NH
2 2 2
(36) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) o [ (置換)低級アルキル]
2
(37) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) Het
2
(38) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) CO— NH[ (置換）低級アルキル]
2
(39) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) CO— N[ (置換）低級アルキル]
2 2
(40) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) -CO-NH
2 2
(41) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) -CO-NHCN
2
(42) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) CO— NH[ (置換）低級アルキル]
2
(43) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) CO— Het
2
(44) — N[ 〔置換）低級アルキル] o— (CH ) -CO- SO H
2 3
[上記式中、 Hetはへテロァリールまたはへテロサイクル； mは 0 3の整数；（置換） は上記の置換基で置換されていてもよい、を示す]
Reは、以下の（3—；!）〜（3— 4)力、らなる群から選択される：
(3 1)水素;
(3- 2)アルキル、シクロアルキルまたはアルキレンで置換されて!/、てもよ!/、アミノメチ ルであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアルキレンはそれぞれ置換基を有して いてもよく、該置換基は、アルキルォキシカルボニルまたはァリールォキシカルボ二 ルで置換されていてもよいァミノ、モノアルキルァミノ、ジァノレキノレアミノ、トリアノレキル アンモニゥム、シクロアルキルで置換されていてもよいァリール、ヒドロキシ、グァニジ ノ O— (P = 0) (OH) 、カルボキシ、 N+ (RX) (CH ) N+ (RX) 、もしくは一 (C =〇）一 N—— N+ (RX) (ここで、 mは;!〜 3であり、 Rxは、 C1〜C3アルキルである）、ま たはその組み合わせであって、ここで、該モノアルキルアミノまたはジアルキルァミノ 置換基中のアルキルは、さらにァミノで置換されていることがある；
(3— 3)置換基を有していてもよいアルキニルであり、該置換基は、アルキルォキシ力 ルポニルまたはァリールォキシカルボニルで置換されていてもよいァミノ、またはァリ ールである；および
(3— 4)ハロゲン；
ただし、（3— 2)および（3— 3)において、存在するァリール環はへテロ原子を含む ことができ、そして存在する炭素 炭素一重結合は、ヘテロ原子で、または 0 (P = O) (ORJ) 0- (ここで、 は、水素、アルキルォキシカルボニルまたはァリールォキシ カルボニルである）、アミド、およびィミノから選択されるへテロ基で中断されていること 力 sある。
RGは、好ましくは水素または置換されていてもよいアルキルである。置換されていて もよいアルキルの置換基は好ましくは、前記— NHR5である力、、 R5における置換され てレ、てもよ!/、アルキルの置換基が例示される。
RDは、以下の（4一；!）〜（4 6)力、らなる群から選択される：
(4 1)水素;
(4 2)置換基を有していてもよいアルキルであり、該置換基は、アルキルォキシカル ボニル、ァミノ、アルキル化されていてもよいァリール、ァリーノレカノレポ二ノレ、カルバモ ィル、モノまたはジアルキル力ルバモイルまたはモノまたはジァリールアルキル力ルバ モイルまたはその組み合わせであり、ここで、該置換基中のアルキルまたはァリール は、さらにアルキルォキシカルボニルまたはァリールォキシカルボニルで置換されて V、てもよ!/ヽァミノ、またはヒドロキシで置換されて!/、てもよ!/ヽ；
(4- 3)置換基を有して!/、てもよ!/、アルキルォキシカルボニルであって、該置換基は
、アルキル化されていてもよいァリールである；
(4 4)ァリーノレアミドまた (まァリーノレチ才アミド；
(4 5)アルキル化されて!/、てもよ!/ヽァミノまたはアミジノ；および
(4 6)ニトロソ；ただし、（4 2)〜（4 5)にお!/、て、存在するァリール環はへテロ原 子を含み得、そして、存在する炭素 炭素一重結合はへテロ原子で中断されている こと力 sある。
RDは好ましくは水素または置換基を有していてもよいアルキルである。
また文献（例： Expert Opin. Ther.Patents(2004)14, 141〜173頁）記載の方法に準じ て、 N末端部分を脱ロイシン化して NHに変換したり、さらにそれをァシル化しても
2
よい。
本発明の特に好ましい化合物を以下に例示する。
[化 20]
Figure imgf000038_0001
[化 21]
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
[化 23]
Figure imgf000040_0001
[化 24]
Figure imgf000040_0002
[化 25]
Figure imgf000041_0001
また、別の好ましい化合物は、実施例に記載の化合物 220〜化合物 232である。
[0054] 本発明は、上記化合物、その製薬上許容される塩およびそれらの溶媒和物を包含 する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発 明の範囲内である。
[0055] 「製薬上許容される」とは、予防上または治療上有害ではなレ、ことを意味する。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩 、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金 属塩；アンモニゥム塩；トリメチルァミン塩、トリエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン 塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩 、メダルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジァミン塩等の脂肪族ァミン塩； N，N-ジベンジルエチレンジァミン、ベネタミン塩等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩、 ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアン モニゥム塩、テトラエチルァモニゥム塩、ベンジルトリメチルアンモニゥム塩、ベンジル トリェチルアンモニゥム塩、ベンジルトリブチルアンモニゥム塩、メチルトリオクチルァ ンモニゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等の第 4級アンモニゥム塩；アルギニン塩 、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸 塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、 クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸 塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、 一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
(2)—般的製造法
以下に代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定する意味ではなく 、他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
本発明化合物は、バンコマイシンまたはその公知の誘導体を原料に用いて、ァミノ 糖のアミノ部分 (RA)、または C末端部分 (RB)、レゾルシノール部分 ( ）、もしくは N 末端部分のメチルァミノ部分 ( ）を種々化学修飾することにより合成できる。当該化 学修飾は、例えば、特開平 7— 258289号、 WO00/39156号、特開平 2001— 16 3898号等に記載の方法に準じて行えばよい。詳しくは以下の通りである。
1) RA部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、ァミノ糖のアミノ部分に、 RA部分：式: X1— Ar1— X2— Y— X3— Ar2
で示される側鎖に対応する種々のアルデヒドを所望により塩基存在下で反応させ、 中間体であるシッフ塩基を形成し、これを続いて還元することにより N—アルキル化し て、 目的の 2級ァミンを形成させればよい。
詳細には、シッフの塩基の形成反応は、所望により窒素またはアルゴンのような不 活性雰囲気下に、ジメチルホルムアミドまたはメタノールのような極性溶媒またはそれ らの混合溶媒中で、所望により塩基存在下、約 25°Cから約 100°Cの温度で実施する 。この反応は通常、室温〜 100°C、好ましくは約 60°Cから約 80°Cの温度で、約 30分 から 2時間行われる。使用する塩基としては、アルキルアミン (例：ジイソプロピルェチ ルァミン）などが例示される。
次に中間体のシッフ塩基を、好ましくは単離せずに、水素化金属錯体により還元す る力、接触還元すればよい。水素化金属錯体としては、水素化ホウ素ナトリウムまたは 水素化シァノホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素金属が使用できる。接触還元は、ク ラブトリー触媒、ウィルキンソン触媒、パラジウム炭、白金炭またはロジウム炭のような 均一系または不均一系触媒の存在下、水素を使用して行われる。還元反応は約 25 °Cから約 100°Cの温度で約;!〜 24時間行われる。好ましくは、水素化シァノホウ素ナ トリウムの過剰量 (例： 3〜5モル当量)用い、上記溶媒中で、約 60°Cから約 80°Cで実 施される。
2) RB部分の修飾
代表的には、バンコマイシン骨格の C末端であるカルボン酸部分を、適当な試薬を 用いて常法によりアミド化することにより、 RB =— NHNRXRYまたは NRZORWで示さ れる各種アミド誘導体に変換できる。
RBが— NHNRXRYで示される基である場合は、 NH NRXR (RX、 RYは前記と同意 義）で示される化合物を用い、適当な溶媒 (ジメチルホルムアミド (DMF)等）中、ベン ゾトリァゾールー 1ーィルーォキシートリス (ピロリジノ)ホスホニゥムへキサフルオロフ ォスフェート（PyBOP)、ジイソプロピルェチルァミン（DIPEA)等の存在下で、バンコ マイシン骨格の C末端のカルボキシル基と反応させることにより得られる。
また、 RBが— NRZORWで示される基である場合も、同様に、 NHRZORV(RZは前記 と同意義、 RVはヒドロキシ保護基または RW(RWは前記と同意義）である）で示される化 合物を用い、適当な溶媒 (ジメチルホルムアミド（DMF)等）中、ベンゾトリァゾールー 1ーィルーォキシートリス （ピロリジノ)ホスホニゥムへキサフルオロフォスフェート（Py BOP)、ジイソプロピルェチルァミン（DIPEA)等の存在下で、バンコマイシン骨格の C末端のカルボキシル基と反応させることにより得られる。
上記の反応で用いる試薬は、いずれも商業的に入手可能であるか、商業的に入手 可能な試薬を用い、当業者に周知の方法にしたがって容易に調製することが可能で ある。
アミド化の反応条件は、好ましくは、室温または加熱下にジメチルホルムアミド等の 溶媒中、数分〜数時間である。
[0058] 3) RG部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、レゾルシノール部分を常法によりァ ノレキル化すればよい。
[0059] 4) RD部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、 N末端部分のメチルァミン部分を常 法により例えば N—アルキル化すればよい。
[0060] (3)医薬組成物
本発明はまた、本発明の新規なグリコペプチド誘導体を含有する医薬組成物を含 む。従って、好ましくは製薬上許容される塩の形態のグリコペプチド化合物は、細菌 感染の治療処置および予防処置のための経口または非経口投与用に処方され得る
〇
経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、 カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤もしくはエリキシル剤等 の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発 明化合物は、水性または油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調 製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸 濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。抗菌薬としては、特に経口 剤、静脈注射剤等が好ましい。
[0061] 本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希 釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物 の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
[0062] 本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合される力、または 担体で希釈されるか、カプセル、サッシエー、紙、あるいは他の容器の形態をしてい る担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半 固体、または液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシノレ 剤、懸濁剤、ェマルジヨン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体 )、軟膏にすることができ、例えば、 10%までの活性化合物を含む。本発明化合物は 投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
[0063] 当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような 製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注 射のために本発明化合物を 4%デキストロース /0. 5%クェン酸ナトリウム水溶液中 に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香 料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても 役立つ 1またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデン プン、アルギン酸などの崩壊剤、および/またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、 およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カル シゥム、炭酸ナトリウム、ラタトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
[0064] 粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固 体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合 されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約 1〜約 99重 量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭 酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラタトース、ぺクチン、デキス トリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ メチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
[0065] 液体製剤は懸濁剤、ェマルジヨン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性 成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体 中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例え ばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウム力 ルポキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細力べ砕!/、た活性成分を散布 することによってその他の組成物を製造することもできる。
[0066] 本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類 によっても異なる力 通常、経口投与の場合、成人 1日あたり約 0· lmg〜7000mg、 好ましくは、約 0. 5mg〜2000mgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非 経口投与の場合、成人 1曰あたり約 0. lmg〜； ! OOOmg、好ましくは、約 0. 5mg〜5 OOmgを投与する。 実施例
[0067] 以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説明する力 本発明はいかなる意味 おいてもこれら実施例に制限されるものではない。
[0068] 実施例 1
化合物 1の製造
(工程 1)
[化 26]
o o
MeO
HN Λ_ N ^ 丫 N J N
a b
シトシン（a, 51g, 0. 46M)、 2 ブロモー 1 ,1ージメトキシェタン（93g, 0. 55M)、 炭酸カリウム（127g, 0. 92M)を N，N ジメチルホルムアミド（250mUに懸濁させ、 130°Cで 21時間激しく攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物をろ過し、 N，N ジメチルホルムアミド（300mU、ジェチルエーテル（300mUで洗浄した。得 られた粉末を熱エタノール（3 X 500mL)で抽出し、溶媒を減圧濃縮することにより、 濃縮残渣として目的化合物 4 アミノー 1一（2,2—ジェトキシーェチル） 1H—ピリ ミジン— 2 オン (b) 30· 4gを得た (収率 33%、茶色結晶）。
(工程 2)
[化 27]
Figure imgf000046_0001
p—クロ口桂皮酸（1. 84g, 10mM)、 4 アミノー 1ー（2、 2 ジェトキシーェチル） — 1H ピリミジン一 2 オン（b, 3. 00g, 15mM)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物（2· 30g, 15mM)、 1ーェチルー 3—（3，ージメチルァミノプロピル）カルボ ジイミド塩酸塩（2. 90g, 15mM)を N，N ジメチルホルムアミド（20mUに懸濁させ 、 70°Cで 5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水（20mL)を添加し室温で 攪拌した。反応混合物から析出した結晶をろ過することにより、 目的化合物 (E)— 3 (4 クロローフエニル） N—[l— (2,2 ジェトキシーェチル）ー2 ォキソー1，2 ジヒドロ一ピリミジン一 4 ィル]—アクリルアミド（c) 2. 48gを得た（収率 68%、無 色結晶）。
[0070] (工程 3)
[化 28]
Figure imgf000047_0001
(Ε) - 3- (4 クロ口一フエニル） N—[l— (2,2 ジェトキシ一ェチル） 2 ォ キソー1，2 ジヒドローピリミジンー4ーィノレ]—アタリノレアミド（c, 2. 48g、 6. 8mM)を トリフルォロ酢酸（37mUに溶解し、室温で 4. 5時間攪拌した。トリフルォロ酢酸を減 圧留去し、トルエン (40mL)を加え、溶媒を再び減圧留去した。得られた固体濃縮残 渣に酢酸ェチル（15mU、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（15mUを加え、室温で攪 拌して析出した結晶をろ過することにより、 目的化合物（E)— 3—（4 クロローフエ二 ノレ） -N- [l - (2,2—ジヒドロキシーェチル）ー2—ォキソ 1,2—ジヒドローピリミジ ンー 4ーィル] ' -アタリノレアミド（d) 2· 28gを得た（収率 100%、無色結晶）。
[0071] (工程 4)
[化 29]
Figure imgf000047_0002
塩酸塩（42· lg、 28. 3mM)、ベンゾ、卜リ ゾ、一ノレ 1 イノレー才キ シートリス- (ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルオロフォスフェート（7· 36g、 14. 2m M)を Ν，Ν· -ジメチルホルムアミド（400mUに懸濁させ、塩化ヒドロキシルアンモニゥ ム（3. 94g、 56. 7mM)、ジイソプロピノレエチノレアミン（14. 8mL、 85mM)の N，N— ジメチルホルムアミド（lOmL)溶液を加え、室温で 30分攪拌した。反応混合物を酢 酸ェチル（3Uに加え、析出物をろ過し、得られた粉末を ODSカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより、 目的化合物バンコマイシン C末端修飾体 (f) 16. 2gを得た（ 力価 0. 8、収率 31 %、無色粉末)。
(工程 5)
[化 30]
Figure imgf000048_0001
上記工程 4で得たバンコマイシン C末端修飾体（f, 1. 78g、F = 0. 8、 0· 96mM) 、上記工程 3で得た（E)—3—(4 クロローフエニル）—N—[l—(2、 2 ジヒドロキ シ ェチル） - 2 ォキソ 1、 2 ジヒドロ一ピリミジン 4 ィル] アクリルアミド（d , 0. 37g、 1. 2mM)を N，N ジメチルホルムアミド（27mL)に懸濁させ、ジイソプロ ピルェチルァミン（0· 33mL、 1. 9mM)を加え、 70°Cで 3· 5時間攪拌した。反応液 を氷冷下冷却し、トリフルォロ酢酸（0. 14mL、 1. 9mM)、シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム（90mg、 1. 44mM)、メタノール（9mUを添加し、室温で 5時間攪拌した。反応 混合物に 5%塩化ナトリウム水溶液（200mL)を加え、析出物をろ過し、沈殿物をァ セトニトリル（23ml)で攪拌洗浄し、再びろ過した。得られた粉末を ODSカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより、 目的化合物（化合物 l) 330mgを得た（力価 0· 8、 収率 16%、無色粉末)。
[M + H] + = 1764
元素分析（C H C1 N O - 11. 1H 0- 2. 4HC1)
81 88 3 13 26 2
計算値： C : 38%, H : 5. 53, N : 8. 87%, CI : 9. 32% 実測値： C : 47. 35%、 H : 5. 52、 N : 8. 97%、 C1 : 9. 32°/
実施例 2
化合物 2の製造
(工程 1)
[化 31]
Figure imgf000049_0001
3 ァミノべンジルアルコール 18· 85g (0. 15モノレ）をテトラヒドロフラン 190mLに 溶解させた。氷冷下まで冷却後、ジイソプロピルェチルァミン 29mLを滴下して加え、 更に 4 トリフルォロメトキシベンゾイルクロリド（g) 24mL (0. 15モノレ）のテトラヒロドフ ラン（30mU溶液を 10°C以下の温度を維持させながら滴下して加えた。その後室温 で 10時間撹拌した。反応液を氷水 900mLに注ぎ、酢酸ェチル 900mLで抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得ら れた粗固体をアセトンに溶解させ、活性炭 15gを加えて室温で 10分静置後、活性炭 を濾去し濾液を減圧濃縮した。得られた粗固体をジイソプロピルエーテルより再結晶 化を行うと、無色結晶の表題化合物（N—（3—ヒドロキシメチルーフエニル） 4 トリ フルォロメトキシ一べンズアミド： h) 42. 08g (収率 90%)が得られた。
(工程 2)
[化 32]
Figure imgf000049_0002
上記工程 1で得られた N— (3—ヒドロキシメチルーフエニル）ー4 トリフルォロメトキ シ一べンズアミド 51. 22g (h, 0. 164モル）をテトラヒドロフラン lOOOmLに溶解させ 、二酸化マンガン 102. 4gを加え、室温で 36時間撹拌した。ハイフロスーパーセルを 用いて二酸化マンガンを濾去し、アセトン 1. 0Lで濾去物をリンスした。得られた黄色 濾液に活性炭 20gを加えて室温で 10分間静置した。活性炭を濾去し濾液を減圧濃 縮後、得られた粗固体をアセトン一へキサンより再結晶化を行い、無色結晶の表題 化合物（i) 46. 05g (収率 91 %)が得られた。
(工程 3)
[化 33]
Figure imgf000050_0001
バンコマイシン
ノ ン: πマイシン塩酸塩 40g (j、 26. 9ミリモノレ）、 N—（3 ホノレミノレーフエ二ノレ） 4 トリフノレ才ロメトキシ一べンズアミド 8. 32g (26. 9ミリモノレ）をジメチノレホノレムアミド 800 mLに溶解させ、モレキュラーシーブス 3A 80gをサスペンドさせた後、室温で 30分 間撹拌した。ジイソプロピルェチルァミン 9. 37mLを加え室温で 4時間撹拌した。メタ ノーノレ 800mLをカロえ、トリフルォロ酢酸 5mLをゆっくり滴下して加え、更に水素化シ ァノホウ素ナトリウム 3. 76gを加え、室温で 2時間攪拌した。綿栓した漏斗を用いてモ レキユラーシーブスを濾去し、得られた濾液中のメタノールを減圧留去した後、残液 を酢酸ェチル中に注加した。生成した沈殿物を濾過により集め、得られた粗固体を 1 0%食塩水によってリンスすることにより水素化シァノホウ素ナトリウムを除去した。得 られた粗固体を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、無色固体 の表題化合物 (j) 18. 78g (収率 40%)が得られた。
(工程 4)
[化 34]
Figure imgf000051_0001
上記工程 3で得られた化合物 (j) l.97g(l. 13ミリモル）、ベンゾトリアゾール—1— ィルーォキシートリス （ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルオロフォスフェート 706mg (1.36ミリモノレ）、ベン、ノ'卜リ 、ノ'一ノレ 1一才ノレ 199mg(l.47ミリモノレ）をジメチノレホ ルムアミド 40mLに溶解させ、室温下 1.5時間攪拌した。その後ジイソプロプルェチ ルァミン 0.59mL、ェチルヒドラジン 170mgを順次室温下で加え、同温度で 24時間 攪拌した。反応液を酢酸ェチル 400mL中に滴下して加え、生成した沈殿物を濾過 により集め、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製することにより、無色固体の表題 化合物（化合物 2) 1.30g (収率 64%)が得られた。
[M + H] + = 1783
元素分析（C H C1FN O -11H 0-2.3HC1)
83 91 2 3 12 25 2
計算値： C:48.24%、H:5.62%. N:8.13%, CI :7.38%, F: 2.76% 実測値： C:48.33%、H:5.51%. N:8.15%, CI :7.39%、F:2.69% 実施例 3
化合物 3の製造
(工程 1)
[化 35]
Figure imgf000051_0002
5 ブロモーピリジンー3 カルバルデヒド（k) 11· 98g、パラトルエンスルホン酸 1· 23g、エチレングリコーノレ 39. 98gをトノレェン 200mUこ溶角早させ、ディーンスタークで 脱水しながら 3時間加熱還流した。反応液を 5%NaHCO水溶液に注ぎ、トルエンで
3
抽出し、常法により後処理を行うと、茶色油状の表題化合物（5—プロモー 5 [1 ,3] ジォキソラン一 2 ィル一ピリジン: m) 13· 82g (収率 93%)が得られた。
(工程 2)
[化 36]
Figure imgf000052_0001
上記工程 1で得られた 5 ブロモ 5— [1 , 3]ジォキソラン 2 ィルーピリジン (m ) 1. 15g、硫酸銅（Π) 0· 25gを 28%アンモニア水に懸濁させ、マイクロウエーブ反応 装置（Emrys Optimizer, Amersham Biosciences社製）にて 150°Cで 1時間反応させ た。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、常法により後処理を行うと、黄色油状 の表題化合物（5— [1 , 3]ジォキソランー2 ィルーピリジンー3 イラミン: η) 0· 69 6g (収率 84%)が得られた。
(工程 3)
[化 37]
Figure imgf000052_0002
上記工程 2で得られた 5— [1 , 3]ジォキソラン 2—ィルーピリジン 3—イラミン (n ) 8. 75g、ピリジン 5· 00gをテトラヒドロフラン lOOmUこ溶角早し、氷冷下、 3、 5 ジク ロロ一べンゾイルク口ライド 12. 14gを 0. 5時間要して滴下し、滴下終了後、室温で 1 5分攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液は無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥後、溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣を 2規定塩酸 lOOmL —テトラヒドロフラン lOOmLの混合液に溶解させ、 60度で 8時間攪拌した。テトラヒド
-減圧留去で除去した後、反応液を 2規定水酸化ナトリウムで中和した。得ら れた沈殿物を濾過により集め、無色粉末として表題化合物（3, 5—ジクロロー N— (5 —ホルミル—ピリジン— 3 ィル)—ベンズアミド： p) 12. 74g (収率 82%)で得た。
[0080] (工程 4)
[化 38]
Figure imgf000053_0001
バンコマイシン塩酸塩 7. 43g、上記工程 3で得た 3, 5—ジクロロー N— (5—ホルミ ルーピリジン 3—ィル）一べンズアミド（p) 1. 475g、ジイソプロピルェチルァミン 1 · 29gをジメチルホルムアミド 50mL メタノール 50mLに懸濁させ、室温下、 2時間攪 拌した。反応液にトリフルォロ酢酸 1. 37g、水素化シァノホウ素ナトリウム 0. 628gを 室温下、順次加え、同温度で 1時間攪拌した。メタノールを減圧留去した後、反応液 を酢酸ェチルに注ぎ、得られた沈殿物を濾過により集め、 10%NaCl水溶液によって 洗浄した。上記で得られた残渣を、逆層カラムクロマトグラフィーによって精製し、表 題化合物 (q) 2. 73g (収率 32%)を得た。
[0081] (工程 5)
[化 39]
Figure imgf000054_0001
q 3 上記工程 4で得られた化合物（q) 14.40g、ベンゾトリァゾールー 1ーィルーォキシ —トリス一（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルオロフォスフェート 6.09gをジメチルホ ルムアミド lOOmLに溶解させ、室温下 0.5時間攪拌した。ジイソプロプルェチルアミ ン 5.38g、 2—ヒドラジノエタノール 1.27gを順次室温下で加え、同温度で 1時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチルに注ぎ、得られた沈殿物を濾過により集め、逆相カラム クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（化合物 3) 8.57g (収率 58%)を得た。
[M + H] + =1786
元素分析（C H C1N O -11.2H 0-2.4HC1)
81 89 4 13 25 2
計算値： C:46.87%, H:5.53%. N:8.77%, CI: 10.93%
実測値： C:46.88%、H:5.41%. N:8.75%, CI: 10.84%
実施例 4
化合物 4の製造
(工程 1)
[化 40]
Figure imgf000054_0002
窒素ガス気流下 2—ピペリジンー4ーィルエタノール（r)50g(0.387モル）をテトラ ヒドロフラン 1Lに溶解させた。氷冷下まで冷却後、 1—イソシァネート— 4—トリフルォ 78. 6g (0. 387モル）を 10°C以下の温度を維持させながら滴下 して加え、同温で 1時間撹拌した。反応液を全体量の 1/3になるまで減圧濃縮し、 残液にジイソプロピルエーテルを注加して 5分間撹拌後、生じた沈殿物を濾取した。 濾取物をジイソプロピルエーテルでリンスし、乾燥することにより、無色結晶の表題化 合物（4一（2 ヒドロキシーェチル） ピぺラジン 1 カルボン酸（4 トリフルォロメ トキシーフエニル） アミド： s) 120· lg (収率 导られた。
(工程 2)
[化 41]
Figure imgf000055_0001
上記工程 1で得られた 4一（2—ヒドロキシーェチル）ーピペラジン 1一力ルボン酸 (4 トリフルォロメトキシ一フエニル） アミド（s) 8· 0g (24. 1ミリモル）をジクロルメタ ン 80mLに懸濁させ、氷冷下まで冷却した後、ジイソプロピルェチルァミン 8. 38mL ( 48. 1ミリモノレ）、ジメチノレスノレホキシド 10. lmL (72. 3ミリモノレ）を 1噴次カロえた。次に 、サルファートリオキシドピリジンコンプレックス 7· 66g (48. 1ミリモル）を 10°C以下の 温度を維持しながらポーシヨンワイズに加え、 10分間撹拌した。反応液に水 80mLを 加えて反応を終結させ、酢酸ェチルで抽出した。抽出層を飽和重曹水、飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃 縮することにより、黄色粗固体の表題化合物（4一（2 ォキソーェチル）ーピペリジン - 1—カルボン酸（4 -トリフルォロメトキシ一フエニル）一アミド： t) 10 · 6gが得られた 。 ifi— NMRスペクトル解析により、力価 0. 65、実収率 87%であることを確認した。 (工程 3)
[化 42]
Figure imgf000056_0001
バンコマイシン
バンコマイシン塩酸塩 20. 8g (14ミリモル）、上記工程 2で得た 4ー（2 ォキソーェ チル）ーピペリジン 1一力ルボン酸（4 トリフルォロメトキシ一フエニル） アミド（t) 6. 94g (21ミリモル）をジメチルホルムアミド 208mLに溶解させ、ジイソプロピルェチ ルァミン 9. 37mLを加え室温で 75分間撹拌した。トリフルォロ酢酸 4. 3mLを 10分 間かけてゆっくり滴下して加え、次にメタノール 208mLを加え、更に水素化シァノホ ゥ素ナトリウム 1. 76gを加え、室温で 3時間攪拌した。反応液中のメタノールを減圧 留去した後、残液を酢酸ェチル 2. 0L中に注加した。生成した沈殿物を濾過により集 め、得られた粗固体を 10%食塩水によってリンスすることにより水素化シァノホウ素ナ トリウムを除去した。得られた粗固体を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製す ることにより、表題化合物 (u) 10. 19g (収率 41 %)が得られた。
(工程 4)
[化 43]
Figure imgf000056_0002
上記工程 3で得られた化合物（u) (485mg、 0. 275ミリモル）、ベンゾトリアゾール —1—ィル一ォキシ一トリス一（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルオロフォスフェート 2 00mg (0. 385ミリモノレ）、ベンゾ、卜リ ゾ、一ノレ 1一才ノレ 38mg (0. 289ミリモノレ）をジ メチルホルムアミド 8mLに溶解させ、室温下 1.5時間攪拌した。その後ジイソプロプ ノレェチルァミン 0· 24mL、 0—(テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル）ヒドロキシルァ ミン 64mg(0.55ミリモル）を順次室温下で加え、同温度で 1.5時間攪拌した。反応 液をジェチルエーテル 60mL中に注ぎ、生成した沈殿物を濾過により集めて粗固体 を得た。得られた粗固体をァセトニトリル 8mLと 0.5N塩酸 6mLの混合溶媒に溶解さ せ、室温で 1.5時間撹拌した。反応液をそのまま逆相カラムクロマトグラフィーにチヤ ージして精製することにより、無色固体の表題化合物（化合物 4) 202mg (収率 41 % )が得られた。
[M + H] + =1777
元素分析（C H C1FN O -11.3H 0-2.0HC1)
81 93 2 3 12 26 2
計算値： C:47.34%, H:5.77%. Cl:6.90%, F:2.77%, N:8.18% 実測値： C:47.42%、H:5.77%. Cl:6.85%、F:2.64%、N:8.21% 上記実施例の記載と同様の方法に従い、以下の化合物を調製した。
化合物 5
[化 44]
Figure imgf000057_0001
[Μ + ΗΓ=1828
元素分析（C H C1N Ο -11.2Η O-l.7HC1)
81 89 4 15 26 2
計算値： C:46.45%, H:5.44, N:10.03%, CI :9.65%
実測値： C:46.48%, H:5.34%, N:9.77%, CI :9.69% [0087] 化合物 6
[化 45]
Figure imgf000058_0001
[M + H] + =1860
元素分析（C H CI FN O -10. OH 0-2.5HC1)
84 94 2 3 13 28 2
計算値： C:47.30%, H:5.51%, N:8.54%, CI :7.48%, F:2.67% 実測値： C:47.24%, H:5.42%, N:8.67%, CI :7.50%, F:2.70% [0088] 化合物 7
[化 46]
Figure imgf000058_0002
[M + H] + =1814
元素分析（C H CI N O -10.4H 0-2.2HC1) 計算値： C:47.26%, H:5.51, N:8.74%, Cl:10.55% 実測値： C:47.25%, H:5.38%, N:8.78%, Cl:10.62% [0089] 化合物 8
[化 47]
Figure imgf000059_0001
[M + H] + =1813
元素分析（C H CI N O -10.4H 0-2.4HC1)
82 92 4 14 25 2
計算値： C:47.12%, H:5.55, N:9.38%, Cl:10.85% 実測値： C:47.07%, H:5.49%, N:9.44%, Cl:10.83% [0090] 化合物 9
[化 48]
Figure imgf000060_0001
実測値： C:46.75%, H:5.19%, N:9.78%, Cl:10.46% 化合物 10
[化 49]
Figure imgf000060_0002
[M + H] + =1853
元素分析（C H C1N O -13.7H O-l.8HC1)
83 92 4 16 25 2
計算値： C:45.98%, H:5.63, N:10.34%, CI :9.48% 実測値： C:45.96%, H:5.34%, N:10.44%, CI :9.55( [0092] 化合物 11
[化 50]
Figure imgf000061_0001
[M + H] =1871
元素分析（C H C1N O -10. OH O-l.9HC1)
84 94 4 14 27 2
計算値： C:47.52%, H:5.50, N:9.24%, CI :9.85% 実測値： C:47.50%, H:5.47%, N:9.29%, CI :9.87% [0093] 化合物 12
[化 51]
Figure imgf000061_0002
[M]+ = 1884 元素分析（C H C1N O -12. IH 0-2.4HC1)
85 98 5 15 26 2
計算値： C:45.81%, H:5.64, N:9.43%, Cl:ll.77% 実測値： C:45.78%, H:5.59%, N:9.62%, Cl:ll.69% [0094] 化合物 13
[化 52]
Figure imgf000062_0001
[M + H] + =1971
元素分析（C H C1N O S-12. IH 0-3.1HC1)
88 102 4 16 26 2
計算値： C:45.86%, H:5.65, N:9.72%, Cl:10.92%, S:l.39 実測値： C:45.80%, H:5.53, N:9.79%, Cl:10.98%, S:l.42 [0095] 化合物 14
[化 53]
Figure imgf000062_0002
[M + H] + =1805
元素分析（C H C1N O -11.9H 0-2.8HC1)
82 91 3 16 25 2
計算値： C:46.38%, H:5.58, N:10.55%, CI :9.68% 実測値： C:46.50%, H:5.51, N:10.09%, CI :9.71% [0096] 化合物 15
[化 54]
Figure imgf000063_0001
[M + H] + =1846
元素分析（C H C1N O -10.3H 0-2.3HC1)
84 90 3 15 27 2
計算値： C:47.65%, H:5.37, N:9.92%, Cl:8.87% 実測値： C:47.64%, H:5.30, N:9.94%, Cl:8.90% [0097] 化合物 16
[化 55]
Figure imgf000064_0001
[M + H] + =1763
元素分析（C H C1N O -10.9H 0-2.6HC1)
81 89 3 14 25 2
計算値： C:47.31%, H:5.56, N:9.54%, CI :9.66% 実測値： C:47.30%, H:5.56, N:9.66%, CI :9.68% 化合物 17
[化 56]
Figure imgf000064_0002
[M + H] + =1821
元素分析（C H C1N O -9.9H 0-2.2HC1)
83 91 3 14 27 2
計算値： C:47.89%, H:5.47, N:9.42%, Cl:8.86% 実測値： C:47.92%, H:5.45, N:9.31%, Cl:8.92%
[0099] 化合物 18
[化 57]
Figure imgf000065_0001
[M + H] + =1839
元素分析（C H CIFN O -9.6H 0-2.3HC1)
83 90 3 14 27 2
計算値： C:47.52%, H:5.36, N:9.35%, Cl:8.96%, F:0.91 実測値： C:47.52%, H:5.40, N:9.18%, Cl:8.94%, F:l.09 [0100] 化合物 19
[化 58]
Figure imgf000065_0002
[M + H] + =1814
元素分析（C H C1N O -9.5H 0-2.3HC1)
82 91 4 13 26 2
計算値： C:47.54%, H:5.46, N:8.79%, Cl:10.78% 実測値： C:47.53%, H:5.41, N:8.79%, Cl:10.82% [0101] 化合物 20
[化 59]
Figure imgf000066_0001
[M + H] + =1913
元素分析（C H C1N O -10.1H 0-2. OHCl)
86 96 4 14 28 2
計算値： C: 47.59%, H:5.49, N:9.03%, CI :9.80% 実測値： C:47.62%, H:5.43, N:8.84%, CI :9.74% [0102] 化合物 21
[化 60]
Figure imgf000067_0001
実測値： C:47.01%, H:5.51, N:9.29%, Cl:10.51% 化合物 22
[化 61]
Figure imgf000067_0002
[M + H] + =1807
元素分析（C H C1N O -10.5H 0-2.3HC1)
83 93 3 14 26 2
計算値： C:47.88%, H:5.63, N:9.42%, CI :9.02% 実測値： C: 47.90%, H:5.50, N:9.39%, CI :9.04% [0104] 化合物 23
[化 62]
Figure imgf000068_0001
[M + H] + =1816
元素分析（C H C1N O -9.3H 0-2.8HC1)
84 92 3 15 25 2
計算値： C:48.33%, H:5.47, N:10.06%, CI :9.85% 実測値： C:48.32%, H:5.42, N:9.77%, CI :9.93% [0105] 化合物 24
[化 63]
Figure imgf000068_0002
[M + H] + =1899 元素分析（C H C1N O -10.8H 0-3. OHCl)
86 98 4 14 27 2
計算値： C:46.83%, H:5.60, N:8.89%, Cl:ll.25% 実測値： C:46.84%, H:5.55, N:8.94%, Cl:ll.20% [0106] 化合物 25
[化 64]
Figure imgf000069_0001
[M + H] + =1871
元素分析（C H CI N O -11. OH 0-3. OHCl)
85 98 4 14 26 2
計算値： C:46.81%, H:5.68, N:8.99%, Cl:ll.38% 実測値： C:46.77%, H:5.71, N:9.03%, Cl:ll.48% [0107] 化合物 26
[化 65]
Figure imgf000070_0001
[M + H] =1799
元素分析（C H C1N O -10.3H 0-2.5HC1)
81 90 4 14 25 2
計算値： C:46.81%, H:5.49, N:9.44%, Cl:ll.09% 実測値： C:46.82%, H:5.52, N:9.51%, Cl:ll.06% 化合物 27
[化 66]
Figure imgf000070_0002
[M + H] =1829
元素分析（C H CI N O -10.4H 0-2.7HC1)
82 92 4 14 26 2
計算値： C:46.52%, H:5.50, N:9.26%, Cl:ll.22%
Figure imgf000071_0001
[M + H] + =1843
元素分析（C H C1N O -9.8H 0-2.3HC1)
82 90 4 14 27 2
計算値： C:46.77%, H:5.36, N:9.31%, Cl:10.61% 実測値： C:46.75%, H:5.46, N:9.33%, Cl:10.61% 化合物 29
[化 68]
Figure imgf000071_0002
[M + H] + =1827
元素分析（C H C1N O -10.6H 0-2.6HC1)
81 90 4 16 25 2
計算値： C:45.99%, H:5.42, N:10.59%, CI: 11.06% 実測値： C:45.98%, H:5.37, N:10.33%, CI: 11.13% [0111] 化合物 30
[化 69]
Figure imgf000072_0001
[M + H] + =1887
元素分析（C H C1N O -9.4H 0-2.4HC1)
84 94 4 14 28 2
計算値： C:47.00%, H:5.41, N:9.14%, Cl:10.57% 実測値： C:46.98%, H:5.38, N:9.29%, Cl:10.64% [0112] 化合物 31
[化 70]
Figure imgf000073_0001
[M + H] + =1871
元素分析（C H C1N O -10.3H 0-2.4HC1)
84 94 4 14 27 2
計算値： C :47.00%, H:5.49， N:9.14%, CI :10.57% 実測値： C:46.99%, H:5.36, N:9.26%, CI: 10.64% 化合物 32
[化 71]
Figure imgf000073_0002
[M + H] + =1838
元素分析（C H C1N O -9. OH 0-2.4HC1)
83 91 4 15 25 2
計算値： C:47.69%, H:5.37, N:10.05%, CI: 10.86% 実測値： C:47.67%, H:5.33, N:10.27%, CI: 10.88% [0114] 化合物 33
[化 72]
Figure imgf000074_0001
[M + H] + =1857
元素分析（C H C1N O -9.8H 0-2.4HC1)
83 92 4 14 27 2
計算値： C:46.94%, H:5.41, N:9.23%, Cl:10.68% 実測値： C:46.96%, H:5.40, N:9.17%, Cl:10.57% [0115] 化合物 34
[化 73]
Figure imgf000074_0002
[M + H] + =1887 元素分析（C H CI FN O -10.2H 0-2.3HC1)
85 95 2 3 14 28 2
計算値： C:47.35%, H:5.50, N:9.09%, CI :7.07%, F:2.64 実測値： C:47.38%, H:5.54, N:9.09%, CI :7.09%, F:2.53 [0116] 化合物 35
[化 74]
Figure imgf000075_0001
[M + H] + =1869
元素分析（C H CI FN O -11.2H 0-3.2HC1)
84 93 2 3 16 26 2
計算値： C:46.09%, H:5.46, N:10.24%, Cl:8.42%, F:2.60 実測値： C:46.11%, H:5.43, N:10.35%, Cl:8.34%, F:2.41 [0117] 化合物 36
Figure imgf000076_0001
[M + H] + =1837
元素分析（C H CIFN O -11.6H 0-3. 1HC1)
83 92 3 16 25 2
計算値： C:46.13%, H:5.52, N:10.37%, CI: 10.01%, F:0.88 実測値： C:46.10%, H:5.46, N:10.48%, CI: 10.02%, F:0.90 化合物 37
[化 76]
Figure imgf000076_0002
[M + H] + =1855
元素分析（C H CI FN O -10.9H 0-2.0HC1)
84 94 3 14 27 2
計算値： C:47.45%, H:5.58, N:9.22%, Cl:8.34%, F:0.89 実測値： C:47.45%, H:5.54, N:9.26%, Cl:8.43%, F:0.94 [0119] 化合物 38
[化 77]
Figure imgf000077_0001
[M + H] + =1800
元素分析（C H C1N O -11. OH 0-2.2HC1)
81 89 4 13 26 2
計算値： C:46.75%, H:5.48, N:8.75%, Cl:10.56c 実測値： C:46.71%, H:5.42, N:8.81%, Cl:10.52( [0120] 化合物 39
[化 78]
Figure imgf000078_0001
[M + H] + =1784
元素分析（C H CIFN O -11.9H 0-2.1HC1)
81 89 3 13 26 2
計算値： C:46.84%, H:5.58, N:8.77%, Cl:8.71%, F:0.91 実測値： C:46.79%, H:5.57, N:8.96%, Cl:8.76%, F:0.95 化合物 40
[化 79]
Figure imgf000078_0002
計算値： C:46.10%, H:5.63, N:9.29%, CI :9.58%, F:0.90 実測値： C:46.10%, H:5.48, N:9.36%, CI :9.63%, F:0.92 [0122] 化合物 41
[化 80]
Figure imgf000079_0001
[M + H] + =1852
元素分析（C H CIFN O -12.6H 0-2.1HC1)
83 89 3 15 27 2
計算値： C:46.20%, H:5.43, N:9.74%, Cl:8.38%, F:0.88 実測値： C:46.15%, H:5.32, N:9.99%, Cl:8.34%, F:0.92 [0123] 化合物 42
[化 81]
Figure imgf000079_0002
[M + H] + =1796
元素分析（C H CIFN O -11.5H 0-2. IHCl)
82 89 3 13 26 2
計算値： C:47.31%, H:5.52, N:8.75%, Cl:8.69%, F:0.91 実測値： C:47.30%, H:5.48, N:8.80%, Cl:8.65%, F:0.96 [0124] 化合物 43
[化 82]
Figure imgf000080_0001
[M + H] + =1855
元素分析（C H C1N O -10.4H 0-2. IHCl)
83 90 4 14 27 2
計算値： C:46.99%, H:5.36, N:9.24%, Cl:10.19% 実測値： C:46.96%, H:5.32, N:9.26%, Cl:10.16% [0125] 化合物 44
[化 83]
Figure imgf000081_0001
[M + H] + =1811
元素分析（C H CIFN O -10.4H 0-2.2HC1)
82 90 3 14 26 2
計算値： C:47.34%, H:5.47, N:9.42%, Cl:8.86%, F:0.91 実測値： C:47.32%, H:5.42, N:9.36%, Cl:8.89%, F:0.98 化合物 45
[化 84]
Figure imgf000081_0002
[M + H] + =1812
元素分析（C H CIFN O -11. OH 0-2.2HC1)
81 89 3 15 26 2
計算値： C:46.50%, H:5.45, N:10.04%, Cl:8.81%, F:0.91 実測値： C:46.14%, H:5.47, N:10.78%, Cl:8.78%, F:0.88 [0127] 化合物 46
[化 85]
Figure imgf000082_0001
[M + H] + =1792
元素分析（C H C1N O -10.1H 0-2. OHCl)
84 99 2 13 27 2
計算値： C:49.25%, H:5.96, N:8.89%, Cl:6.92%
実測値： C:49.13%, H:5.91, N:9.35%, Cl:6.91%
[0128] 化合物 47
[化 86]
Figure imgf000082_0002
[M + H] + =1788 元素分析（C H C1N O -10.5H 0-2.3HC1)
84 95 2 13 27 2
計算値： C:48.91%, H:5.78, N:8.83%, CI :7.39% 実測値： C:48.75%, H:5.75, N:9.44%, CI :7.48% [0129] 化合物 48
[化 87]
Figure imgf000083_0001
[M + H] + =1820
元素分析（C H C1N O -10.3H 0-2. OHCl)
84 99 2 15 27 2
計算値： C:48.50%, H:5.89, N:10.10%, Cl:6.82% 実測値： C:48.33%, H:5.82, N:10.64%, Cl:6.89% [0130] 化合物 49
[化 88]
Figure imgf000083_0002
[M + H] + =1816
元素分析（C H CI N O -10.2H 0-2.4HC1)
84 95 2 15 27 2
計算値： C:48.30%, H:5.68, N:10.06%, CI: 7.47% 実測値： C:48.16%, H:5.64, N:10.57%, CI: 7.46% [0131] 化合物 50
[化 89]
Figure imgf000084_0001
[M + H] + =1813
元素分析（C H CIFN O -9.5H 0-2.4HC1)
82 92 3 14 26 2
計算値： C:47.49%, H:5.51, N:9.46%, CI :9.23%, F:0.92 実測値： C:47.40%, H:5.48, N:10.09%, CI :9.25%, F:0.96 [0132] 化合物 51
[化 90]
Figure imgf000085_0001
[M + H] + =1840
元素分析（C H CIFN O -13. OH 0-2.2HC1)
82 89 3 15 27 2
計算値： C:45.67%, H:5.48， N:9.74%, CI :8.55%, F:0.88 実測値： C:45.70%, H:5.45, N:9.72%, Cl:8.46%, F:0.88 化合物 52
[化 91]
Figure imgf000085_0002
[M + H] + = 1797
元素分析（C H CIFN O -12.5H 0-2.7HC1)
82 92 3 14 25 2
計算値： C:46.40%, H:5.68, N:9.24%, CI :9.52%, F:0.90 実測値： C:46.37%, H:5.64, N:9.38%, CI :9.38%, F:0.90 [0134] 化合物 53
[化 92]
Figure imgf000086_0001
[M + H] + =1823
元素分析（C H CIFN O -9.5H 0-2.4HC1)
82 90 3 16 25 2
計算値： C:47.27%, H:5.39, N:10.76%, CI :9.19%, F:0.91 実測値： C:47.13%, H:5.23, N:ll.20%, CI :9.25%, F:0.85 [0135] 化合物 54
[化 93]
Figure imgf000086_0002
[M + H] + =1840 元素分析（C H CIFN O -10.6H 0-2.4HC1)
84 93 3 13 27 2
計算値： C:47.58%, H:5.54, N:8.59%, CI :9.03%, F:0.90 実測値： C:47.56%, H:5.48, N:8.68%, CI :9.04%, F:0.99 [0136] 化合物 55
[化 94]
Figure imgf000087_0001
[M + H] + =1827
元素分析（C H C1N O -10.6H 0-2. OHCl)
82 90 4 14 26 2
計算値： C:47.05%, H:5.45, N:9.37%, Cl:10.16% 実測値： C:47.05%, H:5.31, N:9.39%, Cl:10.08% [0137] 化合物 56
[化 95]
Figure imgf000088_0001
[M + H] =1784
元素分析（C H CIFN O -10.6H 0-2.1HC1)
81 89 3 13 26 2
計算値： C:47.38%, H:5.51, N:8.87%, Cl:8.80%, F:0.93 実測値： C:47.37%, H:5.42, N:9.02%, Cl:8.82%, F:0.98 化合物 57
[化 96]
Figure imgf000088_0002
[M + H] + =1812
元素分析（C H CIFN O -10.2H 0-2.2HC1) 計算値： C:46.82%, H:5.41, N:10.11%, Cl:8.87%, F:0.91 実測値： C:46.81%, H:5.35, N:10.16%, Cl:8.83%, F:0.96 [0139] 化合物 58
[化 97]
Figure imgf000089_0001
[M + H] + =1811
元素分析（C H C1FN O -11.9H 0-3.2HC1)
81 90 3 16 25 2
計算値： C:45.37%, H:5.50, N:10.45%, CI: 10.25%, F:0.89 実測値： C:45.39%, H:5.47, N:10.32%, CI: 10.28%, F:0.86 [0140] 化合物 59
[化 98]
Figure imgf000090_0001
[M + H] + =1797
元素分析（C H CIFN O -11.1H 0-2.2HC1)
82 92 3 14 25 2
計算値： C:47.37%, H:5.64, N:9.43%, Cl:8.87%, F:0.91 実測値： C:47.34%, H:5.64, N:9.58%, Cl:8.89%, F:0.97 化合物 60
[化 99]
Figure imgf000090_0002
[M + H] + =1822
元素分析（C H CIFN O -9.9H 0-2.2HC1) 計算値： C: 47.87° H:5.47, N:10.09%, Cl:8.85%, F:0.91 実測値： C: 47.80° H:5.39, N:10.22%, Cl:8.91%, F:0.98 化合物 61
[化 100]
Figure imgf000091_0001
[M + H] + =1955
元素分析（C H CI FN O S-11.2H 0-3.2HC1)
88 102 3 16 26 2
計算値： C:46.44%, H:5.65, N:9.85%, CI :9.66%, F:0.83, S:l.41 実測値： C:46.36%, H:5.63, N:10.01%, CI :9.69%, F:0.90, S:l.37 化合物 62
[化 101]
Figure imgf000091_0002
[M + H] + =1769
元素分析（C H CIFN O -11.3H 0-2.6HC1)
80 88 3 14 25 2
計算値： C:46.43%, H:5.51, N:9.48%, CI :9.59%, F:0.92 実測値： C:46.37%, H:5.36, N:9.64%, CI :9.54%, F:l.11
[0144] 化合物 63
[化 102]
Figure imgf000092_0001
[M + H] + =1845
元素分析（C H C1N O -10.4H 0-2.6HC1)
85 96 2 14 28 2
計算値： C:48.27%, H:5.69, N:9.27%, CI :7.71% 実測値： C:48.25%, H:5.65, N:9.45%, CI :7.75%
[0145] 化合物 64
[化 103]
Figure imgf000093_0001
[M + H] + =1829
元素分析（C H CIFN O -9.8H 0-2.3HC1)
83 93 2 3 14 26 2
計算値： C:47.67%, H:5.54%, N:9.38%, Cl:7.29%, F:2.73% 実測値： C:47.64%, H:5.59%, N:9.43%, Cl:7.30%, F:2.71% 化合物 65
[化 104]
Figure imgf000093_0002
[M + H] + =1843
元素分析（C H CIFN O -11. OH 0-2.9HC1)
82 91 2 3 16 26 2
計算値： C:45.84%, H:5.44%, N:10.43%, CI :8.09%, F:2.65% 実測値： C:46.05%, H:5.49%, N:9.62%, Cl:8.09%, F:2.41°/
[0147] 化合物 66
[化 105]
Figure imgf000094_0001
[M + H] + =1860
元素分析（C H CI FN O S-10.8H O-l.9HC1)
82 90 2 3 15 26 2
計算値： C:46.34%, H:5.38%, N:9.88%, Cl:6.51%, F:2.68%, S:l. 51%
実測値： C:46.41%, H:5.30%, N:9.42%, Cl:6.50%, F:2.87%, S:l. 22%
[0148] 化合物 67
[化 106]
Figure imgf000095_0001
[M + H] + =1872
元素分析（C H CI FN O -11.2H 0-2.1HC1)
計算値： C:46.33%, H:5.36%, N: 9.76%, Cl:6.75%, F:2.65( 実測値： C:46.31%, H:5.31%, N: 9.77%, Cl:6.75%, F:2.51( 化合物 68
[化 107]
Figure imgf000095_0002
[M + H] + =1811
元素分析（C H C1N O -11.4H O- 2.7HC1)
計算値： C:46.52%, H:5.50%, N:9.26%, Cl:ll.22( 実測値： C:46.54%, H:5.53%, N:9.30%, Cl:ll.18% 化合物 69
[化 108]
Figure imgf000096_0001
[M + H] + =1841
元素分析（C H C1 O -11.3H 0-2.9HC1)
83 92 14 26 2
計算値： C:46.31%, H:5.50%, N:9.11%, Cl:ll.36% 実測値： C:46.28%, H:5.39%, N:9.21%, Cl:ll.38% 化合物 70
[化 109]
Figure imgf000096_0002
[M + H] =1883 元素分析（C H C1N O -10.9H 0-3.3HC1)
86 98 4 14 26 2
計算値： C:46.90%, H:5.63%, N:8.90%, Cl:ll.75% 実測値： C:46.85%, H:5.54%, N:8.96%, Cl:ll.79% [0152] 化合物 71
[化 110]
Figure imgf000097_0001
[M + H] + =1839
元素分析（C H C1N O -11.1H 0-3.2HC1)
82 90 4 16 25 2
計算値： C:45.64%, H:5.39%, N:10.38%, CI: 11.83% 実測値： C:45.76%, H:5.37%, N:9.92%, Cl:ll.86% [0153] 化合物 72
[化 111]
Figure imgf000098_0001
実測値： C:46.36%, H:5.49%, N:8.73%, CI: 11.78% 化合物 73
[化 112]
Figure imgf000098_0002
[M + H] + =1880
元素分析（C H C1N O -11. OH 0-2. OHCl)
84 89 4 15 27 2
計算値： C:46.85%, H:5.29%, N:9.76%, CI :9.88% 実測値： C:46.88%, H:5.36%, N:9.61%, CI :9.86% [0155] 化合物 74
[化 113]
Figure imgf000099_0001
[M + H] + =1862
元素分析（C H CI FN O -10.7H 0-2.2HC1)
83 89 4 2 13 26 2
計算値： C:46.64%, H:5.31%, N:8.52%, Cl:10.28%, F:l.78% 実測値： C:46.60%, H:5.33%, N:8.68%, Cl:10.26%, F:l.48% [0156] 化合物 75
[化 114]
Figure imgf000099_0002
[M + H] + =1812 元素分析（C H C1N O -11.6H 0-2.2HC1)
82 89 4 13 26 2
計算値： C:46.82%, H:5.48%, N:8.66%, Cl:10.45% 実測値： C:46.82%, H:5.43%, N:8.65%, Cl:10.46% [0157] 化合物 76
[化 115]
Figure imgf000100_0001
[M + H] + =1856
元素分析（C H C1N O -10.3H 0-2.6HC1)
84 93 4 13 27 2
計算値： C:47.17%, H:5.48%, N:8.51%, Cl:10.94% 実測値： C:47.17%, H:5.48%, N:8.63%, Cl:10.90% [0158] 化合物 77
[化 116]
Figure imgf000101_0001
[M + H] + =1857
元素分析（C H C1N O -10.2H 0-3. OHCl)
83 92 14 27 2
計算値： C:46.31%, H:5.40%, N:9. 11%, CI: 11.53% 実測値： C:46.36%, H:5.48%, N:9.01%, CI: 11.48% 化合物 78
[化 117]
Figure imgf000101_0002
計算値： C:47.67%, H:6.04%, N:9.38%, Cl:7.46% 実測値： C:47.67%, H:5.91%, N:9.47%, CI :7.47% [0160] 化合物 79
[化 118]
Figure imgf000102_0001
[M + H] + =1891
元素分析（C H C1N O -11.2H 0-2.4HC1)
87 97 3 14 28 2
計算値： C:47.88%, H:5.63%, N:8.99%, Cl:8.77% 実測値： C:47.84%, H:5.64%, N:9.15%, Cl:8.75% [0161] 化合物 80
[化 119]
Figure imgf000102_0002
[M + H] + =1806 元素分析（C H C1N O -10.6H 0-2.2HC1)
82 90 3 15 26 2
計算値： C:47.37%, H:5.50%, N:10.10%, Cl:8.87% 実測値： C:47.36%, H:5.49%, N:9.95%, Cl:8.85% [0162] 化合物 81
[化 120]
Figure imgf000103_0001
[M + H] + =1831
元素分析（C H C1N O -10.2H 0-3.2HC1)
84 93 3 16 25 2
計算値： C:47.29%, H:5.51%, N:10.50%, CI: 10.30% 実測値： C:47.31%, H:5.62%, N:10.49%, CI: 10.28% [0163] 化合物 82
[化 121]
Figure imgf000104_0001
[M + H] + =1849
元素分析（C H CI N O -12.2H 0-3.2HC1)
86 99 3 14 26 2
計算値： C:47.22%, H:5.83%, N:8.96%, Cl:10.05% 実測値： C:47.20%, H:5.75%, N:9.07%, Cl:10.07% 化合物 83
[化 122]
Figure imgf000104_0002
[M + H] =1865
元素分析（C H C1N O -11. OH 0-2.4HC1)
85 95 3 14 28 2
計算値： C:47.42%, H:5.59%, N:9.11%, Cl:8.89% 実測値： C:47.44%, H:5.52%, N:9.03%, Cl:8.96% [0165] 化合物 84
[化 123]
Figure imgf000105_0001
[M + H] + =1877
元素分析（C H C1N O -11.5ΗΟ·3. IHCl)
87 99 3 14 27 2
計算値： C:47.51%, H:5.73%, N:8.92%, CI :9.83% 実測値： C:47.53%, H:5.70%, N:9.10%, CI :9.78% [0166] 化合物 85
[化 124]
Figure imgf000105_0002
[M + H] + =1791
元素分析（C H C1N O -11.5H 0-2. IHCl) 計算値： C:48.00%, H:5.73%, N:9.44%, Cl:8.71% 実測値： C:48.01%, H:5.67%, N:9.39%, Cl:8.66% [0167] 化合物 86
[化 125]
Figure imgf000106_0001
[M + H] + =1835
元素分析（C H C1N O -10.8H 0-2.2HC1)
84 93 3 14 27 2
計算値： C:47.77%, H:5.57%, N:9.29%, Cl:8.73% 実測値： C:47.73%, H:5.52%, N:9.38%, Cl:8.66% [0168] 化合物 87
[化 126]
Figure imgf000106_0002
[M + H] + =1849
元素分析（C H C1N O -11.8H 0-2.4HC1)
85 95 3 14 27 2
計算値： C:47.46%, H:5.67%, N:9.12%, Cl:8.90% 実測値： C:47.45%, H:5.56%, N:9.19%, Cl:8.84% [0169] 化合物 88
[化 127]
Figure imgf000107_0001
実測値： C:47.51%, H:5.57%, N:9.01%, CI :9.12% [0170] 化合物 89
[化 128]
Figure imgf000108_0001
[M + H] + =1849
元素分析（C H C1N O -11.4H 0-2.2HC1)
計算値: C 47.78%, H:5.66%, N:9.18%, CI: 8.63c 実測値: c 47.75%, H:5.60%, N:9.29%, CI: 8.66c 化合物 90
[化 129]
Figure imgf000108_0002
[M] + =1862
元素分析（C H CI N O -13.2H 0-2. OHCl)
86 99 4 15 26 2
計算値： C:46.71%, H:5.81%, N:9.50%, CI :9.62c 実測値： C:46.69%, H:5.78%, N:9.59%, CI :9.65c [0172] 化合物 91
[化 130]
Figure imgf000109_0001
[M + H] + =1777
元素分析（C H C1N O -12.1H 0-3.1HC1)
82 91 3 14 25 2
計算値： C:46.68%, H:5.65%, N:9.29%, Cl:10.25% 実測値： C:46.65%, H:5.68%, N:9.42%, Cl:10.32% [0173] 化合物 92
[化 131]
Figure imgf000109_0002
[M + H] + =1834
元素分析（C H C1N O -11.8H 0-2.2HC1)
83 90 3 15 27 2
計算値： C:46.83%, H:5.48%, N:9.87%, Cl:8.66% 実測値： C:46.81%, H:5.48%, N:9.86%, Cl:8.67% [0174] 化合物 93
[化 132]
Figure imgf000110_0001
[M + H] + =1792
元素分析（C H C1N O -10.8H 0-2.5HC1)
83 92 3 13 26 2
計算値： C:47.93%, H:5.63%, N:8.76%, CI :9.38% 実測値： C:47.94%, H:5.60%, N:8.77%, CI :9.43% [0175] 化合物 94
[化 133]
Figure imgf000111_0001
[M + H] =1822
元素分析（C H C1N O -11.6H 0-2.5HC1)
84 94 3 13 27 2
計算値： C:47.50%, H:5.68%, N:8.57%, CI :9.18( 実測値： C:47.45%, H:5.55%, N:8.66%, CI :9.21( 化合物 95
[化 134]
Figure imgf000111_0002
[M + H] + =1805
元素分析（C H CI N O -12.5H 0-2.3HC1)
83 91 3 14 26 2
計算値： C:47.11%, H:5.63%, N:9.27%, Cl:8.88( 実測値： C:47.13%, H:5.51%, N:9.25%, CI :8.87%
[0177] 化合物 96
[化 135]
Figure imgf000112_0001
[M + H] + =1770
元素分析（C H CIFN 〇 -11.9H 0-2.2HC1)
80 87 3 13 26 2
計算値： C:46.50%, H:5.51%, N:8.81%, Cl:8.92%, F:0.92% 実測値： C:46.47%, H:5.42%, N:8.86%, CI :8.88%, F:0.94%
[0178] 化合物 97
[化 136]
Figure imgf000113_0001
[M + H] + =1827
元素分析（C H CIFN O 11.7H 0·2.3HC1)
計算値: C: 46. 38°/ H:5. 49%, N:9.23%, CI :8.85%, F:0.89( 実測値: C: 46.37°/ H:5.33%, N:9.24%, CI :8.83%, F:0.95( 化合物 98
[化 137]
Figure imgf000113_0002
[M + H] + =1785
元素分析（C H C1N 〇 -12.6H〇·2.6HC1) 計算値： C: 45.55%, H:5.53%, N:9.30%, CI: 11.09% 実測値： C: 45.53%, H:5.49%, N:9.45%, CI: 11.05%
[0180] 化合物 99
[化 138]
Figure imgf000114_0001
[M + H] + =1883
元素分析（C H CIFN O -11.6H 0-3.5HC1)
86 98 3 14 27 2
計算値： C:46.49%, H:5.66%, N:8.83%, Cl:10.37%, F:0.86% 実測値： C:46.46%, H:5.65%, N:9.23%, Cl:10.43%, F:0.92% [0181] 化合物 100
[化 139]
HO人' へ Λ.,0Η
[M + H] =1897
元素分析（C H CIFN O -10.9H 0-2.3HC1)
86 96 3 14 28 2
計算値： C:47.40%, H:5.55%, N:9.00%, Cl:8.62%, F:0.87% 実測値： C:47.23%, H:5.52%, N:9.30%, Cl:8.55%, F:0.90% 化合物 101
[化 140]
Figure imgf000115_0001
[M + H] + =1855
元素分析（C H CIFN O -11.4H 0-3.2HC1)
85 98 3 14 26 2
計算値： C:46.85%, H:5.74%, N:9.00%, Cl:10.09%, F:0.87c 実測値： C:46.57%, H:5.83%, N:9.30%, Cl:10.18%, F:0.89% [0183] 化合物 102
[化 141]
Figure imgf000116_0001
[M + H] + =1868
元素分析（C H C1N O -11.8H O-l.9HC1)
83 88 4 15 27 2
計算値： C:46.34%, H:5.32%, N:9.77%, CI :9.72%
実測値： C:46.32%, H:5.33%, N:10.03%, CI :9.65%
[0184] 化合物 103
[化 142]
Figure imgf000117_0001
[M + H] + =1786
元素分析（C H C1N O -11.1H 0-2.7HC1)
80 87 4 13 26 2
計算値： C:46.04%, H:5.40%, N:8.73%, Cl:ll.38% 実測値： C:45.90%, H:5.38%, N:9.32%, Cl:ll.31% 化合物 104
[化 143]
Figure imgf000117_0002
[M + H] + =1791 元素分析（C H C1N O -12.1H 0-2.2HC1)
83 93 3 14 25 2
計算値： C:47.67%, H:5.75%, N:9.38%, Cl:8.82% 実測値： C:47.63%, H:5.75%, N:9.53%, Cl:8.80% [0186] 化合物 105
[化 144]
Figure imgf000118_0001
[M + H] + =1820
元素分析（C H C1N O -11.3H O-l.7HC1)
84 99 2 15 27 2
計算値： C:48.34%, H:5.95%, N:10.07%, Cl:6.28% 実測値： C:48.35%, H:5.95%, N:10.24%, Cl:6.23% [0187] 化合物 106
[化 145]
Figure imgf000119_0001
[M + H] + =1796
元素分析（C H C1N O -11.4H 0-2.3HC1)
84 103 2 13 27 2
計算値： C:48.34%, H:6.19%, N:8.73%, CI :7.30% 実測値： C:48.35%, H:6.13%, N:8.85%, CI :7.30% 化合物 107
[化 146]
Figure imgf000119_0002
[M + H] + =1823
元素分析（C H C1N O -11.8H 0-2.2HC1) 計算値： C:47.07%, H:5.65%, N:9.26%, Cl:8.70% 実測値： C:47.05%, H:5.50%, N:9.34%, Cl:8.62% [0189] 化合物 108
[化 147]
Figure imgf000120_0001
[M + H] + =1858
元素分析（C H C1N O -11.5H 0-2. IHCl)
84 95 4 13 27 2
計算値： C:47.05%, H:5.65%, N:8.49%, Cl:10.09% 実測値： C:46.99%, H:5.66%, N:8.76%, Cl:10.16%
[0190] 化合物 109
[化 148]
Figure imgf000121_0001
[M + H] + =1828
元素分析 (C H CI 9HC1)
83 93 3 13 27 2
:47.16% ,， H: :5. 66% ', N F:0.90(
:47.13% ,, H: :5. 55% ', N F:l.20( 化合物 110
[化 149]
Figure imgf000121_0002
[M + H] + =1782
元素分析 (C H CI 11.5H 0-2.3HC1) 計算値： C:48.05%, H:6.14%, N:8.78%, CI :7.35% 実測値： C:47.98%, H:6.20%, N:9.13%, CI :7.33% [0192] 化合物 111
[化 150]
Figure imgf000122_0001
[M + H] + =1752
元素分析（C H C1N O -11.7H 0-2.2HC1)
82 99 2 13 26 2
計算値： C:48.17%, H:6.14%, N:8.91%, CI :7.28% 実測値： C:48.16%, H:6.06%, N:8.83%, CI :7.24% [0193] 化合物 112
[化 151]
Figure imgf000123_0001
[M + H] + =1841
元素分析（C H CIFN O 11.9H 0-2. OHCl)
83 92 3 14 27
計算値: C: H: :5. 57 :8· 32( F:0.89c 実測値: c: H: :5. 51 :8.28( F:0.90c 化合物 113
[化 152]
Figure imgf000123_0002
[M + H] + =1828
元素分析（C H CIFN O 10.6H 0-2.4HC1)
83 93 3 13 27
十謹： C:47.28%, H:5.57%, N:8.64%, CI :9.08%, F:0.90c 実測値： C:47.22%, H:5.48%, N:8.78%, CI :9.02%, F:0.95°/ [0195] 化合物 114
[化 153]
Figure imgf000124_0001
[M + H] + =1811
o · 11. 8H O
81 90 3 16 25 2
H:5. 51' %, N: 53%, CI: 9.66c F:0.89(
H:5. 41' %, N: 62%, CI: 9.73( F:0.90(
[0196] 化合物 115
[化 154]
Figure imgf000124_0002
[M + H] + =1841
元素分析（C H CIFN O -10.1H 0-2.1HC1)
83 92 3 14 27 2
計算値： C:47.44%, H:5.48%, N:9.33%, Cl:8.60%, F:090% 実測値： C:47.28%, H:5.37%, N:9.63%, Cl:8.59%, F:l.16% [0197] 化合物 116
[化 155]
Figure imgf000125_0001
[M + H] + =1827
元素分析（C H CIFN O -11.5H 0-2.5HC1)
82 90 3 14 27 2
計算値： C:46.30%, H:5.47%, N:9.22%, CI :9.17%, F:0.89% 実測値： C:46.27%, H:5.36%, N:9.38%, CI :9.24%, F:0.94% [0198] 化合物 117
[化 156]
Figure imgf000126_0001
[M + H] + =1786
元素分析（C H CI FN O -10. OH 0-2.4HC1)
82 90 2 3 13 25 2
計算値： C:47.97%, H:5.52%, N:8.87%, CI :7.60%, F:2.78% 実測値： C:47.98%, H:5.39%, N:8.98%, CI :7.61%, F:2.82% 化合物 118
[化 157]
Figure imgf000126_0002
計算値： C:47.76%, H:5.44%, N:9.40%, CI :7.30%, F:2.73% 実測値： C:47.75%, H:5.24%, N:9.41%, CI :7.29%, F:2.77% [0200] 化合物 119
[化 158]
Figure imgf000127_0001
[M + H] + =1786
元素分析（C H CI FN O -10.3H 0-2.4HC1)
82 90 2 3 13 25 2
計算値： C:47.84%, H:5.53%, N:8.85%, CI :7.58%, F:2.77% 実測値： C:47.80%, H:5.45%, N:8.92%, CI :7.53%, F:2.87% [0201] 化合物 120
[化 159]
Figure imgf000128_0001
[M + H] + =1802
元素分析（C H CI FN O -10.5H 0-2.3HC1)
82 90 2 3 13 26 2
計算値： C:47.47%, H:5.50%, N:8.78%, CI :7.35%, F:2.75% 実測値： C:47.46%, H:5.40%, N:8.88%, CI :7.37%, F:2.68% 化合物 121
[化 160]
Figure imgf000128_0002
[M + H] + =1872
元素分析（C H CI FN O -11.4H 0-3.6HC1) 計算値： C:46.77%, H:5.59%, N:8.25%, Cl:8.99%, F:2.58% 実測値： C:46.73%, H:5.45%, N:8.37%, Cl:8.97%, F:2.66% [0203] 化合物 122
[化 161]
Figure imgf000129_0001
[M + H] + =1817
元素分析（C H CI FN O -10.8H 0-2.7HC1)
83 91 2 3 12 27 2
計算値： C:47.26%, H:5.51%, N:7.97%, CI :7.90%, F:2.70% 実測値： C:47.25%, H:5.43%, N:8.03%, CI :7.94%, F:2.76% [0204] 化合物 123
[化 162]
Figure imgf000130_0001
[M + H] + =1759
元素分析（C H CI FN O -10. OH 0-3.1HC1)
80 85 2 3 12 26 2
計算値： C:46.83%, H:5.31%, N:8.19%, Cl:8.81%, F:2.78% 実測値： C:46.81%, H:5.26%, N:8.23%, Cl:8.82%, F:2.76% 化合物 124
[化 163]
Figure imgf000130_0002
[M + H] + =1801
元素分析（C H C1N O -9.9H 0-3. OHCl) 計算値： C:47.14%, H:5.44%, N:8.05%, Cl:ll.88% 実測値： C:47.11%, H:5.36%, N:8.30%, Cl:ll.83% [0206] 化合物 125
[化 164]
Figure imgf000131_0001
実測値： C:46.96%, H:5.36%, N:8.33%, Cl:10.72% [0207] 化合物 126
[化 165]
Figure imgf000132_0001
[M + H] + =1770
元素分析（C H C1N O -11.9H 0-2.4HC1)
81 89 4 13 24 2
計算値： C:46.95%, H:5.60%, N:8.79%, Cl:10.95% 実測値： C:46.92%, H:5.49%, N:8.86%, CI: 11%, 化合物 127
[化 166]
Figure imgf000132_0002
[M + H] + =1786
元素分析（C H C1N O -11.3H 0-2.1HC1) 計算値： C:47.08%, H:5.55%, N:8.81%, Cl:10.46% 実測値： C:47.03%, H:5.52%, N:8.98%, Cl:10.40% [0209] 化合物 128
[化 167]
Figure imgf000133_0001
[M + H] + =1785
元素分析（C H C1N O -10.6H 0-3. OHCl)
80 86 4 14 25 2
計算値： C:46.07%, H:5.33%, N:9.40%, Cl:ll.90% 実測値： C:46.04%, H:5.20%, N:9.47%, Cl:ll.89% [0210] 化合物 129
[化 168]
Figure imgf000134_0001
[M + H] + =1866
元素分析（C H CI N O S ·8.5ΗΟ·2. 6HC1)
82 90 4 12 28 1 2
計算値： C:46.60%, H:5.23%, Ν:7· 95%, CI: 11.07%, S:l.52 実測値： C:46.57%, H:5.45%, Ν:8· 22%, CI: 11.11%, S:l.31 化合物 130
[化 169]
Figure imgf000134_0002
[M + H] + =1856
元素分析（C H C1N O -13. 4H 0-3.1HC1) 計算値： C:46.17%, H:5.69%, N:8.24%, Cl:ll.38% 実測値： C:46.12%, H:5.58%, N:8.39%, Cl:ll.44% [0212] 化合物 131
[化 170]
Figure imgf000135_0001
[M + H] + =1743
元素分析（C H C1N O -10.6H 0-2.3HC1)
79 84 4 12 25 2
計算値： C:47.01%, H:5.37%, N:8.33%, Cl:ll.07% 実測値： C:47.03%, H:5.33%, N:8.23%, Cl:ll.08% [0213] 化合物 132
[化 m]
Figure imgf000136_0001
[M + H] + =1865
元素分析（C H CI N O S -9.5H 0-2.3HC1)
81 90 4 14 27 1 2
計算値： C:45.88%, H:5.29%, N:9.25%, Cl:10.53%, S:l.51 実測値： C:45.93%, H:5.27%, N:9.12%, Cl:10.46%, S:l.33 化合物 133
[化 172]
Figure imgf000136_0002
計算値： C:46.68%, H:5.38%, N:8.74%, Cl:10.89% 実測値： C:46.67%, H:5.41%, N:8.81%, Cl:10.92% [0215] 化合物 134
[化 173]
Figure imgf000137_0001
[M + H] + =1814
元素分析（C H C1N O -10.2H 0-2.3HC1)
82 89 4 13 26 2
計算値： C:47.30%, H:5.41%, N:8.75%, Cl:10.73% 実測値： C:47.26%, H:5.34%, N:8.87%, Cl:10.75% [0216] 化合物 135
[化 174]
Figure imgf000138_0001
[M + H] + =1828
元素分析（C H C1N O -10.8H 0-2.4HC1)
83 91 4 13 26 2
計算値： C:47.23%, H:5.49%, N:8.63%, Cl:10.75% 実測値： C:47.26%, H:5.34%, N:8.87%, Cl:10.75% 化合物 136
[化 175]
Figure imgf000138_0002
[M + H] + =1825
元素分析（C H C1N O -10.6H 0-2.3HC1) 計算値： C:46.89%, H:5.26%, N:9.34%, Cl:10.63% 実測値： C:46.91%, H:5.27%, N:9.38%, Cl:10.59% [0218] 化合物 137
[化 176]
Figure imgf000139_0001
[M + H] + =1784
元素分析（C H CI N O -11H 0-2.2HC1)
81 87 4 13 25 2
計算値： C:47.16%, H:5.43%, N:8.83%, Cl:10.66% 実測値： C:47.13%, H:5.39%, N:8.99%, Cl:10.68% [0219] 化合物 138
[化 177]
Figure imgf000140_0001
[M + H] + =1757
元素分析（C H C1N O -10.6H 0-2.3HC1)
80 86 4 12 25 2
計算値： C:47.28%, H:5.43%, N:8.27%, Cl:10.99% 実測値： C:47.26%, H:5.34%, N:8.37%, Cl:ll.04% 化合物 139
[化 178]
Figure imgf000140_0002
[M + H] + =1770 元素分析（C H C1N O -11.1H 0-2.8HC1)
81 89 4 13 24 2
計算値： C:46.94%, H:5.54%, N:8.79%, Cl:ll.63% 実測値： C:46.89%, H:5.41%, N:8.87%, Cl:ll.65% [0221] 化合物 140
[化 179]
Figure imgf000141_0001
[M + H] + =1785
元素分析（C H C1N O -11.8H 0-2.8HC1)
80 86 4 14 25 2
計算値： C:45.75%, H:5.39%, N:9.34%, Cl:ll.48% 実測値： C:45.72%, H:5.26%, N:9.43%, Cl:ll.45% [0222] 化合物 141
[化 180]
Figure imgf000142_0001
実測値： C:46.73%, H:5.32%, N:8.37%, Cl:ll.06% 化合物 142
[化 181]
Figure imgf000142_0002
[M + H] + =1825
元素分析（C H C1N O -12. OH O-l.8HC1) 計算値： C:46.74%, H:5.35%, N:9.31%, CI :9.76% 実測値： C:46.84%, H:5.25%, N:9.22%, CI :9.81%
[0224] 化合物 143
[化 182]
Figure imgf000143_0001
[M + H] + =1772
元素分析（C H CI FN O -11.6H 0-2. OHCl)
81 87 2 3 12 26 2
計算値： C:47.35%, H:5.50%, N:8.18%, Cl:6.90%, F:2.77% 実測値： C:47.29%, H:5.32%, N:8.38%, Cl:6.91%, F:2.66% [0225] 化合物 144
[化 183]
Figure imgf000144_0001
[M + H] + =1759
元素分析（C H CI FN O -11. OH 0-2.3HC1)
80 85 2 3 12 26 2
計算値： C:47.09%, H:5.40%, N:8.24%, CI :7.47%, F:2.79% 実測値： C:47.07%, H:5.33%, N:8.31%, CI :7.44%, F:2.74% 化合物 145
[化 184]
Figure imgf000144_0002
[M + H] + =1802
元素分析（C H CI FN O -11.7H 0-2.5HC1) 計算値： C:46.82%, H:5.55%, N:8.66%, CI :7.58%, F:2.71% 実測値： C:46.81%, H:5.46%, N:8.71%, CI :7.50%, F:2.63% [0227] 化合物 146
[化 185]
Figure imgf000145_0001
[M + H] + =1801
元素分析（C H CI FN O -12.6H 0-2.2HC1)
81 87 2 3 14 26 2
計算値： C:46.16%, H:5.47%, N:9.30%, CI :7.06%, F:2.70% 実測値： C:46.15%, H:5.29%, N:9.40%, CI :7.06%, F:2.65% [0228] 化合物 147
[化 186]
Figure imgf000146_0001
[M + H] + =1815
元素分析（C H CIFN 〇 -9.8H 0-2.4HC1)
82 88 2 3 13 27 2
計算値： C:47.36%, H:5.33%, N:8.76%, Cl:7.50%, F:2.74% 実測値： C:47.30%, H:5.23%, N:8.85%, CI :7.49%, F:2.68% 化合物 148
[化 187]
Figure imgf000146_0002
[M + H] + =1741 元素分析（C H CI FN O -11.9H 0-3.1HC1)
80 86 3 1 12 25 2
計算値： C:46.45%, H:5.50%, N:8.13%, Cl:10.46%, F:0.92% 実測値： C:46.42%, H:5.32%, N:8.23%, Cl:10.37%, F:l.11% [0230] 化合物 149
[化 188]
Figure imgf000147_0001
[M + H] + =1747
元素分析（C H CI N O -12. OH 0-2.3HC1)
82 89 3 12 25 2
計算値： C:48.07%, H:5.67%, N:8.20%, CI :9.17%
実測値： C:48.04%, H:5.54%, N:8.27%, CI :9.23%
[0231] 化合物 150
[化 189]
Figure imgf000148_0001
[M + H] + =1776
元素分析（C H C1 N O -11. 3H 0-2. 5HC1)
計算値: C 48. 09%, H:5. 69°/ N:8 78%, CI: 9. 41( 実測値: c 48. 08%, H:5. 66°/ N:8 97%, CI :9. 33( 化合物 151
[化 190]
Figure imgf000148_0002
[M + H] + =1733 元素分析（C H CI N O -12. OH 0-2.3HC1)
81 87 3 12 25 2
計算値： C:47.81%, H:5.61%, N:8.26%, CI :9.23c
実測値： C:47.78%, H:5.56%, N:8.31%, CI :9.18(
[0233] 化合物 152
[化 191]
Figure imgf000149_0001
[M + H] + =1797
元素分析（C H CI FN O -10.6H 0-2.7HC1)
83 89 2 3 12 26 2
計算値： C:47.74%, H:5.45%, N:8.05%, CI :7.98c F:2.73( 実測値： C:47.70%, H:5.37%, N:8.22%, Cl:8.00( F:2.70( [0234] 化合物 153
[化 192]
Figure imgf000150_0001
[M + H] + =1796
元素分析（C H CI FN O -11.5H 0-2.7HC1)
83 90 2 3 13 25 2
計算値： C: 47.40%, H: 5. 54% ,, N: 8 6%, CI :7.92( F:2.71( 実測値: C: 47. H: 5. 49% ,, N: 8 6%, CI :7.92( F:2.61( 化合物 154
[化 193]
Figure imgf000150_0002
[M + H] + =1826 元素分析（C H CI FN O -11.4H 0-2.6HC1)
84 92 2 3 13 26 2
計算値： C:47.42%, H:5.56%, N:8.56%, CI: 66°/ F:2.68( 実測値： C:47.41%, H:5.42%, N:8.71%, CI: 60°/ F:2.63( [0236] 化合物 155
[化 194]
Figure imgf000151_0001
[M + H] + =1783
元素分析（C H CI FN O -11.1H 0-2.4HC1)
82 87 2 3 12 26 2
計算値： C:47.53%, H:5.43%, N:8.11%, CI: F:2.75( 実測値： C:47.37%, H:5.51%, N:8.41%, CI:
Figure imgf000151_0002
F:2.63( [0237] 化合物 156
[化 195]
Figure imgf000152_0001
[M + H] + =1725
元素分析（C H CIFN O -10.4H 0-2.2HC1)
79 84 3 12 25 2
計算値： C:47.57%, H:5.41%, N:8.43%, CI :9.24%, F:0.95% 実測値： C:47.51%, H:5.40%, N:8.73%, CI :9.16%, F:l.00% 化合物 157
[化 196]
Figure imgf000153_0001
[M + H] + =1739
元素分析（C H CI FN O -9.2H 0-2. 2HC1)
計算値: C 48.36%, H:5.41%, N:8.46%, CI :9.28%, F:0.96( 実測値: c 48.30%, H:5.67%, N:8.72%, CI :9.37%, F:0.97( 化合物 158
[化 197]
Figure imgf000153_0002
[M + H] + =1768
元素分析（C H CIFN O -11.1H 0-2.3HC1)
81 89 3 13 25 2
計算値： C:47.37%, H:5.57%, N:8.87%, CI :9. 15%, F:0.93% 実測値： C:47.38%, H:5.49%, N:8.90%, CI :9.12%, F:0.98% [0240] 化合物 159
[化 198]
Figure imgf000154_0001
[M + H] + =1767
元素分析（C H CIFN O -11.6H 0-2.1HC1)
80 86 3 14 25 2
計算値： C:46.77%, H:5.46%, N:9.54%, Cl:8. 80%, F:0.92% 実測値： C:46.74%, H:5.20%, N:9.56%, Cl:8.83%, F:0.99% [0241] 化合物 160
[化 199]
Figure imgf000155_0001
[M + H] + =1782
元素分析（C H C1FN O 13. OH〇·2.2HC1)
81 87 3 13 26
計算値: C: :46. 36% , H: :5 53%, N:8.68%, Cl:8.79%, F:0.91( 実測値: C: :46. 34% ,, H: :5 39%, N:8.79%, Cl:8.81%, F:0.97( 化合物 161
[化 200] 、
Figure imgf000155_0002
[Μ + Η] + =1807 元素分析（C H CI F N O -9.4H 0-2.2HC1)
82 95 2 3
計算値： C: 47.85° H:5.68%. CI: 7.23%, F:2.77%, N:8.17( 実測値: C: 48.18°/ H:5.72%. CI: 7. 16%, F:2.92%, N:7.78( 化合物 162
[化 201]
Figure imgf000156_0001
[M + H] + =1820
元素分析（C H CI FN O -12. OH 0-2.7HC1)
83 98 2 3 13 26 2
計算値： C:46.66%, H:5.88%. Cl:7.80%, F:2.67c N:8.52( 実測値： C:46.71%, H:5.75%. Cl:7.76%, F:2.64( N:8.64( 化合物 163
[化 202]
Figure imgf000157_0001
[M + H] + =1915
元素分析（C H CI FN O S-9.2H 0-2. 1HC1)
83 99 2 3 14 29 2
計算値： C:46.17%, H:5.58%. Cl:6.73%, F:2.64%, N:9.08%, S:l. 49%
実測値： C:46. 11%, H:5.64%. Cl:6.73%, F:2.52%, N:9.23%, S:l. 29%
化合物 164
[化 203]
Figure imgf000158_0001
[M + H] + =1789
元素分析（C H C1N O -11.5H 0-2.9HC1)
82 96 4 12 25 2
計算値： C:46.80%, H:5.84%. CI: 11.62%, N:7.99% 実測値： C:46.84%, H:5.81%. Cl:ll.65%, N:8.21% 化合物 165
[化 204]
Figure imgf000159_0001
[M + H] + =1802
元素分析（C H C1N 〇 -11.5H 0-3.6HC1)
83 99 4 13 24 2
計算値： C:46.52%, H:5.91%. Cl:12.57%, N:8.50% 実測値： C:46.54%, H:5.80%. Cl:12.55%, N:8.61% 化合物 166
[化 205]
Figure imgf000160_0001
[M + H] + =1805
元素分析（C H CI FN O -11.5H 0-3. OHCl)
83 97 2 3 12 26 2
計算値： C:46.95%, H:5.84%. Cl:8.35%, F:2.68°/ N:7.92( 実測値： C:47.07%, H:5.85%. Cl:8.31%, F:2.42°/ N:8.06( 化合物 167
[化 206]
Figure imgf000161_0001
[M + H] + =1818
元素分析（C H C1FN O -12.5H 0-3.2HC1)
84 100 2 3 13 25 2
計算値： C:46.68%, H:5.98%. Cl:8.53%, F:2.64c N:8.42( 実測値： C:46.69%, H:5.91%. Cl:8.50%, F:2.40( N:8.54( 化合物 168
[化 207]
Figure imgf000162_0001
[M + H] =1913
元素分析（C H C1FN O S-11.7H 0-2.9HC1)
84 101 2 3 14 28 2
計算値： C:45.22%, H:5.75%. Cl:7.79%, F:2.55%, N:8.79%, S:l. 44%
実測値： C:45.19%, H:5.64%. Cl:7.84%, F:2.32%, N:8.94%, S:l. 42%
化合物 169
[化 208]
Figure imgf000163_0001
[M + H] + =1791
元素分析（C H CI FN O -11.5H 0-2.1HC1)
82 95 2 3 12 26 2
計算値： C:47.43%, H:5.83%. Cl:7.00%, F:2.74%, N:8.10% 実測値： C:47.52%, H:5.86%. Cl:6.93%, F:2.59%, N:8.47% 化合物 170
[化 209]
Figure imgf000164_0001
[M + H] =1899
元素分析（C H CI FN O S-10. OH 0-2. OHCl)
83 99 2 3 14 28 2
計算値： C :46· 29%, H:5.66%. Cl:6.58%, F:2.65%, N:9.10%, S:l. 49%
実測値： C:46.12%, H:5.72%. Cl:6.65%, F:2.46%, N:9.10%, S:l. 40%
化合物 171
[化 210]
Figure imgf000165_0001
[M + H] + =1859
元素分析（C H CI FN O -11. OH 0-2.1HC1)
84 95 2 3 14 27 2
計算値： C:47.25%, H:5.62%. Cl:6.81%, F:2.67c N:9.18( 実測値： C:47.07%, H:5.65%. Cl:6.87%, F:2.50( N:9.47( 化合物 172
[化 211]
Figure imgf000166_0001
[M + H] + =1793
元素分析（C H C1FN O -11.3H 0-2.1HC1)
81 93 2 3 12 27 2
計算値： C:46.89%, H:5.72%. Cl:7.01%, F:2.75( N:8.10( 実測値： C:46.96%, H:5.71%. Cl:6.91%, F:2.70( N:8.06( 化合物 173
[化 212]
Figure imgf000166_0002
S Xi ^ [99^0]
% S ·8:Ι '%Ζ9 -Λ '%98 ·6:Ν '%ΟΖ 'S:H
%ZS Ύ-Λ '%ΐε ·8:Ι '%Ζ ·6:Ν '%69 'S:H '%9S ·9 ： : 窵
(Ο ΗΟΧ-ΐΟΗΖ Έ· Ο Ν ΐθ d Η ) 峯
0Ζ6Χ= ΓΗ + Μ]
Figure imgf000167_0001
[ε
L ^ [99^0] %9S ·8:Ι '%ΧΖ '% S ·6:Ν '% 9 'S:H '%8Χ '9 ： : 「1 ¾
%χζ '%09 ·8:ι '%εε ·6:Ν '%99 'S:H '%6Ζ ·9 ： : 窵
(Ο ΗΟΧ-ΐΟΗΧ ·ε· Ο Ν ΐθ d Η ) 峯
Ζ08Χ= + [Η + Μ]
S9T
C.9090/.00Zdf/X3d 6668Cl/.00Z OAV
Figure imgf000168_0001
[M + H] + =1835
元素分析（C H F CI N O -3.0HCM3H O)
81 95 3 2 16 26 2
計算値： C:44.62%, H:5.73%, N:10.28%, Cl:8.13%, F:2.61% 実測値： C:44.79%, H:5.63%, N:10.38%, F:2.57%, Cl:8.19% 化合物 176
[化 215]
Figure imgf000168_0002
[M + H] + =1820
元素分析（C H F CI N O -2.2HCM2H O) 計算値： C:46.50%, H:5.91%, N:9.92%, CI :7.03%, F:2.69% 実測値： C:46.33%, H:5.72%, N:9.91%, F:ll.51%, CI :7.11% [0258] 化合物 177
[化 216]
Figure imgf000169_0001
[M + H] + =1820
元素分析（C H F CI N O -4HCM1H O)
82 98 3 2 15 25 2
計算値： C:45.48%, H:5.77%, N:9.70%, CI :9.82%, F:2.63% 実測値： C:45.46%, H:5.76%, N:9.80%, F:2.64%, CI :9.74% [0259] 化合物 178
[化 217]
Figure imgf000170_0001
[M + H] + =1851
元素分析（C H F CI N O -3HCM1H O)
83 99 3 2 14 27 2
計算値： C:46.15%, H:5.79%, N:9.08%, Cl:8.21%, F:2.64% 実測値： C:46.13%, H:5.76%, N:9.22%, F:2.59%, Cl:8.28% 化合物 179
[化 218]
Figure imgf000170_0002
[M + H] + =1906
元素分析（C H FC1N O -4HCM2H O)
86 104 3 2 15 27 2
計算値： C:45.51%, H:5.86%, N:9.26%, CI :9.37%, F:2.51% 実測値： C:45.60%, H:5.90%, N:9.41%, F:2.59%, CI :9.55%
[0261] 化合物 180
[化 219]
Figure imgf000171_0001
[M + H] + =1915
元素分析（C H F CI N O S-2.2HCM1.5H O)
83 99 3 2 14 29 2
計算値： C:45.23%, H:5.68%, N:8.90%, Cl:6.76%, F:2.59%, S:l. 45%
実測値： C:45.21%, H:5.72%, N:8.84%, F:2.78%, Cl:6.75%, S:l. 46%
[0262] 化合物 181
[化 220]
Figure imgf000172_0001
[M + H] + =1915
元素分析（C H FC1N O S-3.2HCM0H O)
82 99 3 2 16 28 2
計算値： C :44.49%, H:5.56%, N:10.12%, CI :8.33%, F:2.57%, S:l .45%
実測値： C:44.61%, H:5.54%, N:10.01%, F:2.70%, Cl:8.24%, S:l .47%
化合物 182
[化 221]
Figure imgf000172_0002
[M + H] + =1793
元素分析（C H F CI N O -3HCM1.8H O)
80 93 3 2 14 26 2
計算値： C:45.40%, H:5.70%, N:9.26%, Cl:8.38%, F:2.69% 実測値： C:45.30%, H:5.67%, N:9.14%, F:2.60%, Cl:8.28% [0264] 化合物 183
[化 222]
Figure imgf000173_0001
[M + H] + =1791
元素分析（C H CI N O -2.4HCM0.5H O)
80 94 4 14 25 2
計算値： C:46.41%, H:5.72%, N:9.47%, Cl:10.96% 実測値： C:46.24%, H:5.72%, N:9.32%, Cl:10.96% [0265] 化合物 184
[化 223]
Figure imgf000174_0001
[M + H] + =1804
元素分析（C H C1N O -2.7HCM1H O)
81 97 4 15 24 2
計算値： C:46.26%, H:5.83%, N:9.99%, Cl:ll.29% 実測値： C:46.19%, H:5.77%, N:9.94%, Cl:ll.31% 化合物 185
[化 224]
Figure imgf000174_0002
[M + H] + =1779 元素分析（C H F CI N O -2.1HCM1.3H O)
80 91 3 2 12 27 2
計算値： C:46.63%, H:5.66%, N:8.16%, CI :7.05%, F:2.77% 実測値： C:46.83%, H:5.52%, N:8.51%, F:2.70%, CI :7.03% [0267] 化合物 186
[化 225]
Figure imgf000175_0001
[M + H] + =1765
元素分析（C H F CI N O -2HCM1H O)
79 89 3 2 12 27 2
計算値： C:46.57%, H:5.59%, N:8.25%, Cl:6.96%, F:2.80% 実測値： C:46.41%, H:5.57%, N:8.30%, F:2.90%, Cl:6.94% [0268] 化合物 187
[化 226]
Figure imgf000176_0001
[M + H] + = 1822
元素分析（C H FCIN O -2. IHCMIH O)
81 92 3 2 13 28 2
計算値： C:46.36%, H:5.58%, N:8.68%, Cl:6.93%, F:2.72% 実測値： C:46.59%, H:5.46%, N:8.91%, F:2.67%, CI :7.01% 化合物 188
[化 227]
Figure imgf000176_0002
[Μ + Η] + =1850
元素分析（C H FCIN O -3.1HCM2H O)
82 96 3 2 15 28 2
計算値： C:44.83%, H:5.65%, N:9.56%, Cl:8.23%, F:2.59( 実測値： C:44.92%, H:5.47%, N:9.81%, F:2.55%, Cl:8.27% [0270] 化合物 189
[化 228]
Figure imgf000177_0001
[M + H] + =1807
元素分析（C H F CI N O -2.1HCM1.5H O)
80 91 3 2 14 27 2
計算値： C:45.92%, H:5.59%, N:9.37%, Cl:6.95%, F:2.72% 実測値： C:45.95%, H:5.57%, N:9.51%, F:2.71%, Cl:6.97% [0271] 化合物 190
[化 229]
Figure imgf000178_0001
[M + H] + =1792
元素分析（C H F CI N O -3HCM1H O)
81 94 3 2 13 26 2
計算値： C:46.30%, H:5.71%, N:8.67%, Cl:8.44%, F:2.71% 実測値： C:46.28%, H:5.73%, N:8.76%, F:2.67%, Cl:8.30% 化合物 191
[化 230]
Figure imgf000178_0002
[M + H] + =1835
元素分析（C H F CI N O -2HCM1.5H O) 計算値： C:45.96%, H:5.52%, N:9.26%, Cl:6.70%, F:2.69% 実測値： C:45.92%, H:5.43%, N:9.42%, F:2.68%, Cl:6.78% [0273] 化合物 192
[化 231]
Figure imgf000179_0001
[M + H] + =1863
元素分析（C H F CI N O -3HCM2.5H O)
82 95 3 2 16 27 2
計算値： C:44.78%, H:5.64%, N:10.19%, Cl:8.06%, F:2.59% 実測値： C:44.80%, H:5.58%, N:10.24%, F:2.45%, Cl:8.07% [0274] 化合物 193
[化 232]
Figure imgf000179_0002
[M + H] =1887
元素分析（C H F CI N O S-2HCM0H O)
計算値： C: 45.42° H:5.51%, N:9.16%, CI :9.62%, F:2.66c 実測値： C: 45· 33°/ H:5.50%, N:9.19%, F:2.64%, Cl:6.62( 化合物 194
[化 233]
Figure imgf000180_0001
[M + H] + =1803
元素分析（C H C1N O -11.6H 0-2.8HC1)
82 98 4 14 24 2
計算値： C:46.53%, H:5.90%. N:9.26%, Cl:ll.39c 実測値： C:46.50%, H:5.68%. N:9.27%, Cl:ll.29( 化合物 195
[化 234]
Figure imgf000181_0001
[M + H] =1846
元素分析（C H C1N O -12.3H 0-2.9HC1)
82 95 4 15 26 2
計算値： C:45.26%, H:5.67%, N:9.66%, Cl:ll.24% 実測値： C:45.26%, H:5.37%, N:9.72%, CI: 11.17% 化合物 196
[化 235]
Figure imgf000182_0001
[M + H] =1858
元素分析（C H C1N O -10.8H O-l.5HC1)
83 95 4 15 26 2
計算値： C:47.25%%, H:5.64%, N:9.96%, CI :9.24% 実測値： C: 47.13%, H:5.34%, N:9.94%, CI :9.19% 化合物 197
[化 236]
Figure imgf000183_0001
[M + H] + =1898
元素分析（C H C1N O S-16.2H O-l.7HC1)
83 99 4 13 28 2
計算値： C:44.18%, H:5.95%. N:8.07%, Cl:8.96%, S:l.42% 実測値： C:44.20%, H:5.88%. N:8.14%, Cl:8.92%, S:l.33% 化合物 198
[化 237]
Figure imgf000183_0002
[M + H] + =1858 元素分析（C H C1N O -9.9H 0-2.1HC1)
83 95 4 15 26 2
計算値： C:47.12%, H:5.57%, N:9.93%, Cl:10.22% 実測値： C:47.13%, H:5.55%, N:9.91%, Cl:10.21% [0280] 化合物 199
[化 238]
Figure imgf000184_0001
[M + H] + =1803
元素分析（C H C1N O -11.3H 0-3.7HC1)
82 98 4 14 24 2
計算値： C: 45.94%, H:5.84%, N:9.15%, CI: 12.73% 実測値： C:45.85%, H:5.74%, N:9.32%, Cl:12.78% [0281] 化合物 200
[化 239]
Figure imgf000185_0001
[M + H] =1790
元素分析（C H CI N O -10.4H 0-2.7HC1)
81 95 4 13 25 2
計算値： C:46.81%, H:5.75%, N:8.76%, Cl:ll.43% 実測値： C:46.86%, H:5.82%, N:8.57%, Cl:ll.50% 化合物 201
[化 240]
Figure imgf000185_0002
[M + H] + =1818
元素分析（C H C1N O -11H 0-3HC1) 計算値： C:45.72%, H:5.68%, N:9.87%, Cl:ll.66% 実測値： C:45.74%, H:5.62%, N:9.96%, Cl:ll.69% [0283] 化合物 202
[化 241]
Figure imgf000186_0001
[M + H] + =1818
元素分析（C H C1N O -10.7H 0-2.8HC1)
81 95 4 15 25 2
計算値： C:45.99%, H:5.68%, N:9.93%, Cl:ll.4% 実測値： C:45.98%, H:5.6%, N:9.95%, Cl:ll.33% [0284] 化合物 203
[化 242]
◦◦、、
Figure imgf000187_0001
[M + H] + =1840
元素分析（C H CIFN O ■9.2H 0-2.7HC1)
82 95 4 2 13 25
o, H: 5. 55%, N:8.64%, CI: 11.28%, F:l.80(
Figure imgf000187_0002
o, H: 5.61%, N:8.60%, CI: 11.29%, F:l.23( 化合物 204
[化 243]
Figure imgf000187_0003
[M + H] + =1790
元素分析（C H C1N O -18.6H 0-3.1HC1) 計算値： C:43.42%, H:6.09%, N:8.13%, CI: 11.23% 実測値： C:43.30%, H:6.03%, N:8.71%, CI: 11.17%
[0286] 化合物 205
[化 244]
Figure imgf000188_0001
[M + H] + =1776
元素分析（C H C1N O -10.2H 0-2.9HC1)
80 93 4 13 25 2
計算値： C:46.46%, H:5.67%, N:8.81%, Cl:ll.83% 実測値： C:46.41%, H:5.68%, N:8.97%, Cl:ll.90%
[0287] 化合物 206
[化 245]
Figure imgf000189_0001
[M + H] =1889
元素分析（C H C1N O -10.7H 0-3.9HC1)
計算値: C: 46.39%, H:5.85°/ N:8.81%, CI: 12.58°/ 実測値: c: 46.28%, H:5.83°/ N:9.42%, CI: 12.60°/ 化合物 207
[化 246]
Figure imgf000189_0002
[M + H] + =1803 元素分析（C H C1N O -12.1H 0-3.6HC1)
82 98 4 14 24 2
計算値： C:45.71%, H:5.88%, N:9.10%, Cl:12.50°/ 実測値： C:45.67%, H:5.78%, N:9.14%, Cl:12.50°/ [0289] 化合物 208
[化 247]
Figure imgf000190_0001
[M + H] + =1783
元素分析（C H CI FN O -11H 0-2.7HC1)
83 91 2 3 12 25 2
計算値： C:47.90%, H:5.60%, N:8.08%, Cl:8.01( F:2.74( 実測値： C:48.00%, H:5.51%, N:8.13%, Cl:8.05( F:2.74( [0290] 化合物 209
[化 248]
Figure imgf000191_0001
[M + H] + =1770
元素分析（C H CI FN O -9H 0-2HC1)
82 88 2 3 11
計算値： C:49.08%, H 5.42%, N:7. 68%, CI: 7.07( F:2.84( 実測値: C: 49.02%, H:5.39%, N:7.79%, CI :7.00( F:2.83( 化合物 210
[化 249]
Figure imgf000191_0002
[M + H] + =1867
元素分析（C H CI FN O ·9Η 0-2.9HC1)
88 99 2 3 12 26 2 計算値： C:49.47%, H:5.66%, N:7.87%, Cl:8.13%, F:2.67% 実測値： C:49.54%, H:5.67%, N:7.95%, Cl:8.16%, F:2.92%
[0292] 化合物 211
[化 250]
Figure imgf000192_0001
[M + H] + =1823
元素分析（C H CI F N O -10H 0-2.6HC1)
86 95 2 3 12 26 2
計算値： C:49.20%, H:5.65%, N:8.01%, CI :7.77%, F:2.71% 実測値： C:49.33%, H:5.60%, N:8.08%, CI :7.86%, F:2.67%
[0293] 化合物 212
[化 251]
Figure imgf000193_0001
[M + H] + =17
元素分析（C H CI FN O -9H 0-2. OHCl)
計算値: C: 49.34%, H:5.49% N:7.63%, CI :7.02%, F:2.82( 実測値: C: 49.19%, H:5.42% N:7.65%, CI :7.07%, F:2.88( 化合物 213
[化 252]
Figure imgf000193_0002
[M + H] + =1756
元素分析（C H CI FN O -5H 0-2HC1)
81 86 2 3 11 26 2 計算値： C:50.66%, H:5.14%, N:8.02%, CI :7.38%, F:2.97% 実測値： C:50.63%, H:5.19%, N:8.20%, CI :7.40%, F:2.88%
[0295] 化合物 214
[化 253]
Figure imgf000194_0001
[M + H] + =1797
元素分析（C H CI FN O -10H 0-2.4HC1)
84 93 2 3 12 25 2
計算値： C:48.83%, H:5.63%, N:8.13%, CI :7.55%, F:2.76% 実測値： C:48.99%, H:5.58%, N:8.40%, CI :7.60%, F:2.76% [0296] 化合物 215
[化 254]
寸
O
寸
CO
o
Figure imgf000195_0001
[M + H] + =1784
元素分析（C H CI F N O -9H 0-2HC1)
83 90 2 3 11 26 2
計算値: C: H: 5. 49% , N: 7 CI :7.02( F:2.82( 実測値: C: H: 5. 53% , N: 7 CI :7.06( F:2.76( 化合物 216
[化 255]
Figure imgf000195_0002
[M + H] + =1797 元素分析（C H CI FN O -10H 0-2.5HC1)
84 93 2 3 12 25 2
計算値： C:48.74%, H:5.62%, N:8.12%, CI :7.71%, F:2.75% 実測値： C:48.78%, H:5.60%, N:8.33%, CI :7.78%, F:2.68% [0298] 化合物 217
[化 256]
Figure imgf000196_0001
[M + H] + =1770
元素分析（C H CI FN O -10H 0-2HC1)
82 88 2 3 11 26 2
計算値： C:48.65%, H:5.48%, N:7.61%, CI :7.00%, F:2.82% 実測値： C:48.68%, H:5.40%, N:7.73%, CI :7.06%, F:2.71% [0299] 化合物 218
[化 257]
Figure imgf000197_0001
[Μ + Η]τ=1798
82 88 2 3 13 26 2
計算値: C Η: 5. 40°/ Ν: :8 F:2.77( 実測値: C Η: 5. 37°/ Ν: :9 F:2.72( 化合物 219
[化 258]
Figure imgf000197_0002
[M + H] + =1823
元素分析（C H C1FN O -10H 0-3HC1)
84 91 2 3 14 25 2 計算値： C:47.72%, H:5.44%, N:9.28%, Cl:8.38%, F:2.70% 実測値： C:47.54%, H:5.49%, N:9.45%, Cl:8.39%, F:2.55% [0301] 化合物 220
[化 259]
Figure imgf000198_0001
[M + H] + =1817
元素分析（C H CI FN O -12. OH 0-2.7HC1)
83 90 2 4 12 26 2
計算値： C:46.73%, H:5.51%. N:7.88%, CI :7.81%, F:3.56% 実測値： C:46.70%, H:5.53%. N:7.92%, CI :7.88%, F:3.48% [0302] 化合物 221
[化 260]
Figure imgf000199_0001
[M + H] + =1803
元素分析（C H CI N O -15.9H 0-2.5HC1)
83 89 3 14 26 2
計算値： C:45.67%, H:5.69%. N:8.98%, Cl:8.93% 実測値： C:45.71%, H:5.51%. N:8.87%, Cl:8.96% 化合物 222
[化 261]
Chiral
Figure imgf000200_0001
[M + H] + 1828
元素分析（C H CIFN O -18. OH〇·3.2HC1)
計算値： C:43.91%, H:5.60%. N:8.02%, Cl:8.12%, F:3. 35c 実測値： C:43.87%, H:5.15%. N:8.01%, Cl:8.03%, F:3.24( 化合物 223
[化 262]
ZZ^ ^) [SOEO]
%ZQ -Q '%εζ•9:10 ·8:Ν '%0Ζ 'S:H '%6ΐ · ： : 「1 ¾
%ZQ 'S:d '% L •9:10 ·8:Ν ·%88 ·3Ή '%SZ ·9 ：0: 窵
ΐΟΗΧ -Ζ-Ο ΗΟ ΈΧ· Ο Ν d ΐθ Η
Figure imgf000201_0001
661
090/ L00Zd£/∑3d 6668Cl/.00i OAV Chiral
Figure imgf000202_0001
[M + H] + =1801
元素分析（C H CIFN 〇 -12.6H 0-2.3HC1
83 90 2 12 25 2
計算値： C:47.17%, H:5.60%. N:7.95%, CI :7.21%, F:3.60% 実測値： C:47.16%, H:5.44%. N:7.91%, CI :7.21%, F:3.48% 化合物 225
[化 264]
Chiral
Figure imgf000203_0001
[M + H] + =1799
元素分析（C H CI FN O -11.1H 0-2.3HC1)
83 91 2 3 12 26 2
計算値： C :47.83%, H:5.59%. N:8.06%, CI :7. 31' F:2.73% 実測値： C:47.87%, H:5.64%. N:8.03%, CI :7.36' F:2.69% 化合物 226
[化 265]
Chiral
Figure imgf000204_0001
[M + H] + =1826
元素分析（C H CI FN O -10.3H 0-2.2HC1
83 88 2 3 13 27 2
計算値： C:47.62%, H:5.34%. N:8.70%, CI :7.11%, F:2.72% 実測値： C:47.69%, H:5.46%. N:8.66%, CI :7.06%, F:2.58% 化合物 227
[化 266]
Chiral
Figure imgf000205_0001
[M + H] + =1797
元素分析（C H CI FN O -11.1H O-l.8HC1)
83 89 2 3 12 26 2
計算値： C:48.30%, H:5.52%. N:8.14%, Cl:6.53%, F:2.76% 実測値： C:48.41%, H:5.55%. N:7.62%, Cl:6.53%, F:2.53% 化合物 228
[化 267]
Ch iral
Figure imgf000206_0001
[M + H] + =1757
元素分析（C H C1N O -11.2H 0-2.2HC1)
85 98 2 12 25 2
計算値： C:50.03%, H:6.06%. N:8.24%, CI :7.30% 実測値： C:49.98%, H:6.00%. N:8.39%, CI :7.32% 化合物 229
[化 268]
Figure imgf000207_0001
[M + H] + = 1801
元素分析（C H CI FN O -11.9H 0-3. OHCl)
83 90 2 4 12 25 2
計算値： C:46.88%, H:5.54%. N:7.90%, Cl:8.34%, F:3.57% 実測値： C:46.93%, H:5.49%. N:7.68%, Cl:8.40%, F:3.34% 化合物 230
[化 269]
Chiral
Figure imgf000208_0001
[M + H] + 1826
元素分析（C H CI FN O -10. OH 0-2.2HC1)
83 88 2 3 13 27 2
計算値： C:47.75%, H:5.32%. N:8.72%, CI :7.13%, F:2.73% 実測値： C:47.72%, H:5.32%. N:8.92%, CI :7.06%, F:2.71% 化合物 231
[化 270]
Figure imgf000209_0001
[M + H] + =1828
元素分析（C H CI FN O -10.2H O-l.7HC1)
83 87 2 4 13 26 2
計算値： C:48.04%, H:5.30%. N:8.77%, Cl:6.32%, F:3.66% 実測値： C:48.33%, H:5.44%. N:7.83%, Cl:6.37%, F:3.22% 化合物 232
[化 271]
Figure imgf000210_0001
[M + H] + =1784
元素分析（C H C1N O -10.8H O-l.9HC1)
85 95 2 13 26 2
計算値： C:49.81%, H:5.83%. N:8.88%, Cl:6.75%
実測値： C:49.91%, H:5.75%. N:8.39%, Cl:6.79%
試験例 1
抗菌活性のインビトロ測定
(試験方法）
当業者に周知の陽イオン調整ミューラーヒントン液体培地を用いた微量液体希釈 法により、本発明化合物の!/、くつかにつ!/、て最小発育阻止濃度（MIC)を測定した。 (結果）
本発明の化合物は、バンコマイシン耐性菌を含む種々の細菌に対して強い抗菌活 性を示した。例えば、実施例 4の化合物は、バンコマイシン耐性型腸球菌である E.fa ecalis SR7914(van A)に対して、 MIC = 4 g/mLであった。またメチシリン耐性黄色 ブドウ球菌である S.aureus SR3637(H_MRSA)に対しては、 MIC = 0. S ^ g/mLであ つた。
[0315] 試験例 2
本発明化合物の水溶性および毒性を調べた。
本発明化合物は、良好な水溶性を示した。
また、化合物 2 (実施例 2)等は、ラットを使用した単回静脈内投与スクリーニング毒 性試験（投与量 30mg/kg)で、 C末端が COOHである対応化合物に比べて、腎臓 等の組織所見が良好であった。
[0316] 製剤例
以下に示す製剤例 1〜 8は例示にすぎな!/、ものであり、発明の範囲を何ら限定した ことを意図したものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異 性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和 物を意味する。
[0317] 製剤例 1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造した：
用量
(mg/カプセノレ）
活性成分 250
デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
[0318] 製剤例 2
錠剤は下記の成分を用いて製造した：
用量
(mg/錠剤）
活性成分 250
セルロース（微結晶） 400
二酸化ケイ素（ヒューム） 10 5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にした。
[0319] 製剤例 3
以下の成分を含有したエアロゾル溶液を製造した： 活性成分 0. 25
エタノーノレ 25. 75 合計 100. 00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部に加え、—30 °Cに冷却し、充填装置に移した。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈した。バブルユニットを容器に取り付けた。
[0320] 製剤例 4
活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造した：
活性成分 60mg
ァノプノ 45mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニ 中 10%溶液) 4mg
4. 5mg
0. 5mg
滑石 lmg
八き + 丄 50mg
活性成分、 およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて 、十分に混合した。ポリビュルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、つい で混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通した。このようにして得た顆粒を 50°Cで 乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通した。あらかじめ No. 60メッシュ U. S.ふ るいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および 滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得 た。
[0321] 製剤例 5
活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造した：
活性成分 80mg
59mg
微結晶性セルロース 59mg
2mg
合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200mgずつ充填した。
[0322] 製剤例 6
活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造した：
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分を No. 60メッシュ U. S .のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱し て融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁した。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型 に入れて冷却した。
[0323] 製剤例 7
活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造した：
活性成分 50mg
ナトリウ z—ス 50mg
シロップ し 25ml
安息香酸溶液 0. 10ml
香料 q. v.
q. v.
精製水を加え合計 5ml 活性成分を No. 45メッシュ U. S. のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにした。安息香酸溶液および香料 を水の一部で希釈して加え、攪拌した。ついで水を十分量加えて必要な体積にした
[0324] 製剤例 8
静脈用製剤は次のように製造した：
活性成分 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液を通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与する。 産業上の利用可能性
[0325] 本発明のグリコペプチド誘導体、その製薬上許容される塩およびそれらの溶媒和 物は、医療処置において有用であり、抗菌活性を含む生体活性を示す。従って、本 発明は、感染性疾患、特に、動物においてグラム陽性微生物によって引き起こされる 疾患を処置するための方法を提供し、本発明の化合物は、特にメチシリン耐性ブドウ 球菌によって引き起こされる感染を処置するのに有用である。また、この化合物は、 バンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)を含む、腸球菌による感染を処置するのに有用で ある。このような疾患の例には、重篤なブドウ球菌性の感染、例えば、ブドウ球菌心内 膜炎およびブドウ球菌敗血症がある。

Claims

Figure imgf000215_0001
[式中、
RAは、式：
-X^-Ar'-X'-Y-X'-Ar2
(ここに、
X1 X2および X3は、それぞれ独立して、
a)単結合、
b)—N = =N— —NR1—(ここに、 R1は水素または低級アルキル）、—O— - S SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基またはそれらの 連結基、または
c)同一もしくは異なる上記 (b)記載のへテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在し て!/、てもよくかつ置換されて!/、てもよ!/、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Yは、 NR2CO— -CONR2- (ここに、 R2は水素または低級アルキル）、または 式：
[化 2]
一 N N一
Figure imgf000216_0001
または
(式中、 Rはアルキレン）
で示される基であり；および
Ar1および Ar2は、それぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有し て!/、てもよ!/、炭素環基またはへテロ環基である）
であり；
RBは、
NHNR 'RY
(ここに、
RXは、水素または低級アルキルであり；
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、 C ( = NH) NH CSNH COC ONH CN、置換されていてもよい複素環基、低級アルキルカルボニルおよび置換 されて!/、てもよ!/、力ルバモイルからなる群から選択される）；または
NRzORw
(ここに、
RZは、水素または低級アルキルであり；
Rwは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケ ニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環カルボニルまた は置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイルである）
であり；
RGは、水素または置換されていてもよいアルキルであり、該アルキルには N = = N NR1—(ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O S SO お よび SO—からなる群から選択されるへテロ原子基が介在していてもよく；および Rは置換されてレ、てもよ <、アルキルである]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物 (但し、以下の化合物を除く
[化 3]
Figure imgf000217_0001
[化 4]
Figure imgf000217_0002
[化 5]
Figure imgf000218_0001
[化 6]
Figure imgf000218_0002
[化 7]
Figure imgf000219_0001
ヽ
、丫OH
OH
0·
CI
。、.
[化 10]
Figure imgf000220_0001
[化 11]
Figure imgf000221_0001
) o
[2] RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、 C ( = NH) NH 、 CSNH 、 CO
CONH 、 CN、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよいカノレバ モイルからなる群から選択される、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩 、またはそれらの溶媒和物。
[3] RBが、
NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり；
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいカノレバ モイルである）；または
NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり；
RWは、水素または置換されて!/、てもよ!/、低級アルキルである）
である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物 [4] RBが、
NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり；
RYは、水素、または OHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキル、または 低級アルキルで置換された力ルバモイルである）；または
NRzORw
(ここに、
RZは、水素であり；
RWは、水素、または OHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキルである） である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
〇
[5] Yが、—NR2CO—または CONR2 （ここに、 R2は水素または低級アルキル）で ある、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
[6] Ar1が、置換されて!/、てもよ!/、フエニルまたは置換されて!/、てもよ!/、5〜7員の N原 子含有へテロ環基である、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容される塩
、またはそれらの溶媒和物。
[7] Ar1が、フエニルまたはォキソで置換されて!/、てもよい 5〜7員の N原子含有へテロ 環基である、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物。
[8] Ar1が、次式：
[化 12]
Figure imgf000223_0001
のいずれかで示される基である、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、またはそれらの溶媒和物。
[9] Ar2が、置換されていてもよいフエニルである、請求項 1または 2記載の化合物、そ の製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[10] Ar2が、ハロゲンおよびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される同一ま たは異なる 1〜2個の置換基で置換されたフエニルである、請求項 1または 2記載の 化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[11] Ar2が、次式
[化 13]
Figure imgf000223_0002
のいずれかで示される基である、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、またはそれらの溶媒和物。
X1および X3力 S、それぞれ独立して、 a)単結合、
b)—N = =N— —NR1—(ここに、 R1は水素または低級アルキル）、—O— - S SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基またはそれらの 連結基、または
c)同一もしくは異なる上記 (b)記載のへテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在し て!/、てもよ!/、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
X2が単結合である、
請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
[13] X1および X3力、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレ ンであり；
X2が単結合である、
請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
[14] が水素および/または Rが— CH (NHRD) CH CH (CH ) (ここに、 RDは水素ま たは低級アルキル)である、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
[15] RBが、
NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり；
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいカノレバ モイルである）；または
NRZORW
(ここに、
RZは、水素であり；
RWは、水素または置換されて!/、てもよ!/、低級アルキルである）であり；
Yが、—NR2CO—または CONR2 （ここに、 R2は水素または低級アルキル）で あり；
Ar1が、置換されて!/、てもよ!/、フエニルまたは置換されて!/、てもよ!/、5 7員の N原 子含有へテロ環基であり；
Ar2が、置換されていてもよいフエニルであり；
X1および X3力 S、それぞれ独立に、
a)単結合、
b)—N = =N— —NR1—(ここに、 R1は水素または低級アルキル）、—O— - S SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基またはそれらの 連結基、または
c)同一もしくは異なる上記 (b)記載のへテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在し て!/、てもよ!/、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
X2が単結合であり；
RGが水素であり；
Rが— CH (NHRD) CH CH (CH ) (ここに、 RDは、水素または低級アルキル）であ る、
請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
RBが、
NHNR"RY
(ここに、
RXは、水素であり；
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいカル バモイルである）；または
NRzORw
(ここに、
RZは、水素であり；
RWは、水素または置換されて!/、てもよ!/、低級アルキルである）であり；
Yが、 NR2CO または— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）であ り； Ar1が、フエニルまたはォキソで置換されて!/、てもよい 5〜7員の N原子含有へテロ環 であり；
Ar2が、ハロゲンおよびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される同一また は異なる 1〜2個の置換基で置換されたフエニルであり；
X1および X3が、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレン であり；
X2が単結合であり；
RGが水素であり；
Rが— CH (NHRD) CH CH (CH ) (ここに、 RDは、水素または低級アルキル）である 請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
RBが、
NHNR"RY
(ここに、
RXは、水素であり；
RYは、水素、または OHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキル、または 低級アルキルで置換された力ルバモイルである）；または
NRzORw
(ここに、
RZは、水素であり；
RWは、水素、または OHもしくは低級アルコキシで置換された低級アルキルである）で あり：
Yが NHCO または CONH であり；
Ar1が、次式
[化 14]
Figure imgf000227_0001
のいずれかで示される基であり；
Ar2が、次式
[化 15]
Figure imgf000227_0002
の!/ヽずれかで示される基であり；
X1および X3が、それぞれ独立に、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレン であり；
X2が単結合であり；
RGが水素であり；
Rが— CH (NHRD) CH CH (CH ) (ここに、 は、水素または低級アルキル）である
2 3 2
、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 次式：
[化 16]
Figure imgf000228_0001
[化 17]
Figure imgf000228_0002
[化 18]
Figure imgf000229_0001
[化 19]
Figure imgf000229_0002
[化 20]
Figure imgf000230_0001
または [化 21]
Figure imgf000230_0002
のいずれかで示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物 である、請求項 1記載の化合物。
[19] RBが、
NHNRXRY
(ここに、
RXは、水素であり；
RYは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、 COCONH、または低級アル キノレカノレポ二ノレである）；または
NRzORw
(ここに、
RZは、水素であり；
RWは、水素または置換されて!/、てもよ!/、低級アルキルである）であり；
Yが、 NR2CO または— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）であ り；
Ar1が、フエニルまたはォキソで置換されて!/、てもよい 5〜7員の N原子含有へテロ環 であり；
Ar2が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルコキシ、および低級アルキルからなる群から選 択される同一または異なる 1〜2個の置換基で置換されたフエニルであり；
X1および X3が、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレン であり；
X2が単結合であり；
RGが水素であり；
Rが— CH (NHRD) CH CH (CH ) (ここに、 RDは、水素または低級アルキル）である 請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[20] RBが、
NHNRXRY
(ここに、 RXは、水素であり；
RYは、 CH CH OH、または COCONHである）；または COCH 、 一 NHOH であり；
Yが、 NR2CO または— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）であ り；
Ar1が、フエニルまたはォキソで置換されて!/、てもよい 5〜7員の N原子含有へテロ環 であり；
Ar2が、ハロゲン、およびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される同一ま たは異なる 1〜2個の置換基で置換されたフエニルであり；
X1が低級アルキレン； X3が、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり； X2が単結合であり；
RGが水素であり；
Rが— CH (NHRD) CH CH (CH ) (ここに、 RDは、水素または低級アルキル）である 、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[21] 次式：
[化 22]
Chiral
Figure imgf000232_0001
[化 23]
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000233_0002
[化 25]
Figure imgf000234_0001
[化 26]
Chiral
Figure imgf000234_0002
[化 27]
Figure imgf000235_0001
Figure imgf000235_0002
[化 29] Chiral
Figure imgf000236_0001
[化 30]
Chiral
Figure imgf000236_0002
[化 31] Chiral
Figure imgf000237_0001
[化 33]
Figure imgf000238_0001
9£Z
£19090/ L00Zd£/L3d 6668εΐ/ 00Ζ OAV
Figure imgf000239_0001
のいずれかで示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物 である、請求項 19記載の化合物。
請求項 1〜21のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
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