JP2002520422A - グリコペプチド抗生物質、グリコペプチド抗生物質のコンビナトリアルライブラリーおよびその作成方法 - Google Patents

グリコペプチド抗生物質、グリコペプチド抗生物質のコンビナトリアルライブラリーおよびその作成方法

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JP2002520422A
JP2002520422A JP2000560150A JP2000560150A JP2002520422A JP 2002520422 A JP2002520422 A JP 2002520422A JP 2000560150 A JP2000560150 A JP 2000560150A JP 2000560150 A JP2000560150 A JP 2000560150A JP 2002520422 A JP2002520422 A JP 2002520422A
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Abstract

(57)【要約】 式：Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７［式中、各ダッシュは、共有結合を表し；Ａ１は、修飾又は非修飾 −アミノ酸残基、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、複素環、複素環−カルボニル、複素環−アルキル、複素環−アルキル−カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、グアニジニル、カルバモイル、又はキサンチルを含み；ここでＡ２〜Ａ７のそれぞれは、修飾又は非修飾 −アミノ酸残基を含み、それによって（ｉ）Ａ１は、Ａ２上のアミノ基に結合し、（ii）Ａ２、Ａ ４及びＡ６のそれぞれは、芳香族側鎖を有し、この芳香族側鎖は、２つ以上の共有結合により共に架橋しており、そして（iii）Ａ７は、末端カルボキシル、エステル、アミド、又はＮ−置換アミド基を有し；そしてＡ１〜Ａ７の１つ以上は、グリコシド結合を介して、それぞれ１つ以上の糖残基を有する１つ以上のグリコシド基に結合しており；少なくとも１つの該糖残基は、式：ＹＸＲ、Ｎ＋（Ｒ １）＝ＣＲ２Ｒ３、Ｎ＝ＰＲ１Ｒ２Ｒ３、Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３はＰ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３の１つ以上の置換基を有し、ここで、Ｙは、単結合、Ｏ、ＮＲ１又はＳであり；Ｘは、Ｏ、ＮＲ１、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（ＮＲ１）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、又はハロ（この場合Ｙ及びＲは、存在しない）である。］のグリコペプチド。本発明の複数のグリコペプチドを含んでなる化学ライブラリー。グリコペプチド抗生物質から誘導されたアグリコンのグリコシル化によるグリコペプチドの製造方法。グリコペプチド抗生物質からシュードアグリコンを生成し、そのシュードアグリコンをグリコシル化するグリコペプチドの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願
【０００２】 本出願は、１９９８年７月１４日に提出された同時係属米国出願番号第０９／
１１５,６６７号（仮出願に変更されたため）および１９９９年５月１９日に提
出された同時係属米国出願番号第６０／１３４,８３９号の優先日の利点を請求
し、その両方の完全な開示を参考として本明細書に組み込む。
【０００３】 発明の背景
【０００４】発明の分野
【０００５】 本発明は、既知のグリコペプチド抗生物質に構造的に類似したグリコペプチド
化合物およびグリコペプチド化合物のライブラリーおよびこれらのライブラリー
の作成方法に関する。該化合物は、修飾された炭水化物部分を含む。ライブラリ
ーは、オリゴペプチドにコンジュゲートした多種多様なセットの炭水化物官能性
をもたらすコンビナトリアルケミカル技法を使用して作成する。
【０００６】発明の背景
【０００７】 グリコペプチド抗生物質は、細菌細胞壁合成に使用される基質の結合部位とし
て作用する空洞または間隙を有する強固なペプチド構造に化学的に結合した少な
くとも１つのサッカリド基を有することを特徴とする。グリコペプチド抗生物質
はさらに、ペプチド骨格を含むアミノ酸の実体および相互接続並びに分子内の糖
残基の数および置換パターンに応じて、様々な亜群に分類される。グリコペプチ
ド抗生物質は、一般に、グラム陽性細菌に対して活性であるが、グラム陰性細菌
に対しては比較的効力がない。
【０００８】 グリコペプチド抗生物質の中で最も著明であるのはバンコマイシンである。バ
ンコマイシンは、アミコラトプシスオリエンタリス（Amycolatopsis orientali
s）により産生され、ほとんどの多剤耐性グラム陽性細菌に対して効力があるこ
とから「最後の頼みの薬物」としばしば称される。しかし、近年、バンコマイシ
ン耐性株のいくつかの細菌が出現した。［Cohen M.、(1992)；Neu H.、(1992)
］。病院の５〜２５％の腸球菌株が現在バンコマイシンに耐性であると推定され
ている［Axelsen,P.H.等(1997)］。細菌の中で最も恐れられているのは、黄色ブ
ドウ球菌であり、これは危険な呼吸器および血液感染をもたらすことがある。こ
の細菌のバンコマイシン耐性およびバンコマイシン非感受性株も近年報告されて
いる［Milewski(1996)］。
【０００９】 バンコマイシンの構造式が下に示され、これはヘプタペプチド構造に共有結合
した二糖部分を特徴とする。バンコマイシンの構造は、「ダルバヘプチド（dalb
aheptide）」と称されるクラスの分子に配置される［Malabarba A.等(1997a)］
。一般にダルバヘプチドは、ペプチド結合により共に連結し、少なくとも５つの
アミノ酸残基の芳香族置換基を介した架橋により強固なコンフォメーションに維
持された７つのアミノ酸の存在を特徴とする。バンコマイシンの「アグリコン」
と一般的に称される、バンコマイシンのヘプタペプチド構造では、アミノ酸２、
４、および６の芳香族側鎖が、エーテル結合を介して共に融合している。アミノ
酸５および７の側鎖は、炭素−炭素結合を介して接続している。アミノ酸１およ
び３はそれぞれロイシンおよびアスパラギンである。他の天然のグリコペプチド
抗生物質は、フェノール性ヒドロキシル基との結合形成を通してアミノ酸４の芳
香族置換基に連結したグルコース残基を有する点で、バンコマイシンに類似して
いる。グルコース残基は、次いで、その近位ヒドロキシル位を通して、独特なア
ミノ糖のＬ−バンコサミンに連結している。この糖は、グリコペプチド抗生物質
から切り離され、両方の糖の存在がこのクラスの抗生物質の薬物動態特性を増強
することが判明した。［Nagarajan R.(1988)、(1991)、(1993)］。
【００１０】
【化１】
【００１１】 （Ｉ） バンコマイシンの抗微生物活性は、細菌細胞壁の生合成を妨害できることに起
因することが知られている。［Nagarajan R.(1993)］。ＮＭＲ証拠により、バ
ンコマイシンのヘプタペプチド鎖は、細胞壁の形成に使用される二糖−ペンタペ
プチド前駆体のＤ−アラニル−Ｄ―アラニン末端と多くの水素結合を形成するこ
とが示される［Prowse W.等(1995)；Pierce C.等(1995)；Williams D.等(198
8)参照］。バンコマイシンの細胞壁前駆体とのこの相互作用が、細胞壁会合の続
くグリコシル転移反応および／またはペプチド転移反応段階を阻害または予防す
るようである。この作用形態の支持するものは、バンコマイシン耐性細菌株は、
Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクテート配列で終結するペンタペプチド前駆体を産生する
ことが判明したという事実である。耐性株に対するバンコマイシンの効力の減少
は、薬物とＤ−アラニル−Ｄ−ラクテート基質の間の水素結合相互作用の減少に
起因すると仮定されている。Ｄ−アラニル−Ｄ−ラクテートに対するバンコマイ
シンの親和性は、Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニンに対するよりも２〜３桁低い（４
.１ｋｃａｌ／ｍｏｌ）と推定されている［Walsh C.(1993)］。
【００１２】 バンコマイシンおよび他のグリコペプチド抗生物質の糖残基は、結合活性に影
響を及ぼすことが示された。糖残基の構造変化により、抗生物質の活性に有意な
変化が生じ得る。［Malabarba(1997)、Nagarajan,R.(1993)］。グリコペプチド
抗生物質上の糖残基は、表面結合ペプチドリガンドに対するこれらの分子の結合
活性を増強し得ると提唱されている。結合活性の増強について少なくとも２つの
異なる機序が提唱されている。［Kannan(1988)、Gerhard(1993)、Allen(1997)］
。
【００１３】 例えば、バンコマイシンの生物活性は、多くの他のグリコペプチド抗生物質の
生物活性と共に、分子の凸（リガンドの結合していない）面での結合相互作用に
因る二量体化により増強することが提唱されている。［Williams D.等(1993)；
Gerhard U.等(1993)］。二量体化は、バンコマイシン分子の二糖基により容易
になると信じられ、表面結合Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａペプチドリガンドに対する
バンコマイシンの結合活性の増加により活性に影響を及ぼすと考えられている［
Williams、(1998)］。二量体化の構造的証拠が、ＮＭＲおよび結晶学的研究の両
方から得られ、異なるグリコペプチド抗生物質により溶液中で形成された二量体
の安定性に有意な差異があることが判明した［MacKay(1994)］。二量体化定数の
差異は、他の点では天然ｄ−Ａｌａ−ｄ−Ａｌａ基質に非常に類似した結合親和
性を有する、異なるグリコペプチド抗生物質の生物活性の顕著な差異を少なくと
も部分的に説明し得ることが提唱される［Williams（1998）］。
【００１４】 活性の増強に関する第２の機序がまた、糖の１つの上にＮ−アルキル鎖を含む
、グリコペプチド抗生物質テイコプラニンについて提唱されている。このＮ−ア
ルキル鎖は、膜と相互作用し、従って、テイコプラニン分子を膜表面に「アンカ
ー」することにより、表面結合Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａリガンドに対するテイコ
プラニンの効果的な結合活性を増加させることが示唆されている［Beures（1995
）］。バンコマイシン炭水化物部分への疎水性置換基の付着は、バンコマイシン
耐性株に対する活性を増強するようであることに注目すべきである。例えば、バ
ンコサミン糖のアミン窒素上にアルキル化により疎水性基を付着させると、バン
コマイシン耐性株に対する活性は２桁増加する［Nagarajan（1991）］。親油性
基が抗生物質を細胞表面に位置させ、リガンド結合を細胞内プロセスとさせ、こ
れにより部分的にＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌａｃに対する結合親和性の減少が克服され
得ると推測される。従って、グリコペプチド抗生物質上の糖は、実質的にペプチ
ド基質と相互作用しないようであるが、それらは生物活性の増加に非常に重要な
役割を果たす。それ故、グリコペプチドクラスの抗生物質を基にした新規抗菌剤
の設計の１つの可能性ある成功裡の戦略は、分子の炭水化物部分の修飾を含む［
Malabarba（1997a）］。
【００１５】 グリコペプチド抗生物質のバンコマイシンのクラスの関連メンバーは、リスト
セチン、エレモマイシン、アボパルシンおよびテイコプラニンを含む。これらの
化合物のいくつかを、図１にバンコマイシンと共に示す。これらの全ての化合物
の化学構造は、アミノ酸および架橋における差異の少ない、アグリコンコアとし
てのダルバヘプチド構造を含むが、糖残基の性質並びにアグリコンコアへの糖残
基の付着の数および点に関して互いに最も特徴的に異なっている。バンコマイシ
ン型の抗生物質の生物活性は糖残基の性質により変化することが知られている。
【００１６】 バンコマイシンおよび他のグリコペプチド抗生物質由来の新規薬物候補を得る
１つのアプローチは、天然のグリコペプチドの１つ以上の糖残基の化学的修飾を
含む。例えば、以前に記述されているように、アルキル鎖を、アミノ糖のアミノ
基などの分子の糖残基に付着できる［Cooper,R等（1996）］。他の半合成アプロ
ーチは、分子のペプチド部分に適用される古典的エステル化およびアミド化法を
含む［Malabarba,A.等（1997b）］。親油性アルキル鎖を抗生物質に付着するこ
とにより、より良好な膜アンカリングが得られ、よって、細胞壁でのグリコペプ
チドの効果的活性は増加することが提唱されている［Felmingham,D.（1993）］
。追加の糖の存在もまた、活性の増強された化合物をもたらし、これは二量体化
能の向上に起因し得る［Malabarba,A.等（1997a）；Allen N.等（1997）］。バ
ンコマイシン分子の修飾への他の半合成アプローチは、ポリペプチド結合ポケッ
トの誘導体化を含む［Pavlov A.等（1993）］。
【００１７】 バンコマイシン耐性株に対する活性の増大した新規化合物を産生する以前の努
力は、典型的には、天然グリコペプチドの特異的標的誘導体の直接合成を含んだ
。これは、活性のスクリーニングに使用する適切なセットの薬物候補を得るため
の、非常に多くの時間と費用を必要とする遅く比較的退屈なプロセスである。グ
ルコペプチド系抗生物質に基づいた新規薬物候補の合成に向けた組合せアプロー
チを開発することが望ましい。これを認識して、Griffinおよび共同研究者は、
異なるペプチド鎖がアミノ酸７のカルボキシレートに付加されたバンコマイシン
誘導体のコンビナトリアル（組合せ）ライブラリーを合成した。バンコマイシン
感受性またはバンコマイシン耐性株に対して、非誘導体化天然産物と比べて有意
に活性を向上させた候補は同定されなかった。努力の失敗は、天然産物に関連し
たライブラリーの合成を含む戦略に重要な必要性を強調する：置換基が活性に効
果を及ぼす証拠のある場所の分子の位置に該置換基を導入することが必須である
。グリコペプチド抗生物質の場合、分子の炭水化物部分の変化は、活性の増加に
おいて糖残基により果たされる比較的大きな役割に鑑みて保証されるようである
。糖残基が様々な官能性を有するグリコシル化バンコマイシン誘導体を作成する
ための酵素の使用が提唱および探求されている［Solenberg（1997）］。しかし
、このように酵素を使用して調製できる化合物の範囲は、所望の官能基化糖残基
に特異的な酵素の有用性により限定されている。これはグルコースおよびキシロ
ースについてのみ実証されており；バンコサミンは酵素法を使用して付着された
ことがなく、活性を示す化合物が酵素法を使用して産生されたことも全くない。
炭水化物部分を組合せ的に変化させたグルコペプチド系抗生物質のライブラリー
を作成する他の戦略も報告されていない。
【００１８】 天然産物の比較により、グリコペプチド抗生物質上の糖の性質および配置は抗
生物質活性に重要な役割を果たすことが明らかになってきた。さらに、活性に重
要であり得る炭水化物上の位置について、半合成努力からいくつかの情報がある
。例えば、我々は、バンコサミン窒素上に疎水性置換基を含むいくつかのバンコ
マイシン誘導体が、バンコマイシン耐性株に対して向上した活性を示すことをす
でに記載した。しかし、活性に影響を及ぼすバンコマイシンのグルコース残基上
の修飾の報告は全くない。事実、アミノ酸４に付着した２つ以上の糖を含むグリ
コペプチド抗生物質について、アグリコンに直接付着した糖を修飾して活性を向
上できることは文献に示唆されていない。グルコース残基は「結合に対して独立
的な寄与は全くなく、結合定数に関してその役割は、単にアグリコン部分に対し
て最適にバンコサミンを位置づけることであるようである」と論じられている［
Kannan等（1988）］。
【００１９】 バンコサミン様グリコペプチド抗生物質間の構造活性相関は、残基６のベンジ
ル位でのアミノ糖およびアミノ酸４位でのＮ−アルキルまたはＮ−アリール置換
アミノ糖の存在は、ＶＲＥおよびＶＳＥの両方に対して抗生物質活性を増加させ
ることを示す。しかし、これらの傾向は、ブドウ球菌および連鎖球菌などの他の
グラム陽性細菌に対して必ずしも常に維持されない。さらに、Ｎ−アルキル化、
Ｎ−アシル化、Ｎ−オキシドの形成またはＣ−６位でのエステル基の修飾以外は
糖基上に官能性を導入する効果を伝える研究は全くない。グリコペプチド抗生物
質上の糖の性質および配置は、抗生物質活性に、かかる重要な役割を果たしてい
るので、糖置換基を最適化するためにより多くの研究が必要である。かかる研究
はバンコマイシン耐性細菌に対するより良好な抗生物質をもたらすだけでなく、
細菌膜での相互作用の機序に関するより多くの情報を提供し得る。異なる糖置換
基をもつ誘導体の調製は、現在提唱されている相互作用における糖の役割を明ら
かにするだけでなく、細胞表面でのグリコペプチド抗生物質の新規な特異的また
は非特異的相互作用の発見をもたらし得る。天然および半合成グリコペプチド抗
生物質の構造活性相関に関する論評については、Malabarba等、Med.Res.Rev.、1
997、17、69；Nagarajan、Antimicrob.Agents Chemother.、1991、35、605；Na
garajan、J.Antibiotics、1993、46、1181；CooperおよびThompson、Ann.Rep.Me
d.Chem.、1996、31、131；Malabarba等、Eur.J.Med.Chem.、1997、32、459；All
en等、J.Antiobiotics、1997、50、677参照。
【００２０】 組合せ戦略は、ペプチド、核酸、および様々な小分子ライブラリーの合成に成
功裡に適用されているが、炭水化物をベースにしたライブラリーの作成には十分
に使用されていない。炭水化物ライブラリーの作成へ向けたほとんどのアプロー
チは、溶液中で実施される。二および三糖化合物の多様なライブラリーの作成へ
向けた固相アプローチも報告されている［Liang等（1996）］。固相法により、
大過剰の反応物を使用することによって、反応を完了させることが可能となる。
固相アプローチはまた、生成物の化合物の空間的分割も可能となる。アミノ酸が
変化したグリコペプチドライブラリーは、固相で産生される。しかし、グリコペ
プチド抗生物質が固相法を使用して製造できることは示唆されていない。
【００２１】 発明の概要
【００２２】 本発明は、式Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７を有するグリコペプ
チド組成物に関し、ここで各々のダッシュは共有結合を示し；ここでのＡ１基は
、修飾されているか、または修飾されていないアミノ酸残基、アルキル、アリー
ル、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロ環、ヘテロ
環−カルボニル、ヘテロ環−アルキル、ヘテロ環−アルキル−カルボニル、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、グアニジニル、カルバモイル、またはキ
サンチルを含み；ここでのＡ２からＡ７基の各々は、修飾されているか、または
修飾されていないアミノ酸残基を含み、ここで（ｉ）Ａ１基は、Ａ２基上のアミ
ノ基に連結し、（ｉｉ）Ａ２、Ａ４およびＡ６基の各々は、芳香族側鎖を有し、
この芳香族側鎖は２つ以上の共有結合により共に架橋し、（ｉｉｉ）Ａ７基は末
端カルボキシル、エステル、アミド、またはＮ置換アミド基を有する。
【００２３】 Ａ１からＡ７基の１つ以上が、グリコシド結合を介して、１つ以上の糖残基を
各々有する１つ以上のグリコシド基に連結していることがさらに必要とされ；こ
こでの上記糖残基の少なくとも１つは、式ＹＸＲ、Ｎ＋(Ｒ１)＝ＣＲ２Ｒ３、Ｎ
＝ＰＲ１Ｒ２Ｒ３、Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３またはＰ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３の１つ以上の置換
基を有し、ここでＹ基は、単結合、Ｏ、ＮＲ１またはＳであり；Ｘ基は、Ｏ、Ｎ
Ｒ１、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｓ、Ｃ(ＮＲ１)Ｏ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ １ 、またはハロ（ＹおよびＲが存在しない場合）であり；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２および
Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロ
イル、アラルカノイル、ヘテロ環、ヘテロ環−カルボニル、ヘテロ環−アルキル
、ヘテロ環−アルキル−カルボニル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホ
ニル；および任意の薬学的に許容されるその塩であり；ただし、Ｙが単結合であ
り、ＸがＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルである場合、Ｒは水素ではなく；Ｘおよび
Ｙは両方共Ｏではなく；ＸおよびＹはそれぞれ、ＳおよびＯ、またはＯおよびＳ
ではなく；２つ以上の上記置換基が存在する場合、それらは同一または異なり得
； ただし、Ａ４がＹＸＲ基（Ｙは単結合であり、ＸはＮＨであり、Ｒはアルカノイ
ルである）によりその２位が置換されたグルコース残基に連結している場合、上
記グルコース残基はさらに、別の糖残基により置換されており；Ａ４が、二糖（
グルコース残基はＮ置換アミノヘキソース残基を有する）に連結している場合、
上記グルコース残基はアルカノイルオキシではない少なくとも１つのＹＸＲ基を
有し；Ａ４がアシルアミノグルクロネート残基に連結している場合、上記アシル
アミノグルクロネート残基はさらに糖残基により置換されている。
【００２４】 本発明はまた、各々が上記の式を有する、複数のグリコペプチドを含む化学ラ
イブラリーに関する。
【００２５】 本発明はさらに、（ａ）１つ以上の有機溶媒に可溶性で、グリコペプチド抗生
物質由来であるアグリコン（このアグリコンは正確に１つの遊離フェノール性ヒ
ドロキシル基を有する）；および（ｉｉ）保護された第１のグリコシルドナー（
供与体）を選択し；（ｂ）非酵素的グリコシル化反応を有機溶媒中で進行させて
、第１のグリコシド結合を形成させ、これは上記の遊離ヒドロキシル基を、第１
のグリコシルドナーのアノマー炭素に連結して、保護された第１のグリコシル残
基を有するシュードアグリコンを提供し；（ｃ）第１グリコシル残基から１つの
保護基を選択的に除去して、第１グリコシル残基上に正確に１つの遊離ヒドロキ
シル基を有するシュードアグリコンを提供し；（ｄ）第２の保護されたグリコシ
ルドナーを選択し；および（ｅ）非酵素的グリコシル化反応を有機溶媒中で進行
させて、第２のグリコシド結合を形成させ、これはシュードアグリコン上の上記
の遊離ヒドロキシル基を、第２のグリコシルドナーのアノマー炭素に連結させる
ことを含む、グリコペプチドの製造方法に関する。
【００２６】 本発明はさらに、（ａ）１つ以上の有機溶媒に可溶性であるグリコペプチド抗
生物質を選択し；（ｂ）グリコペプチド抗生物質をルイス酸と接触させて、分解
反応を進行させ糖残基を除去して、シュードアグリコンの糖残基上に正確に１つ
の遊離ヒドロキシル基を有するシュードアグリコンを生成し；（ｃ）保護された
グリコシルドナーを選択し；（ｄ）非酵素的グリコシル化反応を有機溶媒中で進
行させて、シュードアグリコン上の遊離ヒドロキシル基を、グリコシルドナーの
アノマー炭素に連結するグリコシド結合を形成させることを含む、グリコペプチ
ドの製造方法に関する。
【００２７】 本発明はさらに、（ａ）Ａ４に連結したヘキソース残基の６位のみに遊離一級
ヒドロキシル基を有する保護されたグリコペプチドを選択し；（ｂ）保護された
グリコペプチドを、化合物ＡｒＳＯ２Ｇ（ここでＡｒはアリール基であり、Ｇは
脱離基である）と、グリコペプチドスルホネートエステルを形成する、遊離一級
ヒドロキシル基の反応を可能とするに効果的な条件下で接触させ；（ｃ）グリコ
ペプチドスルホネートエステルを、求核試薬と、置換グリコペプチドを生成する
、スルホネート基の置換を可能とするに効果的な条件下で接触させることを含む
、グリコペプチドの製造方法に関する。
【００２８】 本発明はさらに、コンビナトリアル型式で少なくとも２段階実施して化学ライ
ブラリーを作成することによる化学ライブラリーの作成方法に関し、ここでの各
段階は、置換基をグリコペプチドに導入する。
【００２９】 本発明はさらに、コンビナトリアル型式で実施される少なくとも２段階を実施
することによる化学ライブラリーを作成する別の方法に関し；ここで少なくとも
１つの段階は、置換糖残基を導入するグリコシル化反応を含む。
【００３０】 発明の詳細な説明
【００３１】定義
【００３２】 「グリココンジュゲート」は、任意のサイズの少なくとも１つの炭水化物に連
結した任意の分子を含む。分子はペプチドまたはタンパク質、核酸、小分子、脂
質、または別の炭水化物であり得；天然でも非天然起源でもよい。「グリコペプ
チド」は、少なくとも１つの炭水化物に連結したペプチドを含むグリココンジュ
ゲートである。「グリコペプチド抗生物質」は、抗菌活性をもつ天然のグリコペ
プチドの１つであり、例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、リストセチン
、クロロエレモマイシンおよびアボパリシンを含む。
【００３３】 「アグリコン」は、ペプチドコアのみを残して、グリコペプチドから炭水化物
残基を除去した結果である。「シュードアグリコン」は、グリコペプチドのＡ４ 残基に連結した二糖残基の２つの糖残基の一方のみを除去した結果である。従っ
て、シュードアグリコンは、Ａ４が単糖残基に連結したアグリコンを含む。
【００３４】 「ダルバヘプチド」は、アミノ酸残基５および７のアリール置換基の間の直接
的炭素−炭素結合を含む架橋、およびアミノ酸残基２および４、並びに４および
６の置換基の間のアリールエーテル架橋を含む、７つのアミノ酸残基の少なくと
も５つの芳香族置換基の間の架橋により強固なコンフォメーションに維持された
ヘプタペプチド部分を含むグリコペプチドである。異なるダルバヘプチドのアミ
ノ酸残基２および４〜７は、天然のグリコペプチド抗生物質に見られるものであ
る。これらのアミノ酸残基は、残基２および６が必ずしも常にその芳香族環上に
塩素置換基を有さず、遊離ヒドロキシルまたはアミノ基上の置換が存在し得ると
いう点においてのみ異なる。アミノ酸残基１および３は、異なるダルバヘプチド
で実質的に異なり得；両方がアリール置換基を有する場合、これらは架橋し得る
。ダルバヘプチド構造を有する分子は、例えば、上記のグリコペプチド抗生物質
を含む。
【００３５】 「アルキル」という用語は、単結合または多重結合により接続された１〜２０
の炭素原子を有する非環式または非芳香族環式基を意味する。アルキル基は、ハ
ロ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、
アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＣＯＯＨ、アロイルオキシ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、アルキルチオ、アルカノイ
ル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミド、アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロ環、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−ア
ルキル、ＣＯＮ(アルキル)２、ＣＯＯ−アラルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＯ
−アルキルまたはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環の任意の組合
せにより置換されたホスホニウムの１つ以上により置換され得る。
【００３６】 「アリール」という用語は、６〜２０炭素原子並びに単結合により融合または
接続され得る１〜４環を有する非ヘテロ環芳香族化合物由来の基を意味する。ア
リール基は、アルキル、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−アルキル、ヘテロ環
−カルボニル、ハロ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ、アリールヒドラジノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アラルキルオキシ、アロイルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、トリアルキルアンモニウム、アルキルチオ、アルカノイル、アルカノイ
ルオキシ、アルカノイルアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ア
ロイル、アラルカノイル、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アラルキル、ＣＯＯ−ア
リール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ(アルキル)２またはアルキル
、アリール、アラルキルまたはヘテロ環の任意の組合せにより置換されたホスホ
ニウムの１つ以上により置換され得る。「アラルキル」という用語は、アリール
基により置換されたアルキル基を意味する。
【００３７】 「ヘテロ環」という用語は、単結合により融合または接続され得る、１〜４環
を有するヘテロ環化合物由来の基を意味し；該化合物は、炭素、窒素、酸素、硫
黄またはリンであり得る３〜２０環原子を有する。ヘテロ環基は、アルキル、ア
リール、アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、ヒドラ
ジノ、アルキルヒドラジノ、アリールヒドラジノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ
、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイルオキシ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、アルキルチオ、アルカノイル、アル
カノイルオキシ、アルカノイルアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アロイル、アラルカノイル、ＣＯＯＨ−アルキル、ＣＯＯ−アラルキル、Ｃ
ＯＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ(アルキル)２または
アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環の任意の組合せにより置換され
たホスホニウムの１つ以上により置換され得る。
【００３８】 「アルコキシ」、「アリールオキシ」および「アラルキルオキシ」という用語
は、それぞれ、酸素原子の、アルキル、アリール、またはアラルキル基への結合
から得られた基を意味する。「アルカノイル」、「アロイル」および「アラルカ
ノイル」という用語は、それぞれ、カルボニルの、アルキル、アリール、または
アラルキル基への結合から得られた基を意味する。「ヘテロ環−アルキル」およ
び「ヘテロ環−カルボニル」という用語は、それぞれ、ヘテロ環基の、アルキル
またはカルボニル基への結合から得られた基を意味する。「ヘテロ環−アルキル
−カルボニル」という用語は、ヘテロ環−アルキル基のカルボニル基への結合か
ら得られた基を意味する。「保護ヒドロキシル」という用語は、酸または塩基で
の処理により、還元により、または光への曝露により容易に除去されて遊離ヒド
ロキシル基を再生する基に結合したヒドロキシル基を意味する。
【００３９】 本明細書に使用した「ルイス酸」という用語は、鉱酸および有機カルボン酸の
例外の除く、塩基から電子対を受容できる任意の物質を意味する。本明細書に使
用した「有機溶媒」という用語は、非水性溶媒、好ましくはケトン、ハロゲン化
溶媒、エーテル、エステルおよび非ヘテロ環芳香族溶媒を意味する。
【００４０】 「化学ライブラリー」は、異なる構造を有する合成された化合物のセットであ
る。化学ライブラリーを生物活性についてスクリーニングして、目的の個々の活
性化合物を同定し得る。
【００４１】 「グリコシルドナー」は、アノマー脱離基、好ましくはスルホキシドを有する
糖またはグリコシド残基であり、これは、活性化されてアノマー炭素を、活性化
基を置換する求核試薬との反応を受け易くさせ、よってグリコシド結合を形成し
得る。
【００４２】 本明細書に使用した「脱離基」という用語は、求核試薬によりスルホニル基か
ら用意に置換される基である。脱離基の例は、ハロ、アルコキシ、アリールオキ
シ、アルカノイルオキシおよびアリールスルホニルオキシである。
【００４３】 「ＤＭＦ」という用語は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＴＨＦ
」はテトラヒドロフランを意味し：「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し；
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「
ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し；「Ｔｆ」はトリフルオロアセチル基を意
味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ＤＩＥＡ」はジイソプ
ロピルエチルアミンを意味し；構造式の「Ａｌｌ」は、アリル基を意味し；「Ｆ
ｍｏｃ」は９−フルオレニルメチルオキシカルボニルを意味し；「ＨＯＢｔ」は
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、「ＯＢｔ」は１−オキシベンゾトリアゾ
リル基を意味し；「ＰｙＢＯＰ」はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリ
ピロリジン−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸を意味し；「Ｓｕ」はスクシニ
ミジル基を意味し；「ＨＢＴＵ」はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,
Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸を意味し；「ａｌｏ
ｃ（アロク）」はアリルオキシカルボニルを意味し；および「ＣＢｚ」はベンジ
ルオキシカルボニルオキシを意味する。
【００４４】 本発明のグリコペプチド組成物は、式Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−
Ａ７を有し、ここで各々のダッシュは共有結合を示し；ここでのＡ１基は、修飾
されているか、または修飾されていないアミノ酸残基、アルキル、アリール、ア
ラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロ環、ヘテロ環−カ
ルボニル、ヘテロ環−アルキル、ヘテロ環−アルキル−カルボニル、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、グアニジニル、カルバモイル、またはキサンチ
ルを含み；ここでのＡ２からＡ７基の各々は、修飾されているか、または修飾さ
れていないアミノ酸残基を含み、ここで（ｉ）Ａ１基は、Ａ２基上のアミノ基に
連結し、（ｉｉ）Ａ２、Ａ４およびＡ６基の各々は、芳香族側鎖を有し、この芳
香族側鎖は２つ以上の共有結合により共に架橋し、（ｉｉｉ）Ａ７基は末端カル
ボキシル、エステル、アミド、またはＮ置換アミド基を有する。
【００４５】 Ａ１からＡ７基の１つ以上が、グリコシド結合を介して、１つ以上の糖残基を
各々有する１つ以上のグリコシド基に連結していることがさらに必要とされ；こ
こでの上記糖残基の少なくとも１つは、式ＹＸＲ、Ｎ＋(Ｒ１)＝ＣＲ２Ｒ３、Ｎ
＝ＰＲ１Ｒ２Ｒ３、Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３またはＰ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３の１つ以上の置換
基を有し、ここでＹ基は、単結合、Ｏ、ＮＲ１またはＳであり；Ｘ基は、Ｏ、Ｎ
Ｒ１、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｓ、Ｃ(ＮＲ１)Ｏ、
Ｃ(Ｏ)ＮＲ１、またはハロ（ＹおよびＲが存在しない場合）であり；Ｒ、Ｒ１、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノ
イル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロ環、ヘテロ環−カルボニル、ヘテロ環
−アルキル、ヘテロ環−アルキル−カルボニル、アルキルスルホニルまたはアリ
ールスルホニル；および任意の薬学的に許容されるその塩であり；ただし、Ｙが
単結合であり、ＸがＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルである場合、Ｒは水素ではなく
；ＸおよびＹは両方共Ｏではなく；ＸおよびＹはそれぞれ、ＳおよびＯ、または
ＯおよびＳではなく；２つ以上の上記置換基が存在する場合、それらは同一また
は異なり得； ただし、Ａ４がＹＸＲ基（Ｙは単結合であり、ＸはＮＨであり、Ｒはアルカノイ
ルである）によりその２位が置換されたグルコース残基に連結している場合、上
記グルコース残基はさらに、別の糖残基により置換されており；Ａ４が、二糖（
グルコース残基はＮ置換アミノヘキソース残基を有する）に連結している場合、
上記グルコース残基はアルカノイルオキシではない少なくとも１つのＹＸＲ基を
有し；Ａ４がアシルアミノグルクロネート残基に連結している場合、上記アシル
アミノグルクロネート残基はさらに糖残基により置換されている。
【００４６】 修飾アミノ酸残基は、その芳香族基が、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルカ
ノイル、または求電子置換反応によりまたはアルキル化剤またはアシル化剤とフ
ェノール性ヒドロキシル基の反応により容易に導入される他の基により置換され
ているアミノ酸残基；および、そのヒドロキシルまたはアミノ基上に保護基、ま
たは、アルカノイル、アロイル、アラルキル、アラルカノイル、カルバモイル、
アルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロ環、ヘテロ環−アル
キルまたはヘテロ環−カルボニル置換基を含むが、これに限定されない他の容易
に導入される置換基を有するアミノ酸残基を含む。好ましい保護基の例は、アセ
チル、アリルオキシカルボニル（ａｌｏｃ）、ＣＢｚ、アリル、ベンジル、ｐ−
メトキシベンジルおよびメチルを含む。ヒドロキシル基の修飾は、フェノール性
ヒドロキシル基、ベンジルヒドロキシル基、または脂肪族ヒドロキシル基上で起
こる。Ａ２、Ａ４およびＡ６に加えて他のアミノ酸残基も、その芳香族置換基を
介して架橋し得る。
【００４７】 好ましくは、グリコペプチドのＡ２〜Ａ７残基は、ペプチド結合により連続的
に連結され、上記に定義したダルバヘプチドのように架橋されている。従って、
好ましいグリコペプチドは、残基が、図１に示したように、天然グリコペプチド
抗生物質のように連結されたペプチドコアを有する。Ａ３での異なるアミノ酸の
置換が許容され、これは上記した、全位置の修飾アミノ酸残基と同様である。本
発明の好ましい実施形態において、Ａ１残基は、−アミノ酸であり、これは、末
端アミノ基上で、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、
アラルカノイル、ヘテロ環、ヘテロ環−カルボニル、ヘテロ環アルキル、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、グアニジニル、カルバモイル、またはキサ
ンチルにより置換され得、Ａ１〜Ａ７の構造および相互接続は、バンコマイシン
のそれであり、すなわち、グリコペプチドは、バンコマイシンのヘプタペプチド
コアを有し、上記のＡ１〜Ａ７上でのアミノ酸修飾および置換を受ける。
【００４８】 本発明のグリコペプチドは、グリコシド結合を介して、Ａ１〜Ａ７残基に付着
した少なくとも１つのグリコシド基を含む。好ましくは、グリコシド基は、Ａ４ 残基に付着する。本発明の１つの好ましい実施形態において、ヘキソース残基が
、直接Ａ４に結合し、ＹＸＲ基により置換されている。ＹＸＲ基において、Ｙが
単結合を示す場合、ＸＲは糖残基の炭素原子に直接結合する。Ｘがハロである場
合、ＹおよびＲは存在せず、ハロ基が、ＬＸＸ、ＣＸおよび下記した他の化合物
のように、糖残基の炭素原子に直接結合する。ＹＸＲは、過酸化物のＯＯＲ、ま
たはＯＳＲまたはＳＯＲ基を示すものではない。ヘキソース残基は、単糖残基で
も、二糖またはオリゴ糖残基の一部であってもよい。さらにより好ましくは、Ｙ
ＸＲ基は、ヘキソースのＣ−６位に位置する。最も好ましくは、Ｙは単結合であ
り、ＸはＮＲ１またはＳであり、すなわち、置換アミノまたはチオ基はヘキソー
スのＣ−６位に付着する。本発明の１つの実施形態において、グリコシド基はＡ ６ 残基にも付着する。本発明の別の好ましい実施形態において、Ａ４に連結した
ヘキソース残基は、式Ｎ＝ＰＲ１Ｒ２Ｒ３を有するイリド基により置換され、こ
こでＲ１、Ｒ２およびＲ３は好ましくはアリールである。
【００４９】 本発明は上記の化合物の全てを含むが、本発明の好ましい実施形態において、
グリコペプチド組成物はバンコマイシン由来である。従って、本発明は、バンコ
マイシンのグルコース残基のＣ−６位の選択的誘導体化の方法を含む。我々は、
この位置での置換基は、生物活性に劇的な効果を及ぼし得ることを発見した。例
えば、硫黄を介してグルコースＣ−６位に付着した(２−チオ−６−アザチミン)
によるグルコースＣ−６ヒドロキシルの置換は、試験した全ての株に対する活性
の増加を引き起こす。
【００５０】
【化２】
【００５１】 さらにこの位置が置換されバンコサミン糖上でさらなる置換が起こる場合、生物
活性は予測不可能で非相加的様式で影響される。例えば、グルコースのＣ−６で
の上記の２−チオ−６−アザチミン置換がバンコサミン窒素上での４−(４−ク
ロロフェニル)ベンジル基の置換と同時に起こる場合（これもまた全ての株に対
して活性を増加させる）、いくつかの細菌株に対する活性は、どちらか１つの置
換で観察された活性よりも増加し、一方、他の株に対しては、活性はバンコマイ
シンさえよりも低い。
【００５２】 適切な保護基のセットを導入し、Ｃ−６ヒドロキシル基を、Ａ４でヘキソース
残基を有するグリコペプチドの全ての他のヒドロキシル基から区別する戦略が、
下記のスキーム１に示され、バンコマイシンのグルコースＣ−６ヒドロキシルの
官能基化が示される。
【００５３】
【化３】
【００５４】 類似の基による両方のアミンの保護は、過剰のアシル化試薬の使用を必要とす
るが、バンコサミンアミン基の選択的官能基化を可能とするＮ−メチルロイシン
残基の選択的保護が知られている。Pavlov等、J.Antibiotics、1993、46、1731
参照。グルコース−６位でのメシチレンスルホニル基の選択的導入は、この位置
を、他のヒドロキシル基から区別し、メシチレンスルホニル基を置換するさらな
る反応を可能とし多くの誘導体を与える。様々な官能基が、一級アリールスルホ
ニル基の求核置換の一般的な方法の使用により直接、またはアジドおよびヨード
基を含む最初の置換生成物のさらなる合成修飾によりグルコース−６位で導入さ
れる。例えば、ヨード基は様々な求核試薬により置換されて追加のＣ６−誘導体
を産生する。好ましい求核試薬はチオール化合物、特にヘテロ環チオールである
。６位でのアジド基の修飾は、例えば、アジド基をアミノ基に還元し、次いで、
還元的アルキル化、求核置換、または当業者に公知の他のアミノ基反応により官
能基化して実施される。これらのアプローチは、図７〜１０および例の多くに示
されている。本発明の好ましい実施形態において、アジド基はホスフィン化合物
との反応により部分的に還元されてイミノホスホランを生成する。
【００５５】 前記の方法により得られた特異的誘導体、およびこれらの誘導体の抗生物質活
性は、以後に提示する。例えば、置換ジアジンまたは置換トリアジン、例えば、
２−チオ−６−アザチミンのグルコース−６位での導入により、ＶＲＥを含む試
験した細菌の全５つの株に対する活性が増加する。大きな疎水性基、特に全また
は部分的陽性荷電を有するもの、例えば、Ｎ＋(Ｒ１)＝ＣＲ２Ｒ３、Ｎ＝ＰＲ１ Ｒ２Ｒ３、Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３またはＰ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３（ここでＲ１、Ｒ２、およ
びＲ３の１つ以上がかさのある基である）も活性を増加させる。
【００５６】 グルコース−６ヨード誘導体のバンコサミンアミン基でのＮ−デシルおよびＮ
−４−(４−クロロフェニル)ベンジル基の導入は、ハロゲン化物置換のみで観察
された以上のさらなる活性の増強を引き起こす。これらの２つの疎水性基は、以
前に、アミノ酸−４二糖のバンコサミンまたは４−エピ−バンコサミン残基のア
ミン基に導入した場合に、ＶＳＥおよびＶＲＥに対してグリコペプチド抗生物質
の活性化を増加させることが示された。疎水性およびハロゲン化物置換の各々は
個々に抗生物質活性を増加させるので、両方の変化を１つの構造に合わせると、
さらに良好な活性が得られることが期待された。意外にも、これらの修飾効果は
相加的ではなく、この結果は期待され得なかった。個々の変化は活性を増加させ
るが、変化の組合せにより、細菌株依存性を示す生成物が得られ、活性の複合増
加、または、個々の変化以下であるだけでなく、バンコマイシンそれ自体よりも
低い活性の複合減少が得られる。それ故、グルコース残基に変化を導入すること
により、バンコサミンに施した変化により、この非天然系では予測できない活性
がもたらされるグリコペプチドが産生される。
【００５７】 本発明の好ましいグリコペプチド化合物は：Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベ
ンジルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイ
シン（化合物ＸＬＩＩ；例参照）、グルコース−Ｃ６−２−チオ−６−アザチミ
ンバンコマイシン（ＬＸＩＶ）、グルコース−Ｃ６−２−チオ−４−ヒドロキシ
−６−メチルピリミジンバンコマイシン（ＬＸＸＶＩＩＩ）、Ｎ−４−(４−ク
ロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−２−チオ−５−アミ
ノ−１,３,４−チアジアゾールバンコマイシン（ＬＸＸＸＩＩＩ）、Ｎ−４−(
４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−２−チオ−４
−アミノ−３−ヒドラジノ−１,２,４−トリアゾールバンコマイシン（ＬＸＸＸ
ＩＶ）、Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−Ｃ
６−２−チオ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジンバンコマイシン（ＬＸＸ
ＸＶ）、Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−Ｃ
６−２−チオ−６−アザチミンバンコマイシン（ＬＸＸＸＶＩ）、バンコサミン
−Ｎ−4−(４−クロロフェニル)ベンジル−グルコース−Ｃ６−ヨードバンコマ
イシン（ＬＸＸＩＩａ）、グルコース−Ｃ６−Ｎ−２−キノキサリニル−バンコ
サミン−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコマイシン（ＬＩＩ）、バ
ンコサミン−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジル−グルコース−Ｃ６−Ｓ−
３−アミノ−５−メルカプト−１,２,４−トリアゾールバンコマイシン（ＬＸＸ
ＩＩＩ）、グルコース−Ｃ６−メシチレンスルホニルバンコマイシン（ＸＬＩ）
、グルコース−Ｃ６−ヨードバンコマイシン（ＬＸＸ）、グルコース−Ｃ６−ア
ジドバンコマイシン（ＸＬＶＩ）、グルコース−Ｃ６−ブロモバンコマイシン（
ＣＸ）、グルコース−Ｃ６−アミンバンコマイシン（ＸＬＶＩＩ）、グルコース
−Ｃ６−ヒドラジンバンコマイシン（ＸＬＩＶ）、バンコサミン−Ｎ−４−(４
−クロロフェニル)ベンジル−グルコ−ス−Ｃ６−イミノトリフェニルホスホラ
ンバンコマイシン（ＣＸＸＸＶＩ）である。
【００５８】 本発明の化合物の化学ライブラリーは、グリコペプチド上に多くの異なる置換
基、特に糖残基上に置換基を導入することの生物活性に対する効果を探索するた
めに調製される。化学ライブラリーの任意の調製において、少なくとも２段階を
実施し、その各々の段階はグリコペプチド上に置換基を導入する。多くの異なる
前以て決定された置換基が、少なくとも２つの位置の各々で独立に導入される組
合せ型式が確立され、多くのグリコペプチドを含むライブラリーが得られ、ここ
で、前以て決定された置換基の各々の可能な組合せを提示する。例えば、３つの
位置を置換し、３６の異なる置換基（１２の３セット）が選択され、１２の各セ
ットの１つが各位置で置換される場合、ライブラリー中のユニークな化合物の全
数（その各々が３つの置換基を有する）は、１２×１２×１２＝１,７２８であ
る。組合せ合成を自動システムで実施すれば、大量の関連化合物が比較的迅速に
調製され得ることは容易に明らかである。組合せ合成を実施する方法は公知であ
り、数個の論評文献に記載されている［Thompson(1996)、Gallop(1994)、Gordon
(1994)、Terrett(1995)］。
【００５９】 置換基が、２つの異なる反応スキームの使用により、本発明のグリコペプチド
ライブラリー化合物に導入される。１つの反応スキームで、グリコシル化反応を
使用して、所望の置換基を有する糖を、下記に詳述したように、グリコペプチド
抗生物質、アグリコンまたはシュードアグリコンの様々な位置上のヒドロキシル
基に付着させる。他の反応スキームは、スキーム１に示したように、およびそれ
に伴う議論および数個の例で記載したように、ヘキソースＣ−６ヒドロキシル基
を誘導体化する方法である。本発明のライブラリーの構築において、少なくとも
２つの段階を組合せ形式で実施する。これらの段階は、上記に概略を示した２つ
の反応スキームから独立に選択され、よってライブラリーは、どちらかのスキー
ムで排他的にまたは２つの組合せを使用して構築される。
【００６０】 個々にまたは化学ライブラリーの一部としてグリコペプチド化合物を調製する
に適切な１つの方法は、適切に保護されたアグリコンの合成で開始される。アグ
リコンの全ての反応性官能基（アミン、カルボン酸、フェノールおよびベンジル
アルコール）を、糖を付着させるヒドロキシル基、好ましくは残基４上のフェノ
ール性ヒドロキシル基を除き適切に保護する。カルボン酸は、使用する他の保護
基に直交する基で保護され、すなわち、カルボン酸保護基は、分子上の他の保護
基の除去に適切な条件下では除去されない。さらに、有機溶媒中で保護アグリコ
ンを可溶性とさせる保護基を使用する。保護基は、最終グリコペプチド化合物に
存在しても、酸性または塩基性条件、接触水素化または光への曝露により除去さ
れてもよい。アグリコンがバンコマイシンから得られる場合、保護基は以下であ
ることが好ましい：アミン窒素上のカルボキシベンジル（ＣＢｚ）、ベンジルエ
ステル基；Ａ５およびＡ７のフェノール性ヒドロキシル上のベンジル、アリルま
たはメチルフェノール性エーテル、および脂肪族ヒドロキシル上のアセテート。
バンコマイシンのアグリコンを調製する別の方法を、図２および３、および例に
示す。
【００６１】 この適切に保護されたアグリコンは、非酵素的反応を介して、有機溶媒中で様
々なグリコシルドナーによりグリコシル化され、よって、アグリコンとグリコシ
ルドナーの間にグリコシド結合が形成される。好ましくは、グリコシルドナーは
、６位またはいずれかの場所で官能基化された活性化単糖アノマースルホキシド
である。これらのスルホキシドドナーは、グリコシド結合形成後に単一のヒドロ
キシルの選択的保護が可能となるように異なって保護される。この選択的脱保護
を可能とする適切な保護基は、２,２−ジメチルアセトアセテート基、４−アジ
ドブチリル基および他の保護基の存在下で除去できる任意の他の基である。
【００６２】 アグリコンフェノール性ヒドロキシル基の修飾スルホキシドグルコシル化は、
隣接基である糖のＣ−２でのアセテートまたは他の立体障害のないエステルの使
用により達成され得る。この修飾グルコシル化において、活性化単糖アノマース
ルホキシドを利用した好ましいグリコシル化手順のように、アノマー中心での脱
離基は、２,６−ジ−ｔ−ブチルメチルピリジンの存在下で無水トリフルオロメ
タンスルホン酸（Ｔｆ２Ｏ）により活性化されるスルホキシド部分である。グリ
コシル化手順の修飾は、反応物へのＢＦ３の添加を含む。理論に拘束されないが
、ＢＦ３の存在は、酸の存在下では不安定である望ましくないオルト−エステル
副生成物の形成を防ぐと信じられている。修飾手順の使用により、所望のβグリ
コシド結合が得られる。ＢＦ３の使用は、改良である。なぜなら、以前には、Ｃ
−２での非常にかさのあるエステル（例えばピバレート）の存在が、隣接基関与
を使用してスルホキシド法によるβグリコシド結合の形成中の望ましくないオル
ト−エステルの形成を防ぐために必要であったからである。これらのかさのある
エステルは除去が、強塩基性条件下を除き、非常に困難であり得る。
【００６３】 前記のグルコシル化反応をポリマーレジン上で、好ましくはこれらの化合物の
カルボン酸官能性を適切なレジンに結合させた後に実施することが好ましい。カ
ルボン酸基をレジンに付着させるために、最初に選択的に脱保護しなければなら
ない。カルボン酸の保護基としてのｐ−ニトロベンジルエステルの使用は、保護
ヒドロキシル基の存在下でのカルボン酸の選択的脱保護を容易にするために好ま
しい。適切なレジンは、付着のために適切に官能基化された反応溶媒中で不溶性
の架橋ポリマー、例えばＳＡＳＲＩＮ（Wangのレジン）である。一旦レジンに結
合すると、付着した糖上の異なって保護されたヒドロキシル基を脱保護する。別
法として、このヒドロキシル基は、レジンに付着させる前に遊離する。なぜなら
、ヒドロキシル基は結合反応を妨害しないからである。次いで、遊離ヒドロキシ
ル基は、第２グリコシル化反応で求核試薬として作用する。この第２グリコシル
化において、ヒドロキシルを、好ましくは固相反応で、様々なアジド糖を用いて
グリコシル化する。グリコシル化反応後、アジド基を還元し、次いで、得られた
アミノ基を誘導体化する。ライブラリー作成の固相部分は、平行合成または混合
および分割戦略を使用して実施できる。次いで、炭水化物−修飾グリコペプチド
誘導体を脱保護し、レジンから切断する。次いで、このセットの化合物を、ペプ
チド結合および抗細菌活性についてアッセイする。
【００６４】 保護基を本発明の任意の化合物から除去することが望ましい場合、その除去は
、当業者に公知の方法を使用して達成される。好ましい保護基の除去法は、以下
の通りである。アミン上のＡｌｏｃ基、およびアリルエステルまたはアリルエー
テルは、１：１酢酸：ＤＭＦ中で、Ｐｄ(０)媒介反応、例えば[Ｐｈ３Ｐ]２Ｐｄ
(ＩＩ)Ｃｌ２およびＢｕ３ＳｎＨを使用して除去する。アセテート保護基は、Ｔ
ＨＦ／メタノール中ヒドラジンを使用して除去する。
【００６５】 グリコペプチド化合物のライブラリーを作成する別の方法は、適切に保護した
シュードアグリコンの合成で開始される。残基Ａ４に二糖を有する保護グリコペ
プチド抗生物質、すなわち、図１５および例で示したように、追加の糖残基を有
するシュードアグリコンを、有機溶媒中、ルイス酸で処理し、追加の糖残基を除
去する。本発明の好ましい実施形態において、ルイス酸は、好ましくはジエチル
エーテルとの錯体としての三フッ化ホウ素である。グリコペプチド抗生物質がバ
ンコマイシンである場合、アリルオキシカルボニル（ａｌｏｃ）基が、Ａ１およ
びバンコサミン残基のアミン上、脂肪族ヒドロキシル基上のアセテート、フェノ
ール性ヒドロキシル上のアリルフェニルエーテル、およびＡ７末端カルボキシル
上のアリルまたはｏ−ニトロベンジルエステル上に存在することが好ましく；固
相合成を使用する場合、ｏ−ニトロベンジルエステルが好ましい。追加の糖残基
を除去し、シュードアグリコン（ここでは、追加の糖が付着する残留残基Ａ４糖
上のヒドロキシル基を除く、全ての反応性官能基（アミン、カルボン酸、フェノ
ール、およびベンジルアルコール）が適切に保護されている）を残す分解反応が
進行する。
【００６６】 シュードアグリコンは、１つの糖残基が既に付着したアグリコンのグリコシル
化で上記したように、非酵素的反応を介して有機溶媒中でグリコシル化される。
【００６７】 シュードアグリコンからのグリコペプチド化合物の固相合成で、分子は、好ま
しくは、保護されたシュードアグリコンからｏ−ニトロベンジル基を除去した後
にレジンに付着させる。
【００６８】 以下の例は、本発明の様々な態様を説明するために提示され、それを制限する
ものではない。
【００６９】 例
【００７０】一般的手順
【００７１】 特記しない限り、分取逆相ＨＰＬＣによる生成物の精製は、PHENOMENEX LUNA
Ｃ１８カラム（２１.２ｃｍ×２５０ｍｍ）、５ｍ粒子サイズを使用して実施し
；半分取逆相ＨＰＬＣは、VydacＣ１８カラム（１０×２５０ｍｍ）、５ｍ粒子
サイズを使用して実施する。検出は、２８５ｎｍでのＵＶ吸収測定による。
【００７２】方法Ａ ：化合物を、ＤＭＦ−水またはＤＭＦ−メタノール中に溶かし、ついで、
水で希釈し、ろ過（０.４５μｍ）する。０.１〜１ｍＬサンプルの複数回の注入
が、沈降およびカラムへの過剰添加を回避するためにほとんどの分離で必要であ
る。７〜８ｍＬ／分の流速で０.１％酢酸を含む水中アセトニトリル勾配を使用
する。この方法により精製された生成物は、１−ブタノール（期待される水分含
量で約１：１）で処理し、減圧下で蒸発乾固する。次いで、この固体をメタノー
ルに溶かし、トルエンで希釈し、減圧下で蒸発させる。
【００７３】方法Ｂ ：化合物を、水または水−メタノールまたは水−ＤＭＦ混合物に溶かし、
ろ過（０.４５μｍ）する。０.１〜１ｍＬサンプルの複数回の注入が、沈降およ
びカラムへの過剰添加を回避するためにほとんどの分離で必要である。７〜８ｍ
Ｌ／分の流速で０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリル勾配を使用
する。この方法により精製された生成物を減圧下で蒸発して、アセトニトリルを
除去（浴温度は２５℃またはそれ以下に維持し、バンコサミン残基の損失を回避
する）し、残りの水溶液を凍結し凍結乾燥する。各々の水性サンプルの純度は、
凍結乾燥前に分析ＨＰＬＣにより確認する。
【００７４】方法Ｃ ：化合物を、水または水−メタノールまたは水−ＤＭＦ混合物に溶かし、
ろ過（０.４５μｍ）する。０.１〜１ｍＬサンプルの複数回の注入が、沈降およ
びカラムへの過剰添加を回避するためにほとんどの分離で必要である。水中アセ
トニトリル勾配（リン酸でｐＨ＝３に調整した０.５％トリエチルアミン）を使
用する。この方法により精製した生成物は、ポリスチレンカラム（１０ｍｍ×６
００ｍｍ）上での吸着により脱塩し、次いで、５カラム容量の水で洗浄し、０.
１％酢酸を含む水中７５％メタノールで溶出する。生成物を含む画分を合わせ、
メタノールを減圧下で除去し、得られた水溶液を凍結し凍結乾燥させた。各水性
サンプルの純度は、凍結乾燥前に分析ＨＰＬＣにより確認する。
【００７５】 例１：Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃバンコマイシンアリルエステル（ＩＩＩ）
【００７６】 ａ）Ｎ,Ｎ’−ジアリルオキシカルボニルバンコマイシン（ＩＩ）
【００７７】 バンコマイシン・ＨＣｌ（１３ｇ、８.７ｍｍｏｌ）の１０５ｍＬの水溶液に
、ゆっくりと８０ｍＬアセトンを加える。次いで、ＮａＨＣＯ３（１.５４ｇ、
１８.３ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ水溶液を５分間かけて加えると、濃厚な白色のス
ラリーが得られる。１０分間撹拌した後、懸濁液を、Ｎ−(アリルオキシカルボ
ニルオキシ)スクシンイミド（１８ｇ、９０ｍｍｏｌ）の７０ｍＬアセトン溶液
で処理する。数時間以内に反応液は透明になり、室温で３６時間撹拌する。ＴＬ
Ｃ（６：４：１、クロロホルム−メタノール−水）により、バンコマイシン（基
線）が全く残っていないこと、および１つの主なグリコペプチド生成物（Ｒｆ＝
０.３）が示される。粗反応混合物を、１−ブタノール（１００ｍＬ）で処理し
、減圧下で蒸発乾固する。固体を５０ｍＬメタノールに溶かし、３００ｍＬジエ
チルエーテルへの添加により沈降させる。全ての塊を粉砕し、白色懸濁液を１時
間４℃で静置する。約２００ｍＬの透明な上清をデカントし、残りの懸濁液を遠
心分離し、上清をデカントする。白色固体を２４０ｍＬアセトンと共に激しく混
合し、懸濁液を遠心分離し、上清をデカントする。固体をメタノールに溶かし、
３００ｍＬトルエンで希釈し、減圧下で蒸発させると、（ＩＩ）（１５.５ｇ、
痕跡量のＮＨＳ不純物を含む）が得られ、これはさらに精製することなく使用で
きる。所望であればＮＨＳを除去する。固体を最小限のメタノール／ＤＭＦ（１
：１）に溶かし、水への添加により沈降させる。懸濁液をよく混合し、懸濁液を
遠心分離し、上清をデカントする。白色固体はメタノールに溶かし、画分を合わ
せ、過剰のトルエンで希釈し、減圧下で蒸発させ真空乾燥させる。Ｎ−(アリル
オキシカルボニルオキシ)スクシンイミドの調製は、Int.J.Peptide Protein R
es.1991、37、556-564に報告されている。
【００７８】 ｂ）Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃバンコマイシンアリルエステル（ＩＩＩ）
【００７９】 化合物（ＩＩ）（５ｇ、３ｍｍｏｌ）を２８ｍＬ ＤＭＳＯに、アルゴン雰囲
気下で（１時間撹拌しながら）溶かす。粉末ＮａＨＣＯ３（２.５ｇ、３０ｍｍ
ｏｌ）を加え、懸濁液を１０分間撹拌し、次いで、アリルブロミド（１.３ｍＬ
、１５ｍｍｏｌ）を加える。７時間撹拌し続け、その後、ＴＬＣにより（ＩＩ）
が消失し、１つの主な生成物が示される。反応液を、添加時に形成された沈降物
がちょうど再度溶けるまで、ゆっくりとアセトン（約２５ｍＬ）で希釈する。こ
の溶液を、２００ｍＬアセトンおよび４５０ｍＬジエチルエーテルを含むフラス
コに、真空ろ過（不溶性ＮａＨＣＯ３を除去）する。フラスコを時折、ろ液の添
加中に、形成された白色沈降物および油状物の混合物を分散するためにかき混ぜ
る。反応フラスコおよびフィルターは、１０ｍＬアセトン−メタノール（１：１
）で濯ぐ。ろ液／懸濁液を４℃で１６時間時折かき混ぜながら貯蔵する。沈降物
および油状物がフラスコを覆い、透明な上清を残し、これをデカントする。固体
の塊をアセトンで濯ぎ、高真空下で乾燥させ、１０ｍＬ ＤＭＦ−メタノール（
１：１）に溶かす。この溶液を、１８０ｍＬの水（６つの遠心管チューブで６×
３０ｍＬ）の添加により沈降させる。懸濁液を混合し、塊を粉砕し、遠心分離し
、上清をデカントする。固体をメタノール−アセトン中で合わせ、トルエンで希
釈し、減圧下で蒸発させ、真空乾燥させると（ＩＩＩ）（４.５ｇ）が得られる
。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６７；（クロロホルム−メタノール−水；６：４：１）。
分析サンプルは、ＨＰＬＣでの分離により調製すると；（方法Ａ；２５％〜６０
％アセトニトリルの線形勾配で３０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）（ＩＩＩ）が
得られる。保持時間＝２４分間；ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７７Ｈ８７Ｎ９Ｏ２８Ｃ
ｌ２の計算値：１６５５.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６５７；［Ｍ−バンコサミン＋
Ｈ］＋＝１４３１。
【００８０】 例２：アリル−ジａｌｏｃ−トリ−ＯＡｌｌペルアセテートバンコマイシンシ
ュードアグリコン（ＶＩ）
【００８１】 ａ）アリルジａｌｏｃ−トリ−Ｏ−アリルバンコマイシン（ＩＶ）
【００８２】 Ａｌｌ−ジａｌｏｃバンコマイシン（７５３ｍｇ、０.４５５ｍｍｏｌ）を５
ｍＬ ＤＭＦにとる。粉末Ｃｓ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、２.３０ｍｍｏｌ）を反
応溶液に加える。懸濁液を高真空下で３０分間撹拌する。次いで、アリルブロミ
ド（４００Ｌ、２.３６ｍｍｏｌ）を加える。６時間後のＴＬＣにより、反応の
完了が示される。懸濁液を１００ｍＬの水中で沈降させ、遠心分離する。白色固
体を集め、シリカゲルカラム（３０ｍｍ×１２ｃｍ）にのせ、ＣＨＣｌ３から５
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配で溶出すると、６６０ｍｇ（８２％）の化合物（
ＩＶ）が白色固体として得られる。Ｒｆ＝０.６（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３
）。質量分析［Ｍ＋Ｎａ］＋、１７７６；［Ｍ−Ｖ］＋、１５５０、［Ｍ−Ｖ−
Ｇ］、１３８７。
【００８３】 ｂ）アリル−ジａｌｏｃ−トリ−Ｏ−アリルペルアセテートバンコマイシン（
Ｖ）
【００８４】 アリルジａｌｏｃ−トリ−Ｏ−アリルバンコマイシン（ＩＶ）（１００ｍｇ、
０.０５６３ｍｍｏｌ）を５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。ピリジン（１６４Ｌ
、２.０２７ｍｍｏｌ）、次いで２ｍｇ ＤＭＡＰを加える。反応溶液が透明に
変わる。Ａｃ２Ｏ（９６ｍＬ、１.０１３ｍｍｏｌ）を加える。５時間後、ＴＬ
Ｃにより反応の完了が示される。反応液を、１ｍＬメタノールでクエンチし、次
いで全溶媒を除去する。残渣をシリカゲルカラム（３０ｍｍ×１２ｃｍ）にのせ
、０％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配で溶出すると、１０４ｍｇ（９１％）
の化合物（Ｖ）が白色固体として得られる。Ｒｆ＝０.３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ３）。質量分析［Ｍ＋Ｎａ］＋２０２８。
【００８５】 ｃ）アリル−ジａｌｏｃ−トリ−ＯＡｌｌペルアセテートバンコマイシンシュ
ードアグリコン（ＶＩ）
【００８６】 アリル−ジａｌｏｃ−トリ−ＯＡｌｌペルアセテートバンコマイシン（Ｖ）（
２３８ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）を、トルエンと共に３回共沸し、次いで８ｍ
ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。ＰｈＳＨ（１２０Ｌ、１.１７３ｍｍｏｌ）、次い
でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４３１Ｌ、３.５１ｍｍｏｌ）を加える。２時間後のＴＬ
Ｃにより、反応の完了が示される。反応液を１ｍＬ ＤＩＥＡによりクエンチし
、全溶媒を除去する。残渣をシリカゲルカラム（３０ｍｍ×１２ｃｍ）にのせ、
０％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配で溶出すると、１４４ｍｇ（７０％）の
化合物（ＶＩ）が白色固体として得られる。Ｒｆ＝０.３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ３）。質量分析［Ｍ＋Ｎａ］＋２０２８。
【００８７】 例３：バンコサミンＮ−ＣＢｚ−Ｃ−６−Ｏ−アセチルスルホキシド（ＸＩ）
【００８８】 ａ）Ｎ,Ｎ’−ビス−Ｃｂｚ,バンコマイシン（ＶＩＩ）
【００８９】 ８.５ｍＬの水に溶かし、１０ｍＬのアセトンで希釈した、バンコマイシン・
ＨＣｌ（１.７６ｇ、１.１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２１０ｍｇ、
２.５ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬの水を加える。撹拌懸濁液に、２０ｍＬのアセト
ン、１５ｍＬの水およびＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド
（１.２ｇ、４.８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬアセトン溶液として加える。１５時間後
、透明な溶液を減圧下でトルエン共沸混合物と共に蒸発乾固する。固体を１５ｍ
Ｌ ＤＭＦに溶かし、１２０ｍＬテトラヒドロフランへの添加により沈降させる
。懸濁液を遠心分離し、試薬を含む上清をデカントする。次いで、固体を１２０
ｍＬアセトンに懸濁し、激しく混合し、遠心分離し、上清をデカントする。固体
のこのアセトン洗浄を３回実施して、全試薬を除去する。白色固体を減圧下で乾
燥させると（ＶＩＩ）（１.９ｇ、９５％）が得られ、これはさらに操作するこ
となく使用する。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３（クロロホルム−メタノール−水；６
：４：１）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ８２Ｈ８７Ｎ９Ｏ２８Ｃｌ２の計算値、１７
１５.５；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１７３９；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１４４０
；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１２７７。
【００９０】 ｂ）バンコサミンＮ−ＣＢｚメトキシド（ＶＩＩＩ）
【００９１】 粗バンコマイシンビスＣＢｚ（ＶＩＩ）（３.４１４ｇ、１.９９ｍｍｏｌ）を
１８ｍＬメタノールに溶かし、２.７ｍＬの１０Ｎ ＨＣｌ水溶液を加える。白
色沈降物が反応中に形成される。２時間後、ＴＬＣにより反応の完了が示される
。全溶媒を除去し、残渣を３００ｍＬアセトン中で沈降させる。アセトン層を集
め濃縮すると、濃厚な油状物が得られる。この油状物をシリカゲルカラム（４０
ｍｍ×１４ｃｍ）にのせ、６０％ＥＴＯＡｃ／ＰＥで溶出すると、３０３ｍｇ（
７５％）の化合物（ＶＩＩＩ）が透明な油状物として得られる。（：＝２：１）
。Ｒｆ＝０.２（４０％ＥＴＯＡｃ／ＰＥ）。
【００９２】 ｃ）バンコサミンＮ−ＣＢｚ Ｃ−４−Ｏ−アセチルメトキシド（ＩＸ）
【００９３】 化合物（ＶＩＩＩ）（４９ｍｇ、０.１５９ｍｍｏｌ）を２ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ
２に溶かす。ＤＭＡＰ（０.２ｍｇ）、次いでピリジン（１３Ｌ、１２.６ｍｍｏ
ｌ）および無水酢酸（１５Ｌ、１６.２３ｍｍｏｌ）を反応液に加える。１２時
間後、ＴＬＣにより反応の完了が示される。反応液を０.５ｍＬメタノールによ
りクエンチし、全溶媒を除去する。残渣をシリカゲルカラム（２０ｍｍ×１４ｃ
ｍ）にのせ、３０％ＥＴＯＡｃ／ＰＥで溶出すると、５３ｍｇ（９５％）の化合
物（ＩＸ）が透明な油状物として得られる（：＝２：１）アノマー：Ｒｆ＝０.
４（４０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）７
.３５（ｍ、５Ｈ）、５.２５〜４.９０（ｍ、３Ｈ）、４.７９（ｄ、Ｊ＝６.５
Ｈｚ、Ｈ−１、１Ｈ）、４.７４（ｂｓ、Ｈ−４、１Ｈ）、４.１０（ｍ、Ｈ−５
、１Ｈ）、３.３４（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２.１０（ｓ、ＣＯＣＨ３、３Ｈ）
、２.００〜１.８８（ｍ、Ｈ−２、Ｈ−２’、２Ｈ）、１.７３（ｓ、ＣＨ３、
３Ｈ）、１.１４（ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、ＣＨ３、３Ｈ）。アノマー：Ｒｆ＝０.
３（４０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）７
.３５（ｍ、５Ｈ）、５.１０（ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ）、５.０９（ｓ、１
Ｈ）、４.９５（ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ）、４.７３（ｂｓ、Ｈ−４、１Ｈ
）、４.５５（ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、Ｈ−１、１Ｈ）、３.８４（ｍ、Ｈ−５、
１Ｈ）、３.５０（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２.０７（ｓ、ＣＯＣＨ３、３Ｈ）、
２.００〜１.７０（ｍ、Ｈ−２、Ｈ−２’、２Ｈ）、１.６４（ｓ、ＣＨ３、３
Ｈ）、１.２０（ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、ＣＨ３、３Ｈ）。
【００９４】 ｄ）バンコサミン−Ｎ−ＣＢｚ Ｃ４−Ｏ−アセチルスルフィド（Ｘ）
【００９５】 化合物（ＩＸ）（１４４ｍｇ、０.４１０ｍｍｏｌ）をトルエンと共に３回共
沸し、次いで４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。ＰｈＳＨ（８４Ｌ、０.８２ｍｍ
ｏｌ）、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（１００Ｌ、０.８２ｍｍｏｌ）を加える。１
５分後のＴＬＣにより、反応の完了が示される。反応液を２０ｍＬの飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液によりクエンチする。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をさらにＣＨ ２ Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、透明な油状物が得られる。この油状物
をシリカゲルカラム（３０ｍｍ×１４ｃｍ）にのせ、２０％ＥＴＯＡｃ／ＰＥで
溶出すると、１２５ｍｇ（７１％）の化合物（Ｘ）が白色固体として得られる。
Ｒｆ＝０.７（４０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）（：＝３：１）。アノマー：１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）７.４７〜７.２４（ｍ、１０Ｈ）、５.５８
（ｄｄ、Ｊ＝２.８、６.７Ｈｚ、Ｈ−１、１Ｈ）、５.１０（ｄ、Ｊ＝１２.２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、５.００〜４.９７（ｍ、３Ｈ）、４.９０（ｓ、Ｈ−４、１Ｈ）、
４.５１（ｍ、Ｈ−５、１Ｈ）、２.５５（ｄｄ、Ｊ＝６.７、１４.０Ｈｚ、Ｈ−
２、１Ｈ）、２.２３（ｄ、Ｊ＝１４.０Ｈｚ、Ｈ−２’、１Ｈ）、２.０９（ｓ
、ＣＯＣＨ３、３Ｈ）、１.７７（ｓ、ＣＨ３、３Ｈ）、１.１６（ｄ、Ｊ＝６.
４Ｈｚ、ＣＨ３、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）１７０
.９４、１５４.６９、１３６.６０、１３６.０２、１３１.２０、１２９.０６、
１２８.７１、１２８.４６、１２８.３５、１２７.３１、８３.１２、７４.０１
、６６.６１、６４.４４、５３.６６、３７.３５、２４.１１、２０.８７、１７
.１３：アノマー：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）７.４７〜７.２
４（ｍ、１０Ｈ）、５.５８（ｄｄ、Ｊ＝２.８、６.７Ｈｚ、Ｈ−１、１Ｈ）、
５.１０（ｄ、Ｊ＝１２.２Ｈｚ、１Ｈ）、５.００〜４.９７（ｍ、３Ｈ）、４.
９０（ｓ、Ｈ−４、１Ｈ）、４.５１（ｍ、Ｈ−５、１Ｈ）、２.５５（ｄｄ、Ｊ
＝６.７、１４.０Ｈｚ、Ｈ−２、１Ｈ）、２.２３（ｄ、Ｊ＝１４.０Ｈｚ、Ｈ−
２’、１Ｈ）、２.０９（ｓ、ＣＯＣＨ３、３Ｈ）、１.７７（ｓ、ＣＨ３、３Ｈ
）、１.１６（ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、ＣＨ３、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ 、５００ＭＨｚ）１７０.９４、１５４.６９、１３６.６０、１３６.０２、１
３１.２０、１２９.０６、１２８.７１、１２８.４６、１２８.３５、１２７.３
１、８３.１２、７４.０１、６６.６１、６４.４４、５３.６６、３７.３５、２
４.１１、２０.８７、１７.１３。
【００９６】 ｅ）バンコサミンＮ−ＣＢｚ Ｃ４−Ｏ−アセチルスルホキシド（ＸＩ）
【００９７】 バンコサミンスルフィド（Ｘ）（１８ｍｇ、０.０４３３ｍｍｏｌ）を１.５ｍ
Ｌ ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、−７８℃に冷却する。ｍＣＰＢＡを加え、反応液を
ゆっくりと１時間で−２０℃まで加温する。ＴＬＣにより反応の完了が示される
。反応液を１００ｍＬのジメチルスルフィドによりクエンチする。反応液を５ｍ
Ｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出する。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×
３）で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ
過し、濃縮すると、透明な油状物が得られる。この油状物をシリカゲルカラム（
２０ｍｍ×８ｃｍ）にのせ、６０％ＥＴＯＡｃ／ＰＥで溶出すると、１９ｍｇ（
９５％）の化合物（ＸＩ）が白色固体として得られる。Ｒｆ＝０.１５（４０％
ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）。
【００９８】 例４：（ＶＩ）からのバンコマイシンの再生
【００９９】 ａ）（ＶＩ）を（ＸＩ）でグルコシル化すると（Ｖ）が得られる
【０１００】 化合物（ＶＩ）（２２.７ｍｇ、０.０１２７ｍｍｏｌ）を共沸し、１ｍＬ Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２に溶かし、−７８℃まで冷却する。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ、０.０
１６８ｍｍｏｌ）、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（４Ｌ、０.０２
４７ｍｍｏｌ）を加える。次いで、スルホキシド（ＸＩ）（２２ｍｇ、０.０４
９４ｍｍｏｌ）の０.５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液を反応容器に１分間かけて滴下し
て加える。ＴＬＣにより全スルホキシドが添加後に活性化されたことが示される
。反応液をゆっくりと１.５時間かけて−２５℃まで加温し、１００ｍＬのメタ
ノールおよび１００ｍＬのＤＩＥＡでクエンチする。全溶媒を除去し、残渣をシ
リカゲルカラム（１０ｍｍ×５ｃｍ）にのせ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の
勾配で溶出すると、１７ｍｇの白色固体が得られる。この白色固体は、PHENOMEN
EX LUNAＣ１８カラム（２１.２×２５０ｍｍ）、５ｍ粒子サイズを使用して、
３０分間、水中８０％アセトニトリル／０.１％酢酸から１００％アセトニトリ
ル／０.１％酢酸の線形勾配で；流速８ｍＬ／分で溶出し、２８５ｎｍでＵＶ検
出して逆相ＨＰＬＣにより精製する。純粋な生成物を含む画分を合わせ、蒸発さ
せると、１１ｍｇ（４１％）の化合物（Ｖ）が白色固体として得られる。Ｒｆ＝
０.３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。質量分析［Ｍ＋Ｎａ］＋２０２８。
【０１０１】 ｂ）化合物（Ｖ）を脱保護すると化合物（ＩＶ）が得られる
【０１０２】 グリコシル化生成物（Ｖ）（９ｍｇ、０.００４４３ｍｍｏｌ）を０.４ｍＬの
メタノールおよび０.２ｍＬのＴＨＦに溶かす。ヒドラジン（３０Ｌ）を加える
。反応液を４時間後に０.２ｍＬの酢酸でクエンチする。全溶媒を除去し、残渣
を、PHENOMENEX LUNAＣ１８カラム（２１.２×２５０ｍｍ）、５ｍ粒子サイズ
を使用して、３０分間、水中８０％アセトニトリル／０.１％酢酸から１００％
アセトニトリル／０.１％酢酸の線形勾配で；流速８ｍＬ／分で溶出し、２８５
ｎｍでＵＶ検出して逆相ＨＰＬＣにより精製する。純粋な生成物を含む画分を合
わせ、蒸発させると、５ｍｇ（６３％）の化合物（ＩＶ）が白色固体として得ら
れる。Ｒｆ＝０.３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。質量分析［Ｍ＋Ｎａ］＋２
０２８。
【０１０３】 ｃ）化合物（ＩＶ）を脱保護するとバンコマイシンが得られる
【０１０４】 化合物（ＩＶ）（５ｍｇ、０.００２８１ｍｍｏｌ）を、０.５ｍＬ ＤＭＦ／
０.５ｍＬ酢酸に溶かす。触媒量のパラジウムジクロリド−ビス−トリフェニル
ホスフィンを加え、反応容器を窒素で充填する。この混合物に、激しく撹拌しな
がら、５分毎に５μＬずつ水素化トリブチルスズを、出発物質および中間体がＴ
ＬＣにより消失するまで加える。粗反応混合物を、５０ｍＬの遠心チューブ中で
、２０ｍＬのジエチルエーテルで沈降させる。混合物を遠心分離し、デカントす
ると、白色固体が得られ、これを２０ｍＬのジエチルエーテルと共にボルテック
スにかけ、遠心分離し、デカントし、乾燥させる。得られた白色固体を、PHENOM
ENEX LUNAＣ１８カラム（２１.２×２５０ｍｍ）、５ｍ粒子サイズを使用して
、４０分間、水中０.１％トリフルオロ酢酸から水中２０％アセトニトリル／０.
１％トリフルオロ酢酸の線形勾配で；流速７ｍＬ／分で溶出し、２８５ｎｍで紫
外線（ＵＶ）検出して逆相ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含む画分を合わせ
、１０ｍＬの水で希釈し、有機溶媒を蒸発させ、次いで、残渣を凍結乾燥させる
と、３ｍｇ（７５％）のバンコマイシンＴＦＡ塩が白色固体として得られる。Ｒ ｆ ＝０.０５（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：４：２）。質量分析［Ｍ＋
Ｎａ］＋１４７１。
【０１０５】 例５：ベンジルＮ,Ｎ’−ビス−Ｃｂｚバンコマイシン（ＸＩＩ）
【０１０６】 （ＶＩＩ）（１.４９ｇ、０.８７ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ ＤＭＳＯ溶液に、ア
ルゴン雰囲気下で、ＮａＨＣＯ３（３５ｍｇ、０.４ｍｍｍｏｌ）、次いで、ベ
ンジルブロミド（０.３ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間室温で撹
拌する。反応液を、ジエチルエーテル中１０％アセトン４００ｍＬに添加するこ
とにより沈降させる。懸濁液を遠心分離すると、撹拌時に濃厚な粘着性固体が得
られ、上清をデカントする。合わせた上清を減圧下で１０ｍＬの容量まで蒸発さ
せ、２００ｍＬのジエチルエーテルへの添加により沈降させる。懸濁液を遠心分
離し、上清をデカントする。固体をメタノールに溶かし、合わせ、減圧下で蒸発
させる。ＨＰＬＣ（方法Ａ：３８％アセトニトリルで３分間、次いで３８％〜７
５％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速８ｍＬ／分）により精製すると
、（ＸＩＩ）（０.９７ｇ、Ｉから６１％）が得られる。保持時間＝２６分間；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５（クロロホルム−メタノール−水、５０：２１：４）。Ｌ
ＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ８９Ｈ９３Ｎ９Ｏ２８Ｃｌ２の計算値、１８０５.６；［Ｍ
＋Ｎａ］＋＝１８２９；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１５３０；［Ｍ−二糖＋
Ｈ］＋＝１３６８。
【０１０７】 例６：ベンジルＣＢＺ−トリ−Ｏ−メチルジアセテートバンコマイシンアグリ
コン（ＸＶ）
【０１０８】 ａ）ベンジルＣＢＺ−トリ−Ｏ−メチルバンコマイシン（ＸＩＩＩ）
【０１０９】 粗ベンジルビス−ＣＢＺ−バンコマイシン（ＸＩＩ）（１.０２６２ｇ、０.５
６７７ｍｍｏｌ、バンコマイシンから１００％）の２０ｍＬ ＤＭＦの撹拌溶液
に、Ｃｓ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（５３０Ｌ、
８.５２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を３時間撹拌し、次いで、１ｍＬ酢酸を加
える。溶液を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルの栓を通してろ
過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１２.５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、６５５.２ｍｇの半純粋な生成物が得
られる。Ｒｆ０.５３（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１１０】 ６５５.２ｍｇの半純粋な生成物（０.３５４ｍｍｏｌ）を１０.６ｍＬの酢酸
に溶かす。チオフェノール（２１５Ｌ、２.０９ｍｍｏｌ）および酢酸中３％Ｈ
Ｂｒの５.７ｍＬを加える。１５分後、反応液を、１５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、
白色沈降物を遠心分離により単離する。フラッシュクロマトグラフィー（５〜７
.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により沈降物を精製すると、３１３.５ｍｇ（バ
ンコマイシンから４段階で４０％）の（ＸＩＩＩ）が得られる。Ｒｆ０.２６（
７.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＭＳ（ＥＳＩ）計算値１４１０.２（Ｃ７１ Ｈ７０Ｎ８Ｏ１９Ｃｌ２）実測値１４３３.２Ｍ＋Ｎａ。
【０１１１】 ｂ）ベンジルＣＢＺ−トリ−Ｏ−メチルｐ−メトキシベンジルジアセテートバ
ンコマイシンアグリコン（ＸＩＶ）
【０１１２】 Ｃ（２９０.２ｍｇ、２０５８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ ＤＭＦ溶液に、Ｃｓ２
ＣＯ３（１６２ｍｇ、０.４９７ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルクロリ
ド（ＰＭＢＣｌ）（８４Ｌ、０.６１７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を３.５時間
撹拌し、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルの栓を通し
てろ過し、濃縮する。残渣を円形クロマトグラフィー（０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ ２ Ｃｌ２）により精製すると、２２２.３ｍｇ（７１％）の精製中間生成物が得
られる。Ｒｆ０.３３（７.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＭＳ（ＥＳＩ）計算
値１５３０.３（Ｃ７９Ｈ７８Ｎ８Ｏ２０Ｃｌ２）実測値１５３０.３。
【０１１３】 ５ｍＬピリジン中の精製中間生成物（２２２.３ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ）の
溶液に、１.２５ｍＬの無水酢酸を加える。反応液を３時間撹拌し、次いで、真
空濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２）により精製すると、２２８.３ｍｇ（９７％）の（ＸＩＶ）が得られる
。Ｒｆ０.２９（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＭＳ（ＥＳＩ）計算値１６１
４.４（Ｃ８３Ｈ８２Ｎ８Ｏ２２Ｃｌ２）実測値１６１４.４。
【０１１４】 ｃ）ベンジルＣＢＺ−トリ−Ｏ−メチルジアセテートバンコマイシンアグリコ
ン（ＸＶ）
【０１１５】 （ＸＩＶ）（２４１.８ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶
液に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加える。５分後、２５ｍＬのトル
エンを加え、反応液を真空乾燥する。円形クロマトグラフィー（０〜６％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、２０６.５ｍｇ（９２％）の（ＸＶ）が
得られる。Ｒｆ＝０.２５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＭＳ（ＥＳＩ）計
算値１４９４.２（Ｃ７５Ｈ７４Ｎ８Ｏ２１Ｃｌ２）実測値１５１７.２Ｍ＋Ｎａ
。
【０１１６】 例７：Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコース−Ｃ６−アミン−バンコマイシンア
リルエステル（ＸＶＩＩＩ）
【０１１７】 ａ）Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコース−Ｃ６−メシチレンスルホニル−バン
コマイシンアリルエステル（ＸＶＩ）
【０１１８】 化合物（ＩＩＩ）（３７０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の２.５ｍＬ無水ピリジン
の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ピリジン中１.４Ｍメシチレンスルホニル
クロリド溶液０.５ｍＬを加える。温度を４℃で２４時間維持し、その後、反応
液を、５０ｍＬのジエチルエーテル（２つの５０ｍＬ遠心チューブで２×２５ｍ
Ｌ）への添加により沈降させる。懸濁液を遠心分離し、上清をデカントする。固
体をメタノールに溶かすことにより合わせ、減圧下で蒸発させる。ＨＰＬＣ（方
法Ａ；３０％〜７５％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ
／分）により分離すると、出発物質（ＩＩＩ）（６４ｍｇ）および（ＸＶＩ）（
２０２ｍｇ、５０％、回収されたＩＩＩに基づいて６０％）が得られる。保持時
間＝２８分間；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０.７（クロロホルム−メタノール−水、５０：
２１：４）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ８６Ｈ９７Ｎ９Ｏ３０Ｓ１Ｃｌ２の計算値：
１８３７.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３９；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１６１
４；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１２６７。
【０１１９】 ｂ）Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコース−Ｃ６−アジド−バンコマイシンアリ
ルエステル（ＸＶＩＩ）
【０１２０】 化合物（ＸＶＩ）（３１０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の８ｍＬ無水ＤＭＦの撹
拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、アジ化ナトリウム（１１２ｍｇ、１.７２ｍｍ
ｏｌ）を加え、懸濁液を８５℃で８時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、８
０ｍＬのジエチルエーテルへの添加により沈降させる。白色固体を遠心分離し、
上清をデカントする。固体を最小限のメタノールに溶かし、８０ｍＬの水への添
加により沈降させる。懸濁液を激しく混合し、次いで、４℃で１２時間貯蔵する
。懸濁液を遠心分離し、上清をデカントする。ＨＰＬＣ（方法Ａ；２５％〜５０
％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により分離す
ると、（ＸＶＩＩ）（１７２ｍｇ、６０％）が得られる。保持時間＝２７分間；
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５５（クロロホルム−メタノール−水；５０：２１：４）。
ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７７Ｈ８６Ｎ１２Ｏ２７Ｃｌ２の計算値１６８０.５；［
Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８２；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１４５６；［Ｍ−二糖＋
Ｈ］＋＝１２６７。
【０１２１】 ｃ）Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコース−Ｃ６−アミン−バンコマイシンアリ
ルエステル（ＸＶＩＩＩ）
【０１２２】 アジド（ＸＶＩＩ）（１７２ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホス
フィン（１８０ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）の、５ｍＬ水を含む２５ｍＬ ＴＨＦの
溶液を６０℃で１６時間加熱する。反応液を室温まで冷却し、２００ｍＬトルエ
ンで希釈し、減圧下で蒸発乾固する。白色固体を５.５ｍＬメタノール−ＤＭＦ
（１０：１）に溶かし、７５ｍＬジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）への添加に
より沈降させる。懸濁液を遠心分離し、トリフェニルホスフィンを含む上清をデ
カントする。固体をメタノールに溶かし、合わせ、減圧下で蒸発させる。ＨＰＬ
Ｃ（方法Ａ；１５％〜５０％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.
５ｍＬ／分）により分離すると、（ＸＶＩＩＩ）（１４０ｍｇ、８２％）が得ら
れる。保持時間＝２４分間；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３（クロロホルム−メタノール
−水；６：４：１）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７７Ｈ８８Ｎ１０Ｏ２７Ｃｌ２の計
算値：１６５４.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６５６；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝
１４２９；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１２６７。
【０１２３】 例８：アリルＮ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコース−Ｃ６−Ｎ−４−(４−クロロ
フェニル)ベンジルバンコマイシン（ＸＩＸ）
【０１２４】 （ＸＶＩＩＩ）（２６ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）の０.５ｍＬ無水ＤＭＦの撹
拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、４−４−(４−クロロフェニル)ベンジルカルボ
キシアルデヒド（１.７ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、シアノ
ボロハイドライドナトリウム（２ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさ
らに４時間撹拌する。反応混合物を８ｍＬのジエチルエーテルへの添加により沈
降させる。懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、次いで、白色固体を減圧下
で乾燥させて、残留ジエチルエーテルを除去する。ＨＰＬＣ（方法Ａ：２０％〜
４５％アセトニトリルの線形勾配で３０分間；流速７.５ｍＬ／分）により分離
すると、（ＸＩＸ）（９ｍｇ、アルデヒドに基づき６１％）（保持時間＝２７分
間）が得られ、８ｍｇが回収される（ＸＶＩＩＩ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６６（
クロロホルム−メタノール−水；６：４：１）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ９０Ｈ９ ７ Ｎ１０Ｏ２７Ｃｌ３の計算値１８５４.６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５６；［Ｍ−
二糖＋Ｈ］＋＝１２６７。４−(４−クロロフェニル)ベンジルカルボキシアルデ
ヒドの調製は、J.Heterocyclic Chem.Vol.22、1985、p.873-878に記載されてい
る。
【０１２５】 例９：アリルＮ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコ−ス−Ｃ６−Ｎ−５−(４−クロロ
フェニル)フラン−１−メチレンバンコマイシン（ＸＸ）
【０１２６】 （ＸＶＩＩＩ）（６３ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）の０.９ｍＬ無水ＤＭＦの撹
拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＩＥＡ（７.４μｌ、０.０４ｍｍｏｌ）を加
える。５分後、５−(４−クロロフェニル)フルファル（７.３ｍｇ、０.０３５ｍ
ｍｏｌ）を加え、溶液を７０℃で１００分間加熱する。次いで、シアノボロハイ
ドライドナトリウム（５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時
間７０℃で加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、２５ｍＬのジエチルエーテ
ルへの添加により沈降させる。懸濁液を遠心分離し、上清をデカントする。残留
ジエチルエーテルをアルゴン気流下で除去する。ＨＰＬＣ（方法Ａ：２０％〜６
０％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により分離
すると、（ＸＸ）（４２ｍｇ、６４％）が得られる。保持時間＝２３分間。ＴＬ
Ｃ：Ｒｆ＝０.６（クロロホルム−メタノール−水、６：４：１）。ＬＲＥＳＩ
−ＭＳ、Ｃ８８Ｈ９５Ｎ１０Ｏ２８Ｃｌ３の計算値：１８４４.５；［Ｍ＋Ｈ］
＋＝１８４６；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１６５６；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝
１２６８。
【０１２７】 例１０：アリルＮ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコ−ス−Ｃ６−Ｎ−デシルバンコ
マイシン（ＸＸＩ）
【０１２８】 （ＸＶＩＩＩ）（１１ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）の０.４５ｍＬの無水ＤＭＦ
の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＩＥＡ（１.３μＬ、０.００７３ｍｍｏ
ｌ）を加える。１０分後、デシルアルデヒド（１.３μＬ、０.００７ｍｍｏｌ）
を加え、溶液を室温で４５分間撹拌する。次いで、シアノボロハイドライドナト
リウム（２ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５時間撹拌する。
反応混合物を６ｍＬのジエチルエーテルへの添加により沈降させ、懸濁液を遠心
分離し、上清をデカントする。残留ジエチルエーテルをアルゴン気流下で除去す
る。ＨＰＬＣ（方法Ａ；２０％〜７５％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；
流速＝７.５ｍＬ／分）により分離すると、（ＸＸＩ）（２ｍｇ、１７％）が得
られる。保持時間＝２１分間。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６８（クロロホルム−メタノ
ール−水、６：４：１）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ８７Ｈ１０８Ｎ１０Ｏ２７Ｃｌ ２ の計算値：１７９４.７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９６；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１
２６７。
【０１２９】 例１１：アリルＮ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−(６−Ｎ−チオカルボニルメチルアミノ
グルコース)バンコマイシン（ＸＸＩＩ）
【０１３０】 アミン（ＸＶＩＩＩ）（６ｍｇ、０.００３６ｍｍｏｌ）の０.２ｍＬ無水ピリ
ジンの溶液を、アルゴン雰囲気下で、メチルイソチオシアネート（０.８ｍｇ、
０.０１ｍｍｏｌ）で処理する。１０分後、ＴＬＣにより出発物質の完全な消失
が示される。反応混合物を８ｍＬのジエチルエーテルに加え、得られた懸濁液を
遠心分離し、上清をデカントする。白色固体を１０ｍＬジエチルエーテルと共に
激しく混合し、遠心分離し、上清をデカントし、固体を減圧下で乾燥させると、
（ＸＸＩＩ）（６ｍｇ、９６％）が得られる。ＴＬＣにより、１つの化合物が示
される；Ｒｆ＝０.８（クロロホルム−メタノール−水；６：４：１）。この生
成物をさらなる操作を行うことなく脱保護にかける。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７９ Ｈ９１Ｎ１１Ｏ２７Ｓ１Ｃｌ２の計算値：１７２７.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２
９；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１５０２。
【０１３１】 例１２：アリルＮ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコース−Ｃ６−Ｎ−(チオフェン−
２−カルボキシアミド)バンコマイシン（ＸＸＩＩＩ）
【０１３２】 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（８４ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（９２.５μＬ、０.６６ｍｍｏｌ）の１.３ｍＬアセトニ
トリル−０.５ｍＬジクロロメタンの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、４℃で、
チオフェン−２−カルボニルクロリド（７１μＬ、０.６６ｍｍｏｌ）の０.３ｍ
Ｌアセトニトリル溶液を加える。３０分後、冷却浴を除去し、混合物を室温でさ
らに３０分間撹拌する。撹拌を停止し、トリエチルアンモニウムクロリドを静置
すると、０.３ＭのＮＨＳ活性化エステル溶液が得られる。
【０１３３】 アミン（ＸＶＩＩＩ）（９ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ）の０.５ｍＬ無水ＤＭＦ
の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、上記で調製した５０μＬの０.３Ｍ ＮＨ
Ｓ活性化エステル溶液（０.０１５ｍｍｏｌ）を加える。４８時間後、反応混合
物を１０ｍＬジエチルエーテルへの添加により沈降させ、得られた懸濁液を遠心
分離し、上清をデカントする。ＨＰＬＣ（方法Ａ；３０％〜７０％アセトニトリ
ルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により分離すると、（ＸＸＩ
ＩＩ）（６.７ｍｇ、７０％）が得られる。保持時間＝１９分間。ＴＬＣ：Ｒｆ
＝０.７５（クロロホルム−メタノール−水、６：４：１）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ
、Ｃ８２Ｈ９０Ｎ１０Ｏ２８Ｓ１Ｃｌ２の計算値：１７６４.５；［Ｍ＋Ｎａ］
＋＝１７８８；［Ｍ−バンコサミン＋Ｎａ］＋＝１５６２；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋ ＝１２６８。
【０１３４】 例１３：アリルＮ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコース−Ｃ６−Ｎ−(グリシン−カ
ルボキシアミド)バンコマイシン（ＸＸＩＶ）
【０１３５】 アミン（ＸＶＩＩＩ）（２０ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）の１ｍＬ無水ＤＭＦ
の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、Ｎ−Ｆｍｏｃ−グリシンペンタフルオロフ
ェニルエステル（１３ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、混合物
を、１５ｍＬジエチルエーテルへの添加により沈降させ、遠心分離し、過剰の試
薬を含む上清をデカントする。白色固体をメタノールにとり、５０ｍＬトルエン
で希釈し、減圧下で蒸発させると、Ｆｍｏｃ保護グリシンアミド生成物が得られ
、ＴＬＣにより１つの生成物であった：Ｒｆ＝０.７３（クロロホルム−メタノ
ール−水；６：４：１）。乾燥固体を１ｍＬ無水ＤＭＦにアルゴン雰囲気下で溶
かし０.１５ｍＬのピペリジンで処理する。３０分後、混合物を、２５ｍＬジエ
チルエーテルへの添加により沈降させ、懸濁液を遠心分離し、上清をデカントす
る。ＨＰＬＣ（方法Ａ；１０％〜４５％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；
流速＝８ｍＬ／分）により分離すると、（ＸＸＩＶ）（５ｍｇ、２５％）（保持
時間＝２５分間）（これは分析目的で使用する）および不純物の混入した１４ｍ
ｇの（ＸＸＩＶ）が得られる。この物質はさらなる操作を行うことなく脱保護に
かける。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４（クロロホルム−メタノール−水；６：４：１）
。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７９Ｈ９１Ｎ１１Ｏ２８Ｃｌ２の計算値：１７１１.５
；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１３；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１４８８；［Ｍ−二
糖＋Ｈ］＋＝１２６８。
【０１３６】 例１４：アリルＮ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコース−Ｃ６−Ｎ−ミリストイル
バンコマイシン（ＸＸＶ）
【０１３７】 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（６３ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（６９μＬ、０.５ｍｍｏｌ）の１ｍＬアセトニトリルの
撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、４℃で、ミリストイルクロリド（１３５μＬ、
０.５ｍｍｏｌ）の１ｍＬアセトニトリル−ジクロロメタン（１：１）の溶液に
加える。３０分後、冷却浴を除去し、混合物を室温でさらに２時間撹拌する。撹
拌を停止し、トリエチルアンモニウムクロリド沈降物を静置すると、０.２３Ｍ
のＮＨＳ活性化エステル溶液が得られる。
【０１３８】 アミン（ＸＶＩＩＩ）（１５ｍｇ、０.００９ｍｍｏｌ）の０.６ｍＬ無水ＤＭ
Ｆの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、上記で調製した５０μＬの０.２３Ｍ
ＮＨＳ活性化エステル溶液（０.０１ｍｍｏｌ）を加える。８時間後、反応混合
物を、１０ｍＬジエチルエーテルへの添加により沈降させる。得られた懸濁液を
遠心分離し、上清をデカントする。ＨＰＬＣ（方法Ａ；５０％〜１００％アセト
ニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により分離すると、（
ＸＸＶ）（１０ｍｇ、６０％）が得られる。保持時間＝２６分間。ＴＬＣ：Ｒｆ ＝０.７５（クロロホルム−メタノール−水；６：４：１）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ
、Ｃ９１Ｈ１１４Ｎ１０Ｏ２８Ｃｌ２の計算値：１８６４.７；［Ｍ＋Ｎａ］＋
＝１８８８；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１６４０；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１
２６８。
【０１３９】 例１５：アリルＮ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコース−Ｃ６−Ｎ−２−ヨード−
ベンゾイルバンコマイシン（ＸＸＶＩ）
【０１４０】 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（８４ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（９２.５μＬ、０.６６ｍｍｏｌ）の１.５ｍＬアセトニトリルの撹
拌溶液に、アルゴン雰囲気下、４℃で、２−ヨードベンゾイルクロリド（１７７
ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）の０.８ｍＬアセトニトリル溶液を加える。３０分後、
冷却浴を除去し、混合物を室温でさらに１時間撹拌する。撹拌を停止し、トリエ
チルアンモニウムクロリドを静置すると、０.２８ＭのＮＨＳ活性化エステル溶
液が得られる。
【０１４１】 アミン（ＸＶＩＩＩ）（７ｍｇ、０.００４ｍｍｏｌ）の０.６ｍＬ無水ＤＭＦ
の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、上記で調製した２２μＬの０.２８Ｍ Ｎ
ＨＳ活性化エステル溶液（０.００６ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、追加の３
０μＬの０.２８Ｍ ＮＨＳ活性化エステル溶液を加え溶液をさらに１４時間撹
拌する。反応混合物を１４ｍＬジエチルエーテルへの添加により沈降させる。懸
濁液を遠心分離し、上清をデカントする。ＨＰＬＣ（方法Ａ；２０％〜７０％ア
セトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により分離すると
、（ＸＸＶＩ）（５ｍｇ、６６％）が得られる。保持時間＝２６分間。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０.６（クロロホルム−メタノール−水；５０：２１：４）。ＬＲＥＳＩ
−ＭＳ、Ｃ８４Ｈ９１Ｎ１０Ｏ２８Ｉ１Ｃｌ２の計算値：１８８４.４；［Ｍ＋
Ｎａ］＋＝１９０７；［Ｍ−バンコサミン＋Ｎａ］＋＝１６８１；［Ｍ−二糖＋
Ｈ］＋＝１２６８。
【０１４２】 例１６：アリルＮ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコース−Ｃ６−Ｎ−２−キノキサ
ロイルバンコマイシン（ＸＸＶＩＩ）
【０１４３】 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（２７ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（２９.７μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）の０.６ｍＬアセトニ
トリルの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、４℃で、２−キノキサロイルクロリド
（４１ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の１.０ｍＬアセトニトリル溶液を加える。１０
分後、冷却浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を４℃まで冷
却し、撹拌を停止し、トリエチルアンモニウムクロリドを静置すると、０.１２
ＭのＮＨＳ活性化エステル溶液が得られる。
【０１４４】 アミン（ＸＶＩＩＩ）（４６ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）の０.５ｍＬ無水ＤＭ
Ｆの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、上記で調製した３２５μＬの０.１２Ｍ
ＮＨＳ活性化エステル溶液（０.０４ｍｍｏｌ）を加える。４５分後、反応混
合物を２５ｍＬジエチルエーテルへの添加により沈降させ、懸濁液を遠心分離し
、上清をデカントする。ＨＰＬＣ（方法Ａ；３０％〜８０％アセトニトリルの線
形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により分離すると、（ＸＸＶＩＩ）
（３５ｍｇ、７４％）が得られる。保持時間＝２４分間。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６
３（クロロホルム−メタノール−水、５０：２１：４）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ ８６ Ｈ９２Ｎ１２Ｏ２８Ｃｌ２の計算値：１８１０.６；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１８
３４；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１５８６；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１２６８
。
【０１４５】 例１７：アリルＮ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコース−Ｃ６−Ｎ−４−(４−クロ
ロフェニル)ベンゾイルバンコマイシン（ＸＸＶＩＩＩ）
【０１４６】４−(４−クロロフェニル)安息香酸
【０１４７】 ４−(４−クロロフェニル)ベンズアルデヒド（０.８４ｇ、３.９ｍｍｏｌ）の
３０ｍＬアセトニトリル−アセトン（２：１）の撹拌溶液に、１５ｍＬ水および
固体重炭酸ナトリウム（３.５ｇ、４１.７ｍｍｏｌ）を加える。５分後、２５ｍ
Ｌの酸化試薬溶液（オキソン：４.８ｇ、４×１０−４Ｍ ＥＤＴＡを含む２５
ｍＬ水中７.８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加え、次いで、さらに３.５
時間撹拌する。次いで、反応混合物を１８ｍＬの亜硫酸水素ナトリウム水溶液（
９.５ｇ）で処理し、２時間撹拌し、次いで、１０ｍＬ ６Ｍ ＨＣｌで酸性と
する。混合物を分液漏斗に移し、３００ｍＬジクロロメタンおよび４００ｍＬ水
で希釈する。水層をジクロロメタン（３×１２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わ
せ、次いで、５００ｍＬ水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ
過し、減圧下で蒸発させる。所望の酸をアセトン−水（５：２）から再結晶し、
ろ過し、水で洗浄し、減圧下でトルエンから蒸発させると、０.６ｇの生成物が
得られる。残留生成物は、クロマトグラフィーにより単離し得るが、得られた量
は満足の行くものである。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３（クロロホルム−メタノール；
１０：１）。前記の手順は、Webb等、Tetrahedron、1988、54、401-410から適応
させる。
【０１４８】 ４−(４−クロロフェニル)安息香酸（５.３ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）の０.
４ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢｔ）（４ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（１
０μＬ、０.０６ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、溶液をＰｙＢＯＰ（１０ｍｇ
、０.０２ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３０分間撹拌する。ＴＬＣにより、痕跡
量の出発物質の酸および１つの新規な生成物（ＨＯＢｔ活性化エステルと期待さ
れる）が示され、試薬貯蔵溶液（活性化酸中約５７ｍＭ）が得られる。
【０１４９】 アミン（ＸＶＩＩＩ）（２１ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）の０.２５ｍＬ無水Ｄ
ＭＦの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＩＥＡ（２μＬ、０.０１２ｍｍｏ
ｌ）を加える。溶液を５分間撹拌し、次いで、０.３ｍＬの５７ｍＭ活性化酸溶
液で処理する。２０分後、反応液を２０ｍＬジエチルエーテルへの添加により沈
降させ、得られた懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、残留溶媒をアルゴン
気流下で除去する。ＨＰＬＣ（方法Ａ；３５％〜８０％アセトニトリルの線形勾
配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により分離すると、（ＸＸＶＩＩＩ）（
１８ｍｇ、８２％）が得られる。保持時間＝２６分間。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７（
クロロホルム−メタノール−水；５０：２１：４）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ９０ Ｈ９５Ｎ１０Ｏ２８Ｃｌ３の計算値：１８６８.５；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１８９２
；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１６６９；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１２６８。
【０１５０】 例１８：化合物ＸＩＸ〜ＸＸＶＩＩＩの脱保護
【０１５１】アリル／Ａｌｏｃ除去の一般的手順
【０１５２】 グリコペプチドのＤＭＦ−酢酸（４：３または１：１）の溶液に、(Ｐｈ３Ｐ) ２ Ｐｄ(ＩＩ)Ｃｌ２（触媒）を加える。激しく撹拌しながら、Ｂｕ３ＳｎＨを、
２〜１０分毎に、５〜１０モル等量ずつ、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−
水；６：４：１）が、全グリコペプチド生成物が基線を示すまで加える。二層混
合物を、ジエチルエーテルへの添加により沈降させ、懸濁液を遠心分離し、上清
をデカントする。白色固体を減圧下またはアルゴン気流により乾燥させ、残留ジ
エチルエーテルを除去し、水に溶かし、次いで、ろ過して、全ての残留触媒また
は疎水性塩を除去する。ＨＰＬＣによる分離は、個々の化合物について記載した
通りに実施する。
【０１５３】 ａ）グルコース−Ｃ６−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコマイシ
ン（ＸＸＩＸ）
【０１５４】 化合物（ＸＩＸ）（８.５ｍｇ、０.００４６ｍｍｏｌ）の脱保護は、アリル／
ａｌｏｃ除去の一般的手順で記載した通りに実施する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；５％
〜５０％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により
分離すると、（ＸＸＩＸ）（７ｍｇ、９５％）が得られる。保持時間＝２７分間
。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７９Ｈ８５Ｎ１０Ｏ２３Ｃｌ３の計算値：１６４６.５
；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４８；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０１５５】 注記：（ＸＸＩＸ）の形成については（ＸＬＶＩＩＩ）の調製も参照。
【０１５６】 ｂ）グルコース−Ｃ６−Ｎ−５−(４−クロロフェニル)フラン−１−メチレン
バンコマイシン（ＸＸＸ）
【０１５７】 化合物（ＸＸ）（３１ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）の脱保護は、アリル／ａｌ
ｏｃ除去の一般的手順に記載した通りに実施する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；５％〜６
０％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により分離
すると、（ＸＸＸ）（２７ｍｇ、９２％）が得られる。保持時間＝２６分間。Ｌ
ＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７７Ｈ８３Ｎ１０Ｏ２４Ｃｌ３の計算値：１６３６.５；［
Ｍ＋Ｈ］＋＝１６３８；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０１５８】 ｃ）グルコース−Ｃ６−Ｎ−デシルバンコマイシン（ＸＸＸＩ）
【０１５９】 化合物（ＸＸＩ）（２ｍｇ、０.００１ｍｍｏｌ）の脱保護は、アリル／ａｌ
ｏｃ除去の一般的手順に記載の通りに実施する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；０％〜６０
％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝８ｍＬ／分）により分離すると
、（ＸＸＸＩ）（２ｍｇ、９５＋％）が得られる。保持時間＝２５分間。ＬＲＥ
ＳＩ−ＭＳ、Ｃ７６Ｈ９６Ｎ１０Ｏ２３Ｃｌ２の計算値：１５８６.６；［Ｍ＋
Ｈ］＋＝１５８８；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０１６０】 ｄ）グルコース−Ｃ６−Ｎ−チオカルボニルメチルアミノバンコマイシン（Ｘ
ＸＸＩＩ）
【０１６１】 化合物（ＸＸＩＩ）（６ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ）の脱保護は、アリル／ａ
ｌｏｃ除去の一般的手順に記載の通りに実施する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；０％〜５
０％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により分離
すると、（ＸＸＸＩＩ）（１ｍｇ、１７％）が得られる。保持時間＝２１分間。
ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ６８Ｈ７９Ｎ１１Ｏ２３Ｓ１Ｃｌ２の計算値：１５１９.
５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２１；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１７３９；［Ｍ−
二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０１６２】 ｅ）グルコース−Ｃ６−Ｎ−(チオフェン−２−カルボキシアミド)バンコマイ
シン（ＸＸＸＩＩＩ）
【０１６３】 化合物（ＸＸＩＩＩ）（６.３ｍｇ、０.００３４ｍｍｏｌ）の脱保護は、アリ
ル／ａｌｏｃ除去の一般的手順に記載の通りに実施する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；０
％〜５０％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）によ
り分離すると、（ＸＸＸＩＩ）（５ｍｇ、９７％）が得られる。保持時間＝２３
分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７１Ｈ７８Ｎ１０Ｏ２４Ｓ１Ｃｌ２の計算値：１５
５６.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５８；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１４１５；
［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０１６４】 ｆ）グルコース−Ｃ６−Ｎ−(グリシン−カルボキシアミド)バンコマイシン（
ＸＸＸＩＶ）
【０１６５】 化合物（ＸＸＩＶ）（１４ｍｇ、記載のように不純物を含む）の脱保護を、ア
リル／ａｌｏｃ除去の一般的手順に記載の通りに実施する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；
０％〜３５％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）に
より分離すると、（ＸＸＸＩＶ）（８ｍｇ、５７％）が得られる。保持時間＝２
２分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ６８Ｈ７９Ｎ１１Ｏ２４Ｃｌ２の計算値：１５０
３.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５０５；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１３６２；［
Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０１６６】 ｇ）グルコース−Ｃ６−Ｎ−ミリストイルバンコマイシン（ＸＸＸＶ）
【０１６７】 化合物（ＸＸＶ）（１０ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ）の脱保護は、アリル／ａ
ｌｏｃ除去の一般的手順に記載の通りに実施する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；１５％〜
７５％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により分
離すると、（ＸＸＸＶ）（８ｍｇ、８９％）が得られる。保持時間＝２７分間。
ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ８０Ｈ１０２Ｎ１０Ｏ２４Ｃｌ２の計算値：１６５６.６
；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６５８；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１５１７；［Ｍ−二
糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０１６８】 ｈ）グルコース−Ｃ６−Ｎ−２−ヨードベンゾイルバンコマイシン（ＸＸＸＶ
Ｉ）
【０１６９】 化合物ＸＸＶＩ（４ｍｇ、０.００２ｍｍｏｌ）の脱保護を、アリル／ａｌｏ
ｃ除去の一般的手順に記載の通りに実施する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；０％〜５０％
アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により分離する
と、（ＸＸＸＶＩ）（３ｍｇ、８９％）が得られる。保持時間＝２３分間。ＬＲ
ＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７３Ｈ７９Ｎ１０Ｏ２４Ｉ１Ｃｌ２の計算値：１６７６.４；
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７８；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１５３５；［Ｍ−二糖
＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０１７０】 ｉ）グルコース−Ｃ６−Ｎ−２−キノキサロイルバンコマイシン（ＸＸＸＶＩ
Ｉ）
【０１７１】 化合物（ＸＸＶＩＩ）（３０ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）の脱保護を、アリル
／ａｌｏｃ除去の一般的手順に記載の通りに実施する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；５％
〜６０％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により
分離すると、（ＸＸＸＶＩＩ）（２８ｍｇ、９８％）が得られる。保持時間＝２
２分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７５Ｈ８０Ｎ１２Ｏ２４Ｃｌ２の計算値：１６０
２.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０５；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１４６０；［
Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０１７２】 ｊ）グルコース−Ｃ６−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンゾイルバンコマイ
シン（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【０１７３】 化合物（ＸＸＶＩＩＩ）（１０ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ）の脱保護を、アリ
ル／ａｌｏｃ除去の一般的手順に記載の通りに実施する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；１
０％〜６０％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）に
より分離すると、（ＸＸＸＶＩＩＩ）（８ｍｇ、９０％）が得られる。保持時間
＝２４分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７９Ｈ８３Ｎ１０Ｏ２４Ｃｌ３の計算値：１
６６０.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６３；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１５２０
；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０１７４】 例１９：グルコース−Ｃ６−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミンバ
ンコマイシン（ＸＸＸＩＸ）
【０１７５】
【化４】
【０１７６】 ａ）Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−アリル−グルコース−Ｃ６−５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−ベンジルアミンバンコマイシン
【０１７７】 Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−アリル−グルコース−Ｃ６−アミンバンコマイシンＡ
ｃＯＨ塩（ＸＶＩＩＩ、１９３.７ｍｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（
５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＥＡ（１０.７ｍＬ、０.１１７ｍｍｏｌ）を加える。混
合物を７０℃でＡｒ下で撹拌する。１.５時間後、５−クロロサリチルアルデヒ
ド（１１ｍｇ、０.０７０３ｍｍｏＬ）を加えると、溶液は黄色に変わる。混合
物を１時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（０.１１７ｍＬ、１Ｍ−ＴＨＦ、
０.１１７ｍｍｏＬ）を加える。混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、室温ま
で冷却する。混合物を蒸発させ、残渣をＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８
(２)、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ
、Ｂ：０.１％ＡｃＯＨ／ＭｅＣＮ、２０〜６０％Ｂ０〜３０分、８ｍＬ／分、
ｔｒ＝２５分間）により精製すると、ＡｃＯＨ塩として白色無定形の標題化合物
が得られる（６４.３ｍｇ、０.０３４６ｍｍｏｌ、３１％）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ
１７９６（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ８４Ｈ９５ ３５Ｃｌ３Ｎ１０Ｏ２８）＋、１５６９（Ｍ
−ａｌｏｃバンコサミン＋２Ｈ）＋、１２６７（Ｍ−ａｌｏｃバンコサミン−グ
ルコース＋Ｈ）＋。
【０１７８】
【化５】
【０１７９】 ｂ）グルコース−Ｃ６−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミンバンコ
マイシン（ＸＸＸＩＸ）
【０１８０】 Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−アリル−グルコース−Ｃ６−５−クロロ−２−ヒドロ
キシ−ベンジルアミンバンコマイシン（６４.３ｍｇ、０.０３４６ｍｍｏｌ）を
乾燥ＤＭＦ／ＡｃＯＨ（１／１）（２ｍＬ）で溶かす。Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２ （１.２ｍｇ、０.００１７１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温でＡｒ下
で撹拌する。Ｂｕ３ＳｎＨ（１０ｍＬ）を約５〜２０分毎に加える。５時間後、
反応は完了する。エーテルを加え、３回遠心分離する。残渣をＯＤＳ−ＨＰＬＣ
（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８(２)、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.
１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、５０分間かけて０〜５０％Ｂ、８ｍＬ／分
、ｔｒ＝１４分間）により精製すると、ＴＦＡ塩として白色の無定形物が得られ
る（ＸＸＸＩＸ、１５.２ｍｇ、０.００８９３ｍｍｏｌ、２６％）。ＬＲＥＳＩ
−ＭＳ１５８８（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ７３Ｈ８３ ３５Ｃｌ３Ｎ１０Ｏ２４）＋、１１４
３（Ｍ−バンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０１８１】 例２０：グルコース−Ｃ６−トリフルオロアセトアミドバンコマイシン（ＸＬ
）
【０１８２】
【化６】
【０１８３】 ａ）Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−アリル−グルコース−Ｃ６−トリフルオロアセト
アミドバンコマイシン
【０１８４】 Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−アリル−グルコース−Ｃ６−アミンバンコマイシン（
ＸＶＩＩＩのＡｃＯＨ塩）（１３.１ｍｇ、０.００７６８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリ
ジン（０.５ｍＬ）に溶かす。混合物を０℃で撹拌する。無水トリフルオロ酢酸
（１.７ｍＬ、０.０１２ｍｍｏｌ）を加える。６時間後、追加の１０ｍＬの無水
トリフルオロ酢酸を加え、次いで反応は完了する。混合物をＯＤＳショートカラ
ムを通過させ、次いで、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８(２)、２１.２
×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ
、２０〜５０〜１００％Ｂ０〜３０〜４０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝３４分間）に
より精製すると、標題化合物が白色無定形固体として得られる（５.６ｍｇ、０.
００３０２ｍｍｏｌ、３９％）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１７５６（Ｍ＋６Ｈ、Ｃ７９ Ｈ９３ ３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ１０Ｏ２８）＋、１５０７（Ｍ−ａｌｏｃバンコサミン
−Ｏ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
【化７】
【０１８６】 ｂ）グルコース−Ｃ６−トリフルオロアセトアミドバンコマイシン（ＸＬ） Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−アリル−グルコース−Ｃ６−トリフルオロアセトアミ
ドバンコマイシン（５.３ｍｇ、０.００３０２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ／ＡｃＯ
Ｈ（１／１）（１ｍＬ）に溶かす。Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２（１.０ｍｇ、０.０
０１４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物をＡｒ下で室温で撹拌する。Ｂｕ３ ＳｎＨ（０.１ｍＬ）を、約２０分毎に加える。４時間後、反応は完了する。ジ
エチルエーテルを加え、次いで混合物を２回遠心分離する。残渣をＯＤＳ−ＨＰ
ＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８(２)、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ
：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、３０分間かけて０〜３０％Ｂ、８ｍ
Ｌ／分、ｔｒ＝１４分間）により精製すると、（ＸＬ）が白色無定形ＴＦＡ塩（
１３、０.２ｍｇ、０.０００１２１ｍｍｏｌ、４％）として得られる。ＬＲＥＳ
Ｉ−ＭＳ１５４３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ６８Ｈ７６ ３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ１０Ｏ２４）＋、１
４００（Ｍ−バンコサミン＋Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−バンコサミン−グルコース
＋Ｈ）＋。
【０１８７】 例２１：グルコース−Ｃ６−メシチレンスルホニルバンコマイシン（ＸＬＩ）
【０１８８】 メシチレンスルホニル誘導体（ＸＶＩ）（５２ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）の
３ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶液に、２ｍＬ酢酸、次いで(Ｐｈ３Ｐ)２Ｐｄ(ＩＩ)Ｃ
ｌ２（触媒）を加える。この溶液を水素化トリブチルスズ（２０分間、５分間隔
で２０μＬを添加）で処理し、その後、ＴＬＣによりほとんどの反応が示される
。最後の添加から５分後、０.４５ｍＬのＢｕ３ＳｎＨを一度に加える。反応液
は暗く変わり、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−水；６：４：１）により、
全てのグリコペプチドの基線が示される。二層混合物を０.５ｍＬメタノールお
よび５ｍＬジエチルエーテルで希釈し、５分間撹拌する。溶液を９０ｍＬジエチ
ルエーテル（３つの遠心チューブ中で３×３０ｍＬ）への添加により沈降させる
。得られた懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、残留ジエチルエーテルをア
ルゴン気流下で除去する。固体を水（１チューブあたり約５ｍＬ）に溶かし、４
℃で５時間貯蔵し、ろ過して、残留触媒または疎水性塩を除去する。水溶液を合
わせ、減圧下で容量を減少させ、ＨＰＬＣ（方法Ｂ；０％〜６０％アセトニトリ
ルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）による分離により、（ＸＬＩ
）（４４ｍｇ、９０％）が得られる。保持時間＝２４分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、
Ｃ７５Ｈ８５Ｎ９Ｏ２６Ｓ１Ｃｌ２：１６２９.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６３１；
［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１４８８；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０１８９】 例２２：Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−
Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシン（ＸＬＩＩ）
【０１９０】
【化８】
【０１９１】 グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンＴＦＡ塩（ＸＬ
Ｉ）（１００.０ｍｇ、０.０５７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし
、湿潤ＤＩＥＡ（５０ｍＬ、０.５４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で０.
５時間安定化させる。４−(４−クロロフェニル)ベンジルカルボキシアルデヒド
（１０.６ｍｇ、０.０４９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で２時間撹
拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（０.３ｍＬ、１Ｍ−ＴＨＦ、０.３ｍｍｏＬ）を
加える。混合物をさらに２時間撹拌し、室温まで冷却し、ろ過し、ＯＤＳ−ＨＰ
ＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８(２)、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ
：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、１０〜６０％Ｂ０〜３０分、８ｍＬ
／分、ｔｒ＝２７分間）により精製すると、白色無定形固体として（ＸＬＩ）（
３７.７ｍｇ、０.０１９４ｍｍｏｌ、３５％）、およびＴＦＡ塩として出発物質
（２６.７ｍｇ、０.０１５３ｍｍｏｌ、２７％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ
１８３１（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ８８Ｈ９６ ３５Ｃｌ３Ｎ９Ｏ２６Ｓ）＋、１４８８（Ｍ
−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン＋２Ｈ）＋、１１４３（
Ｍ−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋ 。
【０１９２】 例２３：Ｎ−デシルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホ
ン化バンコサミン（ＸＬＩＩＩ）
【０１９３】
【化９】
【０１９４】 グルコ−ス−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンＴＦＡ塩（ＸＬ
Ｉ）（１０１.５ｍｇ、０.０５２８ｍｍｏｌ）を湿潤ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし
、ＤＩＥＡ（２８ｍＬ、０.３０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で０.５時
間安定化させる。デシルアルデヒド（９.３０ｍＬ、０.０４９４ｍｍｏｌ）を加
え、反応混合物を７０℃で１.５時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（０.３ｍ
Ｌ、１Ｍ−ＴＨＦ、０.３ｍｍｏＬ）を加える。混合物をさらに２時間撹拌し、
次いで、室温まで冷却する。混合物を蒸発させ、残渣をＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵ
ＮＡ５ｍＣ１８(２)、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％Ｔ
ＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、１０〜１０〜６０〜１００％Ｂ０〜５〜３０〜４
０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝２９分間）により精製すると、白色の無形定物（ＸＬ
ＩＩＩ）（１８.９ｍｇ、０.０１０ｍｍｏｌ、１７％）および出発物質（１７.
２ｍｇ、０.００９８５ｍｍｏｌ、１０％）がＴＦＡ塩として得られる。ＬＲＥ
ＳＩ−ＭＳ１７７１（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ８５Ｈ１０７ ３５Ｃｌ２Ｎ９Ｏ２６Ｓ）＋、
１４８８（Ｍ−バンコサミン＋２Ｈ）＋、１１４４（Ｍ−Ｎ−デシルバンコサミ
ン−グルコース＋２Ｈ）＋。
【０１９５】 例２４：グルコース−Ｃ６−ヒドラジンバンコマイシン（ＸＬＩＶ）
【０１９６】
【化１０】
【０１９７】 グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシン（ＸＬＩ）（１
０.０ｍｇ、０.００５２７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（５０ｍＬ、０.００１
５９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で溶かす。混合物を４５℃で撹拌
する。２.５時間後、溶媒を真空除去する。より長い反応時間で化合物は分解す
る。残渣をＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８(２)、２１.２×２５０ｍｍ
、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、３０分間か
けて０〜３０％Ｂ、８ｍＬ／分、ｔｒ＝１８分間）により精製すると、白色の無
定形ＴＦＡ塩（ＸＬＩＶ）（１.２ｍｇ、０.０００７６１ｍｍｏｌ、１４％）が
得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１４６２（Ｍ＋Ｈ、Ｃ６６Ｈ７８ ３５Ｃｌ２Ｎ１１ Ｏ２３）＋、１３２１（Ｍ−バンコサミン＋３Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−バンコサ
ミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０１９８】 例２５：グルコース−Ｃ６−１−ピレンスルホン化バンコマイシン（ＸＬＶ）
【０１９９】
【化１１】
【０２００】 Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−アリル−バンコマイシン（ＩＩＩ）（２５.０ｍｇ、０
.０１５１ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（１ｍＬ）に溶かす。混合物を４℃で冷蔵
庫中で撹拌し、１−ピレンスルホニルクロリド（１３.６ｍｇ、０.０４５２ｍｍ
ｏｌ）をピリジン（０.５ｍＬ）と共に加える。４℃で暗闇中で撹拌する。５７
時間後、追加の３等量の２−メシチレンスルホニルクロリドをピリジン（５ｍＬ
）と共に加える。全７０時間後、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）で反応液をクエンチし
、エーテル（１０ｍＬ）を加える。遠心分離し、層を除去する（２回）。残渣を
ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８(２)、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２
８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：０.１％ＡｃＯＨ／ＭｅＣＮ、４
０〜８０％Ｂ０〜３０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝２２分間）により精製すると、白
色の無定形物が得られる。生成物を乾燥ＤＭＦ／ＡｃＯＨ（１／１）（１ｍＬ）
に溶かす。Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２（触媒）を加え、次いで、混合物を室温でＡ
ｒ下で撹拌する。Ｂｕ３ＳｎＨ（０.２ｍＬ）を約５分毎に加える。３時間後に
、反応は完了する。エーテルを加え、次いで２回遠心分離する。混合物をろ過し
、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８(２)、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝
２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、０〜５０〜１００％
Ｂ０〜３０〜５０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝３１分間）により精製すると、ＴＦＡ
塩として白色の無定形物（ＸＬＶ）（４.５ｍｇ、０.００２４６ｍｍｏｌ、５.
４％、２段階）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１７１３（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ８２Ｈ８ ５ ３５ Ｃｌ２Ｎ９Ｏ２６Ｓ）＋、１５７０（Ｍ−バンコサミン＋２Ｈ）＋、１１
４４（Ｍ−バンコサミン−グルコース＋２Ｈ）＋。
【０２０１】 例２６：グルコース−Ｃ６−アジドバンコマイシン（ＸＬＶＩ）
【０２０２】
【化１２】
【０２０３】 Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−アリル−グルコース−Ｃ６−アジドバンコマイシン（
ＸＶＩＩ）（１９.５ｍｇ、０.０１１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ／ＡｃＯＨ（１
／１）（１ｍＬ）で溶かす。Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２（１.０ｍｇ、０.００１４
２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物をＡｒ下で室温で撹拌する。Ｂｕ３ＳｎＨ
（０.１ｍＬ）を約２０分毎に加える。４時間後、反応は完了する。エーテルを
加え、混合物を２回遠心分離する。残渣をＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１
８(２)、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
、Ｂ：ＭｅＣＮ、３０分間かけて０〜３０％Ｂ、８ｍＬ／分、ｔｒ＝１３分）に
より精製すると、ＴＦＡ塩として白色無形定物（ＸＬＶＩ）（６.３ｍｇ、０.０
０４０ｍｍｏｌ、３４％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１４７３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ ６６ Ｈ７５ ３５Ｃｌ２Ｎ１２Ｏ２３）＋、１３３１（Ｍ−バンコサミン＋２Ｈ） ＋ 、１１４３（Ｍ−バンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０２０４】 例２７：グルコース−Ｃ６−アミンバンコマイシン（ＸＬＶＩＩ）
【０２０５】 アミン（ＸＶＩＩＩ）（１８ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）の、０.８ｍＬ酢酸を含
む１ｍＬ無水ＤＭＦの溶液に、(Ｐｈ３Ｐ)２Ｐｄ(ＩＩ)Ｃｌ２（触媒）を加える
。Ｂｕ３ＳｎＨの撹拌溶液に、２０μＬアリコートを２分毎に８分間で、次いで
、４０μＬアリコートを２分毎に６分間で加え、その後、Ｂｕ３ＳｎＨを添加す
ると、暗い反応混合物が得られ、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−水、６：
４：１）により、全てのグリコペプチドが基線にあることが示される。粗混合物
を２０ｍＬのジエチルエーテルへの添加により沈降させ、懸濁液を遠心分離し、
上清をデカントする。白色固体を減圧下で乾燥させ、残留ジエチルエーテルを除
去し、水（約５ｍＬ）に溶かし、ろ過して、全ての残留触媒または疎水性塩を除
去する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；０％〜４０％のアセトニトリルの線形勾配で４０分
間；流速７.５ｍＬ／分）による分離により、（ＸＬＶＩＩ）（１５ｍｇ、９６
％）が得られる。保持時間＝２３分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ６６Ｈ７６Ｎ１０ Ｏ２３Ｃｌ２の計算値：１４４６.５； ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４８；［Ｍ−バン
コサミン＋Ｈ］＋＝１３０５；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０２０６】 例２８：グルコース−Ｃ６−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサ
ミン−Ｎ４−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコマイシン（ＸＬＶＩＩＩ
）
【０２０７】 （ＸＶＩＩＩ）（１０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）の０.４ｍＬ無水ＤＭＦの撹
拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＩＥＡ（６μＬ、０.０３５ｍｍｏｌ）を加
える。５分後、４−４−(４−クロロフェニル)ベンジルカルボキシアルデヒド（
１.５ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１時間撹拌する。次
いで、シアノボロハイドライドナトリウム（３ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を加え
、混合物をさらに５時間６５℃で撹拌する。反応液を室温まで冷却し、１５ｍＬ
のジエチルエーテルへの添加により沈降させる。得られた懸濁液を遠心分離し、
上清をデカントする。残留ジエチルエーテルをアルゴン気流下で除去する。ＨＰ
ＬＣ（方法Ｂ；１０％〜６５％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速７
.５ｍＬ／分）による分離により、（ＸＬＶＩＩＩ）（２ｍｇ、１５％）（保持
時間＝２７分間）および（ＸＸＩＸ）（３ｍｇ、２６％）（これは以前に調製し
たものと同一である）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ９２Ｈ９４Ｎ１０Ｏ２ ３ Ｃｌ４の計算値：１８４６.５； ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４８；［Ｍ−二糖＋Ｈ
］＋＝１１４３。
【０２０８】 例２９：グルコース−Ｃ６−Ｎ−５−(４−クロロフェニル)フラン−１−メチ
レン−バンコサミン−Ｎ−デシルバンコマイシン（ＸＬＩＸ）
【０２０９】 グルコース−Ｃ６−Ｎ−５−(４−クロロフェニル)フラン−１−メチレン誘導
体（ＸＸＸ）（８.８ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ）の０.５ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌
溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＩＥＡ（４.４μＬ、０.０２５ｍｍｏｌ）、次
いでデシルアルデヒド（０.８５μＬ、０.００４５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７
０℃で２時間撹拌する。次いで、シアノボロハイドライドナトリウム（２ｍｇ、
０.０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間７０℃で撹拌する。混合物を
室温まで冷却し、８ｍＬジエチルエーテルへの添加により沈降させる。得られた
懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、残留ジエチルエーテルをアルゴン気流
下で除去する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；２０％〜８０％のアセトニトリルの線形勾配
で３５分間；流速７.５ｍＬ／分）による分離により、（ＸＬＩＸ）（１ｍｇ、
１２％）が得られる。保持時間＝１９分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ８７Ｈ１０３ Ｎ１０Ｏ２４Ｃｌ３の計算値：１７７６.６； ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７８；［Ｍ
−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０２１０】 例３０：グルコース−Ｃ６−Ｎ−５−(４−クロロフェニル)フラン−１−メチ
レン−バンコサミン−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコマイシン（
Ｌ）
【０２１１】 グルコース−Ｃ６−Ｎ−５−(４−クロロフェニル)フラン−１−メチレン誘導
体（ＸＸＸ）（８.４ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ）の０.５ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌
溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＩＥＡ（４.２μＬ、０.０２４ｍｍｏｌ）、つ
いで、４−４−(４−クロロフェニル)ベンジル−カルボキシアルデヒド（０.９
ｍｇ、０.００４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７０℃で２時間撹拌する。次いで、
シアノボロハイドライドナトリウム（２.５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を加え、混
合物をさらに２時間７０℃で撹拌する。混合物を室温まで冷却し、８ｍＬジエチ
ルエーテルへの添加により沈降させる。得られた懸濁液を遠心分離し、上清をデ
カントし、残留ジエチルエーテルをアルゴン気流下で除去する。ＨＰＬＣ（方法
Ｂ；１２％〜６０％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速７.５ｍＬ／
分）による分離により、（Ｌ）（２.５ｍｇ、２８％）（保持時間＝２９分間）
および３.５ｍｇの回収された出発物質が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ９０
Ｈ９２Ｎ１０Ｏ２４Ｃｌ４の計算値：１８３６.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３８；
［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０２１２】 例３１：グルコース−Ｃ６−Ｎ−２−キノキサロイル−バンコサミン−Ｎ−デ
シルバンコマイシン（ＬＩ）
【０２１３】 グルコース−Ｃ６−Ｎ−２−キノキサロイル誘導体（ＸＸＸＶＩＩ）（１１ｍ
ｇ、０.００７ｍｍｏｌ）の０.５ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気
下で、ＤＩＥＡ（６μＬ、０.０３５ｍｍｏｌ）、次いでデシルアルデヒド（１.
１μＬ、０.００６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７０℃で２時間撹拌する。次いで
、シアノボロハイドライドナトリウム（３ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を加え、溶
液をさらに２時間７０℃で撹拌する。次いで、混合物を室温まで冷却し、１５ｍ
Ｌジエチルエーテルへの添加により沈降させる。得られた懸濁液を遠心分離し、
上清をデカントし、残留ジエチルエーテルをアルゴン気流下で除去する。ＨＰＬ
Ｃ（方法Ｂ；５％〜７０％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速７.５
ｍＬ／分）による分離により、（ＬＩ）（５ｍｇ、４０％）（保持時間＝３２分
間）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ８５Ｈ１００Ｎ１２Ｏ２４Ｃｌ２の計算
値：１７４２.６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４４；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０２１４】 例３２：グルコース−Ｃ６−Ｎ−２−キノキサロイル−バンコサミン−Ｎ−４
−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコマイシン（ＬＩＩ）
【０２１５】
【化１３】
【０２１６】 グルコース−Ｃ６−Ｎ−２−キノキサロイル誘導体（ＸＸＸＶＩＩ）（１０.
３ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ）の０.４ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶液に、アルゴン雰
囲気下で、ＤＩＥＡ（５.２μＬ、０.０３ｍｍｏｌ）、次いで、４−４−(４−
クロロフェニル)ベンジルカルボキシアルデヒド（１.２ｍｇ、０.００５５ｍｍ
ｏｌ）を加え、溶液を７０℃で１００分間撹拌する。シアノボロハイドライドナ
トリウム（２.５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２.５時間７
０℃で撹拌する。混合物を室温まで冷却し、１５ｍＬジエチルエーテルへの添加
により沈降させる。得られた懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、残留ジエ
チルエーテルをアルゴン気流下で除去する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；５％〜７０％の
アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速７.５ｍＬ／分）による分離により
、（ＬＩＩ）（３.３ｍｇ、３０％、３ｍｇの回収された出発物質に基づき６０
％）（保持時間＝２９分間）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ８８Ｈ８９Ｎ１ ２ Ｏ２４Ｃｌ３の計算値：１８０２.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０４；［Ｍ−二糖
＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０２１７】 例３３：グルコース−Ｃ６−チオプロピアナトバンコマイシン（ＬＩＩＩ）
【０２１８】 メシチレンスルホニル誘導体（ＸＬＩ）でのチオレート置換の一般的手順
【０２１９】 メシチレンスルホニル誘導体（ＸＬＩ）（１０〜１００ｍｇ）の０.５〜４ｍ
Ｌ無水ＤＭＦの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、粉末炭酸カリウム（２０〜３
０モル等量）を加える。得られた懸濁液に、チオール（１０〜２０モル等量）を
加え、混合物を６０〜６５℃で、分析ＨＰＬＣが９の消失を示すまで撹拌する。
懸濁液を室温まで冷却し、０.５〜１ｍＬメタノールで希釈し、ろ過（０.４５ｍ
）し、カーボネートを除去し、次いで、ろ液を減圧下で蒸発させる。次いで、Ｈ
ＰＬＣによる分離を実施する。
【０２２０】 メシチレンスルホニル誘導体（ＸＬＩ）（１３ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ）を
、一般法に記載したように２−プロパンチオール（３０μＬ、０.３２ｍｍｏｌ
）でチオレート置換する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；０％アセトニトリルで５分間、次
いで０％〜４５％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速７.５ｍＬ／分
）による分離により、（ＬＩＩＩ）（８ｍｇ、６６％）が得られる。保持時間＝
３７分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ６９Ｈ８１Ｎ９Ｏ２３Ｓ１Ｃｌ２の計算値：１
５０５.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５０７；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１３６４
；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０２２１】 例３４：グルコ−ス−Ｃ６−チオフェニルバンコマイシン（ＬＩＶ）
【０２２２】 メシチレンスルホニル誘導体（ＸＬＩ）（５ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ）を、
一般法に記載したようにチオフェノール（５μＬ、０.０５ｍｍｏｌ）でチオレ
ート置換する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；５％〜６０％のアセトニトリルの線形勾配で
４０分間；流速７.５ｍＬ／分）による分離により、（ＬＩＶ）（３ｍｇ、６７
％）が得られる。保持時間＝１９分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７２Ｈ７９Ｎ９Ｏ ２３ Ｓ１Ｃｌ２の計算値：１５３９.４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４０；［Ｍ−バン
コサミン＋Ｈ］＋＝１３９７；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０２２３】 例３５：グルコース−Ｃ６−３−クロロチオフェニルバンコマイシン（ＬＶ）
【０２２４】 メシチレンスルホニル誘導体（ＸＬＩ）（８ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ）を、
一般法に記載したように３−クロロチオフェノール（６μＬ、０.０５ｍｍｏｌ
）でチオレート置換する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；８％〜５０％のアセトニトリルの
線形勾配で４０分間；流速７.５ｍＬ／分）による分離により、（ＬＶ）（４ｍ
ｇ、５１％）が得られる。保持時間＝３０分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７２Ｈ７ ８ Ｎ９Ｏ２３Ｓ１Ｃｌ３の計算値：１５７３.４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５７４；［
Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１４３３；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０２２５】 例３６：グルコース−Ｃ６−３−アミノ−５−メルカプト−１,２,４−トリア
ゾールバンコマイシン（ＬＶＩ）
【０２２６】 メシチレンスルホニル誘導体（ＸＬＩ）（７ｍｇ、０.００４ｍｍｏｌ）を、
一般法に記載したように３−アミノ−５−メルカプト−１,２,４−トリアゾール
（５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）でチオレート置換する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；０％
〜４０％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速７.５ｍＬ／分）による
分離により、（ＬＶＩ）（４ｍｇ、６５％）が得られる。保持時間＝２３分間。
ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ６８Ｈ７７Ｎ１３Ｏ２３Ｓ１Ｃｌ２の計算値：１５４５.
４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４７；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１４０４；［Ｍ−
二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０２２７】 例３７：グルコース−Ｃ６−イミダゾールバンコマイシン（ＬＶＩＩ） メシチレンスルホニル誘導体（ＸＬＩ）（６ｍｇ、０.００３４ｍｍｏｌ）お
よびイミダゾール（１８ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、０.７ｍＬ無水ＤＭＦ中で
、アルゴン雰囲気下、８０℃で８時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、水で
希釈し、ＨＰＬＣ（方法Ｂ；０％〜５０％のアセトニトリルの線形勾配で４０分
間；流速７.５ｍＬ／分）による分離により、（ＬＶＩＩ）（２.５ｍｇ、４６％
）が得られる。保持時間＝２４分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ６９Ｈ７７Ｎ１１Ｏ ２３ Ｓ１Ｃｌ２の計算値：１４９７.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４９８；［Ｍ−バン
コサミン＋Ｈ］＋＝１３５７；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０２２８】 例３８：グルコース−Ｃ６−５−チオ−１−メチル−テトラゾールバンコマイ
シン（ＬＶＩＩＩ）
【０２２９】
【化１４】
【０２３０】 グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンＴＦＡ塩（ＸＬ
Ｉ）（１０ｍｇ、０.００５７３ｍｍｏｌ）、５−メルカプト−１−メチル−テ
トラゾール（１４ｍｇ、０.１２１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ、
０.１２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で溶かす。混合物を７０℃で撹
拌する。４時間後、分析ＨＰＬＣにより、反応の完了が示される。混合物をろ過
し、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、Ｕ
Ｖ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、０〜５０％Ｂ０
〜３０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝２２分間）により精製すると、白色無定形ＴＦＡ
塩として（ＬＶＩＩＩ）（３.４ｍｇ、０.００２０５ｍｍｏｌ、３６％）が得ら
れる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１５４７（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ６８Ｈ７９ ３５Ｃｌ２Ｎ１３Ｏ ２３ Ｓ）＋、１４０４（Ｍ−バンコサミン＋２Ｈ）＋、１１４４（Ｍ−バンコサ
ミン−グルコース＋２Ｈ）＋。
【０２３１】 例３９：グルコース−Ｃ６−１−チオ−４−ブロモベンゼンバンコマイシン（
ＬＩＸ）
【０２３２】
【化１５】
【０２３３】 グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンＴＦＡ塩（ＸＬ
Ｉ）（１０ｍｇ、０.００５７３ｍｍｏｌ）、４−ブロモチオフェノール（２２.
７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ
）を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）に溶かす。混合物を７０℃で撹拌する。１時間後
、分析ＨＰＬＣにより、反応の完了が示される。混合物をろ過し、ＯＤＳ−ＨＰ
ＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、
Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、０〜５０％Ｂ０〜３０分、８ｍＬ
／分、ｔｒ＝２７分間）により精製すると、白色無定形ＴＦＡ塩として（ＬＩＸ
）（３.２ｍｇ、０.００１８５ｍｍｏｌ、３２％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−Ｍ
Ｓ１６１８（Ｍ＋Ｈ、Ｃ７２Ｈ７９ ７９Ｂｒ３５Ｃｌ２Ｎ９Ｏ２３Ｓ）＋、１４
７５（Ｍ−バンコサミン＋Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−バンコサミン−グルコース＋
Ｈ）＋。
【０２３４】 例４０：グルコース−Ｃ６−２−チオ−４−トリフルオロメチルピリジンバン
コマイシン（ＬＸ）
【０２３５】
【化１６】
【０２３６】 グルコ−ス−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンＴＦＡ塩（ＸＬ
Ｉ）（１０ｍｇ、０.００５７３ｍｍｏｌ）、４−(トリフルオロメチル)−２−
ピリジンチオール（２１.６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１７
ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で溶かす。混合物を６５
℃で撹拌する。２時間後、分析ＨＰＬＣにより、反応の完了が示される。混合物
をろ過し、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍ
ｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、０〜５０
〜１００％Ｂ０〜３０〜４０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝３５分間）により精製する
と、白色無定形ＴＦＡ塩として（ＬＸ）（２.３ｍｇ、０.００１３３ｍｍｏｌ、
２３％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１６１３（Ｍ＋４Ｈ、Ｃ７１Ｈ８０ ３５ Ｃｌ２Ｆ３Ｎ１１Ｏ２３Ｓ）＋、１１４３（Ｍ−バンコサミン−グルコース＋Ｈ
）＋。
【０２３７】 例４１：グルコース−Ｃ６−２−チオ−４−アミノピリミジンバンコマイシン
（ＬＸＩ）
【０２３８】
【化１７】
【０２３９】 グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンＴＦＡ塩（ＸＬ
Ｉ）（１７.５ｍｇ、０.０１００ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メルカプトピリ
ミジン（２６.１ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０.
１２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で溶かす。混合物を８０℃で撹拌
する。１時間後、分析ＨＰＬＣにより、反応の完了が示される。混合物をろ過し
、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ、２０×２５０ｍｍ、
およびＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、
Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、０〜７０％Ｂ０〜６０分、８ｍＬ
／分、ｔｒ＝３０分間）により精製すると、白色無定形ＴＦＡ塩として（ＬＸＩ
）（７.３ｍｇ、０.００４３６ｍｍｏｌ、４４％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−Ｍ
Ｓ１５５７（Ｍ＋Ｈ、Ｃ７０Ｈ７９Ｃｌ２Ｎ１２Ｏ２３Ｓ）＋、１４１４（Ｍ−
バンコサミン＋Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−バンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０２４０】 例４２：グルコース−Ｃ６−６−チオ−２,４−ジアミノピリミジンバンコマ
イシン（ＬＸＩＩ）
【０２４１】
【化１８】
【０２４２】 グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンＴＦＡ塩（ＬＸ
ＩＩ）（１３.３ｍｇ、０.００７６２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メルカプト
ピリミジン（３１.２ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２２.１
ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で溶かす。混合物を８０
℃で撹拌する。７時間後、分析ＨＰＬＣにより、反応の完了が示される。混合物
をろ過し、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ、２０×２５
０ｍｍ、およびＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８
５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、０〜７０％Ｂ０〜６０分
、８ｍＬ／分、ｔｒ＝３６分間）により精製すると、白色無定形ＴＦＡ塩として
（ＬＸＩＩ）（１０ｍｇ、０.００５９３ｍｍｏｌ、７８％）が得られる。ＬＲ
ＥＳＩ−ＭＳ１５７３（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ７０Ｈ８１ ３５Ｃｌ２Ｎ１３Ｏ２３Ｓ）＋ 、１４３０（Ｍ−バンコサミン＋２Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−バンコサミン−グル
コース＋Ｈ）＋。
【０２４３】 例４３：グルコース−Ｃ６−２−チオ−４−アミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ンバンコマイシン（ＬＸＩＩＩ）
【０２４４】
【化１９】
【０２４５】 グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンＴＦＡ塩（ＸＬ
Ｉ）（１０ｍｇ、０.００５７３ｍｍｏｌ）、４,５−ジアミノ−６−ヒドロキシ
−２−メルカプトピリミジン（１９.４ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ ＣＯ３（１７ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で溶かす。
混合物を６５℃で撹拌する。５時間後、混合物をろ過し、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（Ｌ
ＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１
％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、０〜５０〜１００％Ｂ０〜３０〜４０分、８
ｍＬ／分、ｔｒ＝２９分間）により精製すると、白色無定形ＴＦＡ塩として（Ｌ
ＸＩＩＩ）（１.０ｍｇ、０.０００５９２ｍｍｏｌ、１０％）が得られる。ＬＲ
ＥＳＩ−ＭＳ１５７４（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ７０Ｈ８０ ３５Ｃｌ２Ｎ１２Ｏ２４Ｓ）＋ 、１４３１（Ｍ−バンコサミン＋２Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−バンコサミン−グル
コース＋Ｈ）＋。
【０２４６】 例４４：グルコース−Ｃ６−２−チオ−６−アザチミンバンコマイシン（ＬＸ
ＩＶ）
【０２４７】
【化２０】
【０２４８】 グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシン（ＸＬＩ）（１
７５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、６−アザ−２−チオチミン（３０７ｍｇ、２.１ｍ
ｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３０４ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５
ｍＬ）で溶かす。混合物を８０℃で撹拌する。５時間後、分析ＨＰＬＣにより、
反応の完了が示される。溶媒を真空除去する。水を加え、混合物を遠心分離する
。残渣を、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ、２０×２５
０ｍｍ、およびＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８
５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、０〜７０％Ｂ０〜６０分
、８ｍＬ／分、ｔｒ＝３６分間）により精製すると、白色無定形ＴＦＡ塩として
（ＬＸＩＶ）（７９ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ、４７％）が得られる。ＬＲＥＳ
Ｉ−ＭＳ１５７３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ７０Ｈ７９Ｃｌ２Ｎ１２Ｏ２４Ｓ）＋、１４３０
（Ｍ−バンコサミン＋Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−バンコサミン−グルコース＋Ｈ） ＋ 。２９８ＫでのＤＭＳＯ−ｄ６中での１Ｈ−ＮＭＲデータ；δ０.８４（３Ｈ
、ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、１ｄ）、０.９０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、１ｃ）、
１.０９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、Ｖ６）、１.３０（３Ｈ、ｓ、Ｖ７）、１.
５２（２Ｈ、ｍ、１ａ）、１.７０（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、Ｖ２ｅ）
、１.７２（１Ｈ、ｍ、１ｂ）、１.９０（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、Ｖ
２ａ）、２.０８（３Ｈ、ｓ、アザチミン−６）、２.１５（１Ｈ、ｍ、３ａ）、
２.４１（１Ｈ、ｍ、３ａ）、２.４２（３Ｈ、ｓ、１ｅ）、３.１７（１Ｈ、ｂ
ｒ ｓ、Ｖ４）、３.５０〜３.５６（５Ｈ、ｍ、Ｇ２〜６）、３.６３（１Ｈ、
ｍ、×１）、４.２０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、×６）、４.３７（１Ｈ、ｍ、×３）、
４.４４（２Ｈ、ｂｒ ｓ、×５および×７）、４.６５（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝
５.０Ｈｚ、Ｖ５）、４.９２（１Ｈ、ｂｒ ｓ、×２）、５.１０（１Ｈ、ｓ、
ｚ６）、５.１８（１Ｈ、ｓ、ｚ２）、５.１９（１Ｈ、ｓ、４ｆ）、５.２４（
２Ｈ、ｓ、Ｖ１およびＧ１）、５.４０（２Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｇ３ＯＨおよびＧ４
ＯＨ）、５.５５（１Ｈ、ｓ、４ｂ）、５.７３（１Ｈ、ｂｒ ｓ、×４）、５.
８０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｚ２ＯＨ）、５.９４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｚ６ＯＨ）、
６.２５（１Ｈ、ｓ、７ｆ）、６.４０（１Ｈ、ｓ、７ｄ）、６.９０（１Ｈ、ｍ
、ｗ３およびｗ６）、６.７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、５ｅ）、６.７８（
１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、５ｆ）、７.１９（１Ｈ、ｓ、５ｂ）、７.３２（１
Ｈ、ｍ、２ｅ）、７.３９（１Ｈ、ｍ、２ｂ）、７.４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５
Ｈｚ、６ｅ）、７.５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、６ｆ）、７.６０（１Ｈ、
ｍ、２ｆ）、７.８５（１Ｈ、ｓ、６ｂ）、８.４９（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ｗ５およ
びｗ７）、８.６６（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ｗ４）、９.１０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、７ｃ
ＯＨ）、９.１７（１Ｈ、ｂｒ ｓ、５ｄＯＨ）、９.４４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、７
ｅＯＨ）。
【０２４９】
【化２１】
【０２５０】 例４５：グルコース−Ｃ６−２−チオ−５−メトキシベンズイミダゾールバン
コマイシン（ＬＸＶ）
【０２５１】
【化２２】
【０２５２】 グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンＴＦＡ塩（ＸＬ
Ｉ）（５ｍｇ、０.００２８７ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−２−ベンズイミダゾ
ール−チオール（１１.０ｍｇ、０.０６１０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８
.６ｍｇ、０.０６２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で溶かす。混合物
を６５℃で撹拌する。４時間後、分析ＨＰＬＣにより反応の完了が示される。混
合物をろ過し、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５
０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：０.１％ＡｃＯ
Ｈ／ＭｅＣＮ、０〜５０％Ｂ０〜３０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝２７分間）により
精製すると、白色無定形ＴＦＡ塩として（ＬＸＶ）（１.２ｍｇ、０.０００７０
０ｍｍｏｌ、２４％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１６１１（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ７ ４ Ｈ８３ ３５Ｃｌ２Ｎ１１Ｏ２４Ｓ）＋、１４６７（Ｍ−バンコサミン＋２Ｈ） ＋ 、１１４３（Ｍ−バンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０２５３】 例４６：グルコース−Ｃ６−２−チオ−５−クロロベンゾチアゾールバンコマ
イシン（ＬＸＶＩ）
【０２５４】
【化２３】
【０２５５】 グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンＴＦＡ塩（ＸＬ
Ｉ）（１０３.９ｍｇ、０.０５９５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メルカプト−
ベンゾチアゾール（２５６.９ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１
７６.１ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）で溶かす。混合物を７
５〜８０℃で撹拌する。２時間後、分析ＨＰＬＣにより反応の完了が示される。
混合物をろ過し、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、５０×２５０
ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、６０分
間かけて２０〜１００％Ｂ、２０ｍＬ／分、ｔｒ＝３６分間）により精製すると
、白色無定形ＴＦＡ塩として（ＬＸＶＩ）（７５.８ｍｇ、０.０４３４ｍｍｏｌ
、７３％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１６３２（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ７３Ｈ７９ ３ ５ Ｃｌ３Ｎ１０Ｏ２３Ｓ２）＋、１４８８（Ｍ−バンコサミン＋Ｈ）＋、１１４
３（Ｍ−バンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。２９８ＫでのＤＭＳＯ−ｄ６中で
の１Ｈ−ＮＭＲデータ；δ０.８７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１ｄ）、０.９
２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１ｃ）、１.０８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、
Ｖ６）、１.２４（３Ｈ、ｓ、Ｖ７）、１.５６（１Ｈ、ｍ、１ａ）、１.６５（
１Ｈ、ｍ、１ｂ）、１.６６（１Ｈ、ｍ、１ａ）、１.７２（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ
＝１３Ｈｚ、Ｖ２ｅ）、１.９０（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｖ２ａ）、
２.１９（１Ｈ、ｍ、３ａ）、２.６２（３Ｈ、ｓ、１ｅ）、２.６３（１Ｈ、ｍ
、３ａ）、３.１５（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｖ４）、３.４７〜３.５７（３Ｈ、ｍ、
Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４）、３.５９（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１.０Ｈｚ、Ｇ６
）、３.７３（１Ｈ、ｍ、Ｇ５）、３.８３（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１.０Ｈｚ
、Ｇ６）、３.９６（１Ｈ、ｍ、×１）、４.２０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、×６）、４
.４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、×３）、４.４５（１Ｈ、ｂｒ ｓ、×７）
、４.４６（１Ｈ、ｂｒ ｓ、×５）、４.６７（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝６.５Ｈ
ｚ、Ｖ５）、４.９０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、×２）、５.１０（１Ｈ、ｓ、ｚ２）、
５.１６（１Ｈ、ｓ、ｚ６）、５.２１（２Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｇ１およびＶ１）、５
.２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、４ｆ）、５.４５〜５.５５（２Ｈ、ｍ、Ｇ３
ＯＨおよびＧ４ＯＨ）、５.６７（１Ｈ、ｓ、４ｂ）、５.８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
７.５Ｈｚ、×４）、５.９０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｚ２ＯＨ）、５.９５（１Ｈ、
ｄ、Ｚ６ＯＨ）、６.２５（１Ｈ、ｓ、７ｆ）、６.４０（１Ｈ、ｓ、７ｄ）、６
.５７（１Ｈ、ｍ、ｗ３）、６.７４（１Ｈ、ｓ、クロロベンゾチアゾール−４）
、６.７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、５ｅ）、６.７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５
Ｈｚ、５ｆ）、７.１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２ｅ）、７.１６（１Ｈ、
ｓ、５ｂ）、７.３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、６ｅ）、７.４５（１Ｈ、ｄ
、Ｊ＝９.０Ｈｚ、クロロベンゾチアゾール−７）、７.４６（１Ｈ、ｓ、２ｂ）
、７.４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、６ｆ）、７.５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.０
Ｈｚ、２ｆ）、７.８３（１Ｈ、ｓ、６ｂ）、８.０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.０Ｈ
ｚ、クロロベンゾチアゾール−４）、８.５１（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ｗ５およびｗ
７）、８.７８（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ｗ４）、９.０８（１Ｈ、ｂｒ ｓ、７ｃＯＨ
）、９.１７（１Ｈ、ｂｒ ｓ、５ｄＯＨ）、９.４４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、７ｅＯ
Ｈ）。
【０２５６】
【化２４】
【０２５７】 例４７：グルコース−Ｃ６−２−チオ−５−フェニル−１,３,４−オキサジア
ゾ−ルバンコマイシン（ＬＸＶＩＩ）
【０２５８】
【化２５】
【０２５９】 グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンＴＦＡ塩（ＸＬ
Ｉ）（７８.０ｍｇ、０.０４４７ｍｍｏｌ）、５−フェニル−１,３,４−オキサ
ジアゾ−ル−２−チオール（１７０.４ｍｇ、０.９５６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ ＣＯ３（１３２.７ｍｇ、０.９６０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）で溶かす
。混合物を６５℃で撹拌する。２時間後、分析ＨＰＬＣにより反応の完了が示さ
れる。混合物をろ過し、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.
２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣ
Ｎ、１０〜６０％Ｂ０〜３０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝２１分間）により精製する
と、白色無定形ＴＦＡ塩として（ＬＸＶＩＩ）（６０.３ｍｇ、０.０３５０ｍｍ
ｏｌ、７８％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１６０８（Ｍ＋Ｈ、Ｃ７４Ｈ８０ ３５ Ｃｌ２Ｎ１１Ｏ２４Ｓ）＋、１４６６（Ｍ−バンコサミン＋２Ｈ）＋、１１
４３（Ｍ−バンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０２６０】 例４８：グルコース−Ｃ６−５−チオ−１−(４−ヒドロキシフェニル)−１Ｈ
−テトラゾールバンコマイシン（ＬＸＶＩＩＩ）
【０２６１】
【化２６】
【０２６２】 グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンＴＦＡ塩（ＸＬ
Ｉ）（１０ｍｇ、０.００５７３ｍｍｏｌ）、１−(４−ヒドロキシフェニル)−
１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（２３.３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、および
Ｋ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で溶か
す。混合物を６５℃で撹拌する。１４時間後、分析ＨＰＬＣにより反応の完了が
示される。混合物をろ過し、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２
１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：Ｍｅ
ＣＮ、０〜５０〜１００％Ｂ０〜３０〜４０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝３５分間）
により精製すると、白色無定形ＴＦＡ塩として（ＬＸＶＩＩＩ）（１.８ｍｇ、
０.００１０３ｍｍｏｌ、１８％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１６２５（Ｍ
＋２Ｈ、Ｃ７３Ｈ８１ ３５Ｃｌ２Ｎ１３Ｏ２４Ｓ）＋、１４８０（Ｍ−バンコサ
ミン＋２Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−バンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０２６３】 例４９：グルコース−Ｃ６−２−チオ−４,５−ジフェニルオキサゾールバン
コマイシン（ＬＸＩＸ）
【０２６４】
【化２７】
【０２６５】 グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンＴＦＡ塩（ＸＬ
Ｉ）（１０ｍｇ、０.００５７３ｍｍｏｌ）、４,５−ジフェニル−２−オキサゾ
ールチオール（３０.４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ
、０.１２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で溶かす。混合物を６５℃で
撹拌する。２時間後、分析ＨＰＬＣにより反応の完了が示される。混合物をろ過
し、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、Ｕ
Ｖ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、１０〜１０〜６
０％Ｂ０〜５〜３０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝２８分間）により精製すると、白色
無定形ＴＦＡ塩として（ＬＸＩＸ）（３.４ｍｇ、０.００１３３ｍｍｏｌ、３３
％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１６８３（Ｍ＋３Ｈ、Ｃ８２Ｈ８９ ３５Ｃｌ ２ Ｎ１０Ｏ２３Ｓ）＋、１５４０（Ｍ−バンコサミン＋３Ｈ）＋、１１４３（Ｍ
−バンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０２６６】 例５０：グルコース−Ｃ６−ヨードバンコマイシン（ＬＸＸ）
【０２６７】 ａ）Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコース−Ｃ６−ヨード−バンコマイシンアリ
ルエステル
【０２６８】 メシチレンスルホニル誘導体（ＸＶＩ）（５００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の
１２ｍＬ無水ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下
で、粉末ヨウ化カリウム（０.９ｇ、５.４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で
１２時間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、１２０ｍＬジエチルエーテル（４
×３０ｍＬ）への添加により沈降させ、懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし
、残留ジエチルエーテルをアルゴン気流下で除去する。各チューブの白色固体を
３ｍＬメタノール／０.８ｍＬ ＤＭＦに溶かし、３０ｍＬ水の添加により沈降
させ、懸濁液を４℃で１２時間貯蔵する。次いで、各懸濁液を遠心分離し、上清
をデカントする。固体をメタノールに溶かし、合わせ、２５０ｍＬトルエンで希
釈し、減圧下で蒸発乾固する。固体を最小限のメタノールに溶かし、沈降させる
ことなくできるだけ多くのジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタン中に充填し
たシリカカラムにのせ、最初に２カラム容量のジクロロメタン−メタノール−水
（１００：１５：１）、次いで、ジクロロメタン−メタノール−水（１００：１
６：１１）で溶出する。純粋な生成物を含む画分を合わせ、蒸発させると、（３
５０ｍｇ、７３％）が得られる。純粋でない生成物を含む画分を合わせ、蒸発さ
せ、ＨＰＬＣ（方法Ａ；２５％〜７０％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間
；流速＝７.５ｍＬ／分）により分離すると、追加の純粋な生成物（３０ｍｇ）
が得られる。保持時間＝２５分間。標題化合物の合わせた収量＝３８０ｍｇ、８
０％。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６（クロロホルム−メタノール−水；５０：２１：４
）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７７Ｈ８６Ｎ９Ｏ２７Ｉ１Ｃｌ２の計算値：１７６５
.４；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１７８８；［Ｍ−バンコサミン＋Ｎａ］＋＝１５６２；
［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１２８９。
【０２６９】 ｂ）グルコース−Ｃ６−ヨードバンコマイシン（ＬＸＸ）
【０２７０】 段階（ａ）からのヨード誘導体（１０９ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）を、８ｍ
ｌ無水ＤＭＦに溶かし、２つの別々の４ｍＬ反応に分割する。次いで、酢酸（３
ｍＬ）、次いで、(Ｐｈ３Ｐ) ２Ｐｄ(ＩＩ)Ｃｌ２（触媒）を各フラスコに加え
る。Ｂｕ３ＳｎＨを、激しく撹拌している溶液に、３０μＬずつ１分毎に４分間
加える。４回目の添加後、５分間待機し、次いで、６０μＬのＢｕ３ＳｎＨを加
える。混合物が暗く変わり、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−水；６：４：
１）により全てのグリコペプチドが基線にあることが示される。粗混合物を０.
５ｍＬメタノールで希釈し、８０ｍＬジエチルエーテルへの添加により沈降させ
る。懸濁液を遠心分離し、上清をデカントする。白色固体をジエチルエーテルに
懸濁し、激しく混合する。懸濁液を遠心分離し、上清をデカントする。白色固体
を減圧下で乾燥させて、残留ジエチルエーテルを除去し、水（約１０ｍＬ）に溶
かし、４℃で１２時間貯蔵し、次いで、ろ過して、全ての残留触媒または疎水性
塩を除去する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；５％〜６０％アセトニトリルの線形勾配で４
０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）による分離により、（ＬＸＸ）（８９ｍｇ、８
６％）が得られる。保持時間＝２２分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ６６Ｈ７４Ｎ９ Ｏ２３Ｉ１Ｃｌ２の計算値：１５５７.３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５８；［Ｍ−バ
ンコサミン＋Ｈ］＋＝１４１５；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０２７１】 例５１：グルコース−Ｃ６−チオアセテートバンコマイシン（ＬＸＸＩ）
【０２７２】 ヨーダイド（ＬＸＸ）（２.５ｍｇ、０.００１６ｍｍｏｌ）の０.２ｍＬ無水
ＤＭＦの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、粉末炭酸カリウム（１０ｍｇ、０.
０７ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁液に、メルカプト酢酸一ナトリウム塩（
８ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４０分間撹拌する。懸濁
液を室温まで冷却し、１ｍＬメタノールで希釈し、ろ過（０.４５ｍ）し、カー
ボネートを除去する。ろ液を減圧下で蒸発させてメタノールを除去し、次いで、
水（０.３ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（方法Ｂ；０％〜４５％アセトニトリルの
線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により分離すると、（ＬＸＸＩ）
（１.５ｍｇ、６２％）が得られる。保持時間＝２２分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、
Ｃ６８Ｈ７７Ｎ９Ｏ２５Ｓ１Ｃｌ２の計算値：１５２１.４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１
５２３；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１３８０；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４
３。
【０２７３】 例５２：バンコサミン−Ｎ−デシル−グルコース−Ｃ６−Ｓ−３−アミノ−５
−メルカプト−１,２,４−トリアゾールバンコマイシン（ＬＸＸＩＩ）
【０２７４】 ａ）バンコサミン−Ｎ−デシル−グルコース−Ｃ６−ヨード−バンコマイシン
（ＬＸＸＩＩａ）
【０２７５】 （ＬＸＸ）（３２ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）の０.６ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶
液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＩＥＡ（１７μＬ、０.１ｍｍｏｌ）を加える。
１０分後、デシルアルデヒド（２.８６μＬ、０.０１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液
を７０℃で２時間加熱する。次いで、シアノボロハイドライドナトリウム（３ｍ
ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに２時間続ける。反応混合物を室温
まで冷却し、２０ｍＬジエチルエーテルへの添加により沈降させる。懸濁液を遠
心分離し、上清をデカントする。白色固体を減圧下で乾燥させて、残留ジエチル
エーテルを除去する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；５％〜８０％のアセトニトリルの線形
勾配で４０分間；流速＝８ｍＬ／分）により分離すると、ヨード生成物（ＬＸＸ
ＩＩａ）（１０ｍｇ、３０％）（保持時間＝２８分間）が得られ、６ｍｇが回収
される（ＬＸＸ）。（ＬＸＸＩＩａ）のＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７６Ｈ９４Ｎ９Ｏ ２３ Ｉ１Ｃｌ２の計算値：１６９７.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９９；［Ｍ−バン
コサミン＋Ｈ］＋＝１４１５；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０２７６】 ｂ）バンコサミン−Ｎ−デシル−グルコース−Ｃ６−Ｓ−３−アミノ−５−メ
ルカプト−１,２,４−トリアゾールバンコマイシン（ＬＸＸＩＩ）
【０２７７】 段階（ａ）からのヨード生成物（５ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ）の０.５ｍＬ無
水ＤＭＦの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム（１０ｍｇ、０.０
７ｍｍｏｌ）を加える。５分後、３−アミノ−５−メルカプト−１,２,４−トリ
アゾール（４.２ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で３０分間
撹拌する。混合物を室温まで冷却し、ろ過（０.４５ｍ）し、カーボネートを除
去し、８ｍＬの水で希釈する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；５％〜７０％のアセトニトリ
ルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）による分離により、（ＬＸＸ
ＩＩ）（４.８ｍｇ、９５％）が得られる。保持時間＝２８分間。ＬＲＥＳＩ−
ＭＳ、Ｃ７８Ｈ９７Ｎ１３Ｏ２３Ｓ１Ｃｌ２の計算値：１６８５.６；［Ｍ＋Ｈ
］＋＝１６８７；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１４０４；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋ ＝１１４３。
【０２７８】 例５３：バンコサミンＮ−４−(４−クロロフェニル)ベンジル,グルコース−
Ｃ６−Ｓ−３−アミノ−５−メルカプト−１,２,４−トリアゾールバンコマイシ
ン（ＬＸＸＩＩＩ）
【０２７９】
【化２８】
【０２８０】 ａ）バンコサミン−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルグルコース−Ｃ６
−ヨード−バンコマイシン（ＬＸＸＩＩＩａ）
【０２８１】 （ＬＸＸ）（２１ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）の０.５ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶
液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＩＥＡ（１１μＬ、０.０６ｍｍｏｌ）を加える
。１０分後、４−４−(４−クロロフェニル)ベンジル−ベンズアルデヒド（２.
５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７０℃で９０分間加熱する。シアノ
ボロハイドライドナトリウム（３ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７
０℃でさらに２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、２５ｍＬのジエチ
ルエーテルへの添加により沈降させる。懸濁液を遠心分離し、上清をデカントす
る。白色固体を減圧下で乾燥させ、残留ジエチルエーテルを除去する。ＨＰＬＣ
（方法Ｂ；５％〜６０％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝８ｍＬ／
分）による分離により、ヨード生成物（ＬＸＸＩＩＩａ）（１１ｍｇ、４６％）
が得られ；保持時間＝３２分間；３ｍｇが回収される（ＬＸＸ）。（ＬＸＸＩＩ
Ｉａ）のＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７９Ｈ８３Ｎ９Ｏ２３Ｉ１Ｃｌ３の計算値：１７
５７.４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５９；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１４１５；
［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０２８２】 ｂ）バンコサミン−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジル,グルコース−Ｃ
６−Ｓ−３−アミノ−５−メルカプト−１,２,４−トリアゾールバンコマイシン
（ＬＸＸＩＩＩ）
【０２８３】 ヨード生成物（ＬＸＸＩＩＩａ）（５.４ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ）の０.５
ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム（１０ｍｇ、
０.０７ｍｍｏｌ）を加える。５分後、３−アミノ−５−メルカプト−１,２,４
−トリアゾール（４.２ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌混合物を５５℃
で５０分間加熱する。混合物を室温まで冷却し、ろ過（０.４５ｍ）し、カーボ
ネートを除去し、ろ液を６ｍＬの水で希釈する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；１０％〜６
５％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝８ｍＬ／分）により、（Ｌ
ＸＸＩＩＩ）（４.５ｍｇ、９０％）が得られる。保持時間＝２８分間。ＬＲＥ
ＳＩ−ＭＳ、Ｃ８１Ｈ８６Ｎ１３Ｏ２３Ｓ１Ｃｌ３の計算値：１７４５.５；［
Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４７；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１４０５；［Ｍ−二糖＋
Ｈ］＋＝１１４３。
【０２８４】 例５４：Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−
Ｃ６−アジドバンコマイシン（ＬＸＸＩＶ）
【０２８５】
【化２９】
【０２８６】 Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−ヨ
ードバンコマイシンＴＦＡ塩（ＬＸＸＩＩＩａ）（１０.９ｍｇ、０.００５８２
ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（７.６ｍｇ、０.１１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１
ｍＬ）で溶かす。混合物を４５℃で撹拌する。４時間後、分析ＨＰＬＣにより、
反応の完了が示され、混合物をろ過し、次いで、ＯＤＳ−ＨＰＬ（ＣＯＳＭＯＳ
ＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ、２０×２５０ｍｍ、およびＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、
２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：Ｍ
ｅＣＮ、２０〜７０％Ｂ０〜６０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝３３分間）により精製
すると、ＴＦＡ塩として白色の無定形標題化合物（８.２ｍｇ、０.００４５８ｍ
ｍｏｌ、７９％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１６７３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ７９Ｈ８ ４ ３５ Ｃｌ３Ｎ１２Ｏ２３）＋、１３３０（Ｍ−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)
ベンジルバンコサミン−グルコ−ス＋Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−Ｎ−４−(４−ク
ロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０２８７】 例５５：Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−
Ｃ６−アミンバンコマイシン（ＬＸＸＶ）
【０２８８】
【化３０】
【０２８９】 Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−ア
ジドバンコマイシン（ＬＸＸＩＶ）（７.７ｍｇ、０.００４３０ｍｍｏｌ）およ
びＰＰｈ３を、ＴＨＦ（０.８ｍＬ）と共に懸濁し、混合物を室温でＡｒ下で０.
５時間撹拌する。Ｈ２Ｏ（０.４ｍＬ）を加え、混合物を７５℃で撹拌する。９
時間後、混合物をろ過し、次いで、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ
１８−ＡＲ、２０×２５０ｍｍ、およびＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×
２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、
２０〜７０％Ｂ０〜６０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝３０分間）により精製すると、
ＴＦＡ塩として白色の無定形標題化合物（３.２ｍｇ、０.００１８２ｍｍｏｌ、
４２％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１６４８（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ７９Ｈ８６ ３５ Ｃｌ３Ｎ１０Ｏ２３）＋、？（Ｍ−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバン
コサミン−グルコ−ス＋Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)
ベンジルバンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０２９０】 例５６：グルコース−Ｃ６−２−チオ−５−アミノ−１,３,４−チアジアゾー
ルバンコマイシン（ＬＸＸＶＩ）
【０２９１】
【化３１】
【０２９２】 グルコース−Ｃ６−ヨードバンコマイシンＴＦＡ塩（ＬＸＸ）（１４ｍｇ、０
.００８３７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−２−チオー
ル（２４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０.１８１ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で溶かす。混合物を４０〜５０℃で撹拌す
る。０.５時間後、分析ＨＰＬＣにより反応の完了が示される。混合物をろ過し
、次いで、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ、２０×２５
０ｍｍ、およびＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８
５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、１０〜７０％Ｂ０〜６０
分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝２７分間）により精製すると、ＴＦＡ塩として白色の無
定形標題化合物（６.３ｍｇ、０.０３７５ｍｍｏｌ、４５％）が得られる。ＬＲ
ＥＳＩ−ＭＳ１５６５（Ｍ＋Ｈ、Ｃ６８Ｈ７７ ３５Ｃｌ２Ｎ１２Ｏ２３Ｓ２）＋ 、１１４３（Ｍ−バンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０２９３】 例５７：グルコース−Ｃ６−５−チオ−４−アミノ−３−ヒドラジノ−１,２,
４−トリアゾールバンコマイシン（ＬＸＸＶＩＩ）
【０２９４】
【化３２】
【０２９５】 グルコース−Ｃ６−ヨードバンコマイシンＴＦＡ塩（ＬＸＸ）（２０ｍｇ、０
.０１２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヒドラジノ−５−メルカプト−１,２,
４−トリアゾール（Purpald（登録商標）、３７.５ｍｇ、０.２５７ｍｍｏｌ）
、およびＫ２ＣＯ３（３５.４ｍｇ、０.２５６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０.５
ｍＬ）で溶かす。混合物を４５℃で撹拌する。２時間後、分析ＨＰＬＣにより反
応の完了が示される。混合物をろ過し、次いで、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＣＯＳＭＯ
ＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ、２０×２５０ｍｍ、およびＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）
、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：
ＭｅＣＮ、０〜７０％Ｂ０〜６０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝３２分間）により精製
すると、ＴＦＡ塩として白色の無定形標題化合物（８.３ｍｇ、０.０４９１ｍｍ
ｏｌ、４１％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１５６９（Ｍ−ＮＨＮＨ２＋Ｈ＋
Ｎａ、Ｃ６８Ｈ８１ ３５Ｃｌ２Ｎ１５Ｏ２３ＳＮａ）＋、１１４３（Ｍ−バンコ
サミン−グルコース＋Ｈ）＋。２９８ＫでのＤＭＳＯ−ｄ６中での１Ｈ−ＮＭＲ
データ；δ０.８６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１ｄ）、０.９０（３Ｈ、ｄ、
Ｊ＝６.０Ｈｚ、１ｃ）、１.０７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、Ｖ６）、１.２６
（３Ｈ、ｓ、Ｖ７）、１.４１（１Ｈ、ｍ、１ａ）、１.４８（１Ｈ、ｍ、１ａ）
、１.７０（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｖ２ｅ）、１.７３（１Ｈ、ｍ、１
ｂ）、１.８９（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｖ２ａ）、２.１４（１Ｈ、ｍ
、３ａ）、２.３２（３Ｈ、ｓ、１ｅ）、２.３６（１Ｈ、ｍ、３ａ）、３.０５
（１Ｈ、ｍ、×１）、３.１５（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｖ４）、３.４６（１Ｈ、ｂｒ
ｄ、Ｊ＝１２.５Ｈｚ、Ｇ６）、３.５１（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２.５Ｈｚ
、Ｇ６）、３.５２（３Ｈ、ｍ、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４）、３.７２（１Ｈ、ｍ
、Ｇ５）、４.２０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、×６）、４.３７（１Ｈ、ｍ、×３）、４
.４３（１Ｈ、ｓ、×７）、４.４４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、×５）、４.６９（１Ｈ
、ｂｒ ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、Ｖ５）、４.８８（１Ｈ、ｂｒ ｓ、×２）、５.
１０（１Ｈ、ｓ、ｚ６）、５.１６（１Ｈ、ｓ、ｚ２）、５.２０（１Ｈ、ｓ、４
ｆ）、５.２０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｇ４ＯＨ）、５.２２（１Ｈ、ｓ、Ｖ１）、５
.２９（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｇ１）、５.４３（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｇ３ＯＨ）、５.
５４（１Ｈ、ｓ、４ｂ）、５.７４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｚ２ＯＨ）、５.７５（１
Ｈ、ｂｒ ｓ、×４）、５.９４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｚ６ＯＨ）、６.２５（１Ｈ
、ｓ、７ｆ）、６.４０（１Ｈ、ｓ、７ｄ）、６.６４（１Ｈ、ｍ、ｗ３）、６.
７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、５ｅ）、６.７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ
、５ｆ）、６.８９（１Ｈ、ｍ、ｗ６）、７.１９（１Ｈ、ｓ、５ｂ）、７.３３
（１Ｈ、ｍ、２ｅ）、７.３４〜７.５７（５Ｈ、ｍ、５−チオ−４−アミノ−３
−ヒドラジノー１,２,４−トリアゾールのＮＨ２およびＮＨＮＨ２）、７.３７
（１Ｈ、ｍ、２ｂ）、７.４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、６ｅ）、７.５１（
１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、６ｆ）、７.５７（１Ｈ、ｍ、２ｆ）、７.８５（１
Ｈ、ｓ、６ｂ）、８.４６（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ｗ５およびｗ７）、８.６６（１Ｈ
、ｂｒ ｓ、ｗ４）、９.０９（１Ｈ、ｂｒ ｓ、７ｃＯＨ）、９.４１（１Ｈ、
ｂｒ ｓ、７ｅＯＨ）。
【０２９６】
【化３３】
【０２９７】 例５８：グルコース−Ｃ６−２−チオ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジ
ンバンコマイシン（ＬＸＸＶＩＩＩ）
【０２９８】
【化３４】
【０２９９】 グルコース−Ｃ６−ヨードバンコマイシンＴＦＡ塩（ＬＸＸ）（１５ｍｇ、０
.００８９７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチルピリミ
ジン（２７.４ｍｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２６.５ｍｇ、
０.１９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）で溶かす。混合物を４５℃で撹拌
する。０.５時間後、分析ＨＰＬＣにより反応の完了が示され、混合物をろ過し
、次いで、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ、２０×２５
０ｍｍ、およびＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８
５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、０〜７０％Ｂ０〜６０分
、８ｍＬ／分、ｔｒ＝３６分間）により精製すると、ＴＦＡ塩として白色の無定
形標題化合物（３.０ｍｇ、０.００１７８ｍｍｏｌ、２０％）が得られる。ＬＲ
ＥＳＩ−ＭＳ１５７２（Ｍ＋Ｈ、Ｃ７１Ｈ８０ ３５Ｃｌ２Ｎ１１Ｏ２４Ｓ）＋、
１４３０（Ｍ−バンコサミン−グルコース＋２Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−バンコサ
ミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０３００】 例５９：Ｎ−デシルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−２−チオ−６−アザチ
ミンバンコマイシン（ＬＸＸＩＸ）
【０３０１】
【化３５】
【０３０２】 Ｎ−デシルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バン
コマイシンＴＦＡ塩（例５２ａ）（１０ｍｇ、０.００５３０ｍｍｏｌ）、６−
アザ−２−チオチミン（１６.０ｍｇ、０.１１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３ （３１.０ｍｇ、０.２２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で溶かす。混
合物を７５℃で撹拌する。８.５時間後、分析ＨＰＬＣにより反応の完了が示さ
れる。混合物をろ過し、残渣をＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、
２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：Ｍ
ｅＣＮ、１０〜６０％Ｂ０〜３０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝２６分間）により精製
すると、ＴＦＡ塩として白色の無定形標題化合物（４.８ｍｇ、０.００２６２ｍ
ｍｏｌ、５０％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１７１４（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ８０Ｈ １００ ３５ Ｃｌ２Ｎ１２Ｏ２４Ｓ）＋、１１４３（Ｍ−Ｎ−デシルバンコサミン
−グルコース＋Ｈ）＋。
【０３０３】 例６０：Ｎ−デシルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−２−チオ−５−クロロ
ベンゾチアゾールバンコマイシン（ＬＸＸＸ）
【０３０４】
【化３６】
【０３０５】 Ｎ−デシルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バン
コマイシンＴＦＡ塩（例５２ａ）（６.５ｍｇ、０.００３４５ｍｍｏｌ）、５−
クロロ−２−メルカプト−ベンゾチアゾール（１４.８ｍｇ、０.０７３４ｍｍｏ
ｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０.１ｍｇ、０.０７３１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（
０.５ｍＬ）で溶かす。混合物を７５℃で撹拌する。２.５時間後、分析ＨＰＬＣ
により反応の完了が示される。混合物をろ過し、残渣をＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵ
ＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％
ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、１０〜６０％Ｂ０〜３０分、８ｍＬ／分、ｔｒ ＝２８分間）により精製すると、ＴＦＡ塩として白色の無定形標題化合物（１.
４ｍｇ、０.０００７４２ｍｍｏｌ、２２％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１
７７１（Ｍ＋Ｈ、Ｃ８３Ｈ９８ ３５Ｃｌ３Ｎ１０Ｏ２３Ｓ２）＋。
【０３０６】 例６１：Ｎ−デシルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−２−チオ−５−フェニ
ル−１,３,４−オキサジアゾ−ルバンコマイシン（ＬＸＸＸＩ）
【０３０７】
【化３７】
【０３０８】 グルコース−Ｃ６−２−チオ−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾ−ルバ
ンコマイシンＴＦＡ塩（５０.０ｍｇ、０.０２９０ｍｍｏｌ）を湿潤ＤＭＦ（２
ｍＬ）で溶かし、ＤＩＥＡ（１４.２ｍＬ、０.１５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を７０℃で２０分間安定化させる。デシルアルデヒド（４.７０ｍＬ、０.０２５
０ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を７０℃で１.５時間撹拌し、次いで、ＮａＢ
Ｈ３ＣＮ（０.１ｍＬ、１Ｍ−ＴＨＦ、０.１ｍｍｏｌ）を加える。混合物をさら
に２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却する。混合物を蒸発させ、残渣をＯＤＳ
−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５
ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、１０〜６０％Ｂ０〜３０分
、８ｍＬ／分、ｔｒ＝２２分間）により精製すると、ＴＦＡ塩として白色の無定
形標題化合物（１０.８ｍｇ、０.００５７９ｍｍｏｌ、２０％）および出発物質
（１２.１ｍｇ、０.００７０２ｍｍｏｌ）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１７４
９（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ８４Ｈ１０１ ３５Ｃｌ２Ｎ１１Ｏ２４Ｓ）＋、１１４４（Ｍ−
Ｎ−デシルバンコサミン−グルコース＋２Ｈ）＋。
【０３０９】 例６２：Ｎ−デシルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−２−チオ−４,５−ジ
フェニルオキサゾールバンコマイシン（ＬＸＸＸＩＩ）
【０３１０】
【化３８】
【０３１１】 Ｎ−デシルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バン
コマイシンＴＦＡ塩（ＸＬＩＩＩ）（５.６ｍｇ、０.００３２１ｍｍｏｌ）、４
,５−ジフェニル−２−オキサゾールチオール（１６.０ｍｇ、０.０６３２ｍｍ
ｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８.８ｍｇ、０.０６３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０.５
ｍＬ）で溶かす。混合物を６５℃で撹拌する。２時間後、分析ＨＰＬＣにより反
応の完了が示される。混合物をろ過し、残渣をＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５ｍ
Ｃ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／
Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、２０〜６０％Ｂ０〜３０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝２９分
間）により精製すると、白色の無定形ＴＦＡ塩として標題化合物（２.１ｍｇ、
０.００１０８ｍｍｏｌ、３４％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１８２４（Ｍ
＋Ｈ、Ｃ９１Ｈ１０６ ３５Ｃｌ２Ｎ１０Ｏ２４Ｓ）＋、１１４３（Ｍ−Ｎ−デシ
ルバンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０３１２】 例６３：Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−
Ｃ６−２−チオ−５−アミノ−１,３,４−チアジアゾールバンコサミン（ＬＸＸ
ＸＩＩＩ）
【０３１３】
【化３９】
【０３１４】 Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−ヨ
ードバンコマイシンＴＦＡ塩（例５３ａ）（１３.０ｍｇ、０.００６９４ｍｍｏ
ｌ）、５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−２−チオール（１９.７ｍｇ、
０.１４８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２０.５ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ）
を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で溶かす。混合物を４０〜５０℃で撹拌する。０.５
時間後、分析ＨＰＬＣにより反応の完了が示される。混合物をろ過し、残渣をＯ
ＤＳ−ＨＰＬＣ（ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ、２０×２５０ｍｍ、およ
びＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：
０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、２０〜７０％Ｂ０〜６０分、８ｍＬ／
分、ｔｒ＝３３分間）により精製すると、ＴＦＡ塩として白色の無定形標題化合
物（３.０ｍｇ、０.００１６０ｍｍｏｌ、２３％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−Ｍ
Ｓ１７６３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ８１Ｈ８６ ３５Ｃｌ３Ｎ１２Ｏ２３Ｓ２）＋、１４２０
（Ｍ−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース＋Ｈ） ＋ 、１１４３（Ｍ−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グル
コース＋Ｈ）＋。
【０３１５】 例６４：Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−
Ｃ６−５−チオ−４−アミノ−３−ヒドラジノ−１,２,４−トリアゾールバンコ
マイシン（ＬＸＸＸＩＶ）
【０３１６】
【化４０】
【０３１７】 Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−ヨ
ードバンコマイシンＴＦＡ塩（例５３ａ）（１２.０ｍｇ、０.０６３９ｍｍｏｌ
）、４−アミノ−３−ヒドラジノ−５−メルカプト−１,２,４−トリアゾール（
２０.０ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１８.８ｍｇ、０.１３
６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）で溶かす。混合物を４５℃で撹拌する。３
時間後、分析ＨＰＬＣにより反応の完了が示される。混合物をろ過し、次いで、
ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ、２０×２５０ｍｍ、お
よびＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ
：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、０〜７０％Ｂ０〜６０分、８ｍＬ／
分、ｔｒ＝４３分間）により精製すると、白色の無定形ＴＦＡ塩として標題化合
物（４３、５.１ｍｇ、０.０４９１ｍｍｏｌ、４１％）が得られる。ＬＲＥＳＩ
−ＭＳ１７４８（Ｍ−ＮＨＮＨ２＋Ｈ、Ｃ８１Ｈ８６ ３５Ｃｌ３Ｎ１３Ｏ２３Ｓ ２ ）＋、１４０３（Ｍ−ＮＨＮＨ２−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバ
ンコサミン＋Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバ
ンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０３１８】 例６５：Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−
Ｃ６−２−チオ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジンバンコマイシン（ＬＸ
ＸＸＶ）
【０３１９】
【化４１】
【０３２０】 Ｎ−４−(クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−ヨード
バンコマイシンＴＦＡ塩（例５３ａ）（１０.０ｍｇ、０.００５３４ｍｍｏｌ）
、４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチルピリミジン（１６.２ｍｇ、０.
１１４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１５.８ｍｇ、０.１１４ｍｍｏｌ）を乾
燥ＤＭＦ（１ｍＬ）で溶かす。混合物を４５℃で撹拌する。１時間後、分析ＨＰ
ＬＣにより反応の完了が示される。混合物をろ過し、次いで、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ
（ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ、２０×２５０ｍｍ、およびＬＵＮＡ５ｍ
Ｃ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／
Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、０〜７０％Ｂ０〜６０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝４６分間
）により精製すると、白色の無定形ＴＦＡ塩として標題化合物（６.０ｍｇ、０.
００３１８ｍｍｏｌ、６０％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１７７３（Ｍ＋２
Ｈ、Ｃ８４Ｈ９０ ３５Ｃｌ３Ｎ１１Ｏ２４Ｓ）＋、１４２９（Ｍ−Ｎ−４−(４
−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン＋Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−Ｎ−４−(４
−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０３２１】 例６６：Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−
Ｃ６−２−チオ−６−アザチミンバンコマイシン（ＬＸＸＸＶＩ）
【０３２２】
【化４２】
【０３２３】 Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−ヨ
ードバンコマイシンＴＦＡ塩（例５３ａ）（１０.５ｍｇ、０.００５６０ｍｍｏ
ｌ）、６−アザ−２−チオチミン（１８.０ｍｇ、０.１２６ｍｍｏｌ）、および
Ｋ２ＣＯ３（１７.４ｍｇ、０.１２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）で溶か
す。混合物を４５℃で撹拌する。１時間後、分析ＨＰＬＣにより反応の完了が示
される。混合物をろ過し、残渣をＯＤＳ−ＨＰＬＣ（ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１
８−ＡＲ、２０×２５０ｍｍ、およびＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２
５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、０
〜７０％Ｂ０〜６０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝４４分間）により精製すると、白色
の無定形ＴＦＡ塩として標題化合物（４.４ｍｇ、０.００２３３ｍｍｏｌ、４２
％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ１７７４（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ８３Ｈ８９ ３５Ｃｌ ３ Ｎ１２Ｏ２４Ｓ）＋、１４３２（Ｍ−バンコサミン＋２Ｈ）＋、１１４３（Ｍ
−バンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０３２４】 例６７：Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−
Ｃ６−２−チオ−４,５−ジフェニルオキサゾールバンコマイシン（ＬＸＸＸＶ
ＩＩ）
【０３２５】
【化４３】
【０３２６】 Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−２
−メシチレンスルホン化バンコマイシン（例５３ａ）（１１.６ｍｇ、０.００６
０ｍｍｏｌ）、４,５−ジフェニル−２−オキサゾールチオール（３１.９ｍｇ、
０.１２６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１７.５ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）
を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で溶かす。混合物を７５℃で撹拌する。３時間後、
分析ＨＰＬＣにより反応の完了が示される。混合物をろ過し、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ
（ＬＵＮＡ５ｍＣ１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：
０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、２０〜６０％Ｂ０〜３０分、８ｍＬ／
分、ｔｒ＝１９分間）により精製すると、ＴＦＡ塩として白色の無定形標題化合
物（３.５ｍｇ、０.００１７５ｍｍｏｌ、２９％）が得られる。ＬＲＥＳＩ−Ｍ
Ｓ９４３（Ｍ＋４Ｈ、Ｃ９４Ｈ９７ ３５Ｃｌ３Ｎ１０Ｏ２４Ｓ）２＋。
【０３２７】 例６８：Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ,メチルグリシンバンコマイシン（ＬＸＸＸＶＩ
ＩＩ）
【０３２８】 ａ）メチルグリシンバンコマイシン
【０３２９】 バンコマイシン・ＨＣｌ（３.１６ｇ、２.１３ｍｍｏｌ）の２１ｍＬのＤＭＳ
Ｏ−ＤＭＦ（１６：５）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、グリシンメチルエ
ステル・ＨＣｌ（０.５３ｇ、４.２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルア
ミン（１.１３ｍＬ、６.５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を氷浴で冷却し、０.４５
ＭのＨＯＢＴ／ＨＢＴＵのＤＭＦ溶液７ｍＬを加える。１時間後、氷浴を取り外
し、６時間撹拌し続ける。反応混合物を、４００ｍＬアセトン−エタノール（３
：１）への添加により沈降させ、４℃で１６時間貯蔵し、透明な上清をデカント
し、残留懸濁液を遠心分離する。白色固体を１００ｍＬエタノールに懸濁し、遠
心分離し、上清をデカントする。エタノール洗浄を２回繰返し、その後、ＴＬＣ
により試薬の完全な除去が示される。白色固体を真空で乾燥させると、３.６ｇ
の粗生成物が得られる。この生成物はさらに精製することなく次の段階で使用す
る。
【０３３０】 ｂ）Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ,メチルグリシンバンコマイシン（ＬＸＸＸＶＩＩＩ
）
【０３３１】 粗生成物（２.１ｇ、１.４ｍｍｏｌ）の１８ｍＬ ＤＭＳＯ−ＤＭＦ（５：４
）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、氷浴で冷却しながら、アリル１−ベンゾ
トリアゾリルカーボネート（０.７６ｇ、３.５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（０.４ｍＬ、２.８３ｍｍｏｌ）を加える。１.５時間後、反応液を室温まで
加温し、さらに１.５時間撹拌し続ける。反応混合物を２００ｍＬのアセトン−
ジエチルエーテル（１：１）へ添加により沈降させると、白色の沈降物が得られ
、これを遠心分離し、上清をデカントする。固体を２００ｍＬジエチルエーテル
に懸濁し、遠心分離し、上清をデカントする。固体をメタノールに溶かし、減圧
下で蒸発させると黄褐色の泡状物が得られる。ＨＰＬＣ（方法Ａ；３０％〜４４
％アセトニトリルの線形勾配で２５分間；流速＝７ｍＬ／分）により分離すると
、（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）（１ｇ、４８％）が得られる。保持時間＝２１.５分間
。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７（クロロホルム−メタノール−水、６：４：１）。ＬＲ
ＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７７Ｈ８８Ｎ１０Ｏ２９Ｃｌ２の計算値：１６８６.５；［Ｍ
＋Ｎａ］＋＝１７１。
【０３３２】 例６９：グルコース−Ｃ６−メシチレンスルホニル−Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ,メ
チルグリシンバンコマイシン（ＬＸＸＸＩＸ）
【０３３３】 ２−メシチレンスルホニルクロリド（１６０ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）の０.５
ｍＬ無水ピリジンの溶液を４℃で３０分間撹拌する。この溶液を化合物（ＬＸＸ
ＸＶＩＩＩ）（３１０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）に加え、２.５ｍＬ無水ピリジン
中でアルゴン雰囲気下、４℃で撹拌する。撹拌混合物を４℃で１２時間維持し、
３０ｍＬジエチルエーテル−アセトン（３：２）への添加により沈降させ、遠心
分離し、上清をデカントする。白色固体をメタノールにとり、減圧下で蒸発させ
る。ＨＰＬＣ（方法Ａ；３０％〜７５％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間
；流速＝７.５ｍＬ／分）による分離により、出発物質（６０ｍｇ）および標題
化合物（２２５ｍｇ、６５％、回収された出発物質に基づき８１％）が得られる
。保持時間＝３０.７分間。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７（クロロホルム−メタノール−
水、５０：２１：４）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ８６Ｈ９８Ｎ１０Ｏ３１Ｓ１Ｃｌ ２ の計算値：１８６８.６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７０；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ
］＋＝１６４５；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１２９９。
【０３３４】 例７０：グルコース−Ｃ６−アジド−Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ,メチルグリシンバ
ンコマイシン（ＸＣ）
【０３３５】 メシチレンスルホニル誘導体（ＬＸＸＸＩＸ）（５４ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ
）の２ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、アジ化ナトリウム（
５０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を８５℃で６時間撹拌し、室温ま
で冷却する。混合物を最小限のメタノール（約０.５ｍＬ）で希釈して、アジ化
ナトリウムを溶かし、次いで、沈降物が形成されるまでクロロホルムで希釈する
。次いで、メタノールを滴下して加え、沈降物を溶かす。混合物を、ショートシ
リカゲルカラム（３×１５ｃｍ）にかけ、クロロホルム−メタノール−水（５０
：２１：４）で溶出する。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で蒸発させる。Ｈ
ＰＬＣ（方法Ａ；２５％〜５０％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝
７ｍＬ／分）による分離により、（ＸＣ）（３５ｍｇ、７０％）が得られる；保
持時間＝２９.１分間。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５（クロロホルム−メタノール−水、
５０：２１：４）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７７Ｈ８７Ｎ１３Ｏ２８Ｃｌ２の計算
値：１７１１.５；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１７３５；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝
１４８６；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１２９９。
【０３３６】 例７１：グルコース−Ｃ６−アミン−Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ,メチルグリシンバ
ンコマイシン（ＸＣＩ）
【０３３７】 アジド（ＸＣ）（５９ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ）の１ｍＬ ＤＭＦの撹拌溶
液に、アルゴン雰囲気下で、トリメチルホスフィン（１Ｍ ＴＨＦ溶液の１００
μＬ）を加える。１.５時間後、０.２ｍＬの水を加え、混合物を室温で１７時間
撹拌し、次いで、４５℃でさらに６時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、０
.５ｍＬまで蒸発させ、１６ｍＬのジエチルエーテルへの添加により沈降させる
。得られた懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、固体を減圧下で乾燥させる
。ＨＰＬＣ（方法Ａ；１５％〜５０％アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流
速＝７ｍＬ／分）による分離により、（ＸＣＩ）（２８ｍｇ、６４％）が得られ
る；保持時間＝１８.４分間。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２（クロロホルム−メタノール
−水、６：４：１）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７７Ｈ８９Ｎ１１Ｏ２８Ｃｌ２の計
算値：１６８５.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８７；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝
１４６０；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１２９８。
【０３３８】 例７２：グルコース−Ｃ６−Ｎ,Ｎ−ビス−Ｃｂｚ−グアニジニル,Ｎ,Ｎ’−
ジａｌｏｃ,メチルグリシンバンコマイシン（ＸＣＩＩ）およびグルコース−Ｃ
６−Ｎ,Ｎ−ビス−Ｃｂｚ−グアニジニル,メチルグリシンバンコマイシン（ＸＣ
ＩＩＩ）
【０３３９】 アミン（ＸＣＩ）（１２ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）の０.３ｍＬ無水ＤＭＦ撹
拌溶液に、Ｎ,Ｎ’−ビス−Ｃｂｚ−メチルプソイドチオ尿素（２５ｍｇ、０.０
７ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌し続ける。反応混合物を１０ｍＬジエチルエ
ーテルへの添加により沈降させ、遠心分離し、デカントする。白色固体を２０ｍ
Ｌジエチルエーテルに懸濁し、懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、固体を
減圧下で乾燥させると、（ＸＣＩＩ）（１３ｍｇ、９３％）が得られる。ＴＬＣ
：Ｒｆ＝０.８（クロロホルム−メタノール−水、６：４：１）。この生成物は
さらに精製することなく次の段階で使用する。（ＸＣＩＩ）の分析サンプルを、
ＨＰＬＣ（方法Ａ；４０％〜７５％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間；流
速＝７ｍＬ／分）を使用した分離により同じように調製する。保持時間＝２３.
３分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ９４Ｈ１０３Ｎ１３Ｏ３２Ｃｌ２の計算値：１９
９５.６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９７；［Ｍ−二糖＋Ｎａ］＋＝１３２１。
【０３４０】 グアニジン誘導体（ＸＣＩＩ）の０.５ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶液に、０.１５
ｍＬ酢酸および触媒量の(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２を加える。混合物を水素化トリ
ブチルスズ（５μＬを１０分毎に２時間）で、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノー
ル−水、６：４：１）により全グリコペプチドが基線を示すまで処理する。反応
混合物を１０ｍＬジエチルエーテルへの添加により沈降させ、懸濁液を遠心分離
し、上清をデカントし、固体を減圧下で乾燥させる。ＨＰＬＣ（方法Ａ；１０％
〜６０％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７ｍＬ／分）による分
離により、（ＸＣＩＩＩ）（１１ｍｇ、ＸＣＩから８６％）が得られる。保持時
間＝２３.５分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ８６Ｈ９５Ｎ１３Ｏ２８Ｃｌ２の計算
値：１８２７.６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３０；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１２１６。
【０３４１】 Ｎ,Ｎ’−ビス−Ｃｂｚ−メチルプソイドチオ尿素の調製は、Int.J.Pep.Prot.
Res.Vol.40、1992、p.119-126に記載されている。
【０３４２】 例７３：グルコース−Ｃ６−メシチレンスルホニル,メチルグリシンバンコマ
イシン（ＸＣＩＶ）
【０３４３】 メシチレンスルホニル誘導体（ＬＸＸＸＩＸ）（１０ｍｇ、０.００５ｍｍｏ
ｌ）の、２μＬギ酸を含む０.１ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶液に、トリフェニルホ
スフィン（０.５ｍｇ、０.００２ｍｍｏｌ）および触媒量のテトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)Ｐｄ(０)を加える。７２時間後、反応混合物を６ｍＬジエチ
ルエーテルへの添加により沈降させ、懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、
固体を減圧下で乾燥させる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ；半プレップカラム；５％〜７５
％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝４ｍＬ／分）による分離によ
り、（ＸＣＩＶ）（４ｍｇ、４０％）が得られる。保持時間＝１７.４分間。Ｌ
ＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７８Ｈ９０Ｎ１０Ｏ２７Ｓ１Ｃｌ２の計算値：１７００.５
；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０３；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１５６１；［Ｍ−二
糖＋Ｈ］＋＝１２１５。
【０３４４】 例７４：グルコース−Ｃ６−アミン,メチルグリシンバンコマイシン（ＸＣＶ
）
【０３４５】 アミン（ＸＣＩ）（６ｍｇ、０.００４ｍｍｏｌ）の、０.３５ｍＬ酢酸を含む
０.５ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶液に、触媒量の(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２を加える
。この混合物を水素化トリブチルスズ（１０μＬを１０分毎に１時間）で、ＴＬ
Ｃ（クロロホルム−メタノール−水、６：４：１）により全グリコペプチドが基
線を示すまで処理する。反応混合物を２０ｍＬジエチルエーテルへの添加により
沈降させ、懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、残留ジエチルエーテルを減
圧下で除去する。固体をＨＰＬＣ（方法Ｂ；０％〜４０％のアセトニトリルの線
形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）により分離すると、（ＸＣＶ）（５
ｍｇ、９２％）が得られる。保持時間＝１９.７分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ６
９Ｈ８１Ｎ１１Ｏ２４Ｃｌ２の計算値：１５１７.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５１９
；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１３７８；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１２１６。
【０３４６】 例７５：グルコース−Ｃ６−グアニジン,メチルグリシンバンコマイシン（Ｘ
ＣＶＩ）
【０３４７】 グアニジン誘導体（ＸＣＩＩＩ）（６ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ）を０.４ｍＬ
水−メタノール（１：１）に溶かし、触媒１０％Ｐｄ／Ｃを用いてバルーン圧力
下で３.５時間水素化する。反応混合物をろ過し、メタノールを減圧下で除去す
る。ＨＰＬＣ（方法Ｂ、半プレップカラム；５％〜２５％のアセトニトリルの線
形勾配で４０分間；流速＝４ｍＬ／分）による分離により、（ＸＣＶＩ）（１ｍ
ｇ、１５％）が得られる。保持時間＝１９.３分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７０
Ｈ８３Ｎ１３Ｏ２４Ｃｌ２の計算値：１５５９.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６１；
［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１４１８；［Ｍ−二糖＋Ｎａ］＋＝１２３９。
【０３４８】 例７６：グルコース−Ｃ６−ヨード−Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ,メチルグリシンバ
ンコマイシン（ＸＣＶＩＩ）
【０３４９】 メシチレンスルホニル誘導体（ＬＸＸＸＩＸ）（２６ｍｇ、０.０１４ｍｍｏ
ｌ）の０.７ｍＬ無水ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の撹拌溶液に、ヨウ化カ
リウム（５０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８５℃で１６時間撹拌
し、次いで室温まで冷却する。溶液を水で希釈し、ＨＰＬＣ（方法Ａ；３０％〜
６０％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７ｍＬ／分）により分離
すると、（ＸＣＶＩＩ）（１９ｍｇ、７５％）が得られる。保持時間＝２３.９
分間。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５５（クロロホルム−メタノール−水、５０：２１：
４）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７７Ｈ８７Ｎ１０Ｏ２８Ｉ１Ｃｌ２の計算値：１７
９６.５４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９８；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１５７１
；［Ｍ−二糖＋Ｎａ］＋＝１３２３。
【０３５０】 例７７：グルコース−Ｃ６−ヨード,メチルグリシンバンコマイシン（ＸＣＶ
ＩＩＩ）およびグルコース−Ｃ６−デオキシ,メチルグリシンバンコマイシン（
ＸＣＩＸ）
【０３５１】 ａ）（ＸＣＶＩＩＩ）のみの調製
【０３５２】 触媒量の(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２を、０.１ｍＬ酢酸を含む０.２ｍＬ無水ＤＭ
Ｆに溶かし（ＸＣＶＩＩ）（４ｍｇ、０.００２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える
。この混合物を、水素化トリブチルスズ（５μＬを１０分毎に５０分間）で、Ｔ
ＬＣ（クロロホルム−メタノール−水、６：４：１）により全グリコペプチドが
基線を示すまで処理する。反応混合物を６ｍＬジエチルエーテルへの添加により
沈降させ、懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、残留ジエチルエーテルを減
圧下で除去する。ＨＰＬＣ（方法Ｃ；２％アセトニトリルで５分間、次いで、２
％〜３０％のアセトニトリルの線形勾配で３０分間；流速＝４ｍＬ／分）による
分離により、（ＸＣＶＩＩＩ）（３ｍｇ、７５％）が得られる。保持時間＝２３
.１分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ６９Ｈ７９Ｎ１０Ｏ２４Ｉ１Ｃｌ２の計算値：
１６２８.４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６３０；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１４８
７；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１２１５。
【０３５３】 ｂ）（ＸＣＶＩＩＩ）および（ＸＣＩＸ）の調製
【０３５４】 触媒量の(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２を、０.３５ｍＬ酢酸を含む０.５ｍＬ無水Ｄ
ＭＦに溶かした（ＸＣＶＩＩ）（１２ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
加える。この混合物を、水素化トリブチルスズ（１０μＬを５分毎に３０分間）
で、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−水、６：４：１）により全生成物が基
線を示すまで処理する。反応混合物を２５ｍＬジエチルエーテルへの添加により
沈降させ、懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、残留ジエチルエーテルを減
圧下で除去する。ＨＰＬＣ（方法Ａ；０％〜４０％のアセトニトリルの線形勾配
；流速＝７.５ｍＬ／分）による分離により、（ＸＣＶＩＩＩ）（４ｍｇ、３３
％）（保持時間＝２６.７分間）および（ＸＣＩＸ）（２.５ｍｇ、２１％）（保
持時間＝２２.３分間）が得られる。
【０３５５】 例７８：グルコース−Ｃ６−デオキシ,メチルグリシンバンコマイシン（ＸＣ
ＩＸ）
【０３５６】 （ＸＣＶＩＩＩ）（１ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒）の０.４ｍＬの５
０％メタノール水溶液の撹拌溶液を、バルーン圧力下で３時間水素化する。反応
混合物を０.２μｍシリンジフィルターを通してろ過し、ＨＰＬＣ（方法Ｂ；半
プレップカラム；２％〜３０％のアセトニトリルの線形勾配；流速＝４ｍＬ／分
）により分離すると、（ＸＣＩＸ）（１ｍｇ）が得られる。保持時間＝２３.４
分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ６９Ｈ８０Ｎ１０Ｏ２４Ｃｌ２の計算値：１５０２
.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５０４；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１３６０；［Ｍ
−二糖＋Ｎａ］＋＝１２１５。
【０３５７】 例７９：Ｎ,Ｎ’−ビス−Ｃｂｚ,バンコマイシン（ＶＩＩ）
【０３５８】 ８.５ｍＬの水に溶かし、１０ｍＬのアセトンで希釈したバンコマイシン・Ｈ
Ｃｌ（１.７６ｇ、１.１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２１０ｍｇ、２
.５ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬの水を加える。撹拌懸濁液に、２０ｍＬアセトン、
１５ｍＬ水およびＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（１.
２ｇ、４.８ｍｍｏｌ）を３ｍＬアセトン溶液として加える。１５時間後、透明
な溶液をトルエン共沸混合物と共に減圧下で蒸発乾固する。固体を１５ｍＬ Ｄ
ＭＦに溶かし、１２０ｍＬテトラヒドロフランへの添加により沈降させる。懸濁
液を遠心分離し、試薬を含む上清をデカントする。次いで、固体を１２０ｍＬア
セトンに懸濁し、激しく混合し、遠心分離し、上清をデカントする。固体のこの
アセトン洗浄を３回実施して、全試薬を除去する。白色固体を減圧下で乾燥させ
ると標題化合物（１.９ｇ、９５％）が得られ、これはさらに操作することなく
使用する。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３（クロロホルム−メタノール−水；６：４：
１）。
【０３５９】 例８０：Ｎ,Ｎ’−ビス−Ｃｂｚベンジルバンコマイシン（ＸＩＩ）
【０３６０】 （Ｃ）（１.４９ｇ、０.８７ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ ＤＭＳＯ溶液に、アルゴ
ン雰囲気下で、ＮａＨＣＯ３（３５ｍｇ、０.４ｍｍｍｏｌ）、次いで、ベンジ
ルブロミド（０.３ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間室温で撹拌す
る。反応液を、ジエチルエーテル中１０％アセトン４００ｍＬに添加することに
より沈降させる。懸濁液を遠心分離すると、撹拌時に濃厚な粘着性固体が得られ
、上清をデカントする。合わせた上清を減圧下で１０ｍＬの容量まで蒸発させ、
２００ｍＬのジエチルエーテルへの添加により沈降させる。懸濁液を遠心分離し
、上清をデカントする。固体をメタノールに溶かし、合わせ、減圧下で蒸発させ
る。ＨＰＬＣ（方法Ａ：３８％アセトニトリルで３分間、次いで３８％〜７５％
アセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速８ｍＬ／分）により精製すると、（
ＸＩＩ）（０.９７ｇ、Ｉから６１％）が得られる。保持時間＝２６分間；ＴＬ
Ｃ：Ｒｆ＝０.５（クロロホルム−メタノール−水、５０：２１：４）。
【０３６１】 例８１：グルコース−Ｃ６−メシチレンスルホニル−Ｎ,Ｎ’−ビス−Ｃｂｚ
ベンジルバンコマイシン（ＣＩＩ）
【０３６２】 化合物（ＣＩ）（２５０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）の１.８ｍＬ無水ピリジン
の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、４℃で、ピリジン中１.１２Ｍメシチレンス
ルホニルクロリド溶液０.２５ｍＬを加える。温度を４℃で１８時間維持し、そ
の後、ピリジン中１.１２Ｍメシチレンスルホニルクロリド０.１ｍＬを加える。
さらに８時間後、混合物を５０ｍＬジエチルエーテルへの添加により沈降させ、
遠心分離し、上清をデカントし、白色固体を真空乾燥させる。ＨＰＬＣ（方法Ａ
；３５％〜９５％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.８ｍＬ／
分）による分離により、出発物質（３３ｍｇ）および（ＣＩＩ）（１５４ｍｇ、
５６％、回収された３に基づき６４％）が得られる。保持時間＝２７分間；ＴＬ
Ｃ：Ｒｆ＝０.５３（クロロホルム−メタノール−水、４５：１０：１）。ＬＲ
ＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ９８Ｈ１０３Ｎ９Ｏ３０Ｓ１Ｃｌ２の計算値：１９８７.６；
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８９；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１７１１；［Ｍ−二糖
＋Ｎａ］＋＝１３９０。
【０３６３】 例８２：グルコース−Ｃ６−アジド−Ｎ,Ｎ’−ビス−Ｃｂｚベンジルバンコ
マイシン（ＣＩＩＩ）
【０３６４】 メシチレンスルホニル誘導体（ＣＩＩ）（８０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）の１
ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、アジ化ナトリウム（２６ｍ
ｇ、０.４ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を８５℃で７.５時間加熱し、室温まで冷
却する。混合物を２０ｍＬジエチルエーテルへの添加により沈降させ、遠心分離
し、上清をデカントする。黄褐色の固体をメタノール（約１ｍＬ）に溶かし、２
０ｍＬ水への添加により沈降させる。懸濁液を遠心分離し、上清をデカントする
。ＨＰＬＣ（方法Ａ；３５％〜８０％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間；
流速＝７.８ｍＬ／分）による分離により、（ＣＩＩＩ）（３８ｍｇ、５２％）
が得られる。保持時間＝２４分間；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５（クロロホルム−メ
タノール−水、４５：１０：１）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ８９Ｈ９２Ｎ１２Ｏ２ ７ Ｃｌ２の計算値：１８３０.６；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１８５４；［Ｍ−バンコサ
ミン＋Ｈ］＋＝１５５６；［Ｍ−二糖＋Ｎａ］＋＝１３８９。
【０３６５】 例８３：グルコース−Ｃ６−アミン−Ｎ,Ｎ’−ビス−Ｃｂｚ,ベンジルバンコ
マイシン（ＣＩＶ）
【０３６６】 トリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびアジド（ＣＩ
ＩＩ）（２５ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）の、１ｍＬ水を含む３ｍＬ ＴＨＦの
溶液を５５℃で５時間加熱する。室温まで冷却後、混合物を４０ｍＬのトルエン
で希釈し、減圧下で蒸発乾固する。固体をメタノール（約１ｍＬ）に溶かし、２
５ｍＬジエチルエーテルへの添加により沈降させる。得られた懸濁液を遠心分離
し、上清をデカントし、固体を減圧下で乾燥させる。ＨＰＬＣ（方法Ａ；２０％
〜７５％のアセトニトリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）によ
る分離により、（ＣＩＶ）（１８ｍｇ、７３％）が得られる。保持時間＝２１分
間；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（クロロホルム−メタノール−水、５０：２１：４
）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ８９Ｈ９４Ｎ１０Ｏ２７Ｃｌ２の計算値：１８０４.
６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０６；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１３６９。
【０３６７】 例８４：グルコース−Ｃ６−Ｎ−アセチル−Ｎ,Ｎ’−ビス−Ｃｂｚベンジル
バンコマイシン（ＣＶ）およびグルコース−Ｃ６−Ｎ−アセチルバンコマイシン
（ＣＶＩ）
【０３６８】 アミン（ＣＩＶ）（１５ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ）の０.３ｍＬ無水ＤＭＦ溶
液に、アルゴン雰囲気下、４℃で、無水酢酸（０.１ｍＬ、０.０１ｍｍｏｌ）を
加える。３０分後、８ｍＬのトルエンを加え、混合物を減圧下で蒸発乾固すると
、１５ｍｇ（ＣＶ）（ＴＬＣによりワンスポット；Ｒｆ＝０.７（クロロホルム
−メタノール−水、５０：２１：４））が得られる。この生成物をさらに精製す
ることなく脱保護する。
【０３６９】 Ｎ−アセチル誘導体（ＣＶ）（１１ｍｇ）を、０.８ｍＬ ＤＭＦ−メタノー
ル−水（１：２：１）に溶かし、触媒１０％Ｐｄ／Ｃを用いてバルーン圧力下で
水素化する。７０分後、反応混合物をろ過して触媒を除去し、０.６ｍＬの水で
希釈する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；０％〜３０％のアセトニトリルの線形勾配で５０
分間；流速＝７.５ｍＬ／分）による分離により、（ＣＶＩ）（６ｍｇ、ＣＩＶ
から６７％）が得られる。保持時間＝２４分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ６８Ｈ７ ８ Ｎ１０Ｏ２４Ｃｌ２の計算値：１４８８.５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４９０；［Ｍ
−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１３４６；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０３７０】 例８５：Ｎ,Ｎ’−ジ−Ｆｍｏｃバンコマイシン（ＣＶＩＩ） バンコマイシン・ＨＣｌ（１７８ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）の２ｍＬ水溶液
に、２１ｍｇのＮａＨＣＯ３を加える。得られた懸濁液を３ｍＬのアセトンで希
釈し、１０分間撹拌する。次いで、透明な溶液をＮ−(９−フルオレニルメトキ
シカルボニルオキシ)スクシンイミド（Ｆｍｏｃ−スクシンイミド）（９０ｍｇ
、０.２６ｍｍｏｌ）および１ｍＬのＤＭＳＯで処理し、２４時間撹拌する。次
いで、追加の８０ｍｇのＦｍｏｃ−スクシンイミドを加え、混合物をさらに１６
時間撹拌する。混合物を６ｍＬジエチルエーテル−アセトン（５：２）への添加
により沈降させ、懸濁液を遠心分離し、上清をデカントする。白色固体をジエチ
ルエーテルに懸濁し、懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、固体を減圧下で
乾燥させる。ＨＰＬＣ（方法Ａ；２０％〜１００％のアセトニトリルの線形勾配
で７５分間；流速＝７ｍＬ／分）による分離により、（ＣＶＩＩ）（１６７ｍｇ
）が得られる。保持時間＝７３分間。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６（クロロホルム−メ
タノール−水、６：４：１）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ９６Ｈ９５Ｎ９Ｏ２８Ｃｌ ２ の計算値：１８９１.６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９３。
【０３７１】 例８６：Ｎ,Ｎ’−ジ−Ｆｍｏｃアリルバンコマイシン（ＣＶＩＩＩ）
【０３７２】 Ｆｍｏｃ保護誘導体（ＣＶＩＩ）（３５ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）の０.６ｍ
Ｌ ＤＭＳＯ溶液に、ＮａＨＣＯ３（１３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を１０分間撹拌する。次いで、アリルブロミド（１０μＬ、０.１２ｍｍｏ
ｌ）を加え、２４時間撹拌し続ける。反応混合物を１０ｍＬ ＴＨＦ−酢酸エチ
ル（９：１）への添加により沈降させ、懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし
、固体を減圧下で乾燥させる。ＨＰＬＣ（方法Ａ；３０％〜８０％のアセトニト
リルの線形勾配で４５分間；流速＝７ｍＬ／分）による分離により、（ＣＶＩＩ
Ｉ）（２４ｍｇ、６８％）が得られる。保持時間＝３７分間。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０
.８（クロロホルム−メタノール−水、６：４：１）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ９
９Ｈ９９Ｎ９Ｏ２８Ｃｌ２の計算値：１９３１.６；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１９５５
。
【０３７３】 例８７：Ｎ,Ｎ’−ジａｌｏｃ−グルコース−Ｃ６−ブロモ−バンコマイシン
アリルエステル（ＣＩＸ）
【０３７４】 メシチレンスルホニル誘導体（ＸＶＩ）（１０ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ）の
０.３ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、臭化リチウム（１０
ｍｇ、０.１１ｍｏｌ）を加え、８０℃で７.５時間撹拌する。反応液を室温まで
冷却し、減圧下で蒸発乾固する。ＨＰＬＣ（方法Ａ；３０％〜５５％のアセトニ
トリルの線形勾配で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）による分離により、（Ｃ
ＩＸ）（１０ｍｇ、少量の見かけのメシチレンスルホン酸塩を含む）が得られる
。保持時間＝２５分間；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６（クロロホルム−メタノール−水
、５０：２１：４）。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ７７Ｈ８６Ｎ９Ｏ２７ ７９Ｂｒ１Ｃ
ｌ２の計算値：１７１７.４；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１７４１；［Ｍ−バンコサミン
＋Ｈ］＋＝１４９３；［Ｍ−二糖＋Ｎａ］＋＝１２９０。この中間体はさらに精
製することなく脱保護する。
【０３７５】 例８８：グルコース−Ｃ６−ブロモバンコマイシン（ＣＸ）
【０３７６】 ブロミド（ＣＩＸ）（１０ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ、記載のように不純物を
含む）の、０.３ｍＬ酢酸を含む０.４ｍＬ無水ＤＭＦの撹拌溶液に、(Ｐｈ３Ｐ) ２ ＰｄＣｌ２（触媒）を加える。激しく撹拌しながら、Ｂｕ３ＳｎＨを１０μＬ
アリコートで１０〜２０分毎に２時間加え（計１１０μＬ添加）、その後、ＴＬ
Ｃ（クロロホルム−メタノール−水；６：４：１）により、全グリコペプチドが
基線を示した。二層混合物を１５０μＬメタノールで希釈し、１５ｍＬジエチル
エーテルへの添加により沈降させる。懸濁液を遠心分離し、上清をデカントする
。白色固体をアルゴン気流下で乾燥させて、残留ジエチルエーテルを除去し、Ｄ
ＭＦ−水（１：２、約２ｍＬ）に溶かし、ろ過して、全ての残留触媒または疎水
性塩を除去する。ＨＰＬＣ（方法Ｂ；０％〜４５％のアセトニトリルの線形勾配
で４０分間；流速＝７.５ｍＬ／分）による分離により、（ＣＸ）（７ｍｇ、４
から８５％）が得られる。保持時間＝２４分間。ＬＲＥＳＩ−ＭＳ、Ｃ６６Ｈ７ ４ Ｎ９Ｏ２３ ７９Ｂｒ１Ｃｌ２の計算値：１５０９.３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５１
１；［Ｍ−バンコサミン＋Ｈ］＋＝１３６９；［Ｍ−二糖＋Ｈ］＋＝１１４３。
【０３７７】 例８９：２−(２,２−ジメチルアセトアセチル)−３,４,６−トリ−Ｏ−ベン
ジル−Ｄ−グルコースフェニルスルホキシド（ＣＸＶＩ）
【０３７８】 化合物（ＣＸＩ）（３,４,６−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコース）は、市
販で入手できるＤ−グルコースペンタアセテートから、マルチグラムスケールで
５段階で全収率５０％で調製される［V.Betaneli等、Carbohydrate Research、
1982、Vol.107、p.285］。
【０３７９】 ａ）２−アセチル−３,４,６−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコースフェニル
スルフィド（ＣＸＩＩ）
【０３８０】 （ＣＸＩ）（５.１ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）の２００ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液
に、ピリジン（９.２ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）（５.３ｍ
Ｌ、５６.７ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１
００ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を１.５時間撹拌し、次いで真空
濃縮する。残渣を５００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ（２×１００
ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および飽
和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃
縮すると、６.１ｇの粗ジアセテートが得られる。この物質を２００ｍＬの乾燥
ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、溶液を−４０℃まで冷却する。チオフェノール（１.２
ｍＬ、１１.７ｍｍｏｌ）、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２.９ｍＬ、２２.６ｍｍ
ｏｌ）を加える。反応液をゆっくりと室温まで加温し、次いで、室温で１.５時
間撹拌する。次いで、反応液を２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、３０分間
撹拌する。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わ
せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５.６ｇ（８５％
）の（ＣＸＩＩ）が白色固体として得られる（１４：１比の：スルフィド）。Ｒ ｆ ＝.４１（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、
５００ＭＨｚ）７.２２〜７.５４（ｍ、２０Ｈ）、５.０５（appt、Ｊ＝９.０Ｈ
ｚ、１Ｈ、Ｈ２）、４.８０〜４.８３（ｍ、２Ｈ）、４.５５〜４.７０（ｍ、５
Ｈ）、３.６８〜３.８２（ｍ、４Ｈ）、３.５５〜３.５８（ｍ、１Ｈ）、２.０
２（ｓ、３Ｈ、アセテート上のＣＨ３）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００
ＭＨｚ）１７０.２、１３８.９、１３８.８、１３８.６、１３３.７、１３３.０
、１２９.６、１２９.２、１２９.１、１２８.７、１２８.６、１２８.５、１２
８.４、１２８.３、８６.７、８５.２、８０.１、７８.５、７６.０、７５.８、
７４.２、７２.６、６９.７、２１.８。
【０３８１】 ｂ）３,４,６−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコースフェニルスルフィド（Ｃ
ＸＩＩＩ）
【０３８２】 （ＣＸＩＩ）（８０２ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ ＴＨＦ溶液に、
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および１２滴のＮａＯＨの飽和メタノール溶液を加える。
反応液を一晩撹拌し、次いで１５０ｍＬのＭｅＯＨで希釈する。アンバーライト
酸性レジンを加え、反応液を１０分間撹拌する。リトマス紙により、ｐＨが中性
であることが示され、レジンをろ別する。ろ液を真空濃縮し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、白
色固体としての６５４ｍｇ（９３％）のスルフィド（ＣＸＩＩＩ）、および４９
ｍｇ（７％）のスルフィドが得られる。Ｒｆ（ ）＝.２０（１５％ＥｔＯＡｃ
／石油エーテル）。Ｒｆ（ ）＝.１３（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；
１Ｈ ＮＭＲ（ ）（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）７.２５〜７.６３（ｍ、２０
Ｈ）、４.８７〜４.９８（ｍ、３Ｈ）、４.５５〜４.６８（ｍ、４Ｈ）、３.８
５（ｄｄ、Ｊ＝１１.０、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、３.７９（ｄｄ、Ｊ＝１０.５、４
.５Ｈｚ、１Ｈ）、３.６３〜３.６８（ｍ、２Ｈ）、３.５４〜３.６０（ｍ、２
Ｈ）、２.５０（ｓ、１Ｈ、遊離ＯＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ ）（ＣＤＣｌ３、
５００ＭＨｚ）１３９.２、１３９.０、１３８.８、１３３.６、１３２.６、１
２９.７、１２９.３、１２９.２、１２９.１、１２８.８、１２８.７、１２８.
５、１２８.４、１２８.３。
【０３８３】 ｃ）２−(２−メチル)−アセトアセチル−３,４,６−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ
−グルコースフェニルスルフィド（ＣＸＩＶ）
【０３８４】 冷却器を具備した１００ｍＬの２口丸底フラスコに、（ＣＸＩＩＩ）（１.０
６ｇ、１.９６ｍｍｏｌ）、乾燥トルエン（３５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２４０ｍｇ
、１.９６ｍｍｏｌ）、およびエチル−２−メチルアセトアセテート（１.５ｍＬ
、９.８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を４８時間加熱還流し、次いで冷却し真空
濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／石
油エーテル）により精製すると、１.０７ｇ（８６％）の（ＣＸＩＶ）が白色固
体として、９５ｍｇ（９％）の回収（ＣＸＩＩＩ）と共に得られる。Ｒｆ＝.２
０（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）（異性体の混合物）。
【０３８５】 ｄ）２−(２,２−ジメチルアセトアセチル)−３,４,６−トリ−Ｏ−ベンジル
−Ｄ−グルコースフェニルスルフィド（ＣＸＶ）
【０３８６】 （ＣＸＩＶ）（１８９.５ｍｇ、０.２９６ｍｍｏｌ）の１２ｍＬ ＴＨＦ溶液
を０℃まで冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（６６.５ｍｇ、.５９２ｍｍｏｌ）
を加える。溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（３７Ｌ、.５９
２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を０℃で４５分間撹拌し、次いで、２０ｍＬの飽
和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わ
せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（
２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１８１ｍｇ（９４％）の
（ＣＸＶ）が油状物として得られる。Ｒｆ.２５（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エー
テル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）７.１７〜７.５４（ｍ、２
０Ｈ）、５.１５（appt、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２）、４.８６（ｄ、Ｊ＝１１
Ｈｚ、１Ｈ）、４.７４（ｄ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ）、４.５６〜４.６９（ｍ、５Ｈ
）、３.７０〜３.８２（ｍ、１Ｈ）、３.５５〜３.５８（ｍ、１Ｈ）、２.２２
（ｓ、３Ｈ）１.４４（ｓ、３Ｈ）、１.３７（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）２０６.２、１７２.６、１３８.８、１３８.６、１３
８.４、１３３.６、１３２.９、１２９.７、１２９.１、１２８.７、１２８.６
、１２８.４、１２８.３、１２７.６、８６.７、８４.８、８０.０、７８.６、
７５.７、７５.５、７４.２、７３.０、６９.５、５６.５、２７.１、２２.８、
２２.６。
【０３８７】 ｅ）２−(２,２−ジメチルアセトアセチル)−３,４,６−トリ−Ｏ−ベンジル
−Ｄ−グルコースフェニルスルホキシド（ＣＸＶＩ）
【０３８８】 （ＣＸＶ）（１８９.５ｍｇ、.２９０ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２溶
液を、−６０℃まで冷却し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（６
４％純度、８５ｍｇ、.３１５ｍｍｏｌ）を加える。反応液をゆっくりと−５℃
まで加温し、５０ＬのＭｅ２Ｓでクエンチする。反応液を２０ｍＬの飽和ＮａＨ
ＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０
％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１８６.１ｍｇ（９６％）の
（ＣＸＶＩ）がスルホキシド異性体の１：１混合物として得られる。Ｒｆ（極性
の低い方の異性体）＝.２９（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；Ｒｆ（極性
の高い方の異性体）＝.２３（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ ＮＭ
Ｒ（極性の低い方の異性体）（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）７.１５〜７.６１（
ｍ、２０Ｈ）、５.５１（appt、Ｊ＝９.５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２）、４.１９〜４.８
６（ｍ、６Ｈ、Ｂｎｓ上の３×ＣＨ２）、４.１７（ｄ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、１Ｈ、
Ｈ１）、３.７８（appt、Ｊ＝８.５、１Ｈ）、３.５１〜３.６９（ｍ、３Ｈ）、
３.４５〜３.４８（ｍ、１Ｈ）、２.２３（ｓ、３Ｈ）、１.４７（ｓ、３Ｈ）、
１.４０（ｓ、３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（極性の高い方の異性体）（ＣＤＣｌ３、
５００ＭＨｚ）７.１４〜７.８２（ｍ、２０Ｈ）、５.２９（appt、Ｊ＝８.５Ｈ
ｚ、１Ｈ、Ｈ２）、４.５４〜４.８５（ｍ、４Ｈ、Ｂｎｓ上の２×ＣＨ２）、４
.３０〜４.３７（ｍ、３Ｈ）、３.７８（appt、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、３.６
４〜３.７４（ｍ、３Ｈ）、３.５０〜３.５２（ｍ、１Ｈ）、２.２２（ｓ、３Ｈ
）、１.４６（ｓ、３Ｈ）、１.４２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（極性の低い
方の異性体）（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）２０６.４、１７２.１、１３９.７
、１３８.７、１３８.４、１３８.２、１３２.１、１２９.６、１２９.２、１２
９.１、１２８.６、１２８.４、１２７.７、１２６.３、９１.３、８４.５、８
１.０、７５.６、７５.４、７４.２、７０.０、６９.２、５６.７、２６.９、２
２.８、２２.６；１３Ｃ ＮＭＲ（極性の高い方の異性体）（ＣＤＣｌ３、５０
０ＭＨｚ）２０６.２、１７３.１、１３９.８、１３８.７、１３８.３、１２９.
４、１２９.１、１２９.０、１２８.６、１２８.５、１２８.４、１２８.３、１
２８.０、１２７.１、９３.７、８３.７、８０.２、７５.５、７５.４、７４.２
、７１.４、６８.８、５６.６、２６.８、２２.８、２２.７。
【０３８９】 例９０：モデルフェノールのグリコシル化。３,４,６−トリ−Ｏ−ベンジル−
β−Ｄ−グルコピラノシル２,６−ジメトキシフェノール（ＣＸＶＩＩＩ）の調
製
【０３９０】 ａ）２−(２,２−ジメチルアセトアセチル)−３,４,６−トリ−Ｏ−ベンジル
−Ｄ−グルコピラノシル−２,６−ジメトキシフェノール（ＣＸＶＩＩ）。２,６
−ジメトキシフェノール（４８.６ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのベンゼ
ンに溶かし、ビス(トリブチルスズ)オキシド（８８.３Ｌ、０.１７３ｍｍｏｌ）
を加える。溶液を、枝に４Åモレキュラーシーブを含むディーンシュタークトラ
ップを用いて一晩還流する。反応液を冷却し、真空で濃縮すると、トリブチルス
ズ−２,６−ジメトキシフェノキシドが得られ、これを１ｍｌの乾燥塩化メチレ
ンに溶かして貯蔵溶液を得る。分離フラスコに、（ＣＸＶＩ）（６２.４ｍｇ、
０.０９３１ｍｍｏｌ）および２,６ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（４０
.６ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）を３回トルエンと共に共沸する。４Åシーブを炎
光で乾燥させ、撹拌棒をフラスコに加え、次いで４ｍｌのＥｔＯＡｃを加える。
溶液を１時間撹拌し、−７８℃に冷却する。１００ＬのＴｆ２Ｏを含む１５７Ｌ
の貯蔵溶液および９００ＬのＣＨ２Ｃｌ２を加える（Ｔｆ２Ｏの.０９３ｍｍｏ
ｌ）。反応液を−６０℃まで加温させる。温度を−６０℃で１０分間維持し、次
いで反応液を−７８℃まで冷却し戻す。１７０.５Ｌ（０.０４７３ｍｍｏｌ）の
トリブチルスズ２,６−ジメトキシフェノキシドの貯蔵溶液をシリンジで滴下し
て加える。５分後、４０Ｌのピリジンを加え、次いで反応液を５０ｍｌのＥｔＯ
Ａｃで希釈し、２５ｍｌのＮａＨＣＯ３に注ぐ。ＥｔＯＡｃ層を２５ｍＬの飽和
ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、３０.
８ｍｇ（９３％）の（ＣＸＶＩＩ）が得られる。Ｒｆ＝０.３０（２５％ＥｔＯ
Ａｃ／石油エーテル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）７.１７〜
７.３３（ｍ、１５Ｈ）、７.０４（ｔ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ、フェノールのＨ
ａ）、６.５６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、フェノールのＨｂ）、５.４４（a
ppt、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）、５.０７５（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ、
Ｈ−１）、４.４６〜４.８８（ｍ、６Ｈ、Ｂｎｓ上の３×ＣＨ２）、３.６９〜
３.８８（ｍ、２Ｈ）、３.７９（ｓ、６Ｈ、フェノール上の２×ＯＭｅ）、３.
３９〜３.４６（ｍ、１Ｈ）、２.１２（ｓ、３Ｈ）、１.３７（ｓ、３Ｈ）、１.
３２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）２０６.１、
１７２.４、１５３.７、１３８.６、１３８.３、１３８.０、１３３.７、１２８
.５、１２８.０、１２７.６、１２７.２、１２４.８、１０５.４、１００.５、
８３.１、７８.１、７６.１、７５.０、７４.７、７４.１、７３.９、６８.７、
５６.２、５５.９、２６.０、２２.３、２１.５；ＭＳ（ＥＳＩ）計算値６９８.
８（Ｃ４１Ｈ４６Ｏ１０）実測値７２１.８Ｍ＋Ｎａ。
【０３９１】 ｂ）３,４,６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル２,６−ジメ
トキシフェノール（ＣＸＶＩＩＩ）
【０３９２】 （ＣＸＶＩＩ）（５３.２ｍｇ、０.０７６１ｍｍｏｌ）の６５０ＬのＴＨＦ溶
液に、１.３ｍｌのＭｅＯＨ、次いでヒドラジン（４０Ｌ、１.３ｍｍｏｌ）を加
える。反応液を３時間撹拌し、次いで１００ｌの酢酸を加える。反応液を４０ｍ
Ｌの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出
する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。フラッシュク
ロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、３５
.１ｍｇ（７９％）の（ＣＸＶＩＩＩ）が得られる。Ｒｆ＝０.２４（２５％Ｅｔ
ＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）δ７.１
７〜７.４４（ｍ、１５Ｈ）、７.０６（ｔ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ、フェノール
のＨａ）、６.６１（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ、フェノールのＨｂ）、５.０７
（ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.８４（appt、Ｊ＝１１.７Ｈｚ、２Ｈ）、
４.５４〜４.６０（ｍ、４Ｈ）、３.８８〜３.９４（ｍ、ＩＩＩ）、３.８５（
ｓ、６Ｈ、フェノール上の２×ＯＣＨ３）、３.４９〜３.７８（ｍ、５Ｈ）；１ ３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）δ１５３.２、１３９.０、１３８.
６、１３８.３、１３６.０、１２７.２〜１２９.０（多重線、芳香族）、１２５
.０、１０６.５、１０５.６、８５.０、７７.４、７６.１、７５.８、７５.２、
７５.１、７３.８、６９.６、５６.５。
【０３９３】 例９１：ＣＢｚ−テトラ−Ｏ−ベンジルジアセテートバンコマイシンアグリコ
ン（ＣＸＸＩＩＩ）
【０３９４】 ａ）ＣＢＺ−Ｂｎ−バンコマイシンアグリコン（ＣＸＩＸ） トリフルオロ酢酸（６.４ｍＬ）をビス−ＣＢｚ−Ｂｎ−バンコマイシン（Ｘ
ＩＩ）（２５０.２ｍｇ；０.１３８ｍｍｏｌ；ＨＰＬＣにより＞８０％の純度）
に加える。反応混合物は黒色に変わり、室温で１１時間撹拌し、次いで８０ｍＬ
のＨ２Ｏ中で沈降させる。沈降物を遠心分離により集め、シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかける。所望の生成物
を含む画分を合わせ、濃縮する。この物質は、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、４０
分間かけて０.１％ＨＯＡｃを含む４０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精
製すると、（ＣＸＩＸ）（６０.１ｍｇ；３２％）が白色固体として得られる。
Ｒｆ＝０.１７（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＭＳ（ＥＳＩ）計算値１３
６８.１（Ｃ６８Ｈ６４Ｎ８Ｏ１９Ｃｌ２）実測値１３６９.１Ｍ＋Ｈ。
【０３９５】 ｂ）ＣＢＺ−Ｂｎ−Ｏ−アリルバンコマイシンアグリコン（ＣＸＸ）
【０３９６】 ４Åモレキュラーシーブを、（ＣＸＩＸ）（１７１.２ｍｇ；０.１２５ｍｍｏ
ｌ）に加え、次いでＤＭＦ（７.５ｍＬ）を加える。溶液を３０分間撹拌し、次
いでＣｓ２ＣＯ３（５２.６ｍｇ、０.１６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分
間撹拌する。溶液を０℃まで冷却し、アリルブロミド（７５.６μＬ、０.６２５
ｍｍｏｌ）を加える。５０分後、反応液をＨＯＡＣ（１００μＬ）の添加により
クエンチする。反応混合物を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲル
の栓を通してろ過し、ろ液を濃縮する。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、４５分間か
けて０.１％ＨＯＡｃを含む４０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製する
と、（ＣＸＸ）（７７.４ｍｇ、４４％）が白色固体として、回収された（ＣＸ
ＩＸ）（２３.８ｍｇ；１４％）と共に得られる。Ｒｆ＝０.２８（１５％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＭＳ（ＥＳＩ）計算値１４０８.２（Ｃ７１Ｈ６８Ｎ８Ｏ
１９Ｃｌ２）実測値１４０９.２Ｍ＋Ｈ。
【０３９７】 ｃ）ＣＢＺ−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｏ−アリルバンコマイシンアグリコン（
ＣＸＸＩ）
【０３９８】 ４Åモレキュラーシーブを、（ＣＸＸ）（２６.３ｍｇ；０.０１８７ｍｍｏｌ
）に加え、次いでＤＭＦ（１.５ｍＬ）を加える。溶液を３０分間撹拌し、次い
でＣｓ２ＣＯ３（２９.０ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間
撹拌する。溶液を０℃まで冷却し、ベンジルブロミド（４４.４μＬ、０.３７３
６ｍｍｏｌ）を加える。反応液を２.５時間０℃で撹拌し、次いで室温まで加温
し、室温で５時間撹拌する。次いで、反応液をＨＯＡｃ（４０μＬ）でクエンチ
し、１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルの栓を通してろ過する。
ろ液を濃縮し、残渣を円形クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）
により精製すると、（ＣＸＸＩ）（２２.７ｍｇ；７３％）が白色固体として得
られる。Ｒｆ＝０.１２５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＭＳ（ＥＳＩ）計
算値１６７８.５（Ｃ９２Ｈ８６Ｎ８Ｏ１９Ｃｌ２）実測値１７０１.５Ｍ＋Ｎａ
。
【０３９９】 ｄ）ＣＢＺ−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｏ−アリルジアセテートバンコマイシン
アグリコン（ＣＸＸＩＩ）
【０４００】 化合物（ＣＸＸＩ）（４７.８ｍｇ；０.０２８５ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍ
Ｌ）に溶かし、Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）を加える。反応液を室温で２.５時間撹拌し
、次いで濃縮する。残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルの
栓を通してろ過し、ろ液を濃縮する。残渣を円形クロマトグラフィー（４％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、（ＣＸＸＩＩ）（４７.８ｍｇ；９５
％）が白色固体として得られる。Ｒｆ＝０.３０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
）；ＭＳ（ＥＳＩ）計算値１７６２.６（Ｃ９６Ｈ９０Ｎ８Ｏ２１Ｃｌ２）実測
値１７８５.６Ｍ＋Ｎａ。
【０４０１】 ｅ）ＣＢＺ−テトラ−Ｏ−ベンジルジアセテートバンコマイシンアグリコン（
ＣＸＸＩＩＩ）
【０４０２】 （ＣＸＸＩＩ）（４４.８ｍｇ；０.０２５４ｍｍｏｌ）に、ＣＨＣｌ３（４.
５ｍｌ）、ＨＯＡｃ（０.５９ｍＬ）、およびＮ−メチルモルホリン（０.２９ｍ
Ｌ）を加える。溶液を５分間脱気し、次いでＰｄ(ＰＰｈ３)４（１１.１ｍｇ；
９.６×１０−３ｍｍｏｌ）を加える。反応液を４５分間撹拌し、次いで追加量
のＰｄ(ＰＰｈ３)４（３.５ｍｇ；３×１０−３ｍｍｏｌ）を加える。反応液を
さらに１５分間撹拌し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲ
ルの栓を通してろ過する。ろ液を濃縮し、残渣を円形クロマトグラフィー（５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、（ＣＸＸＩＩＩ）（４１.９ｍｇ
；９６％）が得られる。Ｒｆ＝０.２５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＭＳ
（ＥＳＩ）計算値１７２２.５（Ｃ９３Ｈ８６Ｎ８Ｏ２１Ｃｌ２）実測値１７２
３.５Ｍ＋Ｈ。
【０４０３】 例９２：[２−(２,２−ジメチルアセトアセチル)−３,４,６−トリ−Ｏ−ベン
ジル−β−Ｄ−グルコピラノシド]−Ｎ−ＣＢＺ−テトラ−Ｏ−ベンジル−ジア
セテートバンコマイシンアグリコン（ＣＸＸＩＶ）
【０４０４】 スルホキシド（ＣＸＶＩ）（１０１.３ｍｇ、０.１５１ｍｍｏｌ）を２,６−
ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（６２.７ｍｇ、０.３０３ｍｍｏｌ）と合
わせ、５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を加える。溶液を−７０℃まで冷却し、Ｔｆ２ Ｏ（２５.２μＬ、０.１５１ｍｍｏｌ）を加える。反応液を−６０℃まで加温し
、この温度で３０分間維持する。次いで、（ＣＸＸＩＩＩ）（３９.６ｍｇ；０.
０２３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に滴下して加える。反応液をゆっく
りと−５０℃まで加温し、次いで温度を−５０℃から−５５℃の間で３０分間維
持する。反応液をチオフェノール（１５μＬ）、次いでＤＩＥＡ（１００μＬ）
の添加によりクエンチする。冷反応混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１
００ｍＬ）を用いてシリカゲルの栓を通してろ過する。ろ液を濃縮し、円形クロ
マトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかける。所望の生成物を含む
画分を合わせ、円形クロマトグラフィー（３.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に
より再度精製すると、（ＣＸＸＩＶ）（８.７ｍｇ；１７％）が得られる。Ｒｆ
＝０.２３（３.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＭＳ（ＦＡＢ）計算値２,２６
７.１（Ｃ１２６Ｈ１２２Ｎ８Ｏ２８Ｃｌ２）実測値２２６８.２Ｍ＋Ｈ。
【０４０５】 例９３：Ｎ,Ｎ’−ジアリルオキシカルボニル−メトキシ−グリシン−デロイ
シンアスパラギン酸バンコマイシン（ＣＸＸＶＩＩＩ）
【０４０６】 ａ）デロイシン−バンコマイシン（ＣＸＸＶ）
【０４０７】 バンコマイシン・ＨＣｌ（４９７ｍｇ、０.３３５ｍｍｏｌ）を４ｍＬの水に
溶かし、これに４０℃の油浴中で撹拌しながら４ｍＬの蒸留ピリジンを加える。
この溶液に、フェノルイソチオシアネート（５０ｍｇ、０.３６８ｍｍｏｌ）を
加える。３０分間撹拌した後、透明な溶液を減圧下で有機溶媒を蒸発させ、次い
で１００ｍＬの水を加え、これを凍結し凍結乾燥させる。この粉末に、４ｍＬの
ＣＨ２Ｃｌ２および４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。この透明な溶液を室温
で３分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて乾燥させる。褐色の油状物を１００
ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と１００ｍＬのＨ２Ｏ間に分配させる。水層を
集め、有機層を２回水（各４０ｍＬ）で抽出する。水層を合わせ、減圧下で蒸発
させて乾燥させる。白色固体をメタノールに溶かし、Ｃ１８逆相カラム（５０ｍ
ｍ×１２ｃｍ、粒子サイズ４０μｍ、孔サイズ６０Å（J.T.Baker））にのせ、
水中１０％アセトニトリル／０.１％酢酸で溶出する。純粋な生成物を含む画分
を合わせ、蒸発させると、３２５ｍｇ（７３.５％）の（ＣＸＸＶ）が白色粉末
として得られる。Ｒｆ＝０.１（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：５：１.５
）。質量分析［Ｍ＋Ｈ］＋、１３２２；［Ｍ−Ｖ］＋、１１７８。
【０４０８】 ｂ）メトキシ−グリシン−デロイシンバンコマイシン（ＣＸＸＶＩ）
【０４０９】 化合物（ＣＸＸＶ）（１６２ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）およびグリシンメチ
ルエステル塩酸塩（７４ｍｇ、０.５８５ｍｍｏｌ）を０.８ｍＬ ＤＭＳＯおよ
び０.８ｍＬ ＤＭＦに溶かし、０℃で撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン
（２０４μＬ、０.５８５ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ／ＨＢＴＵ（１.１７ｍＬ
の０.４５Ｍ ＤＭＦ溶液、０.５２６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して反応溶液に
加える。氷浴を添加後に取り除く。１０分後、反応は完了し、反応溶液を直接ポ
リ(ジビニルベンゼン)カラム（３０ｍｍ×８ｃｍ、５０〜１００μ粒子サイズ）
にのせ、メタノール／水（０、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％の各１
００ｍＬ）で溶出する。純粋な生成物を含む画分を合わせ、蒸発させると、１６
０ｍｇ（９５％）の（ＣＸＸＶＩ）が得られる。Ｒｆ＝０.１（ＣＨＣｌ３：Ｍ
ｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：３：１）。質量分析［Ｍ＋Ｈ］＋、１３９３；［Ｍ−Ｖ］ ＋ 、１２４９。
【０４１０】 ｃ）Ｎ−アリルオキシカルボニル−メトキシ−グリシン−デロイシンバンコマ
イシン（ＣＸＸＶＩＩ）
【０４１１】 化合物（ＣＸＸＶＩ）（６４７ｍｇ、０.４６５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水お
よび１０ｍＬのジオキサン混合物に溶かす。５ｍＬジオキサン中Ｆｍｏｃ−スク
シンイミド（１７２ｍｇ、０.５１１ｍｍｏｌ）を、１０時間かけてシリンジポ
ンプを介して溶液に加える。反応混合物を、添加後さらに５時間撹拌する。次い
で、溶液を減圧下で回転蒸発させる。得られた粗油状物を１０ｍＬ ＤＭＦに溶
かす。この透明な溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４０６μＬ、２.３２
ｍｍｏｌ）、次いで１ｍＬ ＤＭＦ中Ａｌｏｃ−ＯＢｔ（１０２ｍｇ、０.４６
５ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で３０分間撹拌する。ピペリジン（２ｍＬ
）をこの時点で反応フラスコに加える。さらに５分間撹拌した後、溶液を１６０
ｍＬアセトンに懸濁させ、撹拌し、遠心分離し、デカントする。得られた白色の
沈降物を集め、Ｃ１８逆相カラム（５０ｍｍ×１２ｃｍ、粒子サイズ４０μｍ、
孔サイズ６０Å（J.T.Baker）にのせ、イソプロパノール／水（０、１０％、２
０％、３０％、４０％、５０％、６０％の各１００ｍＬ）で溶出する。純粋な生
成物を含む画分を合わせ、蒸発させると、３０９ｍｇ（３段階で５８％）の（Ｃ
ＸＸＶＩＩ）が白色粉末として得られる。Ｒｆ＝０.４（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ
：Ｈ２Ｏ＝３：２：０.５）。質量分析［Ｍ＋２Ｈ］＋、１４７８；［Ｍ−Ｖ＋
Ｈ］＋、１２５０。
【０４１２】 ｄ）Ｎ,Ｎ’−ジアリルオキシカルボニル−メトキシ−グリシン−デロイシン
アスパラギン酸バンコマイシン（ＣＸＸＶＩＩＩ）
【０４１３】 化合物（ＣＸＸＶＩＩ）（１０２ｍｇ、０.０６９１ｍｍｏｌ）およびＡｌｏ
ｃ−Ａｓｐ(ＯＦｍ)−ＯＨ（５５ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を前以て混合し、
トルエンと共に３回共沸させ、１.５ｍＬのＤＭＦに溶かし、次いで０℃に冷却
する。ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０.２７６ｍｍｏｌ）、次いで
ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７２ｍｇ、０.１
３８ｍｍｏｌ）を反応容器に加える。１５分間撹拌した後、２００μＬのピペリ
ジンを反応液に加える。氷浴を取り外し、反応液を室温で５分間撹拌する。透明
な溶液を４５ｍＬアセトンに懸濁し、撹拌し、遠心分離し、デカントする。固体
を減圧下で乾燥させ、PHENOMENEX LUNAＣ１８カラム（２１.２×２５０ｍｍ）
、５μ粒子を使用して、３０分間、水中０.１％酢酸から水中７０％アセトニト
リル／０.１％酢酸の線形勾配で；流速７ｍＬ／分で溶出し、２８５ｎｍで紫外
線（ＵＶ）検出して逆相ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含む画分を合わせ、
蒸発させると、７１ｍｇ（２段階で６２％）の化合物（ＣＸＸＶＩＩＩ）が得ら
れる。Ｒｆ＝０.５（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：２：０.５）。質量分
析［Ｍ＋Ｎａ］＋、１６９８；［Ｍ−Ｖ＋Ｎａ］＋、１４７２。
【０４１４】 例９４：Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ’−メトキシグリシン［Ｎ−アセテ
ート−バンコサミノ］バンコマイシン（ＣＸＸＸＩ）
【０４１５】 ａ）メトキシ−グリシンバンコマイシン（ＣＸＸＩＸ）
【０４１６】 バンコマイシン塩酸塩（３１７ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）およびグリシンメ
チルエステル塩酸塩（５４ｍｇ、０.４２６ｍｍｏｌ）を２ｍＬ ＤＭＳＯおよ
び２ｍＬ ＤＭＦに溶かし、０℃で撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン（１
８６μＬ、０.３１９５ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ／ＨＢＴＵ（７１０Ｌの０.
４５Ｍ ＤＭＦ溶液、０.３１９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して反応溶液に加え
る。氷浴を添加後に取り除く。１０分後、反応は完了し、反応溶液を直接ポリ(
ジビニルベンゼン)カラム（３０ｍｍ×８ｃｍ、５０〜１００μ粒子サイズ）に
のせ、メタノール／水（０、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％の各１０
０ｍＬ）で溶出する。純粋な生成物を含む画分を合わせ、蒸発させると、２４９
ｍｇ（７７％）の（ＣＸＸＩＸ）が白色粉末として得られる。Ｒｆ＝０.１５（
ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：２：０.５）。質量分析［Ｍ＋Ｈ］＋、１
５２１；［Ｍ−Ｖ］＋、１３７７。
【０４１７】 ｂ）Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ’−メトキシグリシンバンコマイシン（
ＣＸＸＸ）
【０４１８】 化合物（ＣＸＸＩＸ）（１１０ｍｇ、０.０７２３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭ
Ｆに溶かす。０.５ｍＬ ＤＭＦ中Ａｌｏｃ−ＯＢｔ（１７ｍｇ、０.０７９５ｍ
ｍｏｌ）を、シリンジポンプを介してこの溶液に１０時間かけて加える。反応液
を添加後さらに５時間撹拌する。次いで、溶液を１６０ｍＬアセトンに懸濁し、
撹拌し、遠心分離し、デカントする。白色固体をポリ(ジビニルベンゼン)カラム
（３０ｍｍ×８ｃｍ、５０〜１００μ粒子サイズ）にのせ、メタノール／水（０
、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％の各１００ｍＬ）で溶出する。純粋
な生成物を含む画分を合わせ、蒸発させると、１１５ｍｇ（６２％）の（ＣＸＸ
Ｘ）が白色粉末として得られる。Ｒｆ＝０.４（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ
＝３：２：０.５）。質量分析［Ｍ＋Ｈ］＋、１６０５；［Ｍ−Ｖ］＋、１４６
１。
【０４１９】 ｃ）Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ’−メトキシグリシン［Ｎ−アセテート
−バンコサミノ］バンコマイシン（ＣＸＸＸＩ）
【０４２０】 化合物（ＣＸＸＸ）（３２ｍｇ、０.０２０２ｍｍｏｌ）およびグリオキシル
酸一水和物（２ｍｇ、０.０２２２ｍｍｏｌ）を４００μｌのメタノールに溶か
し、４０℃で２時間撹拌する。白色沈降物が生じ、懸濁液を室温まで冷却し戻し
、１００μＬのＤＭＦ、次いで６１μＬのＮａＣＮＢＨ３のＴＨＦ溶液（１Ｍ溶
液）を加える。２０分後、得られた透明な溶液を直接、PHENOMENEX LUNAＣ１８
カラム（２１.２×２５０ｍｍ）、５μｍ粒子を使用して、３０分間、水中２０
％アセトニトリル／０.１％酢酸から水中７０％アセトニトリル／０.１％酢酸の
線形勾配で；流速７ｍＬ／分で溶出し、２８５ｎｍで紫外線（ＵＶ）検出して逆
相ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させると、１８ｍ
ｇ（５４％）の生成物（ＣＸＸＸＩ）が得られる。質量分析［Ｍ＋Ｈ］＋、１６
６２；［Ｍ−Ｖ］＋、１４６０。
【０４２１】 例９５：２−(４−アジドブチリル)−３,４,６−トリアセチルグルコーススル
ホキシド（ＣＸＸＸＩＩ）
【０４２２】 ａ）２−(４−アジドブチリル)−１,３,４,６−テトラアセチル−Ｄ−グルコ
ース
【０４２３】 １,３,４,６テトラアセチルＤ−グルコース（W.E.Dick、Carbohyd.Res.、21、
255-268(1972)）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、０.１Ｍ溶液を作成する。６等量のピ
リジンおよび３等量の４−アジドブチリルクロリド（S.Kusumoto等、Bull.Chem.
Soc.Jpn.、59、1289-1298(1986)）を加える。７時間後、反応液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると標題化合物が得られる。
【０４２４】 ｂ）２−(４−アジドブチリル)−３,４,６−トリアセチル−Ｄ−グルコースス
ルフィド
【０４２５】 段階ａ）の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かして０.１Ｍ溶液を作成する。５等
量のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏおよび１.２５等量のチオフェノールを加える。７時間後
、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると標題
化合物が得られる。
【０４２６】 ｃ）２−(４−アジドブチリル)−３,４,６−トリアセチル−Ｄ−グルコースス
ルホキシド
【０４２７】 段階ｂ）の生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、０.１Ｍ溶液を作成する。溶液を
−７８℃まで冷却し、１.１等量のｍＣＰＢＡを加える。反応液をスルホキシド
への変換が完了するまでゆっくりと加温する。反応液を１等量のＭｅ２Ｓでクエ
ンチし、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると標題化
合物（ＣＸＸＸＩＩ）が得られる。
【０４２８】 例９６：修飾スルホキシドグリコシル化手順。ＣＢＺ−Ｂｎ−トリ−Ｏ−Ｍｃ
バンコマイシンシュードアグリコン（ＣＸＸＸＩＩＩ）
【０４２９】 ａ）ＣＢＺ−Ｂｎ−トリ−Ｏ−Ｍｅ−ヘキサアセチルバンコマイシンシュード
アグリコン
【０４３０】 ペルアセチル化グルコーススルホキシド（４７.３ｍｇ、０.１０３６ｍｍｏｌ
）および２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（４３.３ｍｇ、０.２１
０８ｍｍｏｌ）を３回トルエンと共に共沸する。４Åモレキュラーシーブを炎光
乾燥させ、撹拌棒を加え、次いで３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加える。溶液を４５分
間撹拌し、次いで−７８℃に冷却する。１００ＬのＴｆ２Ｏを含む１７４Ｌの貯
蔵溶液および９００ＬのＣＨ２Ｃｌ２を加える（Ｔｆ２Ｏの０.１０３６ｍｍｏ
ｌ）。反応液を−６０℃まで加温し、その温度で２０分間維持し、次いで−７８
℃まで冷却し戻す。ＣＢＺ−Ｂｎ−トリ−Ｏ−Ｍｅ−ジアセチルバンコマイシン
アグリコン（ＸＶ）（４９.０ｍｇ、０.０３２８ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＣＨ２Ｃ
ｌ２に溶かし、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（８３Ｌ、０.６５６ｍｍｏｌ）を加える。こ
の溶液を活性化スルホキシドに加え、反応液を−１５℃まで１.５時間かけて加
温する。次いで、反応液を、７.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲ
ルの栓を通して、２００Ｌのピリジンを含むフラスコにろ過する。ろ液を濃縮す
る。円形クロマトグラフィーによる精製により、２８.３ｍｇ（４７％）の標題
化合物が得られる。Ｒｆ０.２１（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル次いで５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＭＳ（ＥＳＩ）計算値１８２４.５（Ｃ８９Ｈ９２
Ｎ８Ｏ３０Ｃｌ２）実測値１８４７.５Ｍ＋Ｎａ。
【０４３１】 ｂ）ＣＢＺ−Ｂｎ−トリ−Ｏ−Ｍｅバンコマイシンシュードアグリコン
【０４３２】 段階ａ）の生成物（７.２ｍｇ、０.００３９ｍｍｏｌ）を２５０ＬのＴＨＦに
溶かし、５００ＬのＭｅＯＨを加える。２０ＬのＨ２ＮＮＨ２を加え、反応液を
１０時間撹拌させる。次いで、反応を６０Ｌの酢酸（ＨＯＡｃ）でクエンチし、
２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルの栓を通してろ過する。ろ液
を濃縮し、PHENOMENEX LUNAＣ１８カラム（２１.２×２５０ｍｍ）、５ｍ粒子
を使用して、３５分間、水中３５％〜８０％アセトニトリル／０.１％酢酸の線
形勾配で；流速７ｍＬ／分で溶出し、逆相ＨＰＬＣにより精製する。２.０ｍｇ
（３２％）の標題化合物（ＣＸＸＸＩＩＩ）が白色固体として単離される。ＨＰ
ＬＣでの保持時間は２４.８分間であり；ＭＳ（ＥＳＩ）計算値１５７２.３（Ｃ ７７ Ｈ８０Ｎ８Ｏ２４Ｃｌ２）実測値１５９５.３Ｍ＋Ｎａ。
【０４３３】 例９７：修飾スルホキシドグルコシル化手順。Ａｌｏｃ−テトラ−Ｏ−アリル
−ペンタアセチルバンコマイシンシュードアグリコン（ＶＩ）の調製
【０４３４】 ａ）Ａｌｏｃ−テトラ−Ｏ−アリル−ペンタアセチル−２(４−アジドブチリ
ル)−グルコースバンコマイシンシュードアグリコン
【０４３５】 ２−(４−アジドブチリル)−３,４,６−トリアセチル−Ｄ−グルコーススルホ
キシド（ＣＸＸＸＩＩ）（３等量）および２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
ピリジン（６等量）を３回トルエンと共に共沸する。４Åモレキュラーシーブを
炎光乾燥させ、撹拌棒を加え、次いで３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加える。溶液を４
５分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却する。Ｔｆ２Ｏ（３等量）を加える。反応
液を−６０℃まで加温し、その温度で２０分間維持し、次いで−７８℃まで冷却
し戻す。Ａｌｏｃ−テトラ−Ｏ−アリルジアセテートバンコマイシンアグリコン
（１等量、ベンジルブロミドの代わりにアリルブロミド；およびＮ−(ベンジル
オキシカルボニルオキシ)スクシンイミドの代わりにヨウ化メチルおよびａｌｏ
ｃ−スクシンイミドを使用して、ＸＶの調製と同じように調製）を１ｍｌのＣＨ ２ Ｃｌ２に溶かし、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２０等量）を加える。この溶液を活性化
スルホキシドに加え、反応液を−１５℃まで１.５時間かけて加温する。次いで
、反応液を、７.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルの栓を通して
、２００Ｌのピリジンを含むフラスコにろ過する。ろ液を濃縮する。円形クロマ
トグラフィーによる精製により、ａｌｌｏｃ−テトラ−Ｏ−アリル−ペンタアセ
チル−２(４−アジドブチリル−グルコースバンコマイシンシュードアグリコン
が得られる。
【０４３６】 ｂ）Ａｌｏｃ−テトラ−Ｏ−アリル−ペンタアセチルバンコマイシンシュード
アグリコン（ＶＩ）
【０４３７】 Ａｌｏｃ−テトラ−Ｏ−アリル−ペンタアセチル−２−(４−アジドブチリル)
−グルコースバンコマイシンシュードアグリコンを、５：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏに溶
かして０.１Ｍ溶液を作成する。５等量のＰｈ３Ｐを加え、反応液を６０℃まで
加熱する。反応液を、ＴＬＣが反応の完了を示すまでこの温度で維持する。次い
で、反応液を室温まで冷却し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲ
ルを通してろ過する。円形クロマトグラフィーによる精製により（ＶＩ）が得ら
れる。
【０４３８】 例９８：モデルフェノールのグリコシル化。２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−β−Ｄ−グルコピラノシル−２,６−ジメトキシフェノールの調製
【０４３９】 ペルアセチル化グルコーススルホキシド（５０.１ｍｇ、０.１０９８ｍｍｏｌ
）および２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（４７.４ｍｇ、０.２３
１ｍｍｏｌ）を３回トルエンと共に共沸する。４Åモレキュラーシーブを炎光乾
燥させ、撹拌棒を加え、次いで３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加える。この溶液を４５
分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却する。１００ＬのＴｆ２Ｏを含む１８５Ｌの
貯蔵溶液および９００ＬのＣＨ２Ｃｌ２を加える（Ｔｆ２Ｏの０.１０９８ｍｍ
ｏｌ）。反応液を−６０℃まで加温し、その温度で２０分間維持し、次いで−７
８℃まで冷却し戻す。２,６−ジメトキシフェノール（８.４ｍｇ、.０５４５ｍ
ｍｏｌ）を１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１４０Ｌ、１.
０９８ｍｍｏｌ）を加える。この溶液をシリンジにより活性化スルホキシドに加
える。反応液を０℃まで加温し、次いで、反応液を、酢酸エチルを用いてシリカ
ゲルの栓を通して、２００Ｌのピリジンを含むフラスコにろ過する。このろ液を
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に
より精製すると、１４.９ｍｇ（５６％）の標題化合物が得られる。Ｒｆ０.２７
（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨ
ｚ）δ７.０５（ｔ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ、フェノールのＨａ）、６.５９（ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、フェノールのＨｂ）、５.２５〜５.３６（ｍ、３Ｈ、Ｈ２
、Ｈ３、およびＨ４）、５.１０（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１）、４.２８
（ｄｄ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６）、４.１５（ｄｄ、Ｊ＝１
２Ｈｚ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、Ｈ６’）、３.８６（ｓ、６Ｈ、フェノール上の２×Ｍ
ｅ）、３.７０〜３.７３（ｍ、１Ｈ、Ｈ５）、２.０５〜２.０６（ｍ、１２Ｈ、
４アセテート）。
【０４４０】 例９９：ジ−{Ｎ,Ｎ’−ジアリルオキシカルボニル−Ｏ−アリル−６−グルコ
サミノバンコマイシン}−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−(Ｏ)（ＣＸＸＸＶ）
【０４４１】 ａ）アリルＮ,Ｎ’−ジアリルオキシカルボニル［６−Ｎ−アセテート−グル
コサミノ］バンコマイシン（ＣＸＸＸＩＶ）
【０４４２】 化合物（ＩＩＩ）（１７ｍｇ、０.０１０３ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸
一水和物（０.９５ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）を１ｍＬメタノールに溶かし、４
０℃で２時間撹拌すると、白色の沈降物が生じる。懸濁液を室温まで冷却し戻し
、２５０μＬのＤＭＦ、次いで２００μＬのＮａＣＮＢＨ３のＴＨＦ溶液（１Ｍ
溶液）を加える。２０分後、得られた透明な溶液を直接、PHENOMENEX LUNAＣ１
８カラム（２１.２×２５０ｍｍ）、５μｍ粒子を使用して、３０分間、水中２
０％アセトニトリル／０.１％酢酸から水中７０％アセトニトリル／０.１％酢酸
の線形勾配で；流速７ｍＬ／分で溶出し、２８５ｎｍで紫外線（ＵＶ）検出して
逆相ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させると、６ｍ
ｇ（３３％）の生成物（ＣＸＸＸＩＶ）が得られる。Ｒｆ＝０.２８（ＣＨＣｌ
３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：２：０.５）。質量分析［Ｍ＋Ｈ］＋、１７１６；
［Ｍ−Ｖ］＋、１４８８。
【０４４３】 ｂ）ジ−{Ｎ,Ｎ’−ジアリルオキシカルボニル−Ｏ−アリル−６−グルコサミ
ノバンコマイシン}−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−(Ｏ)（ＣＸＸＸＶ）
【０４４４】 図１３に示すように、化合物（ＣＸＸＸＩＶ）（５ｍｇ、０.００２９２ｍｍ
ｏｌ）を１ｍＬのメタノールに溶かし、３００μＬのＤＩＥＡを加える。この溶
液を１０分間撹拌し、次いで、５ｍｍ×３０ｍｍポリスチレンカラムにのせ、メ
タノール／水／１％ＤＩＥＡ（０％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％
の各１０ｍＬ）で溶出する。化合物（ＣＸＸＸＩＶ）を含む画分を合わせ、濃縮
すると、白色固体が得られる。この白色固体をＣ−６アミン（ＩＩＩ）（１０ｍ
ｇ、０.００５８２ｍｍｏｌ、遊離塩基としてシリカゲルカラムから精製）と混
合し、トルエンと共に３回共沸させ、１００μＬのＤＭＦに溶かす。反応溶液を
０℃で撹拌し、ＤＩＥＡ（５μＬ、０.０２８３ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（
２ｍｇ、０.０１４８ｍｍｏｌ）およびｐｙＢＯＰ（５ｍｇ、０.００９６２ｍｍ
ｏｌ）を加える。１０分後、反応液を直接１０ｍｍ×１２ｃｍシリカゲルカラム
にのせ、３０％メタノール／ＣＨＣｌ３で溶出すると、粗生成物が得られる。粗
生成物を、PHENOMENEX LUNAＣ１８カラム（２１.２×２５０ｍｍ）、５μ粒子
を使用して、４０分間、水中２０％アセトニトリル／０.１％酢酸から水中７０
％アセトニトリル／０.１％酢酸の線形勾配で；流速７ｍＬ／分で溶出し、２８
５ｎｍで紫外線（ＵＶ）検出して逆相ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含む画
分を合わせ、蒸発させると、２ｍｇ（２０％）の二量体（ＣＸＸＸＶ）が得られ
る。Ｒｆ＝０.７（３０％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）。質量分析［Ｍ＋２Ｎａ］＋
、３３９６。
【０４４５】 例１００：Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース
−Ｃ６−イミノトリフェニルホスホランバンコマイシン（ＣＸＸＸＶＩ）
【０４４６】
【化４４】
【０４４７】 Ｎ−クロロビフェニルバンコサミン−グルコース−Ｃ６−アジドバンコサミン
（ＬＸＸＩＶ）（１５ｍｇ、０.００８３８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４４.０
ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、４／１）と共に懸濁
し、混合物を４５℃で撹拌する。６時間後、１０等量のＰＰｈ３および１ｍＬの
ＴＨＦを加える。１８時間後、混合物をろ過し、次いで、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（Ｃ
ＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ、２０×２５０ｍｍ、およびＬＵＮＡ５μｍＣ
１８（２）、２１.２×２５０ｍｍ、ＵＶ＝２８５ｎｍ、Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ ２ Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、２０〜７０％Ｂ０〜６０分、８ｍＬ／分、ｔｒ＝４９分間
）により精製すると、白色の無定形固体生成物（ＣＸＸＸＶＩ）（５.５ｍｇ、
０.００１８２ｍｍｏｌ、４２％）がＴＦＡ塩として得られる。ＬＲＥＳＩ−Ｍ
Ｓ１９０８（Ｍ＋２Ｈ、Ｃ９９Ｈ９８ ３５Ｃｌ３Ｎ１０Ｏ２３Ｐ）＋、１７０８
（Ｍ−Ｎ−４−(４−クロロフェニル)ベンジル＋２Ｈ）＋、１５６４（Ｍ−Ｎ−
４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン＋２Ｈ）＋、１１４３（Ｍ−Ｎ
−４−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコサミン−グルコース＋Ｈ）＋。
【０４４８】 例１０１：Ｎ,Ｎ’−ジアリルオキシカルボニル−メトキシ−グリシン−デロ
イシングルコサミノ−アスパルテートバンコマイシン（図１２、Ｉ）
【０４４９】 図１２に示すように、化合物（ＣＸＸＶＩＩ）（２０ｍｇ、０.０１１９ｍｍ
ｏｌ）およびグルコサミンＨＣｌ（８ｍｇ、０.０３５８ｍｍｏｌ）を前以て混
合し、トルエンと共に３回共沸し、２４０μＬのＤＭＦに溶かし、次いで０℃ま
で冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ、０.１１９ｍｍｏｌ）、
次いでＨＯＢｔ（４.８ｍｇ、０.０３５７ｍｍｏｌ）およびｐｙＢＯＰ（１８ｍ
ｇ、０.０３５８ｍｍｏｌ）を反応容器に加える。１５分間撹拌した後、透明な
溶液を４５ｍＬアセトンに懸濁し、撹拌し、遠心分離し、デカントする。固体を
減圧下で乾燥させ、PHENOMENEX LUNAＣ１８カラム（２１.２×２５０ｍｍ）、
５μｍ粒子を使用して、４０分間、水中０.１％酢酸から水中４０％アセトニト
リル／０.１％酢酸の線形勾配で；流速７ｍＬ／分で溶出し、２８５ｎｍで紫外
線（ＵＶ）検出して逆相ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含む画分を合わせ、
蒸発させると、１３ｍｇ（２段階で６０％）の標題化合物が得られる。Ｒｆ＝０
.１５（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：２：０.５）。質量分析［Ｍ＋Ｎａ
］＋、１８５９；［Ｍ−Ｖ＋Ｎａ］＋、１６３２。
【０４５０】 例１０２：抗微生物活性についてのバンコマイシン類似体の評価
【０４５１】 バンコマイシン類似体の評価は、インビトロ感受性試験および時間−殺滅アッ
セイを使用して実施する。［NCCL Standard、1993］。感受性試験では、５つの
細菌株、最も重要性のある２つ：黄色ブドウ球菌およびエンテロコッカス・フェ
カーリス（両方共感受性で耐性の株である）およびバシラス・セレウスを選択し
、各ウェルに残る細菌生存率を、テトラゾリウム塩３−(４,５−ジメチル−２−
チアゾリル)−２,５−ジフェニル−２Ｈテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）に基
づく比色アッセイを使用して評価し、最小阻止濃度（ＭＩＣ）値をμｇ／ｍＬと
して決定する。［Mosmann,T.(1983)；Damour,O等(1992)；Mikami,Y等(1994)］。
このアッセイにより、感受性情報が迅速に効率的に明瞭に得られる。
【０４５２】 この最初のスクリーニングを通過した有望な類似体を試験して、時間−死滅ア
ッセイを使用してより詳細に耐性株に対するその活性を評価する。［Pankuch G
.等(1994)；Zelinitsky,S.等(1997)；Mercier,R-C等(1997)］。この研究により
その殺菌能または作用機序に関する情報が得られる。
【０４５３】細菌
【０４５４】 全ての菌株［バチルス・セレウス（Bacillus cereus）（ＡＴＣＣ（登録商標
）１１７７８）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＡＴＣＣ（登録
商標）２９２１３）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus
）（ＡＴＣＣ（登録商標）３３５９１）、エンテロコッカス・フェカーリス（En
terococcus faecalis）（ＡＴＣＣ（登録商標）２９２１２）、及びゲンタマイ
シン、ストレプトマイシン、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカーリ
ス（Enterococcus faecalis）（ＡＴＣＣ（登録商標）５１２９９）］は、レメ
ル（REMEL）（レネクサ、カンザス州）から購入されている。
【０４５５】感受性試験
【０４５６】 ＭＩＣは、９６ウェルマイクロプレートを使用して微量希釈法により求める。
試料をカチオン調整（Cation Adjusted）（２０〜２５mg/mLのＣａ２＋/mL及び
１０〜１２．５mg/mLのＭｇ２＋）ミュラー・ヒントン（Mueller-Hinton）ブロ
ス（ディフコラボラトリーズ（Difco Laboratories）（デトロイト、ミシガン
州））で懸濁して、マイクロプレート上で５μg/mLから０．００２５mg/mLまで
２倍希釈する（１２工程の希釈）。１００μLの細胞懸濁液（１０６CFU/mL）を
含む、各ウェルに、１００μLの抗生物質溶液を加えて、プレートを３７℃で２
４時間インキュベートする。５０μLのＭＴＴ溶液（１mg/mL）を各ウェルに加え
、次にプレートを同じ条件下でインキュベートする（インキュベーション時間；
バチルス・セレウス（Bacillus cereus）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus
aureus）、及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）では
３０分間；エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）及びゲ
ンタマイシン、ストレプトマイシン、バンコマイシン エンテロコッカス・フェ
カーリス（Enterococcus faecalis）では２時間）。ＭＴＴは、黄色のテトラゾ
リウム塩であるが、これが生存細胞中のミトコンドリア酵素により還元されて、
不溶性の青色のホルマザン生成物になる。ＭＩＣ値は、細菌増殖を阻害するため
の最低薬物濃度を観察することにより評価する。試験化合物の抗菌活性に関する
結果は、本明細書に後述の表に示される。
【０４５７】タイムキル（time-kill）測定法
【０４５８】 タイムキル（time-kill）試験には、１mLのカチオン調整ミュラー・ヒントン
（Cation Adjusted Mueller-Hinton）ブロス＋５％溶解ウマ血液を倍加抗生物
質濃度と共に含む２４ウェルマイクロプレートを使用する。抗生物質濃度は、微
量希釈ＭＩＣより高い７回の倍加希釈液になるように選択する。薬物を含まない
対照ウェルを各実験に含める。溶解ウマ血液は、ウマ血液レメル（REMEL）（レ
ネクサ、カンザス州）を６回凍結及び融解することにより調製する。次に等容量
の溶解血液及び無菌脱イオン水を混合して、１２０００×ｇで２０分間遠心分離
する。次に適量の５０％溶解血液をカチオン調整ミュラー・ヒントン（Cation
Adjusted Mueller-Hinton）ブロスに加えて、最終濃度の５％溶解ウマ血液を得
る。０．５mLの細胞懸濁液（１０６CFU/mL）を含む各ウェルに、０．５mLの抗生
物質溶液を加え、プレートを振盪インキュベーターで３７℃でインキュベートす
る。抗生物質含有懸濁液の生菌の計数は、カチオン調整ミュラー・ヒントン（Ca
tion Adjusted Mueller-Hinton）ブロス中の各ウェルからの０．１mLアリコー
トの１０倍希釈液の、トリプチカーゼ（Trypticase）ダイズ寒天−５％ヒツジ血
液寒天プレート上への平板培養により、０、１、２、４、６、１２、２４、３６
、及び４８時間の時点で行う。回収プレートは、４８時間までインキュベートす
る。コロニーカウントの感受性の下限は、３００CFU/mLである［Pankuch G.ら
、(1994)］。結果は、図１６〜１９に図解されるが、ここで抗生物質の量はg/mL
で与えられ、それぞれの記号により示される。
【０４５９】
【表１】
【０４６０】 ＢＣ：バチルス・セレウス（Bacillus cereus）ＡＴＣＣ１１７７８ ＳＡ：黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ＡＴＣＣ２９２１３ ＭＲＳＡ：黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ＡＴＣＣ３３５９、メチ
シリン耐性 ＥＦ：エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）ＡＴＣＣ２
９２１２ ＶＲＥＦ：エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）ＡＴＣ
Ｃ５１２９９、バンコマイシン耐性 ＣＬ５１３７：エンテロコッカス・フェチウム（Enterococcus faecium）ＣＬ
５１３７、ＶａｎＡ ＣＬ５２４４：エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）Ｃ
Ｌ５２４４、ＶａｎＢ
【０４６１】
【表２】
【０４６２】
【表３】
【０４６３】 ＢＣ：バチルス・セレウス（Bacillus cereus）ＡＴＣＣ１１７７８ ＳＡ：黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ＡＴＣＣ２９２１３ ＭＲＳＡ：黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ＡＴＣＣ３３５９、メチ
シリン耐性 ＥＦ：エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）ＡＴＣＣ２
９２１２ ＶＲＥＦ：エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）ＡＴＣ
Ｃ５１２９９、バンコマイシン耐性 ＣＬ５１３７：エンテロコッカス・フェチウム（Enterococcus faecium）ＣＬ
５１３７、ＶａｎＡ ＣＬ５２４４：エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）Ｃ
Ｌ５２４４、ＶａｎＢ
【０４６４】 上に提示される生物学的データを含む即座の教示から、本発明の１つの実施態
様では、ヘキソース残基の１つ以上の天然の置換基（好ましくはグルコース残基
のＣ６位）を非天然置換基で置き換えると、生じる修飾グリコペプチド誘導体の
抗生物質活性が、感染微生物を横断して、しかし特にバンコマイシン耐性菌株に
対して、強化されることが明らかとなろう。本発明のある実施態様では、出発グ
リコペプチド抗生物質のコア構造における他の位置で、更に置換及び／又は修飾
を行うと、抗生物質活性を調節して、感染微生物の所定の菌株における抗生物質
活性が更に大きく強化される。本発明の好ましい実施態様では、グルコース−Ｃ ６ の変化は、バンコサミン残基のアミノ基の更なる置換と組合せられる。
【０４６５】 前述の実施例は、本発明のある好ましい実施態様を記述することを意図してい
る。しかしながら、本発明の明らかな追加及び修飾は、当業者には明白であろう
ことを理解されたい。本発明は請求の範囲に述べられることを除いて限定される
ことはない。
【０４６６】 引用文献
【０４６７】 Cohen M. (1992), Science, 257:1050. Neu H. (1992), Science, 257:1064. Axelsen, P.H.ら (1997), J. Am. Chem. Soc. (JACS), 119:1516. Westwellら (1995), J. Antibiotics, 48:1292. Walsh C. (1993), Science, 261:308. Malabarba A.ら (1997a),「グリコペプチド抗生物質の構造修飾」, Med.
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グリコペプチド、ＬＹ３３３３２８のタイム−キル（time-kill）曲線」, Anti
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力学的評価、並びに黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及びエンテロコ
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」, Science 280:711-714.
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、バンコマイシンおよび関連グリコペプチド抗生物質の構造図を含む。
【図２】 図２は、グリコシル化に適した保護されたバンコマイシンのアグリコンの調製
を示す。
【図３】 図３は、グリコシル化に適した保護されたバンコマイシンのアグリコンの別の
調製を示す。
【図４】 図４は、アグリコンのグリコシル化に有用な糖の調製を示す。
【図５】 図５は、アグリコンのモデル化合物である、フェノールのグリコシル化を示す
。
【図６】 図６は、バンコマイシンのアグリコンのグリコシル化を示す。
【図７】 図７は、バンコマイシンのグルコースＣ６位へのアミノ置換基の導入のスキー
ムである。
【図８】 図８は、バンコマイシン上のグルコースＣ６アミノ置換基のさらなる官能基化
を示す。
【図９】 図９は、グルコースＣ６位およびバンコサミン窒素の両方の置換を示す。
【図１０】 図１０は、バンコマイシンのグルコースＣ６位でのチオ置換基の導入を示す。
【図１１】 図１１は、バンコマイシンのＡ１アミノ酸の除去並びにＡ２末端アミノ基での
反応を可能とする生成物の保護を示す。
【図１２】 図１２は、Ａ２末端アミノ基での反応を示す。
【図１３】 図１３は、グルコースＣ６位を介したバンコマイシン二量体の調製を示す。
【図１４】 図１４は、バンコサミン窒素上のリンカー基の置換を示す。
【図１５】 図１５は、適切に保護されたシュードアグリコンの調製を示す。
【図１６】 図１６は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウムに対するＮ−デ
シル−Ｃ６−アミノトリアゾールバンコマイシンの時間−殺滅研究のグラフであ
る。
【図１７】 図１７は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウムに対するＮ−４
−(４−クロロフェニル)ベンジル−Ｃ６−アミノトリアゾールバンコマイシンの
時間−殺滅研究のグラフである。
【図１８】 図１８は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウムに対するバンコ
マイシンの時間−殺滅研究のグラフである。
【図１９】 図１９は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウムに対するＮ−４
−(４−クロロフェニル)ベンジルバンコマイシンの時間−殺滅研究のグラフであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ケーンズ，ロバート アメリカ合衆国 48120 ミシガン州 デ ィアボーン， リンデンウッド ドライ ブ， 3237 (72)発明者 福沢 世傑 日本国 120 東京都足立区千住橋戸町94 −25−108 (72)発明者 ジーイー，ミン アメリカ合衆国 08540 ニュージャージ ー州 プリンストン， ウエスト ドライ ブ， 1106 (72)発明者 トンプソン，クリストファー アメリカ合衆国 01757 マサチューセッ ツ州 ミルフォード， ボードイン ドラ イブ， ３

Claims (116)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式：Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７［式中、各
    ダッシュは、共有結合を表し；Ａ１基は、修飾又は非修飾α−アミノ酸残基、ア
    ルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘ
    テロ環、ヘテロ環−カルボニル、ヘテロ環−アルキル、ヘテロ環−アルキル−カ
    ルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、グアニジニル、カルバモ
    イル、又はキサンチルを含み；ここでＡ２〜Ａ７基のそれぞれは、修飾又は非修
    飾α−アミノ酸残基を含み、ここで（ｉ）Ａ１基は、Ａ２基上のアミノ基に結合
    し、（ii）Ａ２、Ａ４及びＡ６基のそれぞれは、芳香族側鎖を有し、この芳香族
    側鎖は、２つ以上の共有結合により共に架橋しており、そして（iii）Ａ７基は
    、末端カルボキシル、エステル、アミド、又はＮ−置換アミド基を有し；そして Ａ１〜Ａ７基の１つ以上は、グリコシド結合を介して、それぞれ１つ以上の糖
    残基を有する１つ以上のグリコシド基に結合しており；ここで、少なくとも１つ
    の該糖残基は、式：ＹＸＲ、Ｎ＋（Ｒ１）＝ＣＲ２Ｒ３、Ｎ＝ＰＲ１Ｒ２Ｒ３、
    Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３又はＰ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３の１つ以上の置換基を有するように修飾
    された二糖であり、ここで、Ｙ基は、単結合、Ｏ、ＮＲ１又はＳであり；Ｘ基は
    、Ｏ、ＮＲ１、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ
    、Ｃ（ＮＲ１）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、又はハロ（この場合Ｙ及びＲは、存在しな
    い）であり；そしてＲ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルキル、アリ
    ール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロ環、ヘテ
    ロ環−カルボニル、ヘテロ環−アルキル、ヘテロ環−アルキル−カルボニル、ア
    ルキルスルホニル又はアリールスルホニル；及び任意のその薬学的に許容しうる
    塩である（ただし、式：ＹＸＲの少なくとも１つの置換基は、ヒドロキシルでは
    なく；Ｘ及びＹは、両方ともＯではなく；Ｘ及びＹは、それぞれ、Ｓ及びＯ、又
    はＯ及びＳではなく；そして２つ以上の該置換基が存在するならば、これらは同
    一であっても異なっていてもよい）が；ただし、 Ａ４が、Ｎ−置換アミノヘキソース残基を有するグルコース残基を有する二糖
    に結合しているとき、該グルコース残基は、少なくとも１つの該置換基：ＹＸＲ
    、Ｎ＋（Ｒ１）＝ＣＲ２Ｒ３、Ｎ＝ＰＲ１Ｒ２Ｒ３、Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３又はＰ＋ Ｒ１Ｒ２Ｒ３を有するように修飾されている］のグリコペプチド。
  2. 【請求項２】 該二糖が、Ａ４に結合している２つのヘキソース残基を含み
    、そして少なくともＡ４に直接結合しているヘキソース残基が、少なくとも１つ
    の該置換基：ＹＸＲ、Ｎ＋（Ｒ１）＝ＣＲ２Ｒ３、Ｎ＝ＰＲ１Ｒ２Ｒ３、Ｎ＋Ｒ １ Ｒ２Ｒ３又はＰ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３を有するように修飾されていることを特徴とす
    る、請求項１記載のグリコペプチド。
  3. 【請求項３】 該置換基が、Ａ４に直接結合している該ヘキソース残基のＣ
    ６位に結合している、請求項２記載のグリコペプチド。
  4. 【請求項４】 Ａ４に直接結合している該ヘキソース残基が、グルコースで
    ある、請求項３記載のグリコペプチド。
  5. 【請求項５】 少なくとも１つの該置換基が、ＹＸＲ（ここで、Ｙは、単結
    合であり、そしてＸは、Ｏ、ＮＲ１、Ｓ又はＳＯ２である）である、請求項４記
    載のグリコペプチド。
  6. 【請求項６】 Ｘが、ＮＲ１である、請求項５記載のグリコペプチド。
  7. 【請求項７】 Ｘが、Ｓである、請求項５記載のグリコペプチド。
  8. 【請求項８】 Ｘが、ＳＯ２である、請求項５記載のグリコペプチド。
  9. 【請求項９】 Ｘが、Ｏであり、そしてＲが、Ｈではない、請求項５記載の
    グリコペプチド。
  10. 【請求項１０】 少なくとも１つの該置換基：ＹＸＲが、ハロゲンである、
    請求項４記載のグリコペプチド。
  11. 【請求項１１】 Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７が、ダルバヘ
    プチドを形成する、請求項２記載のグリコペプチド。
  12. 【請求項１２】 Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７が、ダルバヘ
    プチドを形成する、請求項３記載のグリコペプチド。
  13. 【請求項１３】 Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７が、ダルバヘ
    プチドを形成する、請求項４記載のグリコペプチド。
  14. 【請求項１４】 Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７が、ダルバヘ
    プチドを形成する、請求項５記載のグリコペプチド。
  15. 【請求項１５】 Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７が、ダルバヘ
    プチドを形成する、請求項６記載のグリコペプチド。
  16. 【請求項１６】 Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７が、ダルバヘ
    プチドを形成する、請求項７記載のグリコペプチド。
  17. 【請求項１７】 Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７が、ダルバヘ
    プチドを形成する、請求項８記載のグリコペプチド。
  18. 【請求項１８】 Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７が、ダルバヘ
    プチドを形成する、請求項９記載のグリコペプチド。
  19. 【請求項１９】 Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７が、ダルバヘ
    プチドを形成する、請求項１０記載のグリコペプチド。
  20. 【請求項２０】 該ダルバヘプチド中のＡ６が、グリコシド結合を介して１
    つ以上の糖残基に結合している、請求項１１記載のグリコペプチド。
  21. 【請求項２１】 該ダルバヘプチド中のアミノ酸が、バンコマイシン中のア
    ミノ酸である、請求項１１記載のグリコペプチド。
  22. 【請求項２２】 Ｎ−メチルロイシンであるＡ１が、選択的に脱離して、別
    の該Ａ１基で置換されている、請求項２０記載のグリコペプチド。
  23. 【請求項２３】 他のヘキソース残基が、少なくとも１つの該置換基を有す
    る、請求項２記載のグリコペプチド。
  24. 【請求項２４】 他のヘキソース残基が、少なくとも１つの該置換基を有す
    る、請求項３記載のグリコペプチド。
  25. 【請求項２５】 他のヘキソース残基が、少なくとも１つの該置換基を有す
    る、請求項４記載のグリコペプチド。
  26. 【請求項２６】 他のヘキソース残基が、少なくとも１つの該置換基を有す
    る、請求項５記載のグリコペプチド。
  27. 【請求項２７】 他のヘキソース残基が、少なくとも１つの該置換基を有す
    る、請求項６記載のグリコペプチド。
  28. 【請求項２８】 他のヘキソース残基が、少なくとも１つの該置換基を有す
    る、請求項７記載のグリコペプチド。
  29. 【請求項２９】 他のヘキソース残基が、少なくとも１つの該置換基を有す
    る、請求項８記載のグリコペプチド。
  30. 【請求項３０】 他のヘキソース残基が、少なくとも１つの該置換基を有す
    る、請求項９記載のグリコペプチド。
  31. 【請求項３１】 他のヘキソース残基が、少なくとも１つの該置換基を有す
    る、請求項１０記載のグリコペプチド。
  32. 【請求項３２】 他のヘキソース残基が、少なくとも１つの該置換基を有す
    る、請求項１１記載のグリコペプチド。
  33. 【請求項３３】 他のヘキソース残基が、少なくとも１つの該置換基を有す
    る、請求項１２記載のグリコペプチド。
  34. 【請求項３４】 他のヘキソース残基が、少なくとも１つの該置換基を有す
    る、請求項１３記載のグリコペプチド。
  35. 【請求項３５】 他のヘキソース残基が、少なくとも１つの該置換基を有す
    る、請求項１４記載のグリコペプチド。
  36. 【請求項３６】 少なくとも１つの該置換基が、ＹＸＲ（ここで、Ｙは、単
    結合であり、そしてＸは、Ｏ、ＮＲ１、Ｓ又はＳＯ２である）である、請求項２
    ３記載のグリコペプチド。
  37. 【請求項３７】 Ｘが、ＮＲ１である、請求項３６記載のグリコペプチド。
  38. 【請求項３８】 該置換基が、該他のヘキソース残基のＣ３に結合している
    、請求項３７記載のグリコペプチド。
  39. 【請求項３９】 複数のグリコペプチドを含むことを特徴とする化学的ライ
    ブラリーであって、該グリコペプチドのそれぞれが、式：Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ ４ −Ａ５−Ａ６−Ａ７［式中、各ダッシュは、共有結合を表し；Ａ１基は、修飾
    又は非修飾α−アミノ酸残基、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル
    、アロイル、アラルカノイル、ヘテロ環、ヘテロ環−カルボニル、ヘテロ環−ア
    ルキル、ヘテロ環−アルキル−カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスル
    ホニル、グアニジニル、カルバモイル、又はキサンチルを含み；ここでＡ２〜Ａ ７ 基のそれぞれは、修飾又は非修飾α−アミノ酸残基を含み、ここで（ｉ）Ａ１ 基は、Ａ２基上のアミノ基に結合し、（ii）Ａ２、Ａ４及びＡ６基のそれぞれは
    、芳香族側鎖を有し、この芳香族側鎖は、２つ以上の共有結合により共に架橋し
    ており、そして（iii）Ａ７基は、末端カルボキシル、エステル、アミド、又は
    Ｎ−置換アミド基を有し；そして Ａ１〜Ａ７基の１つ以上は、グリコシド結合を介して、それぞれ１つ以上の糖
    残基を有する１つ以上のグリコシド基に結合しており；ここで、少なくとも１つ
    の該糖残基は、式：ＹＸＲ、Ｎ＋（Ｒ１）＝ＣＲ２Ｒ３、Ｎ＝ＰＲ１Ｒ２Ｒ３、
    Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３又はＰ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３の１つ以上の置換基を有するように修飾
    された二糖であり、ここで、Ｙ基は、単結合、Ｏ、ＮＲ１又はＳであり；Ｘ基は
    、Ｏ、ＮＲ１、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ
    、Ｃ（ＮＲ１）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、又はハロ（この場合Ｙ及びＲは、存在しな
    い）であり；そしてＲ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルキル、アリ
    ール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロ環、ヘテ
    ロ環−カルボニル、ヘテロ環−アルキル、ヘテロ環−アルキル−カルボニル、ア
    ルキルスルホニル又はアリールスルホニル；及び任意のその薬学的に許容しうる
    塩である（ただし、式：ＹＸＲの少なくとも１つの置換基は、ヒドロキシルでは
    なく；Ｘ及びＹは、両方ともＯではなく；Ｘ及びＹは、それぞれ、Ｓ及びＯ、又
    はＯ及びＳではなく；そして２つ以上の該置換基が存在するならば、これらは同
    一であっても異なっていてもよい）が；ただし Ａ４が、Ｎ−置換アミノヘキソース残基を有するグルコース残基を有する二糖
    に結合しているとき、該グルコース残基は、少なくとも１つの該置換基：ＹＸＲ
    、Ｎ＋（Ｒ１）＝ＣＲ２Ｒ３、Ｎ＝ＰＲ１Ｒ２Ｒ３、Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３又はＰ＋ Ｒ１Ｒ２Ｒ３を有するように修飾されている］を有するライブラリー。
  40. 【請求項４０】 Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７が、ダルバヘ
    プチドを形成し、そして該二糖が、Ａ４に結合した２つのヘキソース残基を含み
    、そして少なくともＡ４に直接結合しているヘキソース残基が、Ｃ６位で該置換
    基を有するように修飾されている、請求項３９記載の化学的ライブラリー。
  41. 【請求項４１】 他のヘキソース残基が、ＹＸＲ基（ここで、Ｙは、単結合
    であり、そしてＸは、ＮＲ１である）を有する、請求項４０記載の化学的ライブ
    ラリー。
  42. 【請求項４２】 グリコペプチドの製造方法であって、 （ａ）式：Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７［式中、各ダッシュは
    、共有結合を表し；Ａ１基は、修飾又は非修飾α−アミノ酸残基、アルキル、ア
    リール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロ環、ヘ
    テロ環−カルボニル、ヘテロ環−アルキル、ヘテロ環−アルキル−カルボニル、
    アルキルスルホニル、アリールスルホニル、グアニジニル、カルバモイル、又は
    キサンチルを含み；ここでＡ２〜Ａ７基のそれぞれは、修飾又は非修飾α−アミ
    ノ酸残基を含み、ここで（ｉ）Ａ１基は、Ａ２基上のアミノ基に結合し、（ii）
    Ａ２、Ａ４及びＡ６基のそれぞれは、芳香族側鎖を有し、この芳香族側鎖は、２
    つ以上の共有結合により共に架橋しており、そして（iii）Ａ７基は、末端カル
    ボキシル、エステル、アミド、又はＮ−置換アミド基を有し； 少なくともＡ４は、Ａ４に結合しているヘキソース残基を有するグリコシド基
    に結合している］の保護グリコペプチド（該保護グリコペプチドは、遊離アミノ
    又はカルボキシル基を持たず、そして遊離第１級ヒドロキシル基を該ヘキソース
    残基の６位だけに有する）を選択する工程； （ｂ）該保護グリコペプチドを化合物：ＡｒＳＯ２Ｇ（式中、Ａｒは、アリー
    ル基であり、そしてＧは、脱離基である）と、該遊離第１級ヒドロキシル基を反
    応させるのに有効な条件下で接触させて、グリコペプチドスルホン酸エステルを
    形成する工程； （ｃ）該グリコペプチドスルホン酸エステルを求核試薬と、スルホナート基を
    置換させるのに有効な条件下で接触させて、置換グリコペプチドを生成させる工
    程； を含むことを特徴とする方法。
  43. 【請求項４３】 該求核試薬が、チオール化合物である、請求項４２記載の
    方法。
  44. 【請求項４４】 該求核試薬が、ハロゲン化物である、請求項４２記載の方
    法。
  45. 【請求項４５】 該ハロゲン化物−置換グリコペプチドを第２の求核試薬と
    、該ハロゲン化物を置換させるのに有効な条件下で接触させて、第２の置換グリ
    コペプチドを生成させる、請求項４４記載の方法。
  46. 【請求項４６】 該第２の求核試薬が、チオール化合物である、請求項４５
    記載の方法。
  47. 【請求項４７】 求核試薬が、アジドイオンであり、更に置換グリコペプチ
    ドの６位のアジド基のアミノ基への還元を含むことを特徴とする、請求項４２記
    載の方法。
  48. 【請求項４８】 更に該アミノ基に置換基を導入する工程を含むことを特徴
    とする、請求項４７記載の方法。
  49. 【請求項４９】 求核試薬が、アジドイオンであり、更に該置換グリコペプ
    チドを、イミノホスホランを形成させるのに有効な条件下でホスフィン化合物と
    接触させる工程を含むことを特徴とする、請求項４２記載の方法。
  50. 【請求項５０】 それぞれが置換基をグリコペプチドに導入する、少なくと
    も２つの工程を含むことを特徴とする、請求項３９記載の化学的ライブラリーを
    生成させる方法。
  51. 【請求項５１】 該２つの工程の少なくとも１つが、Ａ４に直接結合してい
    るヘキソース残基の６位への置換基の導入を含むことを特徴とする、請求項５０
    記載の方法。
  52. 【請求項５２】 該少なくとも２つの工程のもう一方が、Ａ４に直接結合し
    ている該ヘキソース残基に結合しているアミノヘキソース残基へのＮ−置換基の
    導入を含むことを特徴とする、請求項５１記載の方法。
  53. 【請求項５３】 Ａ４に直接結合している該ヘキソース残基が、グルコース
    残基である、請求項５２記載の方法。
  54. 【請求項５４】 Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７が、ダルバヘ
    プチドを形成する、請求項５１記載の方法。
  55. 【請求項５５】 該ダルバヘプチド中のアミノ酸が、バンコマイシン中のア
    ミノ酸である、請求項５４記載の方法。
  56. 【請求項５６】 Ｎ−メチルロイシンであるＡ１が、選択的に脱離して、別
    の該Ａ１基で置換されている、請求項５５記載の方法。
  57. 【請求項５７】 グリコペプチドの製造方法であって、 （ａ）（ｉ）１つ以上の有機溶媒に可溶性であり、グリコペプチド抗生物質か
    ら誘導され、そしてちょうど１つの遊離フェノール性ヒドロキシル基を有する、
    アグリコン；及び（ii）保護された第１のグリコシルドナーを選択すること； （ｂ）有機溶媒中で第１の非酵素的グリコシル化反応を進行させることにより
    、該遊離フェノール性ヒドロキシル基を第１のグリコシルドナーのアノマー炭素
    に結合させる第１のグリコシド結合を形成させて、保護された第１のグリコシル
    残基を有するシュードアグリコンを提供すること； （ｃ）第１のグリコシル残基から１つの保護基を選択的に脱離して、第１のグ
    リコシル残基上にちょうど１つの遊離ヒドロキシル基を有するシュードアグリコ
    ンを提供すること； （ｄ）第２の保護グリコシルドナーを選択すること；及び （ｅ）有機溶媒中で第２の非酵素的グリコシル化反応を進行させることにより
    、シュードアグリコン上の該遊離ヒドロキシル基を第２のグリコシルドナーのア
    ノマー炭素に結合させる第２のグリコシド結合を形成させること を含むことを特徴とする方法。
  58. 【請求項５８】 グリコペプチドの製造方法であって、 （ａ）１つ以上の有機溶媒に可溶性である、保護されたグリコペプチド抗生物
    質を選択すること； （ｂ）グリコペプチド抗生物質をルイス酸と接触させて、分解反応を進行させ
    ることにより、糖残基を脱離して、シュードアグリコンの糖残基上にちょうど１
    つの遊離ヒドロキシル基を有するシュードアグリコンを生成させること； （ｃ）保護グリコシルドナーを選択すること；及び （ｄ）有機溶媒中で非酵素的グリコシル化反応を進行させることにより、シュ
    ードアグリコン上の遊離ヒドロキシル基をグリコシルドナーのアノマー炭素に結
    合させるグリコシド結合を形成させること を含むことを特徴とする方法。
  59. 【請求項５９】 第１のグリコシド及び第２のグリコシルドナーのそれぞれ
    が、活性化アノマースルホキシド基を有する単糖である、請求項５７記載の方法
    。
  60. 【請求項６０】 グリコシルドナーが、活性化アノマースルホキシド基を有
    する単糖である、請求項５８記載の方法。
  61. 【請求項６１】 ＢＦ３が、第１の非酵素的グリコシル化反応において存在
    する、請求項５９記載の方法。
  62. 【請求項６２】 第１のグリコシルドナーが、グルコースである、請求項６
    １記載の方法。
  63. 【請求項６３】 グリコペプチド抗生物質が、バンコマイシンである、請求
    項６０記載の方法。
  64. 【請求項６４】 グリコペプチド抗生物質が、バンコマイシンである、請求
    項６０記載の方法。
  65. 【請求項６５】 ルイス酸が、三フッ化ホウ素である、請求項６３記載の方
    法。
  66. 【請求項６６】 グリコペプチド抗生物質が、保護基での置換により有機溶
    媒に可溶性にされている、請求項６３記載の方法。
  67. 【請求項６７】 工程（ｄ）に続いて更に該保護基の脱離を含むことを特徴
    とする、請求項６６記載の方法。
  68. 【請求項６８】 該保護基が、アミン窒素上に置換されているアロク（ａｌ
    ｏｃ）基、アリルエステル基、アリルフェノールエーテル基、及び脂肪族ヒドロ
    キシルの酢酸エステルを含むことを特徴とする、請求項６７記載の方法。
  69. 【請求項６９】 アグリコンが、保護基での置換により有機溶媒に可溶性に
    されている、請求項５７記載の方法。
  70. 【請求項７０】 工程（ｅ）に続いて更に該保護基及びグリコシド上の保護
    基の脱離を含むことを特徴とする、請求項６９記載の方法。
  71. 【請求項７１】 該保護基が、アミン窒素上のＣＢｚ基、ベンジルエステル
    基、残基５及び７上のメチルフェノールエーテル基、並びに脂肪族ヒドロキシル
    の酢酸エステルを含むことを特徴とする、請求項７０記載の方法。
  72. 【請求項７２】 グリコペプチドが、ポリマー支持体に結合している、請求
    項５７記載の方法。
  73. 【請求項７３】 グリコペプチドが、ポリマー支持体に結合している、請求
    項５８記載の方法。
  74. 【請求項７４】 少なくとも２つの工程を含むことを特徴とし、該少なくと
    も２つの工程の少なくとも１つが、置換糖残基を導入するグリコシル化反応を含
    むことを特徴とする、請求項３９記載の化学的ライブラリーを生成させる方法。
  75. 【請求項７５】 Ａ１〜Ａ７が、ペプチド結合により連続的に結合し、かつ
    ダルバヘプチドのように架橋している、請求項７４記載の方法。
  76. 【請求項７６】 該グリコシル化反応が、該置換糖残基をアグリコンのＡ４ 残基に結合させる、請求項７５記載の方法。
  77. 【請求項７７】 該グリコシル化反応が、該置換糖残基をシュードアグリコ
    ンの糖残基に結合させ、そしてシュードアグリコンの該糖残基が、シュードアグ
    リコンのＡ４残基に結合している、請求項７６記載の方法。
  78. 【請求項７８】 第２のグリコシル化反応が、第２の置換糖残基を該置換糖
    残基に結合させる、請求項７６記載の方法。
  79. 【請求項７９】 Ａ１が、修飾又は非修飾α−アミノ酸残基であり、そして
    Ａ１〜Ａ７が、ペプチド結合により連続的に結合し、かつダルバヘプチドの構造
    を有するように架橋している、請求項７７記載の方法。
  80. 【請求項８０】 Ａ１が、修飾又は非修飾α−アミノ酸残基であり、そして
    Ａ１〜Ａ７が、ペプチド結合により連続的に結合し、かつダルバヘプチドの構造
    を有するように架橋している、請求項７８記載の方法。
  81. 【請求項８１】 Ａ１〜Ａ７の構造及び相互連結が、バンコマイシンで見い
    出されるものである、請求項７７記載の方法。
  82. 【請求項８２】 活性化アノマースルホキシド基を有するグリコシルドナー
    が、各グリコシル化反応において使用される、請求項８１記載の方法。
  83. 【請求項８３】 Ｎ−４−（４−クロロフェニル）ベンジルバンコサミン−
    グルコース−Ｃ６−２−メシチレンスルホン化バンコマイシンである、請求項１
    記載の化合物。
  84. 【請求項８４】 グルコース−Ｃ６−２−チオ−６−アザチミンバンコマイ
    シンである、請求項１記載の化合物。
  85. 【請求項８５】 グルコース−Ｃ６−２−チオ−４−ヒドロキシ−６−メチ
    ルピリミジンバンコマイシンである、請求項１記載の化合物。
  86. 【請求項８６】 Ｎ−４−（４−クロロフェニル）ベンジルバンコサミン−
    グルコース−Ｃ６−２−チオ−５−アミノ−１，３，４−チアジアゾールバンコ
    マイシンである、請求項１記載の化合物。
  87. 【請求項８７】 Ｎ−４−（４−クロロフェニル）ベンジルバンコサミン−
    グルコース−Ｃ６−２−チオ−４−アミノ−３−ヒドラジノ−１，２，４−トリ
    アゾールバンコマイシンである、請求項１記載の化合物。
  88. 【請求項８８】 Ｎ−４−（４−クロロフェニル）ベンジルバンコサミン−
    グルコース−Ｃ６−２−チオ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジンバンコマ
    イシンである、請求項１記載の化合物。
  89. 【請求項８９】 Ｎ−４−（４−クロロフェニル）ベンジルバンコサミン−
    グルコース−Ｃ６−２−チオ−４−ヒドロキシ−６−アザチミンバンコマイシン
    である、請求項１記載の化合物。
  90. 【請求項９０】 Ｎ−４−（４−クロロフェニル）ベンジルバンコサミン−
    グルコース−Ｃ６−ヨードバンコマイシンである、請求項１記載の化合物。
  91. 【請求項９１】 グルコース−Ｃ６−Ｎ−２−キノキサリニル−バンコサミ
    ン−Ｎ−４−（４−クロロフェニル）ベンジルバンコマイシンである、請求項１
    記載の化合物。
  92. 【請求項９２】 バンコサミン−Ｎ−４−（４−クロロフェニル）ベンジル
    −グルコース−Ｃ６−Ｓ−３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾ
    ールバンコマイシンである、請求項１記載の化合物。
  93. 【請求項９３】 グルコース−Ｃ６−メシチレンスルホニルバンコマイシン
    である、請求項１記載の化合物。
  94. 【請求項９４】 グルコース−Ｃ６−ヨードバンコマイシンである、請求項
    １記載の化合物。
  95. 【請求項９５】 グルコース−Ｃ６−アジドバンコマイシンである、請求項
    １記載の化合物。
  96. 【請求項９６】 グルコース−Ｃ６−ブロモバンコマイシンである、請求項
    １記載の化合物。
  97. 【請求項９７】 グルコース−Ｃ６−アミンバンコマイシンである、請求項
    １記載の化合物。
  98. 【請求項９８】 グルコース−Ｃ６−ヒドラジンバンコマイシンである、請
    求項１記載の化合物。
  99. 【請求項９９】 Ｎ−４−（４−クロロフェニル）ベンジルバンコサミン−
    グルコース−Ｃ６−イミノトリフェニルホスホランバンコマイシンである、請求
    項１記載の化合物。
  100. 【請求項１００】 グルコース−Ｃ６−Ｎ−デシルバンコマイシンである、
    請求項１記載の化合物。
  101. 【請求項１０１】 Ｎ−４−（４−クロロフェニル）ベンジルバンコサミン
    −グルコース−Ｃ６−アミンバンコマイシンである、請求項１記載の化合物。
  102. 【請求項１０２】 少なくとも１つの二糖基を有するグリコペプチド抗生物
    質（該二糖基は、２つの糖基を含むことを特徴とし、第１の該糖基は、少なくと
    も１つのアミノ又は置換アミノ基を有し、そして第２の該糖基は、ヒドロキシル
    ではない少なくとも１つの置換基を有するように修飾されている）、又はその薬
    学的に許容しうる塩。
  103. 【請求項１０３】 第２の該糖基が、グルコースのＣ６位にヒドロキシルで
    はない少なくとも１つの置換基を有するように修飾されているグルコースである
    、請求項１０２記載のグリコペプチド抗生物質。
  104. 【請求項１０４】 該グルコースのＣ６位にヒドロキシルではない少なくと
    も１つの置換基を有するように修飾されている、バンコマイシンである、請求項
    １０３記載のグリコペプチド抗生物質。
  105. 【請求項１０５】 該グルコースのＣ６位のヒドロキシルではない該少なく
    とも１つの置換基が、アミノである、請求項１０４記載のグリコペプチド抗生物
    質。
  106. 【請求項１０６】 第１の該糖基が、少なくとも１つの置換アミノ基を有す
    る、請求項１０５記載のグリコペプチド抗生物質。
  107. 【請求項１０７】 該置換アミノ基が、−ＮＲ１Ｈ（ここで、Ｒ１は、１つ
    以上のアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環又は置換ヘ
    テロ環基を有する）である、請求項１０６記載のグリコペプチド抗生物質。
  108. 【請求項１０８】 少なくとも１つの該置換アルキル基が、アラルキルであ
    る、請求項１０７記載のグリコペプチド抗生物質。
  109. 【請求項１０９】 少なくとも１つの該置換アリール基が、アラルキルオキ
    シ−置換アリールである、請求項１０７記載のグリコペプチド抗生物質。
  110. 【請求項１１０】 少なくとも１つの該置換アリール基が、ハロ−置換アリ
    ールである、請求項１０７記載のグリコペプチド抗生物質。
  111. 【請求項１１１】 第１の該糖基が、少なくとも１つの置換アミノ基を有す
    る、請求項１０２記載のグリコペプチド抗生物質。
  112. 【請求項１１２】 該置換アミノ基が、−ＮＲ１Ｈ（ここで、Ｒ１は、１つ
    以上のアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環又は置換ヘ
    テロ環基を有する）である、請求項１１１記載のグリコペプチド抗生物質。
  113. 【請求項１１３】 少なくとも１つの該置換アルキル基が、アラルキルであ
    る、請求項１１２記載のグリコペプチド抗生物質。
  114. 【請求項１１４】 少なくとも１つの該置換アリール基が、アラルキルオキ
    シ置換アリールである、請求項１１２記載のグリコペプチド抗生物質。
  115. 【請求項１１５】 少なくとも１つの該置換アリール基が、ハロ−置換アリ
    ールである、請求項１１２記載のグリコペプチド抗生物質。
  116. 【請求項１１６】 ヒドロキシルではない該少なくとも１つの置換基が、ア
    ミノである、請求項１１２記載のグリコペプチド抗生物質。
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