JPWO2006118212A1 - 膵炎の予防および治療剤 - Google Patents

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Abstract

５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤を有効成分とする膵炎を予防および治療するための医薬組成物であって、前記５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性（ｐＫｉ）が５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する結合活性より１．０以上高いことを特徴とする医薬組成物が開示される。好ましくは、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤の５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性（ｐＫｉ）は７．０以上であり、より好ましくは８．０以上である。本発明はまた、試験物質が５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有するか否かを測定することを含む、膵炎の予防・治療剤の候補物質の同定方法を提供する。

Description

本発明は、膵炎を予防または治療するための医薬品に関する。
膵炎とは、膵臓の炎症であって、急性膵炎と慢性膵炎とがある。膵液には、アミラーゼ（炭水化物を分解）、トリプシン（たんぱく質を分解）、リパーゼ（脂肪を分解）などの消化酵素が含まれる。膵炎とは、アルコールの過剰摂取や胆石などが原因で膵液がうまく流れなくなることにより、これら酵素によって膵臓が自己消化される状態を言う。間質の浮腫と膵周囲の脂肪壊死の見られる軽症型と、広範にわたる膵周囲および膵内の脂肪壊死、膵実質の壊死や出血の見られる重症型に大別される。
膵臓に炎症があると、膵液に含まれるアミラーゼやリパーゼが血液や尿中に流出する。したがって、血液ならびに尿中のアミラーゼ・リパーゼ量を測定することにより診断することが可能である。
急性膵炎の治療法としては、現在、以下の方法が一般に用いられている。軽症の場合、絶飲・絶食をして消化酵素の分泌を抑える。血液中に消化酵素が流入すると、呼吸不全や腎不全といった合併症を引き起こすことがあるので、日本の治療現場においてはアプロチニン製剤、メシル酸ガベキサート（FOY）、メシル酸カモスタットなどの膵臓酵素阻害剤を使用する。軽症、中等症の殆どは、こうした治療により1週間前後で軽快する。重症の場合は、様々な臓器に障害が起こるので、集中治療室での全身管理が必要となる。ショック状態に陥った場合には、アプロチニン製剤と並行して、抗炎症剤の副腎皮質ホルモン製剤を大量に投与する。これまでに知られている膵炎治療剤の作用メカニズムに関して、セロトニンとの関係を示唆しているものはない。
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン：５−ＨＴ）とは、神経伝達物質の１つである。セロトニンは、脳、消化管に最も多く含まれ、それ以外に血小板に多く、消化管から血中に遊離された5-HTは血小板に取り込まれると考えられている。5-HTは、血小板が活性化されたときに放出される。セロトニンはオータコイドである。すなわち、あるタイプの細胞によって産生され，同じ場所にある異なるタイプの細胞の機能に影響を及ぼす化学物質であり、局所ホルモンまたは伝達物質としての役割を果たす。
現在、セロトニンの受容体としては、作用や局在の異なる７種類（１４サブタイプ）が知られている。
５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅ、５−ＨＴ１Ｆ
５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ
５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５Ａ、５−ＨＴ５Ｂ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７
このうち、５−ＨＴ２受容体は、Ａ、Ｂ、Ｃのサブタイプに分類され、以下のような分布および作用を有する。
５−ＨＴ２Ａ ： 血管平滑筋、血小板、肺、中枢神経、消化管に存在する。血管収縮と血小板凝固、血小板からのセロトニン遊離に関連する。
５−ＨＴ２Ｂ ： 主に末梢に存在し、脳にも存在する。ラットの胃底部筋収縮に関連する。血管の弛緩に関連する。
５−ＨＴ２Ｃ ： 中枢神経に存在し、末梢にも存在する。摂食機能、自動運動に関連する。血管の弛緩に関連する。
これまでに、種々の５−ＨＴ２受容体拮抗物質が見いだされており、偏頭痛治療薬、血小板凝集阻害薬、および統合失調症、不安障害、アルコール中毒症等の精神病治療薬等として開発されている。しかし、５−ＨＴ２Ａ受容体の拮抗物質が膵炎の治療に有効であることは知られていなかった。
特開平１０−２１２２３２は、ある種のジアリールアルカン誘導体を有効成分とする膵炎治療剤を開示しており、本化合物群が５−ＨＴ２受容体拮抗作用を有することを示している。しかし、この作用が５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用に基づくものであることは何ら示唆されていない。
特開２０００−６３２７０は、塩酸サルポグレラート（（±）−１−［ｏ−［２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素サクシナート塩酸塩）を有効成分とする膵炎の予防・治療剤を開示する。しかし、この作用が５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用に基づくものであることは何ら示唆されていない。
また、Yoshinoら（J. Pharmacol. Exp. Ther. 283(3), 1495-1502, 1997）は、５−ＨＴ２受容体の活性化が急性膵炎の発症に関与することを示唆しているが、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する拮抗作用と膵炎との関係については何も述べていない。
本明細書において引用される参考文献は以下のとおりである。これらの文献に記載される内容はすべて本明細書の一部としてここに引用する。これらの文献のいずれかが、本明細書に対する先行技術であると認めるものではない。
特開平１０−２１２２３２ 特開平１０−１４７５２８ Yoshino, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 283(3), 1495-1502, 1997
本発明は、膵炎を予防または治療するための医薬品を提供することを目的とする。
本発明者らは、各種の５−ＨＴ２受容体のうち、特に５−ＨＴ２Ａ受容体が膵炎の発症に関与していることを見出した。すなわち、本発明は、試験物質が５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有するか否かを測定することを含む、膵炎の予防・治療剤の候補物質の同定方法を提供する。より好ましくは、本発明の膵炎の予防剤および治療剤の候補物質の同定方法は、試験物質の５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂに対する結合活性（ｐＫｉ）を測定し、５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性が５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する結合活性より１．０以上高い場合に、その試験物質を膵炎の予防剤および治療剤の候補物質として同定することを含む。さらに好ましくは、５−ＨＴ２Ｃに対する結合活性も測定し、５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性が５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する結合活性より１．０以上高い場合に、その試験物質を膵炎の予防剤および治療剤の候補物質として同定することを含む。
受容体拮抗剤の受容体に対する結合活性（ｐＫｉ）とは、その受容体拮抗剤が受容体とリガンドとの結合を拮抗阻害する能力により表される。リガンドとは、その受容体と結合することが知られている物質であり、例えば、５−ＨＴ２Ａ受容体のリガンドとしてはＤＯＩが知られている。結合活性（ｐＫｉ）は、当該技術分野において周知の方法により測定することができる。具体的には、放射性物質等で標識したリガンドと受容体との結合の解離定数（Ｋｄ）を測定する。次に、種々の濃度の受容体拮抗剤の存在下で標識リガンドと受容体との結合を測定する。受容体結合を５０％阻害する受容体拮抗剤の濃度（ＩＣ５０）および標識リガンドの濃度（Ｌ）としたとき、抑制定数（Ｋｉ）は次式で求められる：
Ki = IC50/(1+L/ Kd)
結合活性（ｐＫｉ）は、pKi=-logKiである。
本発明はまた、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤を有効成分とする膵炎を予防および治療するための医薬組成物であって、前記５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性（ｐＫｉ）が５−ＨＴ２Ｂに対する結合活性より１．０以上高いことを特徴とする医薬組成物を提供する。好ましくは、前記５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性（ｐＫｉ）が５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する結合活性より１．０以上高い。ただし、前記５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤は、ケタンセリン、塩酸サルポグレラート、または次式：
Figure 2006118212
 ［式中、Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ２及びＲ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、Ｒ４は、置換されていてもよい、酸素または硫黄原子を含んでいてもよい５乃至６員環状アミノ基（該置換基は、炭素原子上の置換基としては、ヒドロキシ基または二重結合を含んでいてもよいＣ１−Ｃ２０脂肪族アシルオキシ基を示し、窒素原子上の置換基としては、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を示す。）を示し、Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基を示す］
を有する化合物ではない。
好ましくは、本発明の医薬組成物において、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤の５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性（ｐＫｉ）は７．０以上であり、より好ましくは８．０以上であり、さらに好ましくは９．０以上である。また好ましくは、本発明の医薬組成物において、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤の５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する結合活性（ｐＫｉ）は６．０以下である。また好ましくは、本発明の医薬組成物において、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤の５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する結合活性（ｐＫｉ）は７．０以下である。
特に好ましくは、本発明の医薬組成物において、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤は、リスペリドン（Risperidone）、ジプラシドン（Ziprasidone）、パリペリドン（Paliperidone）、イロペリドン（Iloperidone）、ケチアピン（Quetiapine）、ネファゾドン（Nefazodone）、ペロスピロン（Perospirone）、アリピプラゾール（Aripiprazole）、ゾテピン（Zotepine）、ミルタザピン（Mirtazapine）、セルチンドール（Sertindole）、アセナピン（Asenapine）、ブロナンセリン（Blonanserin）、スピペロン（Spiperone）、クロザピン（Clozapin）、アンペロジド（Amperozide）、オランザピン（Olanzapine）、クロルプロマジン（Chlorpromazine）、ハロペリドール（Haloperidol）などの向精神薬からなる群より選択される。
図１は、セルレイン誘発膵炎マウスの血漿中アミラーゼ、リパーゼ活性に対する５−ＨＴ２Ａ拮抗剤、５−ＨＴ２Ｂ拮抗剤、および５−ＨＴ２Ｃ拮抗剤の効果を示す。 図２は、セルレイン誘発膵炎マウスの血漿中アミラーゼ、リパーゼ活性に対する各種５−ＨＴ２Ａ拮抗剤の効果を示す。 図３は、セルレイン誘発膵炎マウスの血漿中アミラーゼ、リパーゼ活性に対する５−ＨＴ２Ｂ拮抗剤の効果を示す。
本発明の医薬組成物の有効成分として用いられる５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤としては、５−ＨＴ２Ａ受容体の機能を阻害するものであればいずれの物質を用いてもよく、例えば、リスペリドン（Risperidone）、ジプラシドン（Ziprasidone）、パリペリドン（Paliperidone）、イロペリドン（Iloperidone）、ケチアピン（Quetiapine）、ネファゾドン（Nefazodone）、ペロスピロン（Perospirone）、アリピプラゾール（Aripiprazole）、ゾテピン（Zotepine）、ミルタザピン（Mirtazapine）、セルチンドール（Sertindole）、アセナピン（Asenapine）、ブロナンセリン（Blonanserin）、スピペロン（Spiperone）、クロザピン（Clozapin）、アンペロジド（Amperozide）、オランザピン（Olanzapine）、クロルプロマジン（Chlorpromazine）、ハロペリドール（Haloperidol）などの向精神薬、ならびに、AMI-193、MDL11939、ZD-3638 (Zeneca Group plc)、ICI-169369 (Zeneca Group plc)、amperozide (Pharmacia & Upjohn AB)、MK-212 (Merck & Co. Inc.)、S-16924 (Servier)、deramciclane (EGIS Gyogyszergyar RT)、TY-11223 (Toa Eiyo KK)、S-21357-1 (Servier)、S-14956 (Servier)、S-17828 (Servier)、RP-71602 (Rhone-Poulenc SA)、LY-367265 (Eli Lilly & Co)、LY-433221 (Eli Lilly & Co)、SEP-89406 (Sepracor Inc)、FG-5938 (Kabi Pharmacia AB)、FG-5974 (Pharmacia & Upjohn Inc)、QF-2004B (Universidade de Santiago de Compostela)、JL-13 (Therabel Research SA)、S-14297 (Servier)、LEK-8829 (Lek Pharmaceutical and Chemical Co)、R-107500 (Janssen Pharmaceutica NV)、S-35120 (Servier)、IT-657 (Bristol-Myers Squibb Pharma Co)、F-97013-GD (FAES Farma SA)、nantenine(Tohoku University)、gamma-mangostin (Tohoku University))、abaperidone (Ferrer Internacional SA)、EMR-62218 (Merck KGaA)、SL-65.0472 (Sanofi-Synthelabo)、ACP-103 (ACADIA Pharmaceuticals Inc)、AC-90179（ACADIA Pharmaceuticals Inc）、NRA-0045（Taisho Pharmaceutical Co Ltd）、Y-39241（Mitsubishi Pharma Corp）、ST-2329（Sigma-Tau Ind Farm Riunite SpA）、S(+)-mirtazapine（NV Organon）、SM-13496（Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd.）、eplivanserin（Sanofi-Synthelabo）、SUN-C5147（Suntory Ltd）、E-2101（Eisai Co., Ltd.）、100907 (Aventis Pharmaceuticals Inc)、flibanserin (Boehringer Ingerlheim Corp)、などを用いることができる。これらの物質はすべて、市販されているか、またはその構造が知られており、当業者であれば容易に製造することができる。
さらに、以下の化合物（Glennon et al., Curr Top Med Chem, 2002, 2, 539-558）も、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤として本発明において好適に用いることができる：
Figure 2006118212
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Figure 2006118212
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５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤の５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用は、当該技術分野においてよく知られる受容体とリガンドとの結合アッセイを用いて、容易に測定することができる。例えば、Knightらの方法（A.R. Knight et al. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 370:114-123, 2004）を用いることができる。簡単には、ヒトの5-HT2A、2B、2C受容体遺伝子をそれぞれ導入した癌細胞（HEK-293、CHO-K1、HEK-293）を培養して増殖させる。これらの細胞から常法に従って受容体を高濃度に含有する細胞膜画分を調整する。受容体に結合する標識化合物（リガンド）として125I-DOI（5-HT 2A）、あるいは3H-5-HT（5-HT 2Bおよび5-HT 2C）を用いて最大結合能（Bmax）と解離定数（Kd）を測定する。次に、0.1 nMの125IラベルDOI（5-HT 2A）、5 nMの3Hラベル5-HT（5-HT 2B）、あるいは1 nMの3Hラベル5-HT（5-HT 2C）が受容体に結合するのを薬物（5-HT2拮抗剤）が阻害するかどうかを試験する。受容体結合を50％阻害する薬物濃度（IC50）、放射性リガンドの濃度（L）そして前述のKd値から抑制定数（Ki）を計算する。-logKiがpKiである。なお、IC50値の計算には既存のソフトウェア（GraphPad Prism）を、Ki値の計算にはCheng and Prusoff（Biochemical Pharmacol. 22:3099-3108, 1973）の計算式：Ki = IC50/(1+L/ Kd)を用いる。
５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性が５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する結合活性より高い物質は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対して特異的に拮抗作用を有し、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する拮抗作用に基づく副作用が少ないと考えられる。例えば、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体がブロックされることにより血管が収縮して膵炎を悪化させる可能性が少ないと考えられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の方法で製剤化することができる。例えば、薬学的に許容しうる担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などと適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。
経口投与用には、本発明の抽出物または化合物またはその塩を当該技術分野においてよく知られる薬学的に許容しうる担体と混合することにより、錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方することができる。担体としては、当該技術分野において従来公知のものを広く使用することができ、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリンカカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、澱粉等の保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を用いることができる。さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
非経口投与用には、本発明の抽出物または化合物またはその塩を当該技術分野においてよく知られる薬学的に許容しうるベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。
注射剤用の水溶性ベヒクルとしては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ−ソルビトール、Ｄ−マンノース、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０（ＴＭ）、ＨＣＯ−５０と併用してもよい。
油性ベヒクルとしてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。
本発明の医薬組成物の適当な投与経路には、限定されないが、経口、直腸内、経粘膜、または腸内投与、または筋肉内、皮下、骨髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が含まれる。投与経路は、患者の年齢や病状、併用する他の薬剤等を考慮して適宜選択することができる。
本発明の医薬組成物の投与量としては、例えば、一回につき体重1kgあたり0.001mg〜10mgの範囲で選ぶことが可能である。あるいは、例えば、患者あたり１回投与あたり0.1〜100mgの範囲で投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量、投与方法は、患者の体重や年齢、症状、併用する他の薬剤など等を考慮して適宜選択することができる。
別の観点においては，本発明は，膵炎の予防・治療剤の候補物質を同定する方法を提供する。この方法は，試験物質を５−ＨＴ２Ａ受容体を発現する細胞と接触させ，この試験物質が５−ＨＴ２Ａと受容体との結合を阻害するか否かを判定することを含む。結合の阻害のアッセイは、上述した方法にしたがって行うことができる。これらのアッセイにより，５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有するものとして同定された物質は，膵炎の予防・治療剤の候補物質であると考えられる。
本明細書において明示的に引用される全ての特許および参考文献の内容は全て本明細書の一部としてここに引用する。また，本出願が有する優先権主張の基礎となる出願である日本特許出願2005-130408号の明細書および図面に記載の内容は全て本明細書の一部としてここに引用する。
以下に実施例により本発明をより詳細に説明するが，これらの実施例は本発明の範囲を制限するものではない。
５−ＨＴ２Ａ受容体、５−ＨＴ２Ｂ受容体および５−ＨＴ２Ｃ受容体の拮抗剤を用いて、膵炎の発症に関与する受容体サブタイプを調べた。動物モデルとしてはセルレインの過剰投与によってマウスに発症する急性膵炎を用いた。本モデルは、ＣＤＥ膵炎と異なり摂餌量の影響を受けないため、安定した病態が得られ、より正確なデータ解析が可能である。
方法：
５週齢のマウスにセルレイン水溶液（0.05mg/Kg）を１時間おきに５回皮下注射により投与した。５−ＨＴ２拮抗剤は、溶媒（生理食塩水中０．５％メチルセルロース）に懸濁して、最初にセルレインを投与する１５分前に背部皮下に投与した。５−ＨＴ２拮抗剤としては、ケタンセリン（Katanserin）（５−ＨＴ２Ａ／Ｃ拮抗剤）、ＳＢ２０４７４１（５−ＨＴ２Ｂ拮抗剤）、ＳＢ２４２０８４（５−ＨＴ２Ｃ拮抗剤）を、それぞれ図に示される用量で用いた。また、対照群（セルレイン単独投与群）には、溶媒のみを背部皮下に投与した。最終投与の１時間後に血液を採取して、血漿中のアミラーゼ、リパーゼ活性を測定した。
結果を図１に示す。セルレインを投与されたマウスの膵臓では、浮腫性の急性膵炎の組織像が観察され、血中のアミラーゼが正常マウスの約７−９倍、リパーゼが約３０−４０倍の高い値を示した。これはすでに公表されている実験事実と一致する。一方、５−ＨＴ２Ａ／Ｃ拮抗剤であるケタンセリン（3.2mg/Kg）は、セルレイン投与マウスの血中アミラーゼやリパーゼを有意に減少させたが、５−ＨＴ２Ｂ拮抗剤であるＳＢ２０４７４１および５−ＨＴ２Ｃ拮抗剤であるＳＢ２４２０８４は無効であった。
この結果から、急性膵炎の発症には、主として５−ＨＴ２Ａ受容体が関与していることが明らかとなった。
セルレイン膵炎マウスの血漿中アミラーゼ、リパーゼ活性に対する各種５−ＨＴ２Ａ拮抗剤の効果を調べた。５−ＨＴ２Ａ拮抗剤としては、リスペリドン（Risperidone）、スピペロン（Spiperone）、ケタンセリン（Ketanserin）、ＡＭＩ−１９３およびＭＤＬ１１９３９を図に示される用量で用いて、実施例１と同様にセルレイン膵炎モデルマウスに投与して、血漿中のアミラーゼ、リパーゼ活性を測定した。
結果を図２に示す。それぞれの薬物（3.2mg/Kg）によるアミラーゼ活性の抑制率を計算して、作用の強い順序に並べると、リスペリドン（５２％）＞スピペロン（４１％）＞ケタンセリン（３７％）＞ＡＭＩ−１９３（１７％）＞ＭＤＬ１１９３９（−４％）となる。この順序は、他の投与量およびリパーゼ活性についても同様の結果であった。
さらに、これらの順序は、すでに知られている各薬物の５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプに対する親和性の強さと一致する（表１）。
Figure 2006118212
この結果から、急性膵炎の発症には、５−ＨＴ２Ａ受容体が関与しており、薬物の５−ＨＴ２Ａ受容体に対する親和性とアミラーゼ活性の抑制率の間には相関があることが明らかとなった。
セルレイン膵炎マウスの血漿中アミラーゼ、リパーゼ活性に対する各種５−ＨＴ２拮抗剤の効果を調べた。５−ＨＴ２拮抗剤としては、メテルゴリン（Metergoline）、メチセルジド（Methysergide）およびリタンセリン（Ritanserin）を図に示される用量で用いて、実施例１と同様にセルレイン膵炎モデルマウスに投与して、血漿中のアミラーゼ、リパーゼ活性を測定した。表２に示されるように、これらの５−ＨＴ２拮抗剤は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対しては前述のケタンセリン以上、スピペロン並みの結合活性を有しているが、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対しても高い結合活性を有している。
Figure 2006118212
結果を図３に示す。それぞれの薬物（3.2mg/Kg）によるアミラーゼ活性の抑制率を計算すると、メテルゴリンは３０％、スピペロンは１５％であり、メチセルジドは全く抑制作用を示さなかった。いずれの場合も抑制率はケタンセリンやスピペロン以下であった。すなわち、各５−ＨＴ２A、２B、２C受容体に対してブロードなスペクトルの結合活性を有する物質は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対して５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するよりも高い結合活性を有する物質と比較して、膵炎の抑制の効果が弱いことが明らかとなった。
以上の結果から、セルレインなどの膵液分泌ホルモンによって遊離された５−ＨＴが５−ＨＴ２Ａ受容体を刺激し、これが原因で膵炎が発症することがわかった。一方、遊離された５−ＨＴは同時に５−ＨＴ２Bおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体も刺激するが、これは血流量を増加させ膵炎の発症を抑制する方向に働くと考えられた。すなわち、５−HT２受容体拮抗剤の中でも特に５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプに特異的な拮抗剤は膵炎の予防と治療に対して有用であると考えられる。
本発明は、膵炎の予防および治療に有用である。

Claims (8)

  1. 膵炎の予防剤および治療剤の候補物質の同定方法であって、試験物質の５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｂに対する結合活性（ｐＫｉ）を測定し、５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性が５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する結合活性より１．０以上高い場合に、その試験物質を膵炎の予防剤および治療剤の候補物質として同定することを含む方法。
  2. さらに、試験物質の５−ＨＴ２Ｃに対する結合活性を測定し、５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性が５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する結合活性より１．０以上高い場合に、その試験物質を膵炎の予防剤および治療剤の候補物質として同定することを含む、請求項１記載の方法。
  3. ５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤を有効成分とする膵炎を予防および治療するための医薬組成物であって、前記５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性（ｐＫｉ）が５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する結合活性より１．０以上高いことを特徴とし；
    ただし、前記５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤は、ケタンセリン、塩酸サルポグレラート、または次式：
    Figure 2006118212
     ［式中、Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ２及びＲ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、Ｒ４は、置換されていてもよい、酸素または硫黄原子を含んでいてもよい５乃至６員環状アミノ基（該置換基は、炭素原子上の置換基としては、ヒドロキシ基または二重結合を含んでいてもよいＣ１−Ｃ２０脂肪族アシルオキシ基を示し、窒素原子上の置換基としては、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を示す。）を示し、Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基を示す］
    を有する化合物ではない、
    ことを特徴とする医薬組成物。
  4. 前記５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性（ｐＫｉ）が５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する結合活性より１．０以上高いものである、請求項３記載の医薬組成物。
  5. 前記５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤の５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性（ｐＫｉ）が７．０以上である、請求項３記載の医薬組成物。
  6. 前記５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤の５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性（ｐＫｉ）が８．０以上である、請求項３記載の医薬組成物。
  7. 前記５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤の５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性（ｐＫｉ）が９．０以上である、請求項３記載の医薬組成物。
  8. ５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤が、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、イロペリドン、ケチアピン、ネファゾドン、ペロスピロン、アリピプラゾール、ゾテピン、ミルタザピン、セルチンドール、アセナピン、ブロナンセリン、スピペロン、クロザピン、アンペロジド、オランザピン、クロルプロマジン、ハロペリドールからなる群より選択される、請求項３記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3261645T3 (da) 2015-02-27 2021-06-07 Dechra Ltd Stimulering af appetit, håndtering af vægttab og behandling af anoreksi hos hunde og katte
WO2017023047A1 (ko) * 2015-08-03 2017-02-09 성균관대학교산학협력단 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 또는 암 예방 또는 치료용 조성물
EP3558276A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
MX2019007391A (es) 2016-12-20 2019-08-16 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina.
WO2019002204A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM CONTAINING ASENAPINE AND SILICONE-TYPE ACRYLIC HYBRID POLYMER
WO2019243452A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
WO2024006226A1 (en) * 2022-06-26 2024-01-04 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. N-substituted phenylalkylamines and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3968388B2 (ja) 1996-03-18 2007-08-29 第一三共株式会社 膵炎治療剤
JPH10212232A (ja) 1996-11-28 1998-08-11 Sankyo Co Ltd ジアリールアルカン誘導体を有効成分とする膵炎治療剤又は予防剤
JP2000063270A (ja) 1998-08-20 2000-02-29 Mitsubishi Chemicals Corp 膵炎の予防・治療剤
EP1982980A1 (en) * 2000-08-14 2008-10-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form of risperidone
JP4240973B2 (ja) * 2002-09-26 2009-03-18 ソニー株式会社 画像処理システム、画像処理装置および方法、記録媒体、並びにプログラム
JP2005130408A (ja) 2003-10-27 2005-05-19 Fujitsu Ltd リンク集約方法およびリンク集約スイッチ

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6011066710; Ｔａｋｅｔｏｓｈｉ Ｏｇａｗａ ｅｔ ａｌ．: 'Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｒ-１０２４４４， ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ５-ＨＴ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｖａｓｃｕｌａ' Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．４１, 2004, ７-１３ *
JPN6011066715; Ｏｇｕｃｈｉ Ｈ， ｅｔ ａｌ．: 'Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓ２-ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ， ｏｎ ｃｅｒｕｌｅｉｎ-ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ' Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ．５０，Ｎｏ．１０, 1992, ７３３-７３７、ａｂｓｔｒａｃｔ *
JPN6011066718; Ｆｕｍｉｔｏｓｈｉ Ａｓａｉ ｅｔ ａｌ．: 'Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｒ-１０２４４４， ａ ｐｒｏｄｒｕｇ ５-ＨＴ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ｉｎ ｒａｔ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎ' Ｊｐｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｖｏｌ．８８，Ｎｏ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １, 2002, ２７７ *
JPN6011066722; Ｂｏｎｈａｕｓ ＤＷ ｅｔ ａｌ．: 'Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ５-ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ２Ｂ （５-ＨＴ２Ｂ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｓ： ｃｏ' Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｖｏｏ．１１５，Ｎｏ．４, 1995, ６２２-６２８ *
JPN6011066725; Ａｎｔｏｎｙ Ｒ． Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．: 'Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｇｏｎｉｓｔ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｆ ５-ＨＴ ２Ａ， ５-ＨＴ ２Ｂ ａｎｄ ５-Ｈ' Ｎａｕｎｙｎ-Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ'ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．３７０，Ｎｏ．２, 2004, １１４-１２３ *

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