JPWO2007116960A1

JPWO2007116960A1 - 炭素環を有するオキサゾリジノン誘導体

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Publication number: JPWO2007116960A1
Application number: JP2008509882A
Authority: JP
Inventors: 岩生宇都宮; 紘一首藤
Original assignee: RESEARCH FOUNDATION ITSUU LABORATORY; Shionogi and Co Ltd
Current assignee: RESEARCH FOUNDATION ITSUU LABORATORY; Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2006-04-06
Filing date: 2007-04-06
Publication date: 2009-08-20
Also published as: WO2007116960A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される新規オキサゾリジノン誘導体およびこれを含有する抗菌剤を提供する。［Ａ環は置換されていてもよく環が縮合していてもよい少なくとも７員の単環系炭素環；Ｘ1は-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ2-、-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＣＯＮＲ3-、-ＮＲ4ＣＯ-、-ＳＯ2ＮＲ5-および-ＮＲ6ＳＯ2-（Ｒ2〜Ｒ6は独立に水素、低級アルキル、または低級アルコキシカルボニル）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在してよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、Ｂ環は置換されていてもよい炭素環または複素環；Ｒ１は水素またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基（但し、Ｘ1が-ＣＨ2Ｏ-、かつＲ1が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである場合を除く）］。

Description

本発明は、炭素環を有する新規オキサゾリジノン誘導体、好ましくは７員炭素環を有するオキサゾリジノン誘導体およびこれを含有する抗菌剤に関する。

抗菌活性を有する種々のオキサゾリジノン誘導体が当該技術分野で知られている。例えば、オキサゾリジノン系化合物を開示した文献としては、米国特許第６２５５３０４号（特許文献１）、米国特許第６２１８４１３号（特許文献２）、米国特許第６３６２１８９号（特許文献３）、米国特許第６３４２５１３号（特許文献４）、米国特許第６５３７９８６号（特許文献５）、国際公開番号ＷＯ２０００／０３２５９９（特許文献６）、国際公開番号ＷＯ９９／２４４２８（特許文献７）、国際公開番号ＷＯ９７／１０２２３（特許文献８）、国際公開番号ＷＯ９７／０９３２８（特許文献９）、米国特許第５５２３４０３号（特許文献１０）、国際公開番号ＷＯ９５／０７２７１（特許文献１１）、国際公開番号ＷＯ２００４／０１４３９２（特許文献１２）、米国特許第６９５６０４０号（特許文献１３）、米国特許第６７３４３０７号（特許文献１４）、国際公開番号ＷＯ２００２／００６２７８（特許文献１５）、国際公開番号ＷＯ２００３／００８３８９（特許文献１６）、国際公開番号ＷＯ２００３／００７８７０（特許文献１７）、国際公開番号ＷＯ２００５／０５８８８８（特許文献１８）、国際公開番号ＷＯ２００４／０９６２２１（特許文献１９）、欧州特許出願公開ＥＰ６９７４１２Ａ（特許文献２０）、国際公開番号ＷＯ２０００／０２７８３０（特許文献２１）、特開平１１−３２２７２９号（特許文献２２）、特開平９−２２１４７６号（特許文献２３）、国際公開番号ＷＯ９５／３４５４０（特許文献２４）、国際公開番号ＷＯ００２５６０（特許文献２５）、国際公開番号ＷＯ９９／６４４１７（特許文献２６）、欧州特許ＥＰ６５７４４０Ｂ（特許文献２７）、国際公開番号ＷＯ２００５／０１９２１３（特許文献２８）、特表２００５−５２４６６０（特許文献２９）、米国特許第６２３９１５２号（特許文献３０）、米国特許出願公開第２００５／４１７４Ａ１（特許文献３１）、特表２００３−５１３８８５号（特許文献３２）、国際公開番号ＷＯ９９／３７６３０（特許文献３３）、特表２００３−５１９１４１号（特許文献３４）、特開２０００−２０４０８４号（特許文献３５）、特開平１１−３２２７２９号（特許文献３６）、特開平１１−１５８１６４号（特許文献３７）、国際公開番号ＷＯ２００４／１０１５５２（特許文献３８）、国際公開番号ＷＯ２００４／０２６８４８（特許文献３９）、国際公開番号ＷＯ２００３／１１８５９（特許文献４０）、ＷＯ２００４／００２９６７（特許文献４１）が挙げられる。

特に、ＷＯ９５／０７２７１（特許文献１１）に記載の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（「リネゾリド」）は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）やバンコマイシ耐性腸球菌（ＶＲＥ）に対する高い抗菌活性を有し、ＶＲＥ感染症薬として承認され、現在市販されている。

またスペーサーとして−ＣＨ₂Ｏ−を介した炭素環を有するオキサゾリジノン誘導体も公知である（特許文献４２、４３）。

米国特許第６２５５３０４号米国特許第６２１８４１３号米国特許第６３６２１８９号米国特許第６３４２５１３号米国特許第６５３７９８６号国際公開番号ＷＯ２０００／０３２５９９国際公開番号ＷＯ９９／２４４２８国際公開番号ＷＯ９７／１０２２３国際公開番号ＷＯ９７／０９３２８米国特許第５５２３４０３号国際公開番号ＷＯ９５／０７２７１国際公開番号ＷＯ２００４／０１４３９２米国特許第６９５６０４０号米国特許第６７３４３０７号国際公開番号ＷＯ２００２／００６２７８国際公開番号ＷＯ２００３／００８３８９国際公開番号ＷＯ２００３／００７８７０国際公開番号ＷＯ２００５／０５８８８８国際公開番号ＷＯ２００４／０９６２２１欧州特許出願公開ＥＰ６９７４１２Ａ国際公開番号ＷＯ２０００／０２７８３０特開平１１−３２２７２９号特開平９−２２１４７６号国際公開番号ＷＯ９５／３４５４０国際公開番号ＷＯ００２５６０国際公開番号ＷＯ９９／６４４１７欧州特許ＥＰ６５７４４０Ｂ国際公開番号ＷＯ２００５／０１９２１３特表２００５−５２４６６０号米国特許第６２３９１５２号米国特許出願公開第２００５／４１７４Ａ１特表２００３−５１３８８５号国際公開番号ＷＯ９９／３７６３０特表２００３−５１９１４１号特開２０００−２０４０８４号特開平１１−３２２７２９号特開平１１−１５８１６４号国際公開番号ＷＯ２００４／１０１５５２国際公開番号ＷＯ２００４／０２６８４８国際公開番号ＷＯ２００３／１１８５９国際公開番号ＷＯ２００４／００２９６７特開昭５５−５１０６４号特開昭５６−１６７６６６号

抗菌活性が強く、種々の細菌に対して広範な抗菌活性を有する抗菌剤の開発は依然として要望されている。また、現在用いられている抗菌剤に対する耐性菌にも有効な、新たな抗菌剤の開発も必要である。本発明は、抗菌剤として有用な新規オキサゾリジノン系化合物およびその医薬的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする抗菌剤を提供する。より好ましくは、本発明は、溶解性、体内動態等の良好な化合物を提供する。さらに好ましくは、本発明は、従来の抗菌剤の副作用を低減した安全な化合物を提供する。

本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、抗菌活性を有する新規オキサゾリジノン誘導体を見出し、以下に示す本発明を完成した。即ち、本発明化合物は、以下の式（Ｉ）で示されるオキサゾリジノン誘導体を提供する。
（１）式：

［式中、
Ａ環は、置換されていてもよく、さらに環が縮合していてもよい少なくとも７員の単環系炭素環であり；
Ｘ¹は、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ²-、-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＣＯＮＲ³-、-ＮＲ⁴ＣＯ-、-ＳＯ₂ＮＲ⁵-、および-ＮＲ⁶ＳＯ₂-（ここに、Ｒ²〜Ｒ⁶は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり、
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ¹は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基であり、
但し、Ｘ¹が-ＣＨ₂Ｏ-であり、かつＲ¹が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである場合を除く］
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）Ｂ環が、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい５〜７員の芳香族複素環である、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）Ｂ環が、置換されていてもよいベンゼン環である、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（４）Ｂ環が、ハロゲンで置換されたベンゼン環である、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（５）Ｒ¹が、置換されていてもよいアミノメチレンまたは置換されていてもよいヒドロキシメチレンである、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（６）Ｒ¹が、置換アミノメチレンである、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ¹が−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ⁷であり、Ｒ⁷が置換されていてもよい低級アルキルである、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（８）式：

［式中、
Ａ²環は、置換されていてもよく、環内に１〜３個の二重結合を有していてもよい７員の単環系炭素環であり；
Ｘ¹は、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ²-、-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＣＯＮＲ³-、-ＮＲ⁴ＣＯ-、-ＳＯ₂ＮＲ⁵-、および-ＮＲ⁶ＳＯ₂-（ここに、Ｒ²〜Ｒ⁶は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ¹は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基であり、
但し、Ｘ¹が-ＣＨ₂Ｏ-でありかつＲ¹が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである場合を除く］
で示される上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（９）Ａ²環が、オキソおよび／またはその他の置換基で置換されていてもよく、かつ環内に３個の二重結合を有する、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１０）Ｘ¹がＮＨである、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１１）Ｂ環が、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい５〜７員の芳香族複素環である、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１２）Ｒ¹が、置換されていてもよいアミノメチレンまたは置換されていてもよいヒドロキシメチレンである、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１３）Ｒ¹が、置換アミノメチレンである、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１４）Ｒ¹が−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ⁷であり、Ｒ⁷が置換されていてもよい低級アルキルである、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１５）Ａ²環が、オキソおよび／またはその他の置換基で置換されていてもよく、環内に３個の二重結合を有する７員の炭素環であり；Ｂ環が置換されていてもよいベンゼン環であり；Ｒ¹が−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ⁷であり、Ｒ⁷が置換されていてもよい低級アルキルである、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１６）上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１７）上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗菌剤。
（１８）
式：

［式中、
Ａ³環は、置換されていてもよい７員炭素環であり；
Ｘ¹は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ²−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ³−、−ＮＲ⁴ＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、および−ＮＲ⁶ＳＯ₂−（ここに、Ｒ²〜Ｒ⁶は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ¹は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基である］
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

本発明化合物（Ｉ）は、置換されていてもよく縮合していてもよい少なくとも７員、好ましくは７員の単環系炭素環が、Ｘ¹で示されるスペーサーおよび１個の炭素環または複素環を介して、オキサゾリジノン環の３位の窒素原子に結合していることを構造上の特徴とする。

本発明化合物（ＩＩ）は、置換されていてもよい縮合炭素環が、Ｘ¹で示されるスペーサーおよび１個の炭素環または複素環を介して、オキサゾリジノン環の３位の窒素原子に結合していることを構造上の特徴とする。

本発明のオキサゾリジノン誘導体は、種々の医薬活性成分（例：抗菌剤）またはその合成中間体として有用である。該オキサゾリジノン誘導体は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を有する。特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシ耐性腸球菌（ＶＲＥ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）を含む薬剤耐性グラム陽性菌に対して広範な抗菌活性を示す。より好ましい本発明化合物は、リネゾリド耐性菌（ＬＺＤ−Ｒ）にも有効である。より好ましい本発明化合物は、注射薬として投与可能な良好な溶解性を有し、または良好な経口吸収性を有する。さらに好ましい化合物は、従来の抗菌剤（例：リネゾリド）等で懸念される副作用（例：骨髄抑制、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性、神経毒性）が低減されている。ＭＡＯ阻害により、ドーパミン・セロトニン等の代謝抑制、血圧上昇・興奮等の副作用が懸念されるので、その軽減は好ましい。また好ましい化合物は、その他の体内動態面（例：ＣＹＰ阻害、ＰＫプロファイル、プラズマ安定性）も良好である。

本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は、単独または他の用語との併用で、特に記載しない限り以下の意味を有する。

「低級アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。

「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキレンを意味し、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。

「低級アルケニレン」とは、上記「低級アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状の基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレン等が挙げられる。

「炭素環」とは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル等の好ましくは炭素数３〜１０個の飽和または不飽和の炭素環式基を意味し、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、ナフタレン等が挙げられる。好ましくは５〜７員環、特に好ましくは６員環である。

「複素環」および「複素環式基」とは、上記「炭素環」の環を構成する炭素原子が、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子で置き換えられた環を意味し、芳香族複素環、非芳香族複素環等が挙げられる。

「芳香族複素環」とは、単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を意味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾオキサゾリル、８−ベンゾオキサゾリル）、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。

「非芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環から誘導される単環非芳香族複素環式基および縮合非芳香族複素環式基を意味し、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、ピペラジノ、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。

「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。

「アリール」とは、単環もしくは縮合環の芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。

Ｒ¹で示される「オキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基」とは、前記背景技術の項に記載された特許等に開示された公知のもしくは当業者に合成可能な、または将来見出されるであろうオキサゾリジノン系抗菌化合物のオキサゾリジノン環の５位に結合し得る任意の有機残基を意味し、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＮ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノなどが例示される。これらの置換されていてもよいに係る置換基としては、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン等が例示される。置換されていてもよいアミノの置換基としては、後記の−ＣＯＲ⁷もしくは−ＣＳＲ⁸、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アルキル、低級アルキルカルボニルアミノが例示される。Ｒ¹として好ましくは、置換されていてもよいアルキル（置換基：置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヒドロキシ、アジド、ハロゲン、−ＮＣＳ等）であり、より好ましくは置換されていてもよいアミノメチレンまたは置換されていてもよいヒドロキシメチレンである。
さらに好ましくは置換アミノメチレンである。より好ましくは−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ⁷または−ＣＨ₂ＮＨＣＳＲ⁸である。Ｒ⁷は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい複素環（好ましくは、含窒素５〜７員環）、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニルまたは置換されていてもよいフェニルであり、好ましくは置換されていてもよい低級アルキルである。該アミノ、低級アルキル、複素環、またはフェニル上の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルオキシ、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニルであり、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、より好ましくはハロゲン（例：Ｆ）である。Ｒ⁷は特に好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル（例：−ＣＨ₃、−ＣＨＦ₂）である。Ｒ⁸は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい複素環（好ましくは、含窒素５〜７員環）、低級アルキルアミノまたは置換されていてもよいフェニルであり、好ましくは置換されていてもよい低級アルキルオキシである。該低級アルキルオキシ上の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルオキシであり、好ましくはハロゲン（例：Ｆ）である。Ｒ⁸はより好ましくは、低級アルキルオキシ（例：−ＯＣＨ₃）である。

「低級アルキルカルボニル」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル等が挙げられる。

「シクロアルキルカルボニル」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。

「低級アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。

「アリールカルボニル」としては、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。

「置換されていてもよい炭素環」、「置換されていてもよい複素環」、「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基カルボニル」、「置換されていてもよいカルバモイル」等が置換基を有する場合、１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる、以下の置換基群Ｂから選択される基で任意の位置が置換されていてもよい。置換基群Ｂの例としては、：例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロアルキル（例えば、CF₃、CH₂CF₃、 CH₂CCl₃等）、ハロアルコキシ（例えば、OCF₃）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（例えば、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）等）、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、または後記実施例で示される種々の置換基が例示される。

上記式Ｉにおいて、Ａ環は、少なくとも７員、好ましくは７員の単環系炭素環である。また、Ａ環は、置換基によって任意の位置でさらに置換されていてよく、さらに環が縮合していてもよい。

上記Ａ環が縮合環である場合、１〜４個の５〜８員の炭素環（５〜８員の芳香族炭素環）及び／又は他の５〜８員の複素環（酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の複素環）が縮合していてもよい。縮合する環は、５員又は６員の環が好ましい。

Ａ環またはその縮合環上の置換基としては、アミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、ＣＮ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環から選択される１〜３個の置換基が例示され、好ましくはオキソ、ハロゲン、アミノである。これらの「置換されていてもよい」の置換基としては、ヒドロキシ、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、フェニル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲン等が例示される。

化合物（Ｉ）は、より好ましくは、以下の化合物を包含する。

ここで、Ａ²環は、置換されていてもよく、環内に１〜３個の二重結合を有していてもよい。好ましくは３個の二重結合を有する。また縮合されていてもよい。とりわけ、置換されていてもよい次式：

で示される基は好ましい。該環上の置換基としては、ハロゲン、アミノが好ましい。

以下、その他の部分構造について説明する。
Ｘ¹は、任意のスペーサー部分である。スペーサーとしては、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ²-、-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＣＯＮＲ³-、-ＮＲ⁴ＣＯ-、-ＳＯ₂ＮＲ⁵-、および-ＮＲ⁶ＳＯ₂-（ここに、Ｒ²〜Ｒ⁶は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンが例示される。該ヘテロ原子含有基の介在位置は限定されず、低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素原子間に存在してもよい。また低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素原子と、Ａ環もしくはＢ環の間に存在してもよい。ヘテロ原子含有基の数は任意であるが好ましくは１〜３原子分である。Ｘ¹は、より好ましくは-ＮＲ²-、特に‐ＮＨ‐である。低級アルキレンは好ましくはＣ１〜Ｃ３、低級である。低級アルキレンは好ましくはＣ１〜Ｃ３、低級アルケニレンは好ましくはＣ２〜Ｃ３である。

Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環である。好ましくは、置換されていてもよい炭素環であり、より好ましくは５〜７員環、特に好ましくは６員環であり、さらに好ましくはベンゼン環である。

Ｂ環上の置換基としては、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシなどが例示されるが、好ましくはハロゲンである。置換基数は好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜２個である。

Ｂ環が、複素環である場合、好ましくは５〜７員環であり、より好ましくは芳香族複素環（例：ピリジン）である。

Ｒ¹は、前記の通り好ましくは置換アミノメチレンであるが、その他の種々の置換基であっても抗菌活性は期待される。

化合物（Ｉ）は、特にＡ環部分が最大の特徴であり、抗菌活性、水溶性、体内動態、安全性等の改善に寄与し得る。

本発明の化合物は、反応式ＩおよびＩＩに例示する方法により製造することができる。反応式ＩおよびＩＩに示される反応は、当分野において既に知られているものであり、用いる試薬および条件は、当業者が適宜選択することができる。

式中、Ａ環、Ｘ¹およびＢ環は、前記と同意義である。

工程１において、式ａの化合物を適当な還元方法、例えば、酸化白金、ラネーニッケル、パラジウム炭素等の触媒を用いた水素化還元法、鉄粉と塩酸、酢酸等を用いた還元法等の方法により、ニトロ基を還元して、式ｂの化合物を得る。式ａの化合物は、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な試薬を用いて、当業者が容易に調製することができる。

工程２において、式ｂの化合物とグリセリンアルデヒドダイマーを、酢酸酸性の低級アルコール溶媒、好ましくはエタノール溶媒中、水素化ホウ素系還元剤、好ましくはＮaＢＨ₂ＣＮとともに、室温から加熱還流の温度範囲で数時間から数日間撹拌することにより、式ｃの化合物を得る。

工程３において、式ｃの化合物とホスゲン系カルボニル源、好ましくはトリホスゲンを、含水ハロゲン系有機溶媒、好ましくは含水ジクロロメタン中、無機塩基としてアルカリ金属の炭酸塩、好ましくはＫ₂ＣＯ₃存在下、室温から加熱還流の温度範囲で数時間から数日間撹拌することにより、トリフォスゲン等のカルボニル源と反応させて化合物ｄを得る。

さらに、上記反応式Ｉで得られた式ｄの化合物を、さらに以下の反応式ＩＩにしたがって式ｈの化合物に変換してもよい。

工程４において、式ｄの化合物を、メタンスルホニルクロリドを用いて、ジクロロメタン，テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で反応することにより、式ｅの化合物を得る。

工程５において、式ｅの化合物をアジ化ナトリウムを用いて、テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で反応することにより、式ｆの化合物を得る。

工程６において、式ｆの化合物を適当な還元方法、例えば、酸化白金，パラジウム炭素等の触媒を用いた水素化還元法、あるいはトリフェニルホスフィンおよび水を用いた方法でアジド基を還元して、式ｇで示される化合物を得る。

工程６において、式ｇの化合物を、無水酢酸等の適当な無水酸を用いて、ピリジン等の塩基性溶媒中、アシル化することにより、式ｈで示される化合物を得る。

所望により、上記の方法にしたがって得られた化合物は、オキサゾリジノン環の５位を任意の置換基でさらに修飾することにより、式（Ｉ）で示される種々のオキサゾリジノン誘導体を得ることができる。またＡ環、Ｂ環、Ｘ¹部分をさらに修飾してもよい。このような修飾は、当業者の技術の範囲内であり、当業者が容易に行うことができる。

上記の合成において、中間体に官能基（例：−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＣＯＯＨ）が存在する場合には、所望により反応前に適宜、保護しておけばよい。例えば、グリーン、ティー・ダブリュー；ワッツ、ピー・ジー・エム「有機合成における保護基」（Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.“Protective Groups in Organic Synthesis”,2nd ed,;John Wiley ＆ Sons:New York（1991））の記載にしたがって、ｔ−ブトキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基等の適当な保護基で保護し、適当な時点で容易に除去することができる。

本発明はさらに以下の化合物を提供する。
式：

Ａ³環は、置換されていてもよい７員炭素環である。炭素環上の置換基としては、前記化合物（Ｉ）のＡ環上の置換基と同様の基が例示されるが、好ましくは、アミノ、アシルアミノ（例：アセチルアミノ）である。
その他の記号およびその好ましい態様は、化合物（Ｉ）の場合と同様である。
Ｘ¹は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ²−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ³−、−ＮＲ⁴ＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、および−ＮＲ⁶ＳＯ₂−（ここに、Ｒ²〜Ｒ⁶は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである。特に好ましくは−ＮＨ−である。
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環である。特に好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｒ¹は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基であり、好ましくは前記の通りである。
化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）と同様、医薬（例：抗菌剤）またはその中間体等として有用である。

本発明はさらに、本発明化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物を提供するものである。医薬組成物としては、例えば、本発明化合物の抗菌活性に基づき、抗菌剤が挙げられる。本発明化合物を治療目的で用いる場合には、本発明化合物またはその塩を感染症に罹患しているヒトを含む動物に、治療有効量を投与する。投与経路は経口または非経口のいずれでもよい。そのためには本発明化合物またはその塩を、製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と混合し、カプセルに充填するか、錠剤に打錠する。あるいは、粉剤、顆粒剤等の剤形でもよい。また、非経口投与のためには、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、筋肉注射等に適した水溶液または懸濁液とする。さらに坐剤、外用剤、点眼剤などとしても利用できる。

本発明化合物の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｃａ，Ｍｇ等）、有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、コリン、プロカイン、エタノールアミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ―トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。また塩は、溶媒和物であってもよい。

経口投与は、通常の方法に従って調製した固形又は液状の用量単位、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことができる。必要に応じて、経口投与のための用量単位処方はマイクロカプセル化してもよい。この処方はまた、被覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋めこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。

非経口投与は、通常の方法によって調製された液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁液の形態の注射剤を用いることによって行うことができる。これらの投与方法のうち、経口投与、注射による静脈内投与が好ましい。投与に際してはこれらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。

用量は、経口投与の場合、通常、１日あたり約１０mg〜４０００mg、好ましくは１００mg〜２０００mgとすることができる。また、非経口投与の場合には、１日あたり約１０mg〜４０００mg、好ましくは５０mg〜２０００mgが適当である。

以下の実施例、試験例および製剤例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例、試験例及び製剤例のみに限定されるものではない。従って、上記の一般的説明および以下の実施例の具体的説明を参照しつつ、出発化合物、反応試薬及び反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適切な修飾ないしは改変を加えることによって、当業者は、本発明の化合物をいずれも容易に製造可能である。なお、製造例および実施例で用いた略語は以下の意味を有する。
Ａc＝アセチル基、Ｅt＝エチル基、Ｍe＝メチル基、Ｍs＝メシル基。

実施例１
化合物６の製造

ａ．化合物２
２−メトキシトロポン（化合物１，５６１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）にフェニレンジアミン（８５５ｍｇ）を加え、１００−１１０℃で１４時間加熱した。冷後溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン（１：１９））にて精製し、エタノールから再結晶して黄色プリズム晶の化合物２を７１５ｍｇ（６０％）得た。
化合物２：黄色プリズム晶融点：126-127℃(EtOH); ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 3.78( br s, NH, 2H), 6.67-6.78( m, 3H), 6.95( d, 9, 1H), 7.02-7.15( m, 3H), 7.20-7.34(m, 2H), 8.60(br s, NH).

ｂ．化合物３
２−アミノフェニルトロポン誘導体（化合物２，１８６ｍｇ）とグリセリンアルデヒドダイマー（１８５ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）と酢酸（１．５ｍｌ）溶液にＮａＢＨ₃ＣＮ（９９ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応後飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水を加え、メタノール−ジクロロメタン（１：９）で抽出した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）後溶媒を留去した。乾燥残渣とＫ₂ＣＯ₃（３３４ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（１ｍｌ）溶液にトリフォスゲン（２２１ｍｇ）を添加し、室温にて１８時間攪拌した。反応後飽和ＮａＨＣＯ₃水を加え、メタノール−ジクロロメタン（１：９）で抽出した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）後溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン（１：１９））にて精製し、エタノールから再結晶して黄色燐片晶の化合物３を９５ｍｇ（３５％）得た。
化合物３：黄色燐片晶融点：170-171℃(EtOH); ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 2.27(br t, OH), 3.74-3.84(m, 1H), 3.97-4.13(m, 3H), 4.47-4.84(m, 1H), 6.74-6.83(m, 1H), 7.07-7.19(m, 2H), 7.28-7.39(m, 2H), 7.32(d, 9, 2H), 7.63(d, 9, 2H), 8.70(br s, NH).

ｃ．化合物４
化合物３（１７１ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）とＥｔ₃Ｎ（０．５ｍｌ）溶液にメタンスルフォニルクロリド（０．１ｍｌ）を加え、氷冷下１５分間攪拌した。反応後ＮａＨＣＯ₃水を加え、メタノール−ジクロロメタン（１：９）で抽出した。乾燥後溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン（１：１９））にて精製した。化合物４を２１２ｍｇ（９９％）得た。
化合物４： ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 3.12(s, 3H), 3.99(dd, 9, 6, 1H), 4.20(dd, 9, 9, 1H), 4.45(dd, 12, 4.5, 1H), 4.54(dd, 12, 3.5, 1H), 4.97(dddd, 9, 6, 4.5, 3, 1H), 6.72-6.85(m, 1H), 7.08-7.18(m, 2H), 7.22-7.38(m, 2H), 7.31(d, 9, 2H), 7.90(d, 9, 2H), 8.70(br s, NH).

ｄ．化合物５
化合物４（２１２ｍｇ）とアジ化ナトリウム（２２３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に１８−クラウン−６（４４ｍｇ）を加え、９０−１００℃で４時間半加熱した。冷後溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。乾燥後溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン（３：９７））にて精製した。エタノールから再結晶して黄色燐片晶の化合物５を１５２ｍｇ（８３％）得た。
化合物５：黄色燐片晶融点：155-156℃(EtOH); ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 3.62(dd, 13, 4.5, 1H), 3.74(dd, 13, 4.5, 1H), 3.91(dd, 9, 6, 1H), 4.13(dd, 9, 9, 1H), 4.83(dddd, 9, 6, 4.5, 4.5, 1H), 6.74-6.85(m, 1H), 7.08-7.19(m, 2H), 7.24-7.40(m, 4H), 7.62(d, 9, 2H), 8.71(br s, NH).

ｅ．化合物６
化合物５（６３ｍｇ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（２１ｍｇ）のメタノール（１８ｍｌ）と酢酸エチル（４ｍｌ）溶液を３時間接触還元し、反応後溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の溶液に溶解し、無水酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。室温１時間攪拌後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製した。エタノールから再結晶して淡黄色プリズム晶の化合物６を４４ｍｇ（６７％）得た。
化合物６：淡黄色プリズム晶融点：177.5-178℃(EtOH); ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 2.04(s, 3H), 3.60-3.78(m, 2H), 3.85(dd, 9, 7, 1H), 4.10(dd, 9, 9, 1H), 4.76-4.87(m, 1H), 6.41(br t, 6, NH), 6.73-6.85(m, 1H), 7.07-7.19(m, 2H), 7.24-7.40(m, 4H), 7.59(d, 9, 2H), 8.70(br s, NH).

実施例２
化合物１３の製造

ａ．化合物８
化合物７（７０３ｍｇ）、ｐ−ブロモニトロベンゼン（１．８３ｇ）、ＢＩＮＡＰ（１０３ｍｇ）とＰｄ₂（ｄｂａ）₃（５０ｍｇ）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液にＣｓＣＯ₃（２．１２ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１００〜１１０℃で５時間加熱した。反応後溶媒を留去し、残渣を水洗、次いでメタノールで洗浄した。沈殿物をジクロロメタン−エタノールより再結晶して赤橙色微細針状晶の化合物８を１．１７ｇ（８９％）得た。
化合物８：赤橙色微細針状晶融点：254-255℃(CH₂Cl₂-EtOH); ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ3.82(s, 3H), 6.99(s, 2H), 6.96-7.13(br, NH), 7.06(A₂B₂, J=9, 2H), 7.09(d, 13, 1H), 7.27(d, 13, 1H), 8.10(A₂B₂, J=9, 2H)

ｂ．化合物９
化合物８（１４５ｍｇ）のメタノール（２４ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（３６ｍｇ）を加え、１時間半接触還元を行った。反応後ろ過し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム（１：１９））にて精製した。エタノールから再結晶し、赤橙色プリズム晶の化合物９を９１ｍｇ（７１％）得た。
化合物９：赤橙色プリズム晶融点： 196.5-198℃(EtOH); ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃-CD₃OD(10:1)) δ6.50(dd, 11.5, 2.5, 1H), 6.74(A₂B₂, J=9, 2H), 6.89(d, 11.5, 1H), 6.99(A₂B₂, J=9, 2H), 7.12(dd, 13, 2.5, 1H), 7.24(d, 13, 1H)

ｃ．化合物１０
化合物９（１２１ｍｇ）とグリセルアルデヒドダイマー（９１ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）と酢酸（０．５ｍｌ）の混合溶液にＮａＢＨ₃ＣＮ（４９ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム（３：７））にて精製しジオールを１２４ｍｇ得た。このジオール（１２４ｍｇ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、水（１ｍｌ）とＫ₂ＣＯ₃（２４１ｍｇ）の混合溶液にトリフォスゲン（４７ｍｇ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。反応後ＮａＨＣＯ₃水を加え、室温で５分間攪拌後クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール（９：１））にて精製した。エタノールから再結晶し黄褐色プリズム晶の化合物１０を４７ｍｇ（２７％）得た。
化合物１０： ¹H-NMR(300MHz, CHCl₃-CD₃OD(5:1)) δ3.16(br dd, 12.5, 4, 1H), 3.26(br dd, 12.5, 4, 1H), 3.53-3.77(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.87-3.96(m, 1H), 6.52(br d, 12, 1H), 6.66(A₂B₂, J=9, 2H), 6.94(d, 12, 1H), 6.97(A₂B₂, J=9, 2H), 7.14(br d, 13, 1H), 7.24(d, 13, 1H)

ｄ．化合物１１
化合物１０（８７ｍｇ）とＥｔ₃Ｎ（０．５ｍｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）に−１０℃にてメタンスルフォニルクロリド（２０μL）を滴下し、４５分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）を添加し、さらに１０分間攪拌した。反応後溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール（９：１））にて精製した。化合物１１を７４ｍｇ（６９％）得た。
化合物１１: ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃-CD₃OD(7:1)) δ3.14(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.97(dd, 9, 6, 1H), 4.20(dd, 9, 9, 1H), 4.45(dd, 12, 4, 1H), 4.54(dd, 12, 3.5, 1H), 4.97(dddd, 9, 6, 4, 3.5, 1H), 6.75(br d, 11.5, 1H), 6.87(d, 11.5, 1H), 7.18(d, 9, 2H), 7.17-7.27(m, 2H), 7.48(d, 9, 2H)

ｅ．化合物１２
メタンスルフォニル化合物１１（５２ｍｇ）とＮａＮ₃（５４ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）に１８−クラウン−６（１２ｍｇ）を加え、９０−１００℃で３０分間加熱攪拌した。反応後溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール（９：１））にて精製した。化合物１２を３７ｍｇ（８１％）得た。
化合物１２： ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ3.59(dd, 13, 4.5, 1H), 3.73(dd, 13, 4.5, 1H), 3.82(s, 3H), 3.86(dd, 9, 6, 1H), 4.10(dd, 9, 9, 1H), 4.82(dddd, 9, 6, 4.5, 4.5, 1H), 6.66(br d, 11, 1H), 6.76(d, 11, 1H), 7.15(d, 9, 2H), 7.12-7.20(m, 2H), 7.34(br s, NH), 7.46(d, 9, 2H)

ｆ．化合物１３
アジド化合物１２（３７ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）と酢酸エチル（６ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１２ｍｇ）を加え、水素気流下で接触還元を行った。１時間後ろ過し、溶媒を留去した。乾燥残渣とＥｔ₃Ｎ（０．３ｍｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に無水酢酸（２０μL）を滴下し、室温で４５分間攪拌した後、メタノール（０．３ｍｌ）を添加しさらに３０分間攪拌した。反応後溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム（１：９））にて精製した。化合物１３を３１ｍｇ（８４％）得た。
化合物１３: ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃-CD₃OD(10:1)) δ2.03(s, 3H), 3.52-3.70(m, 2H), 3.81(dd, 9, 7, 1H),3.86(s, 3H), 4.08(dd, 9, 9, 1H), 4.73-4.84(m, 1H), 6.74(br d, 11.5, 1H), 6.86(d, 11.5, 1H), 7.17(d, 9, 2H), 7.13-7.27(m, 2H), 7.46(d, 9, 2H), 7.76(br t, 6, NH)

上記実施例と同様の方法にしたがって実施例３から実施例３６２の化合物を得た。構造および物性を以下に示す。

実施例３

黄色プリズム晶融点：211-212℃(EtOH)
¹H-NMR(300MHz, CHCl₃) δ1.18(d, 7, 6H), 2.05(s, 3H), 2.77(qq, 7, 7, 1H), 3.61-3.77(m, 2H), 3.88(dd, 9, 6.5, 1H), 4.12(dd, 9, 9, 1H), 4.77-4.88(m, 1H), 6.75(d, 9, 1H), 6.80(br t, NH), 7.17(d, 1, 1H), 7.18(d, 11, 1H), 7.30(dd, 11, 9, 1H), 7.31(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 7.61(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 8.76(br s, NH).

実施例４

黄色針状晶融点：175-176℃(ヘキサン-CH₂Cl₂)
¹H-NMR(300MHz, CHCl₃) δ1.27(d, 7, 6H), 2.04(s, 3H), 2.85(qq, 7, 7, 1H), 3.68(br dd, 6, 6, 2H), 3.87(dd, 9, 7, 1H), 4.10(dd, 9, 9, 1H), 4.82(dddd, 9, 7, 6, 6, 1H), 6.75(br d, 9, 1H), 7.04(dd, 9, 9, 1H), 7.06(d, 9, 1H), 7.28(br s, 1H), 7.30(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 7.57(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 8.69(br s, NH).

実施例５

黄色粉末
¹H-NMR(300MHz, CHCl₃) δ2.03(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.59-3.75(m, 2H), 3.85(dd, 9, 7.5, 1H), 4.09(dd, 9, 9, 2H), 4.76-4.86(m, 1H), 5.14(s, 2H), 6.60(br t, 6, NH), 7.02(br s, 2H), 7.16-7.38(m, 9H), 7.59(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 8.72( br s, NH).

実施例６

黄色粉末
¹H-NMR(300MHz, CHCl₃) δ2.03(s, 3H), 2.83(s, 3H), 3.64(dd, 5, 5, 2H), 3.81(dd, 9, 7, 1H), 4.05(dd, 9, 9, 1H), 4.78(dddd, 9, 7, 5, 5, 1H), 6.23(dd, 11, 2.5, 1H), 6.85(dd, 12.5, 2.5, 1H), 7.13-7.23(br, NH), 7.18(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 7.23(d, 12.5, 1H), 7.32(d, 11.5, 1H), 7.45(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 7.89(br s, NH).

実施例７

赤橙色プリズム晶融点：208-210℃(EtOH)
¹H-NMR(300MHz, CD₃OD) δ 1.98(s, 3H), 2.96(s, 3H), 3.55-3.63(m, 2H), 3.88(dd, 9, 7, 1H), 4.20(dd, 9, 9, 1H), 4.7-4.82(m, 1H), 6.80(br d, 11.5, 1H), 7.25(dd, 13, 2, 1H), 7.33(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 7.63-7.77(m, 2H), 7.68(A₂B₂, J=9Hz, 2H).

実施例８

黄色粉末
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃-CD₃OD(7:1)) δ2.02(s, 3H), 2.14(s, 3H), 3.52-3.70(m, 2H), 3.84(dd, 9, 6, 1H), 4.13(dd, 9, 9, 1H), 4.76-4.86(m, 1H), 7.21(d, 11.5, 1H), 7.24(d, 12.5, 1H), 7.32(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 7.51(dd, 12.5, 2.5, 1H), 7.59(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 7.66(dd, 11.5, 2.5, 1H).

実施例９

黄橙色プリズム晶融点：207-208℃(EtOH)
¹H-NMR(300MHz, CHCl₃) δ2.05(s, 3H), 3.62-3.78(m, 2H), 3.87(dd, 9, 7, 1H), 3.89(s, 3H), 4.12(dd, 9, 9, 1H), 4.78-4.88(m, 1H), 6.43(br t, 6, NH), 7.05(d, 11, 1H), 7.22(d, 12, 1H), 7.33(A₂B₂, J=9Hz, 1H), 7.64(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 8.09(dd, 11, 2, 1H), 8.14(dd, 12, 2, 1H), 9.07(br s, NH).

実施例１０

黄色微細プリズム晶融点：178-179℃(EtOH)
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ2.05(s, 3H), 3.62-3.78(m, 2H), 3.84(dd, 9, 6.5, 1H), 4.09(dd, 9, 9, 1H), 4.78-4.88(m, 1H), 6.40(br t, 6, NH), 6.78-6.89(m, 2H), 7.16(dd, 10, 10, 1H), 7.20-7.43(m, 4H), 7.22(d, 12, 1H), 7.27(br d, 12, 1H), 7.62(dd, 12, 2.5, 1H), 8.52 (br s, NH).

実施例１１

黄色粉末
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ2.04(s. 3H), 3.60-3.79(m, 2H), 3.85(dd, 9, 6, 1H), 4.10(dd, 9, 9, 1H), 4.76-4.86(m, 1H), 6.30(br t, 6, NH), 6.90-7.05(m, 2H), 7.23-7.36(m, 2H), 7.30(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 7.60(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 8.61( br s, NH).

実施例１２

黄色粉末
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 2.03(s, 3H), 3.55-3.75(m, 2H), 7.95-8.01(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.80(dd, 9, 7, 1H), 3.90(s, 3H), 4.07(dd, 9, 9, 1H), 4.73-4.84(m, 1H), 6.05(br t, 6, NH), 7.19-7.32(m, 4H), 7.51-7.57(m, 2H).

実施例１３

黄色粉末
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃-CD₃OD(9:1)) δ2.02(s, 3H), 3.55-3.70(m, 2H), 3.81(dd, 9, 6.5, 1H), 3.87(s, 3H), 4.09(dd, 9, 9, 1H), 4.75-4.85(m, 1H), 6.55(br d, 11.5, 1H), 6.86(d, 11.5, 1H), 7.55(dd, 13, 2.5, 1H), 7.73(br t, 6, NH).

実施例１４

黄色粉末
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃-CD₃OD(9:1)) δ2.03(s, 3H), 3.55-3.73(m, 2H), 3.84(dd, 9, 6, 1H), 4.12(dd, 9, 9, 1H), 4.79-4.89(m, 1H), 6.98(dd, 9, 9, 1H), 7.20(d, 9, 1H), 7.30-7.47(m, 3H), 7.58(br t, 6, NH), 8.05(dd, 9, 3, 1H), 8.42(d, 3, 1H), 9.18(d, 10.5, 1H).

実施例１５

黄色粉末
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ2.06(s, 3H), 3.63-3.79(m, 2H), 3.89(dd, 9, 7, 1H), 3.94(s, 3H), 4.12(dd, 9, 9, 1H), 4.79-4.89(m, 1H), 6.34(br t, 6, NH), 6.82(ddd, 10, 8, 2.5, 1H), 7.12(dd, 10, 10, 1H), 7.25-7.41(m, 3H), 7.89-7.98(m, 2H), 10.48(br s, NH).

実施例１６

黄色針状晶融点：216-217℃(EtOH)
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ2.05(s, 3H), 3.62-3.80(m, 2H), 3.88(dd, 9, 6, 1H), 4.14(dd, 9, 9, 1H), 4.80-4.90(m, 1H), 6.16(br t, 6, NH), 6.82(ddd, 10, 8, 2, 1H), 6.85(d, 10, 1H), 7.10(dd, 10, 10, 1H), 7.24-7.41(m, 2H), 7.86(dd, 9, 2.5, 1H), 7.87(br s, 1H), 8.67(br s, NH).

実施例１７

黄色粉末
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ2.04(s, 3H), 3.64(ddd, 14.5, 6, 6, 1H), 3.75(ddd, 14.5, 6, 3, 1H), 3.85(dd, 9, 6, 1H), 4.12(dd, 9, 9, 1H), 4.82(dddd, 9, 6, 6, 3, 1H), 6.14(br dd, 6, 6, NH), 6.80(dd, 11.5, 9.5, 1H), 7.13(d, 11.5, 1H), 7.30(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 7.37(dd, 9.5, 1, 1H), 7.53(d, 1, 1H), 7.64(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 8.66(br s, NH).

実施例１８

黄色粉末
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ2.04(s, 3H), 3.59-3.78(m, 1H), 3.84(dd, 9, 6.5, 1H), 4.10(dd, 9, 9, 1H), 4.76-4.86(m, 1H), 6.17(br t, 6, NH), 6.63(dd, 11, 2, 1H), 6.69(d, 11, 1H), 6.86(d, 12, 1H), 7.29(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 7.60(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 7.72(dd, 12, 2, 1H), 8.68(br s, NH).

実施例１９

黄色粉末
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃-CD₃OD(9:1)) δ2.02(s, 3H), 3.57 (dd, 14.5, 6, 1H), 3.68(dd, 14.5, 3, 1H), 3.82(dd, 9, 6.5, 1H), 4.10(dd, 9, 9, 1H), 4.79(dddd, 9, 6.5, 6, 3, 1H), 6.25(dd, 11, 2.5, 1H), 6.56(d, 2.5, 1H), 6.63(d, 11, 1H), 6.85(dd, 11, 11, 1H), 7.30(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 7.55(A₂B₂, J=9Hz, 2H).

実施例２０

黄色粉末
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃-CD₃OD(9:1)) δ2.01(s, 3H), 3.56 (dd, 14.5, 6, 1H), 3.67(dd, 14.5, 3, 1H), 3.82(dd, 9, 7, 1H), 4.11(dd, 9, 9, 1H), 4.79(dddd, 9, 7, 6, 3, 1H), 6.26(dd, 11, 2, 1H), 6.55(d, 2, 1H), 6.63(d, 11, 1H), 6.86(dd, 11, 11, 1H), 7.30(A₂B₂, J=9Hz, 2H), 7.55(A₂B₂, J=9Hz, 2H)

実施例２１

実施例２２

実施例２３

実施例２４

実施例２５

実施例２６

実施例２７

実施例２８

実施例２９

実施例３０

実施例３１

実施例３２

実施例３３

実施例３４

実施例３５

実施例３６

実施例３７

実施例３８

実施例３９

実施例４０

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実施例４２

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実施例４４

実施例４５

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実施例５０

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実施例６０

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実施例６６

実施例６７

実施例６８

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実施例７４

実施例７５

実施例７６

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実施例７８

実施例７９

実施例８０

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実施例８３

実施例８４

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実施例８８

実施例８９

実施例９０

実施例９１

実施例９２

実施例９３

実施例９４

実施例９５

実施例９６

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実施例１００

実施例１０１

実施例１０２

実施例１０３

実施例１０４

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実施例１０８

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実施例１１０

実施例１１１

実施例１１２

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実施例１１４

実施例１１５

実施例１１６

実施例１１７

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実施例１２４

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実施例３１３

実施例３１４

実施例３１５

実施例３１６

実施例３１７

実施例３１８

実施例３１９

実施例３２０

実施例３２１

実施例３２２

実施例３２３

実施例３２４

実施例３２５

実施例３２６

実施例３２７

実施例３２８

実施例３２９

実施例３３０

実施例３３１

実施例３３２

実施例３３３

実施例３３４

実施例３３５

実施例３３６

実施例３３７

実施例３３８

実施例３３９

実施例３４０

実施例３４１

実施例３４２

実施例３４３

実施例３４４

実施例３４５

実施例３４６

実施例３４７

実施例３４８

実施例３４９

実施例３５０

実施例３５１

実施例３５２

実施例３５３

実施例３５４

実施例３５５

実施例３５６

実施例３５７

実施例３５８

実施例３５９

実施例３６０

実施例３６１

実施例３６２

縮合炭素環を有する化合物を実施例３６３〜３７４に示す。
実施例３６３

実施例３６４

実施例３６５

実施例３６６

実施例３６７

実施例３６８

実施例３６９

実施例３７０

実施例３７１

実施例３７２

実施例３７３

実施例３７４

実施例２１〜実施例３６２の化合物に対応するチオアミド型化合物を以下に示す。
実施例３７５

実施例３７６

実施例３７７

実施例３７８

実施例３７９

実施例３８０

実施例３８１

実施例３８２

実施例３８３

実施例３８４

実施例３８５

実施例３８６

実施例３８７

実施例３８８

実施例３８９

実施例３９０

実施例３９１

実施例３９２

実施例３９３

実施例３９４

実施例３９５

実施例３９６

実施例３９７

実施例３９８

実施例３９９

実施例４００

実施例４０１

実施例４０２

実施例４０３

実施例４０４

実施例４０５

実施例４０６

実施例４０７

実施例４０８

実施例４０９

実施例４１０

実施例４１１

実施例４１２

実施例４１３

実施例４１４

実施例４１５

実施例４１６

実施例４１７

実施例４１８

実施例４１９

実施例４２０

実施例４２１

実施例４２２

実施例４２３

実施例４２４

実施例４２５

実施例４２６

実施例４２７

実施例４２８

実施例４２９

実施例４３０

実施例４３１

実施例４３２

実施例４３３

実施例４３４

実施例４３５

実施例４３６

実施例４３７

実施例４３８

実施例４３９

実施例４４０

実施例４４１

実施例４４２

実施例４４３

実施例４４４

実施例４４５

実施例４４６

実施例４４７

実施例４４８

実施例４４９

実施例４５０

実施例４５１

実施例４５２

実施例４５３

実施例４５４

実施例４５５

実施例４５６

実施例４５７

実施例４５８

実施例４５９

実施例４６０

実施例４６１

実施例４６２

実施例４６３

実施例４６４

実施例４６５

実施例４６６

実施例４６７

実施例４６８

実施例４６９

実施例４７０

実施例４７１

実施例４７２

実施例４７３

実施例４７４

実施例４７５

実施例４７６

実施例４７７

実施例４７８

実施例４７９

実施例４８０

実施例４８１

実施例４８２

実施例４８３

実施例４８４

実施例４８５

実施例４８６

実施例４８７

実施例４８８

実施例４８９

実施例４９０

実施例４９１

実施例４９２

実施例４９３

実施例４９４

実施例４９５

実施例４９６

実施例４９７

実施例４９８

実施例４９９

実施例５００

実施例５０１

実施例５０２

実施例５０３

実施例５０４

実施例５０５

実施例５０６

実施例５０７

実施例５０８

実施例５０９

実施例５１０

実施例５１１

実施例５１２

実施例５１３

実施例５１４

実施例５１５

実施例５１６

実施例５１７

実施例５１８

実施例５１９

実施例５２０

実施例５２１

実施例５２２

実施例５２３

実施例５２４

実施例５２５

実施例５２６

実施例５２７

実施例５２８

実施例５２９

実施例５３０

実施例５３１

実施例５３２

実施例５３３

実施例５３４

実施例５３５

実施例５３６

実施例５３７

実施例５３８

実施例５３９

実施例５４０

実施例５４１

実施例５４２

実施例５４３

実施例５４４

実施例５４５

実施例５４６

実施例５４７

実施例５４８

実施例５４９

実施例５５０

実施例５５１

実施例５５２

実施例５５３

実施例５５４

実施例５５５

実施例５５６

実施例５５７

実施例５５８

実施例５５９

実施例５６０

実施例５６１

実施例５６２

実施例５６３

実施例５６４

実施例５６５

実施例５６６

実施例５６７

実施例５６８

実施例５６９

実施例５７０

実施例５７１

実施例５７２

実施例５７３

実施例５７４

実施例５７５

実施例５７６

実施例５７７

実施例５７８

実施例５７９

実施例５８０

実施例５８１

実施例５８２

実施例５８３

実施例５８４

実施例５８５

実施例５８６

実施例５８７

実施例５８８

実施例５８９

実施例５９０

実施例５９１

実施例５９２

実施例５９３

実施例５９４

実施例５９５

実施例５９６

実施例５９７

実施例５９８

実施例５９９

実施例６００

実施例６０１

実施例６０２

実施例６０３

実施例６０４

実施例６０５

実施例６０６

実施例６０７

実施例６０８

実施例６０９

実施例６１０

実施例６１１

実施例６１２

実施例６１３

実施例６１４

実施例６１５

実施例６１６

実施例６１７

実施例６１８

実施例６１９

実施例６２０

実施例６２１

実施例６２２

実施例６２３

実施例６２４

実施例６２５

実施例６２６

実施例６２７

実施例６２８

実施例６２９

実施例６３０

実施例６３１

実施例６３２

実施例６３３

実施例６３４

実施例６３５

実施例６３６

実施例６３７

実施例６３８

実施例６３９

実施例６４０

実施例６４１

実施例６４２

実施例６４３

実施例６４４

実施例６４５

実施例６４６

実施例６４７

実施例６４８

実施例６４９

実施例６５０

実施例６５１

実施例６５２

実施例６５３

実施例６５４

実施例６５５

実施例６５６

実施例６５７

実施例６５８

実施例６５９

実施例６６０

実施例６６１

実施例６６２

実施例６６３

実施例６６４

実施例６６５

実施例６６６

実施例６６７

実施例６６８

実施例６６９

実施例６７０

実施例６７１

実施例６７２

実施例６７３

実施例６７４

実施例６７５

実施例６７６

実施例６７７

実施例６７８

実施例６７９

実施例６８０

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実施例６８２

実施例６８３

実施例６８４

実施例６８５

実施例６８６

実施例６８７

実施例６８８

実施例６８９

実施例６９０

実施例６９１

実施例６９２

実施例６９３

実施例６９４

実施例６９５

実施例６９６

実施例６９７

実施例６９８

実施例６９９

実施例７００

実施例７０１

実施例７０２

実施例７０３

実施例７０４

実施例７０５

実施例７０６

実施例７０７

実施例７０８

実施例７０９

実施例７１０

実施例７１１

実施例７１２

実施例７１３

実施例７１４

実施例７１５

実施例７１６

試験例１
本発明化合物の抗菌活性について調べた。
（試験方法）
ＣＬＳＩ(clinical and labatory standards institute)にて推奨されている標準法に準じ、種々の細菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μg/ml）を測定した。
検体は、試験化合物をＤＭＳＯに溶解して１２８０μg／ｍLの溶液とした後、ＤＭＳＯにより２倍系列希釈することにより調製した。検体を細菌懸濁液に５％濃度で加え、ＭＩＣを測定した。試験培地としてカチオン濃度を調整したMueller Hinton Brothを用いた。接種源濃度は、いずれも約5×10⁵ CFU/mLとした。
（結果）
本発明化合物は、ＶＲＥ（バンコマイシ耐性腸球菌）、ＶＩＳＡ（バンコマイシン低感受性ＭＲＳＡ）を含む種々の細菌に対し、強い抗菌活性を示した。例えば、実施例１１および１８の化合物は、S. aureus FDA 209P、S. aureus smith、S. aureus ATCC 700787（ＶＲＥ）、E. faecium SR7917等の細菌に対してＭＩＣ値（μg／ｍL）が２であった。またS. aureus ATCC 700787（ＶＲＥ）に対する抗菌活性は、バンコマイシンの４倍であった。

本発明化合物は抗菌活性を有するので、抗菌剤として有用である。

Claims

式：

［式中、
Ａ環は、置換されていてもよく、さらに環が縮合していてもよい少なくとも７員の単環系炭素環であり；
Ｘ¹は、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ²-、-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＣＯＮＲ³-、-ＮＲ⁴ＣＯ-、-ＳＯ₂ＮＲ⁵-、および-ＮＲ⁶ＳＯ₂-（ここに、Ｒ²〜Ｒ⁶は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、または低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり、
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ¹は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基であり、
但し、Ｘ¹が-ＣＨ₂Ｏ-であり、かつＲ¹が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである場合を除く］
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｂ環が、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい５〜７員の芳香族複素環である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｂ環が、置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｂ環が、ハロゲンで置換されたベンゼン環である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｒ¹が、置換されていてもよいアミノメチレンまたは置換されていてもよいヒドロキシメチレンである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｒ¹が、置換アミノメチレンである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｒ¹が−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ⁷であり、Ｒ⁷が置換されていてもよい低級アルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
式：

［式中、
Ａ²環は、置換されていてもよく、環内に１〜３個の二重結合を有していてもよい７員の単環系炭素環であり；
Ｘ¹は、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ²-、-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＣＯＮＲ³-、-ＮＲ⁴ＣＯ-、-ＳＯ₂ＮＲ⁵-、および-ＮＲ⁶ＳＯ₂-（ここに、Ｒ²〜Ｒ⁶は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ¹は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基であり、
但し、Ｘ¹が-ＣＨ₂Ｏ-でありかつＲ¹が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである場合を除く］
で示される請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ａ²環が、オキソおよび／またはその他の置換基で置換されていてもよく、かつ環内に３個の二重結合を有する、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｘ¹がＮＨである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｂ環が、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい５〜７員の芳香族複素環である、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｒ¹が、置換されていてもよいアミノメチレンまたは置換されていてもよいヒドロキシメチレンである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｒ¹が、置換アミノメチレンである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｒ¹が−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ⁷であり、Ｒ⁷が置換されていてもよい低級アルキルである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ａ²環が、オキソおよび／またはその他の置換基で置換されていてもよく、環内に３個の二重結合を有する７員の炭素環であり；Ｂ環が置換されていてもよいベンゼン環であり；Ｒ¹が−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ⁷であり、Ｒ⁷が置換されていてもよい低級アルキルである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗菌剤。
式：

［式中、
Ａ²環は、置換されていてもよい７員炭素環であり；
Ｘ¹は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ²−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ³−、−ＮＲ⁴ＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、および−ＮＲ⁶ＳＯ₂−（ここに、Ｒ²〜Ｒ⁶は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ¹は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基である］
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。