JPH10212232A - ジアリールアルカン誘導体を有効成分とする膵炎治療剤又は予防剤 - Google Patents
ジアリールアルカン誘導体を有効成分とする膵炎治療剤又は予防剤Info
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- JPH10212232A JPH10212232A JP32557897A JP32557897A JPH10212232A JP H10212232 A JPH10212232 A JP H10212232A JP 32557897 A JP32557897 A JP 32557897A JP 32557897 A JP32557897 A JP 32557897A JP H10212232 A JPH10212232 A JP H10212232A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、優れた膵炎抑制効果を有し、優れた
膵炎治療剤又は膵炎予防剤を提供する。 【解決手段】膵炎治療剤又は膵炎予防剤として、一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 ：水素原子、ハロゲン原子；Ｒ2 ，Ｒ3 ：
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基；Ｒ
4 ：置換されていてもよい、酸素又は硫黄原子を含んで
いてもよい５乃至６員環状アミノ基；Ａ：Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキレン基。］を有するジアリールアルカン誘導体又は
その薬理上許容される塩。
膵炎治療剤又は膵炎予防剤を提供する。 【解決手段】膵炎治療剤又は膵炎予防剤として、一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 ：水素原子、ハロゲン原子；Ｒ2 ，Ｒ3 ：
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基；Ｒ
4 ：置換されていてもよい、酸素又は硫黄原子を含んで
いてもよい５乃至６員環状アミノ基；Ａ：Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキレン基。］を有するジアリールアルカン誘導体又は
その薬理上許容される塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ジアリールアルカ
ン誘導体若しくはその薬理上許容される塩を有効成分と
する膵炎治療剤又は予防剤に関する。
ン誘導体若しくはその薬理上許容される塩を有効成分と
する膵炎治療剤又は予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、ジアリールアルカン誘導体は、セ
ロトニン２受容体拮抗作用等を有し、血小板の凝集を阻
害し、循環器系疾患の治療又は予防剤として有用である
ことが知られているが［例えば、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー、第35巻、第189 頁（1992
年）、同、第33巻、第1818頁（1990年）等：J. Med.Che
m., 35, 189 (1992), ibid., 33, 1818 (1990) 、特開
平6-234736号公報、特開平6-306025号公報等］、膵炎抑
制作用を併せ持つことは知られていない。
ロトニン２受容体拮抗作用等を有し、血小板の凝集を阻
害し、循環器系疾患の治療又は予防剤として有用である
ことが知られているが［例えば、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー、第35巻、第189 頁（1992
年）、同、第33巻、第1818頁（1990年）等：J. Med.Che
m., 35, 189 (1992), ibid., 33, 1818 (1990) 、特開
平6-234736号公報、特開平6-306025号公報等］、膵炎抑
制作用を併せ持つことは知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、一連の
ジアリールアルカン誘導体の薬理作用について長年に亙
り鋭意研究を行ってきた。その結果、ジアリールアルカ
ン誘導体が優れた膵炎抑制効果を有し、膵炎治療剤又は
予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成す
るに至った。本発明は、ジアリールアルカン誘導体若し
くはその薬理上許容される塩を有効成分とする膵炎治療
剤又は予防剤を提供する。
ジアリールアルカン誘導体の薬理作用について長年に亙
り鋭意研究を行ってきた。その結果、ジアリールアルカ
ン誘導体が優れた膵炎抑制効果を有し、膵炎治療剤又は
予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成す
るに至った。本発明は、ジアリールアルカン誘導体若し
くはその薬理上許容される塩を有効成分とする膵炎治療
剤又は予防剤を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の有効成分である
ジアリールアルカン誘導体は、一般式、
ジアリールアルカン誘導体は、一般式、
【０００５】
【化２】
【０００６】を有する。
【０００７】上記式中、Ｒ1 は、水素原子又はハロゲン
原子を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、同一または異なって、水
素原子、ハロゲン原子又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基を示
し、Ｒ4 は、置換されていてもよく、酸素又は硫黄原子
を含んでいてもよい５乃至６員環状アミノ基（該置換基
は、炭素原子上の置換基としては、ヒドロキシ基又は二
重結合を含んでいてもよいＣ1 −Ｃ20脂肪族アシルオキ
シ基を示し、窒素原子上の置換基としては、Ｃ1 −Ｃ4
アルキル基を示す。）を示し、Ａは、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
レン基を示す。
原子を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、同一または異なって、水
素原子、ハロゲン原子又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基を示
し、Ｒ4 は、置換されていてもよく、酸素又は硫黄原子
を含んでいてもよい５乃至６員環状アミノ基（該置換基
は、炭素原子上の置換基としては、ヒドロキシ基又は二
重結合を含んでいてもよいＣ1 −Ｃ20脂肪族アシルオキ
シ基を示し、窒素原子上の置換基としては、Ｃ1 −Ｃ4
アルキル基を示す。）を示し、Ａは、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
レン基を示す。
【０００８】Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 のハロゲン原子は、例
えば、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり得、好適に
は、弗素、塩素又は臭素原子であり、更に好適には、弗
素又は塩素原子である。
えば、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり得、好適に
は、弗素、塩素又は臭素原子であり、更に好適には、弗
素又は塩素原子である。
【０００９】Ｒ2 及びＲ3 のＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ
−ブトキシ基であり得、好適には、メトキシ基又はエト
キシ基であり、特に好適には、メトキシ基である。
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ
−ブトキシ基であり得、好適には、メトキシ基又はエト
キシ基であり、特に好適には、メトキシ基である。
【００１０】Ｒ4 の酸素又は硫黄原子を含んでいてもよ
い５乃至６員環状アミノは、例えば、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル基であり
得、好適には、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホ
リニル基であり、更に好適には、ピロリジニル又はピペ
リジニル基であり、特に好適には、ピロリジニル基であ
る。
い５乃至６員環状アミノは、例えば、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル基であり
得、好適には、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホ
リニル基であり、更に好適には、ピロリジニル又はピペ
リジニル基であり、特に好適には、ピロリジニル基であ
る。
【００１１】Ｒ4 の炭素原子上の置換基である二重結合
を含んでいてもよいＣ1 −Ｃ20脂肪族アシルオキシ基
の、二重結合を含んでいてもよいＣ1 −Ｃ20脂肪族アシ
ル部分は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイ
ル、デカノイル、ウンデカノイル、ラウロイル、ミリス
トイル、パルミトイル、ステアロイル、イコサノイル、
アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル、オレ
オイル、リノレオイル基であり得、好適には、Ｃ2 −Ｃ
5 脂肪族アシル基、Ｃ8 −Ｃ18脂肪族アシル基、アクリ
ロイル基、クロトノイル基、オレオイル基又はリノレオ
イル基であり、更に好適には、Ｃ8 −Ｃ18脂肪族アシル
基であり、更により好適には、オクタノイル基、デカノ
イル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル
基又はステアロイル基であり、特に好適には、デカノイ
ル基又はラウロイル基である。
を含んでいてもよいＣ1 −Ｃ20脂肪族アシルオキシ基
の、二重結合を含んでいてもよいＣ1 −Ｃ20脂肪族アシ
ル部分は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイ
ル、デカノイル、ウンデカノイル、ラウロイル、ミリス
トイル、パルミトイル、ステアロイル、イコサノイル、
アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル、オレ
オイル、リノレオイル基であり得、好適には、Ｃ2 −Ｃ
5 脂肪族アシル基、Ｃ8 −Ｃ18脂肪族アシル基、アクリ
ロイル基、クロトノイル基、オレオイル基又はリノレオ
イル基であり、更に好適には、Ｃ8 −Ｃ18脂肪族アシル
基であり、更により好適には、オクタノイル基、デカノ
イル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル
基又はステアロイル基であり、特に好適には、デカノイ
ル基又はラウロイル基である。
【００１２】Ｒ4 の窒素原子上の置換基であるＣ1 −Ｃ
4 アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−
ブチル基であり得、好適にはメチル又はエチル基であ
り、特に好適には、メチル基である。
4 アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−
ブチル基であり得、好適にはメチル又はエチル基であ
り、特に好適には、メチル基である。
【００１３】更にまた、Ｒ4 の置換されていてもよい、
酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至６員環状ア
ミノ基の具体的なものは、例えば、ピロリジニル、メチ
ルピロリジニル、エチルピロリジニル、プロピルピロリ
ジニル、イソプロピルピロリジニル、ブチルピロリジニ
ル、ヒドロキシピロリジニル、ホルミルオキシピロリジ
ニル、アセトキシピロリジニル、プロピオニルオキシピ
ロリジニル、ブチリルオキシピロリジニル、バレリルオ
キシピロリジニル、ピバロイルオキシピロリジニル、ヘ
キサノイルオキシピロリジニル、ヘプタノイルオキシピ
ロリジニル、オクタノイルオキシピロリジニル、ノナノ
イルオキシピロリジニル、デカノイルオキシピロリジニ
ル、ウンデカノイルオキシピロリジニル、ラウロイルオ
キシピロリジニル、ミリストイルオキシピロリジニル、
パルミトイルオキシピロリジニル、ステアロイルオキシ
ピロリジニル、イコサノイルオキシピロリジニル、アク
リロイルオキシピロリジニル、メタアクリロイルオキシ
ピロリジニル、クロトノイルオキシピロリジニル、オレ
オイルオキシピロリジニル、リノレオイルオキシピロリ
ジニル、１−メチル−ヒドロキシピロリジニル、１−メ
チル−ホルミルオキシピロリジニル、１−メチル−アセ
トキシピロリジニル、１−メチル−プロピオニルオキシ
ピロリジニル、１−メチル−ブチリルオキシピロリジニ
ル、１−メチル−バレリルオキシピロリジニル、１−メ
チル−ピバロイルオキシピロリジニル、１−メチル−ヘ
キサノイルオキシピロリジニル、１−メチル−３，３−
ジメチルブチリルオキシピロリジニル、１−メチル−ヘ
プタノイルオキシピロリジニル、１−メチル−オクタノ
イルオキシピロリジニル、１−メチル−ノナノイルオキ
シピロリジニル、１−メチル−デカノイルオキシピロリ
ジニル、１−メチル−ウンデカノイルオキシピロリジニ
ル、１−メチル−ラウロイルオキシピロリジニル、１−
メチル−ミリストイルオキシピロリジニル、１−メチル
−パルミトイルオキシピロリジニル、１−メチル−ステ
アロイルオキシピロリジニル、１−メチル−イコサノイ
ルオキシピロリジニル、１−メチル−アクリロイルオキ
シピロリジニル、１−メチル−メタアクリロイルオキシ
ピロリジニル、１−メチル−クロトノイルオキシピロリ
ジニル、１−メチル−オレオイルオキシピロリジニル、
１−メチル−リノレオイルオキシピロリジニル、１−エ
チル−ヒドロキシピロリジニル、１−エチル−アセトキ
シピロリジニル、１−エチル−プロピオニルオキシピロ
リジニル、１−エチル−ブチリルオキシピロリジニル、
１−エチル−バレリルオキシピロリジニル、１−エチル
−ピバロイルオキシピロリジニル、１−エチル−オクタ
ノイルオキシピロリジニル、１−エチル−ノナノイルオ
キシピロリジニル、１−エチル−デカノイルオキシピロ
リジニル、１−エチル−ウンデカノイルオキシピロリジ
ニル、１−エチル−ラウロイルオキシピロリジニル、１
−エチル−ミリストイルオキシピロリジニル、１−エチ
ル−パルミトイルオキシピロリジニル、１−エチル−ス
テアロイルオキシピロリジニル、１−エチル−アクリロ
イルオキシピロリジニル、１−エチル−クロトノイルオ
キシピロリジニル、１−エチル−リノレオイルオキシピ
ロリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、エチ
ルピペリジニル、プロピルピペリジニル、イソプロピル
ピペリジニル、ブチルピペリジニル、ヒドロキシピペリ
ジニル、アセトキシピペリジニル、プロピオニルオキシ
ピペリジニル、ブチリルオキシピペリジニル、バレリル
オキシピペリジニル、ピバロイルオキシピペリジニル、
デカノイルオキシピペリジニル、ラウロイルオキシピペ
リジニル、ミリストイルオキシピペリジニル、パルミト
イルオキシピペリジニル、ステアロイルオキシピペリジ
ニル、アクリロイルオキシピペリジニル、リノレオイル
オキシピペリジニル、１−メチル−ヒドロキシピペリジ
ニル、１−メチル−アセトキシピペリジニル、１−メチ
ル−プロピオニルオキシピペリジニル、１−メチル−ブ
チリルオキシピペリジニル、１−メチル−バレリルオキ
シピペリジニル、１−メチル−ピバロイルオキシピペリ
ジニル、１−メチル−デカノイルオキシピペリジニル、
１−メチル−ラウロイルオキシピペリジニル、１−メチ
ル−ミリストイルオキシピペリジニル、１−メチル−パ
ルミトイルオキシピペリジニル、１−メチル−ステアロ
イルオキシピペリジニル、１−メチル−アクリロイルオ
キシピペリジニル、１−メチル−リノレオイルオキシピ
ペリジニル、１−エチル−ヒドロキシピペリジニル、１
−エチル−アセトキシピペリジニル、１−エチル−プロ
ピオニルオキシピペリジニル、１−エチル−ブチリルオ
キシピペリジニル、１−エチル−バレリルオキシピペリ
ジニル、１−エチル−ピバロイルオキシピペリジニル、
１−エチル−デカノイルオキシピペリジニル、１−エチ
ル−ラウロイルオキシピペリジニル、１−エチル−ミリ
ストイルオキシピペリジニル、１−エチル−パルミトイ
ルオキシピペリジニル、１−エチル−ステアロイルオキ
シピペリジニル、１−エチル−アクリロイルオキシピペ
リジニル、１−エチル−リノレオイルオキシピペリジニ
ル、モルホリニル、４−メチルモルホリニル、４−エチ
ルモルホリニル、４−プロピルモルホリニル、４−イソ
プロピルモルホリニル、４−ブチルモルホリニル、チオ
モルホリニル、４−メチルチオモルホリニル、４−エチ
ルチオモルホリニル、４−プロピルチオモルホリニル、
４−イソプロピルチオモルホリニル、４−ブチルチオモ
ルホリニル基であり得、好適には、ピロリジニル、メチ
ルピロリジニル、エチルピロリジニル、ヒドロキシピロ
リジニル、アセトキシピロリジニル、プロピオニルオキ
シピロリジニル、バレリルオキシピロリジニル、ピバロ
イルオキシピロリジニル、オクタノイルオキシピロリジ
ニル、デカノイルオキシピロリジニル、ウンデカノイル
オキシピロリジニル、ラウロイルオキシピロリジニル、
ミリストイルオキシピロリジニル、パルミトイルオキシ
ピロリジニル、ステアロイルオキシピロリジニル、アク
リロイルオキシピロリジニル、リノレオイルオキシピロ
リジニル、１−メチル−ヒドロキシピロリジニル、１−
メチル−アセトキシピロリジニル、１−メチル−プロピ
オニルオキシピロリジニル、１−メチル−バレリルオキ
シピロリジニル、１−メチル−ピバロイルオキシピロリ
ジニル、１−メチル−オクタノイルオキシピロリジニ
ル、１−メチル−デカノイルオキシピロリジニル、１−
メチル−ウンデカノイルオキシピロリジニル、１−メチ
ル−ラウロイルオキシピロリジニル、１−メチル−ミリ
ストイルオキシピロリジニル、１−メチル−パルミトイ
ルオキシピロリジニル、１−メチル−ステアロイルオキ
シピロリジニル、１−メチル−アクリロイルオキシピロ
リジニル、１−メチル−リノレオイルオキシピロリジニ
ル、１−エチル−ヒドロキシピロリジニル、１−エチル
−アセトキシピロリジニル、１−エチル−プロピオニル
オキシピロリジニル、１−エチル−バレリルオキシピロ
リジニル、１−エチル−ピバロイルオキシピロリジニ
ル、１−エチル−デカノイルオキシ−ピロリジニル、１
−エチル−ラウロイルオキシピロリジニル、１−エチル
−ミリストイルオキシピロリジニル、１−エチル−パル
ミトイルオキシピロリジニル、１−エチル−ステアロイ
ルオキシピロリジニル、１−エチル−リノレオイルオキ
シピロリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、
エチルピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、アセト
キシピペリジニル、プロピオニルオキシピペリジニル、
バレリルオキシピペリジニル、ピバロイルオキシピペリ
ジニル、デカノイルオキシピペリジニル、ラウロイルオ
キシピペリジニル、ミリストイルオキシピペリジニル、
パルミトイルオキシピペリジニル、ステアロイルオキシ
ピペリジニル、アクリロイルオキシピペリジニル、リノ
レオイルオキシピペリジニル、１−メチル−ヒドロキシ
ピペリジニル、１−メチル−アセトキシピペリジニル、
１−メチル−プロピオニルオキシピペリジニル、１−メ
チル−バレリルオキシピペリジニル、１−メチル−ピバ
ロイルオキシピペリジニル、１−メチル−デカノイルオ
キシピペリジニル、１−メチル−ラウロイルオキシピペ
リジニル、１−メチル−ミリストイルオキシピペリジニ
ル、１−メチル−パルミトイルオキシピペリジニル、１
−メチル−ステアロイルオキシピペリジニル、１−メチ
ル−アクリロイルオキシピペリジニル、１−メチル−リ
ノレオイルオキシピペリジニル、１−エチル−ヒドロキ
シピペリジニル、１−エチル−アセトキシピペリジニ
ル、１−エチル−プロピオニルオキシピペリジニル、１
−エチル−バレリルオキシピペリジニル、１−エチル−
ピバロイルオキシピペリジニル、１−エチル−デカノイ
ルオキシピペリジニル、１−エチル−ラウロイルオキシ
ピペリジニル、１−エチル−ミリストイルオキシピペリ
ジニル、１−エチル−パルミトイルオキシピペリジニ
ル、１−エチル−ステアロイルオキシピペリジニル、１
−エチル−リノレオイルオキシピペリジニル、モルホリ
ニル、４−メチルモルホリニル、４−エチルモルホリニ
ル、チオモルホリニル、４−メチルチオモルホリニル又
は４−エチルチオモルホリニル基であり、更に好適に
は、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−メチル
−２−ピロリジニル、１−メチル−３−ピロリジニル、
４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、４−アセトキシ−
２−ピロリジニル、４−プロピオニルオキシ−２−ピロ
リジニル、４−バレリルオキシ−２−ピロリジニル、４
−ピバロイルオキシ−２−ピロリジニル、４−オクタノ
イルオキシ−２−ピロリジニル、４−デカノイルオキシ
−２−ピロリジニル、４−ラウロイルオキシ−２−ピロ
リジニル、４−ミリストイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、４−パルミトイルオキシ−２−ピロリジニル、４−
ステアロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−
４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
アセトキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−プロ
ピオニルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
バレリルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
ピバロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４
−オクタノイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル
−４−デカノイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチ
ル−４−ラウロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メ
チル−４−ミリストイルオキシ−２−ピロリジニル、１
−メチル−４−パルミトイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−ステアロイルオキシ−２−ピロリ
ジニル、１−エチル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニ
ル、１−エチル−４−アセトキシ−２−ピロリジニル、
１−エチル−４−デカノイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−エチル−４−ラウロイルオキシ−２−ピロリジ
ニル、１−エチル−４−ミリストイルオキシ−２−ピロ
リジニル、１−エチル−４−パルミトイルオキシ−２−
ピロリジニル、１−エチル−４−ステアロイルオキシ−
２−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニ
ル、４−ピペリジニル、１−メチル−２−ピペリジニ
ル、１−メチル−３−ピペリジニル、１−メチル−４−
ピペリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピペリジニル、１
−メチル−４−ヒドロキシ−２−ピペリジニル、２−モ
ルホリニル、３−モルホリニル、４−メチル−２−モル
ホリニル、４−メチル−３−モルホリニル、４−エチル
−２−モルホリニル、２−チオモルホリニル又は４−メ
チル−２−チオモルホリニル基であり、更により好適に
は、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−メチル
−２−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニ
ル、４−アセトキシ−２−ピロリジニル、４−ピバロイ
ルオキシ−２−ピロリジニル、４−オクタノイルオキシ
−２−ピロリジニル、４−デカノイルオキシ−２−ピロ
リジニル、４−ラウロイルオキシ−２−ピロリジニル、
４−ミリストイルオキシ−２−ピロリジニル、４−パル
ミトイルオキシ−２−ピロリジニル、４−ステアロイル
オキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ヒドロキ
シ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−アセトキシ−
２−ピロリジニル、１−メチル−４−ピバロイルオキシ
−２−ピロリジニル、１−メチル−４−オクタノイルオ
キシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−デカノイル
オキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ラウロイ
ルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ミリス
トイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−パ
ルミトイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４
−ステアロイルオキシ−２−ピロリジニル、２−ピペリ
ジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−メ
チル−２−ピペリジニル、１−メチル−３−ピペリジニ
ル、１−メチル−４−ピペリジニル、２−モルホリニ
ル、４−メチル−２−モルホリニル又は２−チオモルホ
リニル基であり、更に又より好適には、２−ピロリジニ
ル、３−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニ
ル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、４−オクタノ
イルオキシ−２−ピロリジニル、４−デカノイルオキシ
−２−ピロリジニル、４−ラウロイルオキシ−２−ピロ
リジニル、４−ミリストイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、４−パルミトイルオキシ−２−ピロリジニル、４−
ステアロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−
４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
オクタノイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−
４−デカノイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル
−４−ラウロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチ
ル−４−ミリストイルオキシ−２−ピロリジニル、１−
メチル−４−パルミトイルオキシ−２−ピロリジニル、
１−メチル−４−ステアロイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリ
ジニル、１−メチル−２−ピペリジニル、１−メチル−
３−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、２
−モルホリニル又は４−メチル−２−モルホリニル基で
あり、特に好適には、２−ピロリジニル、１−メチル−
２−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニ
ル、４−デカノイルオキシ−２−ピロリジニル、４−ラ
ウロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
ヒドロキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−デカ
ノイルオキシ−２−ピロリジニル又は１−メチル−４−
ラウロイルオキシ−２−ピロリジニル基である。
酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至６員環状ア
ミノ基の具体的なものは、例えば、ピロリジニル、メチ
ルピロリジニル、エチルピロリジニル、プロピルピロリ
ジニル、イソプロピルピロリジニル、ブチルピロリジニ
ル、ヒドロキシピロリジニル、ホルミルオキシピロリジ
ニル、アセトキシピロリジニル、プロピオニルオキシピ
ロリジニル、ブチリルオキシピロリジニル、バレリルオ
キシピロリジニル、ピバロイルオキシピロリジニル、ヘ
キサノイルオキシピロリジニル、ヘプタノイルオキシピ
ロリジニル、オクタノイルオキシピロリジニル、ノナノ
イルオキシピロリジニル、デカノイルオキシピロリジニ
ル、ウンデカノイルオキシピロリジニル、ラウロイルオ
キシピロリジニル、ミリストイルオキシピロリジニル、
パルミトイルオキシピロリジニル、ステアロイルオキシ
ピロリジニル、イコサノイルオキシピロリジニル、アク
リロイルオキシピロリジニル、メタアクリロイルオキシ
ピロリジニル、クロトノイルオキシピロリジニル、オレ
オイルオキシピロリジニル、リノレオイルオキシピロリ
ジニル、１−メチル−ヒドロキシピロリジニル、１−メ
チル−ホルミルオキシピロリジニル、１−メチル−アセ
トキシピロリジニル、１−メチル−プロピオニルオキシ
ピロリジニル、１−メチル−ブチリルオキシピロリジニ
ル、１−メチル−バレリルオキシピロリジニル、１−メ
チル−ピバロイルオキシピロリジニル、１−メチル−ヘ
キサノイルオキシピロリジニル、１−メチル−３，３−
ジメチルブチリルオキシピロリジニル、１−メチル−ヘ
プタノイルオキシピロリジニル、１−メチル−オクタノ
イルオキシピロリジニル、１−メチル−ノナノイルオキ
シピロリジニル、１−メチル−デカノイルオキシピロリ
ジニル、１−メチル−ウンデカノイルオキシピロリジニ
ル、１−メチル−ラウロイルオキシピロリジニル、１−
メチル−ミリストイルオキシピロリジニル、１−メチル
−パルミトイルオキシピロリジニル、１−メチル−ステ
アロイルオキシピロリジニル、１−メチル−イコサノイ
ルオキシピロリジニル、１−メチル−アクリロイルオキ
シピロリジニル、１−メチル−メタアクリロイルオキシ
ピロリジニル、１−メチル−クロトノイルオキシピロリ
ジニル、１−メチル−オレオイルオキシピロリジニル、
１−メチル−リノレオイルオキシピロリジニル、１−エ
チル−ヒドロキシピロリジニル、１−エチル−アセトキ
シピロリジニル、１−エチル−プロピオニルオキシピロ
リジニル、１−エチル−ブチリルオキシピロリジニル、
１−エチル−バレリルオキシピロリジニル、１−エチル
−ピバロイルオキシピロリジニル、１−エチル−オクタ
ノイルオキシピロリジニル、１−エチル−ノナノイルオ
キシピロリジニル、１−エチル−デカノイルオキシピロ
リジニル、１−エチル−ウンデカノイルオキシピロリジ
ニル、１−エチル−ラウロイルオキシピロリジニル、１
−エチル−ミリストイルオキシピロリジニル、１−エチ
ル−パルミトイルオキシピロリジニル、１−エチル−ス
テアロイルオキシピロリジニル、１−エチル−アクリロ
イルオキシピロリジニル、１−エチル−クロトノイルオ
キシピロリジニル、１−エチル−リノレオイルオキシピ
ロリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、エチ
ルピペリジニル、プロピルピペリジニル、イソプロピル
ピペリジニル、ブチルピペリジニル、ヒドロキシピペリ
ジニル、アセトキシピペリジニル、プロピオニルオキシ
ピペリジニル、ブチリルオキシピペリジニル、バレリル
オキシピペリジニル、ピバロイルオキシピペリジニル、
デカノイルオキシピペリジニル、ラウロイルオキシピペ
リジニル、ミリストイルオキシピペリジニル、パルミト
イルオキシピペリジニル、ステアロイルオキシピペリジ
ニル、アクリロイルオキシピペリジニル、リノレオイル
オキシピペリジニル、１−メチル−ヒドロキシピペリジ
ニル、１−メチル−アセトキシピペリジニル、１−メチ
ル−プロピオニルオキシピペリジニル、１−メチル−ブ
チリルオキシピペリジニル、１−メチル−バレリルオキ
シピペリジニル、１−メチル−ピバロイルオキシピペリ
ジニル、１−メチル−デカノイルオキシピペリジニル、
１−メチル−ラウロイルオキシピペリジニル、１−メチ
ル−ミリストイルオキシピペリジニル、１−メチル−パ
ルミトイルオキシピペリジニル、１−メチル−ステアロ
イルオキシピペリジニル、１−メチル−アクリロイルオ
キシピペリジニル、１−メチル−リノレオイルオキシピ
ペリジニル、１−エチル−ヒドロキシピペリジニル、１
−エチル−アセトキシピペリジニル、１−エチル−プロ
ピオニルオキシピペリジニル、１−エチル−ブチリルオ
キシピペリジニル、１−エチル−バレリルオキシピペリ
ジニル、１−エチル−ピバロイルオキシピペリジニル、
１−エチル−デカノイルオキシピペリジニル、１−エチ
ル−ラウロイルオキシピペリジニル、１−エチル−ミリ
ストイルオキシピペリジニル、１−エチル−パルミトイ
ルオキシピペリジニル、１−エチル−ステアロイルオキ
シピペリジニル、１−エチル−アクリロイルオキシピペ
リジニル、１−エチル−リノレオイルオキシピペリジニ
ル、モルホリニル、４−メチルモルホリニル、４−エチ
ルモルホリニル、４−プロピルモルホリニル、４−イソ
プロピルモルホリニル、４−ブチルモルホリニル、チオ
モルホリニル、４−メチルチオモルホリニル、４−エチ
ルチオモルホリニル、４−プロピルチオモルホリニル、
４−イソプロピルチオモルホリニル、４−ブチルチオモ
ルホリニル基であり得、好適には、ピロリジニル、メチ
ルピロリジニル、エチルピロリジニル、ヒドロキシピロ
リジニル、アセトキシピロリジニル、プロピオニルオキ
シピロリジニル、バレリルオキシピロリジニル、ピバロ
イルオキシピロリジニル、オクタノイルオキシピロリジ
ニル、デカノイルオキシピロリジニル、ウンデカノイル
オキシピロリジニル、ラウロイルオキシピロリジニル、
ミリストイルオキシピロリジニル、パルミトイルオキシ
ピロリジニル、ステアロイルオキシピロリジニル、アク
リロイルオキシピロリジニル、リノレオイルオキシピロ
リジニル、１−メチル−ヒドロキシピロリジニル、１−
メチル−アセトキシピロリジニル、１−メチル−プロピ
オニルオキシピロリジニル、１−メチル−バレリルオキ
シピロリジニル、１−メチル−ピバロイルオキシピロリ
ジニル、１−メチル−オクタノイルオキシピロリジニ
ル、１−メチル−デカノイルオキシピロリジニル、１−
メチル−ウンデカノイルオキシピロリジニル、１−メチ
ル−ラウロイルオキシピロリジニル、１−メチル−ミリ
ストイルオキシピロリジニル、１−メチル−パルミトイ
ルオキシピロリジニル、１−メチル−ステアロイルオキ
シピロリジニル、１−メチル−アクリロイルオキシピロ
リジニル、１−メチル−リノレオイルオキシピロリジニ
ル、１−エチル−ヒドロキシピロリジニル、１−エチル
−アセトキシピロリジニル、１−エチル−プロピオニル
オキシピロリジニル、１−エチル−バレリルオキシピロ
リジニル、１−エチル−ピバロイルオキシピロリジニ
ル、１−エチル−デカノイルオキシ−ピロリジニル、１
−エチル−ラウロイルオキシピロリジニル、１−エチル
−ミリストイルオキシピロリジニル、１−エチル−パル
ミトイルオキシピロリジニル、１−エチル−ステアロイ
ルオキシピロリジニル、１−エチル−リノレオイルオキ
シピロリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、
エチルピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、アセト
キシピペリジニル、プロピオニルオキシピペリジニル、
バレリルオキシピペリジニル、ピバロイルオキシピペリ
ジニル、デカノイルオキシピペリジニル、ラウロイルオ
キシピペリジニル、ミリストイルオキシピペリジニル、
パルミトイルオキシピペリジニル、ステアロイルオキシ
ピペリジニル、アクリロイルオキシピペリジニル、リノ
レオイルオキシピペリジニル、１−メチル−ヒドロキシ
ピペリジニル、１−メチル−アセトキシピペリジニル、
１−メチル−プロピオニルオキシピペリジニル、１−メ
チル−バレリルオキシピペリジニル、１−メチル−ピバ
ロイルオキシピペリジニル、１−メチル−デカノイルオ
キシピペリジニル、１−メチル−ラウロイルオキシピペ
リジニル、１−メチル−ミリストイルオキシピペリジニ
ル、１−メチル−パルミトイルオキシピペリジニル、１
−メチル−ステアロイルオキシピペリジニル、１−メチ
ル−アクリロイルオキシピペリジニル、１−メチル−リ
ノレオイルオキシピペリジニル、１−エチル−ヒドロキ
シピペリジニル、１−エチル−アセトキシピペリジニ
ル、１−エチル−プロピオニルオキシピペリジニル、１
−エチル−バレリルオキシピペリジニル、１−エチル−
ピバロイルオキシピペリジニル、１−エチル−デカノイ
ルオキシピペリジニル、１−エチル−ラウロイルオキシ
ピペリジニル、１−エチル−ミリストイルオキシピペリ
ジニル、１−エチル−パルミトイルオキシピペリジニ
ル、１−エチル−ステアロイルオキシピペリジニル、１
−エチル−リノレオイルオキシピペリジニル、モルホリ
ニル、４−メチルモルホリニル、４−エチルモルホリニ
ル、チオモルホリニル、４−メチルチオモルホリニル又
は４−エチルチオモルホリニル基であり、更に好適に
は、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−メチル
−２−ピロリジニル、１−メチル−３−ピロリジニル、
４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、４−アセトキシ−
２−ピロリジニル、４−プロピオニルオキシ−２−ピロ
リジニル、４−バレリルオキシ−２−ピロリジニル、４
−ピバロイルオキシ−２−ピロリジニル、４−オクタノ
イルオキシ−２−ピロリジニル、４−デカノイルオキシ
−２−ピロリジニル、４−ラウロイルオキシ−２−ピロ
リジニル、４−ミリストイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、４−パルミトイルオキシ−２−ピロリジニル、４−
ステアロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−
４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
アセトキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−プロ
ピオニルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
バレリルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
ピバロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４
−オクタノイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル
−４−デカノイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチ
ル−４−ラウロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メ
チル−４−ミリストイルオキシ−２−ピロリジニル、１
−メチル−４−パルミトイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−ステアロイルオキシ−２−ピロリ
ジニル、１−エチル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニ
ル、１−エチル−４−アセトキシ−２−ピロリジニル、
１−エチル−４−デカノイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−エチル−４−ラウロイルオキシ−２−ピロリジ
ニル、１−エチル−４−ミリストイルオキシ−２−ピロ
リジニル、１−エチル−４−パルミトイルオキシ−２−
ピロリジニル、１−エチル−４−ステアロイルオキシ−
２−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニ
ル、４−ピペリジニル、１−メチル−２−ピペリジニ
ル、１−メチル−３−ピペリジニル、１−メチル−４−
ピペリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピペリジニル、１
−メチル−４−ヒドロキシ−２−ピペリジニル、２−モ
ルホリニル、３−モルホリニル、４−メチル−２−モル
ホリニル、４−メチル−３−モルホリニル、４−エチル
−２−モルホリニル、２−チオモルホリニル又は４−メ
チル−２−チオモルホリニル基であり、更により好適に
は、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−メチル
−２−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニ
ル、４−アセトキシ−２−ピロリジニル、４−ピバロイ
ルオキシ−２−ピロリジニル、４−オクタノイルオキシ
−２−ピロリジニル、４−デカノイルオキシ−２−ピロ
リジニル、４−ラウロイルオキシ−２−ピロリジニル、
４−ミリストイルオキシ−２−ピロリジニル、４−パル
ミトイルオキシ−２−ピロリジニル、４−ステアロイル
オキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ヒドロキ
シ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−アセトキシ−
２−ピロリジニル、１−メチル−４−ピバロイルオキシ
−２−ピロリジニル、１−メチル−４−オクタノイルオ
キシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−デカノイル
オキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ラウロイ
ルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ミリス
トイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−パ
ルミトイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４
−ステアロイルオキシ−２−ピロリジニル、２−ピペリ
ジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−メ
チル−２−ピペリジニル、１−メチル−３−ピペリジニ
ル、１−メチル−４−ピペリジニル、２−モルホリニ
ル、４−メチル−２−モルホリニル又は２−チオモルホ
リニル基であり、更に又より好適には、２−ピロリジニ
ル、３−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニ
ル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、４−オクタノ
イルオキシ−２−ピロリジニル、４−デカノイルオキシ
−２−ピロリジニル、４−ラウロイルオキシ−２−ピロ
リジニル、４−ミリストイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、４−パルミトイルオキシ−２−ピロリジニル、４−
ステアロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−
４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
オクタノイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−
４−デカノイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル
−４−ラウロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチ
ル−４−ミリストイルオキシ−２−ピロリジニル、１−
メチル−４−パルミトイルオキシ−２−ピロリジニル、
１−メチル−４−ステアロイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリ
ジニル、１−メチル−２−ピペリジニル、１−メチル−
３−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、２
−モルホリニル又は４−メチル−２−モルホリニル基で
あり、特に好適には、２−ピロリジニル、１−メチル−
２−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニ
ル、４−デカノイルオキシ−２−ピロリジニル、４−ラ
ウロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
ヒドロキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−デカ
ノイルオキシ−２−ピロリジニル又は１−メチル−４−
ラウロイルオキシ−２−ピロリジニル基である。
【００１４】ＡのＣ1 −Ｃ4 アルキレン基は、例えば、
メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テト
ラメチレン基であり得、好適には、Ｃ1 −Ｃ3 アルキレ
ン基であり、さらに好適には、メチレン又はエチレン基
であり、特に好適には、エチレン基である。
メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テト
ラメチレン基であり得、好適には、Ｃ1 −Ｃ3 アルキレ
ン基であり、さらに好適には、メチレン又はエチレン基
であり、特に好適には、エチレン基である。
【００１５】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、
常法に従って酸と処理することにより、相当する薬理上
許容し得る酸付加塩に変えることができる。このような
酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等のスルホン酸による付加塩があげられるが、
好適には、塩酸塩である。又、化合物（Ｉ）及びそれら
の薬理上許容される塩は、大気中に放置しておくことに
より、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる
場合があり、そのような塩も本発明の有効成分として包
含される。
常法に従って酸と処理することにより、相当する薬理上
許容し得る酸付加塩に変えることができる。このような
酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等のスルホン酸による付加塩があげられるが、
好適には、塩酸塩である。又、化合物（Ｉ）及びそれら
の薬理上許容される塩は、大気中に放置しておくことに
より、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる
場合があり、そのような塩も本発明の有効成分として包
含される。
【００１６】更に、化合物（Ｉ）の分子内に不斉炭素が
存在する場合は、光学活性体及びその任意の割合の混合
物が存在するが、それらも本発明の有効成分として包含
される。
存在する場合は、光学活性体及びその任意の割合の混合
物が存在するが、それらも本発明の有効成分として包含
される。
【００１７】一般式（Ｉ）を有する化合物において、好
適には、（１）Ｒ1 が、水素原子、弗素原子又は塩素原
子である化合物、（２）Ｒ1 が、水素原子又は弗素原子
である化合物、（３）Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なっ
て、水素原子、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はエ
トキシ基である化合物、（４）Ｒ2 が、水素原子、弗素
原子又は塩素原子であり、Ｒ3 が、メトキシ基である化
合物、（５）Ｒ2 が、水素原子又は弗素原子であり、Ｒ
3 が、メトキシ基である化合物、（６）Ｒ4 が、置換さ
れていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モ
ルホリニル基又はチオモルホリニル基（該置換基は、炭
素原子上の置換基としては、ヒドロキシ基、Ｃ2 −Ｃ5
脂肪族アシルオキシ基、Ｃ8 −Ｃ18脂肪族アシルオキシ
基、アクリロイル基、クロトノイル基、オレオイル基又
はリノレオイル基を示し、窒素原子上の置換基として
は、メチル基又はエチル基を示す。）である化合物、
（７）Ｒ4 が、置換されていてもよい、ピロリジニル
基、ピペリジニル基又はモルホリニル基（該置換基は、
炭素原子上の置換基としては、ヒドロキシ基又はＣ8 −
Ｃ18脂肪族アシルオキシ基を示し、窒素原子上の置換基
としては、メチル基を示す。）である化合物、（８）Ｒ
4 が、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−メチ
ル−２−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジ
ニル、４−オクタノイルオキシ−２−ピロリジニル、４
−デカノイルオキシ−２−ピロリジニル、４−ラウロイ
ルオキシ−２−ピロリジニル、４−ミリストイルオキシ
−２−ピロリジニル、４−パルミトイルオキシ−２−ピ
ロリジニル、４−ステアロイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、
１−メチル−４−オクタノイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−デカノイルオキシ−２−ピロリジ
ニル、１−メチル−４−ラウロイルオキシ−２−ピロリ
ジニル、１−メチル−４−ミリストイルオキシ−２−ピ
ロリジニル、１−メチル−４−パルミトイルオキシ−２
−ピロリジニル、１−メチル−４−ステアロイルオキシ
−２−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジ
ニル、４−ピペリジニル、１−メチル−２−ピペリジニ
ル、１−メチル−３−ピペリジニル、１−メチル−４−
ピペリジニル、２−モルホリニル又は４−メチル−２−
モルホリニル基である化合物、（９）Ｒ4 が、２−ピロ
リジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、４−ヒドロ
キシ−２−ピロリジニル、４−デカノイルオキシ−２−
ピロリジニル、４−ラウロイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、
１−メチル−４−デカノイルオキシ−２−ピロリジニル
又は１−メチル−４−ラウロイルオキシ−２−ピロリジ
ニル基である化合物、（１０）Ａが、Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
レン基である化合物、（１１）Ａが、メチレン基又はエ
チレン基である化合物又は（１２）Ａが、エチレン基で
ある化合物をあげることができる。
適には、（１）Ｒ1 が、水素原子、弗素原子又は塩素原
子である化合物、（２）Ｒ1 が、水素原子又は弗素原子
である化合物、（３）Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なっ
て、水素原子、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はエ
トキシ基である化合物、（４）Ｒ2 が、水素原子、弗素
原子又は塩素原子であり、Ｒ3 が、メトキシ基である化
合物、（５）Ｒ2 が、水素原子又は弗素原子であり、Ｒ
3 が、メトキシ基である化合物、（６）Ｒ4 が、置換さ
れていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モ
ルホリニル基又はチオモルホリニル基（該置換基は、炭
素原子上の置換基としては、ヒドロキシ基、Ｃ2 −Ｃ5
脂肪族アシルオキシ基、Ｃ8 −Ｃ18脂肪族アシルオキシ
基、アクリロイル基、クロトノイル基、オレオイル基又
はリノレオイル基を示し、窒素原子上の置換基として
は、メチル基又はエチル基を示す。）である化合物、
（７）Ｒ4 が、置換されていてもよい、ピロリジニル
基、ピペリジニル基又はモルホリニル基（該置換基は、
炭素原子上の置換基としては、ヒドロキシ基又はＣ8 −
Ｃ18脂肪族アシルオキシ基を示し、窒素原子上の置換基
としては、メチル基を示す。）である化合物、（８）Ｒ
4 が、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−メチ
ル−２−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジ
ニル、４−オクタノイルオキシ−２−ピロリジニル、４
−デカノイルオキシ−２−ピロリジニル、４−ラウロイ
ルオキシ−２−ピロリジニル、４−ミリストイルオキシ
−２−ピロリジニル、４−パルミトイルオキシ−２−ピ
ロリジニル、４−ステアロイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、
１−メチル−４−オクタノイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−デカノイルオキシ−２−ピロリジ
ニル、１−メチル−４−ラウロイルオキシ−２−ピロリ
ジニル、１−メチル−４−ミリストイルオキシ−２−ピ
ロリジニル、１−メチル−４−パルミトイルオキシ−２
−ピロリジニル、１−メチル−４−ステアロイルオキシ
−２−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジ
ニル、４−ピペリジニル、１−メチル−２−ピペリジニ
ル、１−メチル−３−ピペリジニル、１−メチル−４−
ピペリジニル、２−モルホリニル又は４−メチル−２−
モルホリニル基である化合物、（９）Ｒ4 が、２−ピロ
リジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、４−ヒドロ
キシ−２−ピロリジニル、４−デカノイルオキシ−２−
ピロリジニル、４−ラウロイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、
１−メチル−４−デカノイルオキシ−２−ピロリジニル
又は１−メチル−４−ラウロイルオキシ−２−ピロリジ
ニル基である化合物、（１０）Ａが、Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
レン基である化合物、（１１）Ａが、メチレン基又はエ
チレン基である化合物又は（１２）Ａが、エチレン基で
ある化合物をあげることができる。
【００１８】又、（１）−（２）、（３）−（５）、
（６）−（９）及び（１０）−（１２）からなる群から
任意に選択されるものを組み合わせたものも好適であ
り、例えば、以下のものを挙げることができる。（１
３）Ｒ1 が、水素原子、弗素原子又は塩素原子であり、
Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子、弗素原
子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基であり、Ｒ4
が、置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジ
ニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基（該置
換基は、炭素原子上の置換基としては、ヒドロキシ基、
Ｃ2 −Ｃ5 脂肪族アシルオキシ基、Ｃ8 −Ｃ18脂肪族ア
シルオキシ基、アクリロイル基、クロトノイル基、オレ
オイル基又はリノレオイル基を示し、窒素原子上の置換
基としては、メチル基又はエチル基を示す。）であり、
Ａが、Ｃ1 −Ｃ3 アルキレン基である化合物、（１４）
Ｒ1 が、水素原子又は弗素原子であり、Ｒ2 が、水素原
子、弗素原子又は塩素原子であり、Ｒ3 が、メトキシ基
であり、Ｒ4 が、置換されていてもよい、ピロリジニル
基、ピペリジニル基又はモルホリニル基（該置換基は、
炭素原子上の置換基としては、ヒドロキシ基又はＣ8 −
Ｃ18脂肪族アシルオキシ基を示し、窒素原子上の置換基
としては、メチル基を示す。）であり、Ａが、メチレン
基又はエチレン基である化合物、（１５）Ｒ1 が、水素
原子又は弗素原子であり、Ｒ2 が、水素原子、弗素原子
又は塩素原子であり、Ｒ3 が、メトキシ基であり、Ｒ4
が、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−メチル
−２−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニ
ル、４−オクタノイルオキシ−２−ピロリジニル、４−
デカノイルオキシ−２−ピロリジニル、４−ラウロイル
オキシ−２−ピロリジニル、４−ミリストイルオキシ−
２−ピロリジニル、４−パルミトイルオキシ−２−ピロ
リジニル、４−ステアロイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、
１−メチル−４−オクタノイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−デカノイルオキシ−２−ピロリジ
ニル、１−メチル−４−ラウロイルオキシ−２−ピロリ
ジニル、１−メチル−４−ミリストイルオキシ−２−ピ
ロリジニル、１−メチル−４−パルミトイルオキシ−２
−ピロリジニル、１−メチル−４−ステアロイルオキシ
−２−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジ
ニル、４−ピペリジニル、１−メチル−２−ピペリジニ
ル、１−メチル−３−ピペリジニル、１−メチル−４−
ピペリジニル、２−モルホリニル又は４−メチル−２−
モルホリニル基であり、Ａが、エチレン基である化合
物、（１６）Ｒ1 が、水素原子又は弗素原子であり、Ｒ
2 が、水素原子又は弗素原子であり、Ｒ3 が、メトキシ
基であり、Ｒ4 が、２−ピロリジニル、１−メチル−２
−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、
４−デカノイルオキシ−２−ピロリジニル、４−ラウロ
イルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ヒド
ロキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−デカノイ
ルオキシ−２−ピロリジニル又は１−メチル−４−ラウ
ロイルオキシ−２−ピロリジニル基であり、Ａが、エチ
レン基である化合物。
（６）−（９）及び（１０）−（１２）からなる群から
任意に選択されるものを組み合わせたものも好適であ
り、例えば、以下のものを挙げることができる。（１
３）Ｒ1 が、水素原子、弗素原子又は塩素原子であり、
Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子、弗素原
子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基であり、Ｒ4
が、置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジ
ニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基（該置
換基は、炭素原子上の置換基としては、ヒドロキシ基、
Ｃ2 −Ｃ5 脂肪族アシルオキシ基、Ｃ8 −Ｃ18脂肪族ア
シルオキシ基、アクリロイル基、クロトノイル基、オレ
オイル基又はリノレオイル基を示し、窒素原子上の置換
基としては、メチル基又はエチル基を示す。）であり、
Ａが、Ｃ1 −Ｃ3 アルキレン基である化合物、（１４）
Ｒ1 が、水素原子又は弗素原子であり、Ｒ2 が、水素原
子、弗素原子又は塩素原子であり、Ｒ3 が、メトキシ基
であり、Ｒ4 が、置換されていてもよい、ピロリジニル
基、ピペリジニル基又はモルホリニル基（該置換基は、
炭素原子上の置換基としては、ヒドロキシ基又はＣ8 −
Ｃ18脂肪族アシルオキシ基を示し、窒素原子上の置換基
としては、メチル基を示す。）であり、Ａが、メチレン
基又はエチレン基である化合物、（１５）Ｒ1 が、水素
原子又は弗素原子であり、Ｒ2 が、水素原子、弗素原子
又は塩素原子であり、Ｒ3 が、メトキシ基であり、Ｒ4
が、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−メチル
−２−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニ
ル、４−オクタノイルオキシ−２−ピロリジニル、４−
デカノイルオキシ−２−ピロリジニル、４−ラウロイル
オキシ−２−ピロリジニル、４−ミリストイルオキシ−
２−ピロリジニル、４−パルミトイルオキシ−２−ピロ
リジニル、４−ステアロイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、
１−メチル−４−オクタノイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−デカノイルオキシ−２−ピロリジ
ニル、１−メチル−４−ラウロイルオキシ−２−ピロリ
ジニル、１−メチル−４−ミリストイルオキシ−２−ピ
ロリジニル、１−メチル−４−パルミトイルオキシ−２
−ピロリジニル、１−メチル−４−ステアロイルオキシ
−２−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジ
ニル、４−ピペリジニル、１−メチル−２−ピペリジニ
ル、１−メチル−３−ピペリジニル、１−メチル−４−
ピペリジニル、２−モルホリニル又は４−メチル−２−
モルホリニル基であり、Ａが、エチレン基である化合
物、（１６）Ｒ1 が、水素原子又は弗素原子であり、Ｒ
2 が、水素原子又は弗素原子であり、Ｒ3 が、メトキシ
基であり、Ｒ4 が、２−ピロリジニル、１−メチル−２
−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、
４−デカノイルオキシ−２−ピロリジニル、４−ラウロ
イルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ヒド
ロキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−デカノイ
ルオキシ−２−ピロリジニル又は１−メチル−４−ラウ
ロイルオキシ−２−ピロリジニル基であり、Ａが、エチ
レン基である化合物。
【００１９】一般式（Ｉ）における好適な化合物とし
て、次の表１及び表２に示す化合物を具体的に例示する
ことができる。
て、次の表１及び表２に示す化合物を具体的に例示する
ことができる。
【００２０】
【化３】
【００２１】
【表１】 ─────────────────────────────────── 例示化合物 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ａ Ｒ4 番号(No.) ─────────────────────────────────── 1-1 H H OMe (CH2)2 2-Pyr 1-2 4-F H OMe (CH2)2 2-Pyr 1-3 H F OMe (CH2)2 2-Pyr 1-4 4-F F OMe (CH2)2 2-Pyr 1-5 H H OMe (CH2)2 1-Me-2-Pyr 1-6 4-F H OMe (CH2)2 1-Me-2-Pyr 1-7 H F OMe (CH2)2 1-Me-2-Pyr 1-8 4-F F OMe (CH2)2 1-Me-2-Pyr 1-9 H H OMe (CH2)2 4-OH-2-Pyr 1-10 4-F H OMe (CH2)2 4-OH-2-Pyr 1-11 H F OMe (CH2)2 4-OH-2-Pyr 1-12 4-F F OMe (CH2)2 4-OH-2-Pyr 1-13 H H OMe (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-14 4-F H OMe (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-15 4-Cl H OMe (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-16 H F OMe (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-17 4-F F OMe (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-18 5-Cl F OMe (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-19 H Cl OMe (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-20 4-F Cl OMe (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-21 4-Cl Cl OMe (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-22 H H OEt (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-23 4-F H OEt (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-24 H F OEt (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-25 4-F F OEt (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-26 H H OMe (CH2)2 1-Me-4-OOct-2-Pyr 1-27 4-F H OMe (CH2)2 1-Me-4-OOct-2-Pyr 1-28 H F OMe (CH2)2 1-Me-4-OOct-2-Pyr 1-29 4-F F OMe (CH2)2 1-Me-4-OOct-2-Pyr 1-30 H H OEt (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 1-31 H F OEt (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 1-32 H H OMe (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 1-33 4-F H OMe (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 1-34 H F OMe (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 1-35 4-F F OMe (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 1-36 H H OMe (CH2)2 1-Me-4-OUdec-2-Pyr 1-37 H F OMe (CH2)2 1-Me-4-OUdec-2-Pyr 1-38 H H OMe (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-39 4-F H OMe (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-40 H F OMe (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-41 4-F F OMe (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-42 H H OEt (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-43 4-F H OEt (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-44 H F OEt (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-45 4-F F OEt (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-46 H H OMe (CH2)3 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-47 4-F H OMe (CH2)3 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-48 H F OMe (CH2)3 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-49 4-F F OMe (CH2)3 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-50 H H OMe (CH2)4 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-51 H F OMe (CH2)4 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-52 H H OMe (CH2)2 1-Me-4-OTdec-2-Pyr 1-53 H F OMe (CH2)2 1-Me-4-OTdec-2-Pyr 1-54 H H OMe (CH2)2 1-Me-4-OMyr-2-Pyr 1-55 4-F H OMe (CH2)2 1-Me-4-OMyr-2-Pyr 1-56 H F OMe (CH2)2 1-Me-4-OMyr-2-Pyr 1-57 4-F F OMe (CH2)2 1-Me-4-OMyr-2-Pyr 1-58 H H OMe (CH2)2 1-Me-4-OPdec-2-Pyr 1-59 H F OMe (CH2)2 1-Me-4-OPdec-2-Pyr 1-60 H H OMe (CH2)2 1-Me-4-OPal-2-Pyr 1-61 4-F H OMe (CH2)2 1-Me-4-OPal-2-Pyr 1-62 H F OMe (CH2)2 1-Me-4-OPal-2-Pyr 1-63 4-F F OMe (CH2)2 1-Me-4-OPal-2-Pyr 1-64 H H OMe (CH2)2 1-Me-4-OSte-2-Pyr 1-65 4-F H OMe (CH2)2 1-Me-4-OSte-2-Pyr 1-66 H F OMe (CH2)2 1-Me-4-OSte-2-Pyr 1-67 4-F F OMe (CH2)2 1-Me-4-OSte-2-Pyr 1-68 H H OMe (CH2)2 2-Pip 1-69 4-F H OMe (CH2)2 2-Pip 1-70 H F OMe (CH2)2 2-Pip 1-71 4-F F OMe (CH2)2 2-Pip 1-72 H H OMe (CH2)2 1-Me-2-Pip 1-73 4-F H OMe (CH2)2 1-Me-2-Pip 1-74 H F OMe (CH2)2 1-Me-2-Pip 1-75 4-F F OMe (CH2)2 1-Me-2-Pip 1-76 H H OMe (CH2)2 2-Mor 1-77 4-F H OMe (CH2)2 2-Mor 1-78 H F OMe (CH2)2 2-Mor 1-79 4-F F OMe (CH2)2 2-Mor 1-80 H H OMe (CH2)2 1-Me-2-Mor 1-81 4-F H OMe (CH2)2 1-Me-2-Mor 1-82 H F OMe (CH2)2 1-Me-2-Mor 1-83 4-F F OMe (CH2)2 1-Me-2-Mor 1-84 H H OMe (CH2)2 2-Tmor 1-85 4-F H OMe (CH2)2 2-Tmor 1-86 H H OMe (CH2)2 1-Me-2-Tmor 1-87 4-F H OMe (CH2)2 1-Me-2-Tmor 1-88 4-F H OMe (CH2)2 1-Me-4-Udec-2-Pyr 1-89 4-F F OMe (CH2)2 1-Me-4-Udec-2-Pyr 1-90 4-F H H (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-91 4-F F H (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-92 4-F F F (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-93 4-F H H (CH2)2 1-Me-4-OOct-2-Pyr 1-94 4-F F H (CH2)2 1-Me-4-OOct-2-Pyr 1-95 4-F F F (CH2)2 1-Me-4-OOct-2-Pyr 1-96 4-F H H (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 1-97 4-F F H (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 1-98 4-F F F (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 1-99 4-F H H (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-100 4-F F H (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-101 4-F F F (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-102 4-F H H (CH2)2 1-Me-4-OMyr-2-Pyr 1-103 4-F F H (CH2)2 1-Me-4-OMyr-2-Pyr 1-104 4-F H F (CH2)2 1-Me-4-OMyr-2-Pyr 1-105 4-F H H (CH2)2 1-Me-4-OPal-2-Pyr 1-106 4-F F H (CH2)2 1-Me-4-OPal-2-Pyr 1-107 4-F H H (CH2)2 1-Me-4-OPal-2-Pyr 1-108 4-F H F (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-109 4-F H F (CH2)2 1-Me-4-OUdec-2-Pyr 1-110 4-F H F (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 1-111 4-F H F (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-112 4-F H F (CH2)2 1-Me-4-OSte-2-Pyr 1-113 4-F H F (CH2)2 1-Me-4-OPal-2-Pyr 1-114 H H F (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-115 H F H (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-116 H F F (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-117 H H H (CH2)2 1-Me-4-OOct-2-Pyr 1-118 H F H (CH2)2 1-Me-4-OOct-2-Pyr 1-119 H F F (CH2)2 1-Me-4-OOct-2-Pyr 1-120 H H H (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 1-121 H F H (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 1-122 H F F (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 1-123 H H H (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-124 H F H (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-125 H F F (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 1-126 H H H (CH2)2 1-Me-4-OMyr-2-Pyr 1-127 H F H (CH2)2 1-Me-4-OMyr-2-Pyr 1-128 H H H (CH2)2 1-Me-4-OMyr-2-Pyr 1-129 H H H (CH2)2 1-Me-4-OPal-2-Pyr 1-130 H F H (CH2)2 1-Me-4-OPal-2-Pyr 1-131 H H H (CH2)2 1-Me-4-OPal-2-Pyr 1-132 4-F H H (CH2)2 4-OH-2-Pyr 1-133 4-F F F (CH2)2 4-OH-2-Pyr 1-134 4-F H H (CH2)2 1-Me-2-Pyr 1-135 4-F H H CH2 1-Me-3-Pip 1-136 6-F H H (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-137 4-Cl H H (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-138 4-Br H H (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 1-139 4-F F H (CH2)2 4-OH-2-Pyr 1-140 5-Cl H H (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr ───────────────────────────────────
【００２２】
【化４】
【００２３】
【表２】 ─────────────────────────────────── 例示化合物 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ａ Ｒ4 番号(No.) ─────────────────────────────────── 2-1 H F OMe (CH2)2 2-Pyr 2-2 F F OMe (CH2)2 2-Pyr 2-3 H F OMe (CH2)2 1-Me-2-Pyr 2-4 F F OMe (CH2)2 1-Me-2-Pyr 2-5 H F OMe (CH2)2 4-OH-2-Pyr 2-6 F F OMe (CH2)2 4-OH-2-Pyr 2-7 H F OMe (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 2-8 F F OMe (CH2)2 1-Me-4-OH-2-Pyr 2-9 H F OMe (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 2-10 F F OMe (CH2)2 1-Me-4-ODec-2-Pyr 2-11 H F OMe (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr 2-12 F F OMe (CH2)2 1-Me-4-OLau-2-Pyr ──────────────────────────────────。
【００２４】上記表において、略号は以下の基を示す。 Dec ：デカノイル基 Et ：エチル基 Lau ：ラウロイル基 Me ：メチル基 Mor ：モルホリニル基 Myr ：ミリストイル基 Oct ：オクタノイル基 Pal ：パルミトイル基 Pdec：ペンタデカノイル基 Pip ：ピペリジニル基 Pyr ：ピロリジニル基 Ste ：ステアロイル基 Tdec：トリデカノイル基 Tmor：チオモルホリニル基 Udec：ウンデカノイル基 これらの化合物のうち、好適には、化合物番号1-5、 1-
6、 1-7、 1-8、 1-13、 1-14、 1-16、 1-17、 1-26、 1-27、 1-28、 1-29、 1-32、 1-33、 1-34、 1-35、 1-36、 1-
37、 1-38、 1-39、 1-40、 1-41、 1-60、 1-61、 1-62、 1-63、 1-64、 1-65、 1-66、 1-
67、 1-88、 1-89、 1-90、 1-91、 1-92、 1-99、 1-100、 1-101、 1-114、 1-116、 1-13
2、 1-133、 1-134、 1-135 および1-139 の化合物を挙げることができ、更に
好適には、化合物番号1-13、 1-14、 1-16、 1-17、 1-27、
1-28、 1-29、 1-33、 1-34、 1-35、 1-38、 1-39、 1-40、 1-41、 1-60、 1-
61、 1-62、 1-63、 1-88、 1-89、 1-90、 1-91、 1-92、 1-100、 1-101、 1-114 および
1-116 の化合物を挙げることができ、更により好適に
は、化合物番号1-13、 1-14、 1-16、 1-17、 1-33、 1-34、
1-35、 1-38、 1-39、 1-40、 1-41、 1-60、 1-90、 1-91、 1-92、 1-
100、 1-101および1-114 の化合物を挙げることができ、
特に好適には、 化合物番号：１−１３ ４−ヒドロキシ−２−［２−［２−［２−（３−メトキ
シフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチ
ルピロリジン、 化合物番号：１−１４ ２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−１６ ２−［２−［２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−１７ ２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ
−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−３３ ４−デカノイルオキシ−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−３４ ４−デカノイルオキシ−２−［２−［２−［２−（４−
フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−３５ ４−デカノイルオキシ−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−３８４−ラウロイルオキシ−２−［２
−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェ
ノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−３９ ２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ラウロ
イルオキシ−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−４０ ２−［２−［２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ラウロ
イルオキシ−１−メチルピロリジン及び 化合物番号：１−４１ ２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ
−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ラウロイルオキシ−１−メチルピロリジン の化合物を挙げることができる。
6、 1-7、 1-8、 1-13、 1-14、 1-16、 1-17、 1-26、 1-27、 1-28、 1-29、 1-32、 1-33、 1-34、 1-35、 1-36、 1-
37、 1-38、 1-39、 1-40、 1-41、 1-60、 1-61、 1-62、 1-63、 1-64、 1-65、 1-66、 1-
67、 1-88、 1-89、 1-90、 1-91、 1-92、 1-99、 1-100、 1-101、 1-114、 1-116、 1-13
2、 1-133、 1-134、 1-135 および1-139 の化合物を挙げることができ、更に
好適には、化合物番号1-13、 1-14、 1-16、 1-17、 1-27、
1-28、 1-29、 1-33、 1-34、 1-35、 1-38、 1-39、 1-40、 1-41、 1-60、 1-
61、 1-62、 1-63、 1-88、 1-89、 1-90、 1-91、 1-92、 1-100、 1-101、 1-114 および
1-116 の化合物を挙げることができ、更により好適に
は、化合物番号1-13、 1-14、 1-16、 1-17、 1-33、 1-34、
1-35、 1-38、 1-39、 1-40、 1-41、 1-60、 1-90、 1-91、 1-92、 1-
100、 1-101および1-114 の化合物を挙げることができ、
特に好適には、 化合物番号：１−１３ ４−ヒドロキシ−２−［２−［２−［２−（３−メトキ
シフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチ
ルピロリジン、 化合物番号：１−１４ ２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−１６ ２−［２−［２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−１７ ２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ
−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−３３ ４−デカノイルオキシ−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−３４ ４−デカノイルオキシ−２−［２−［２−［２−（４−
フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−３５ ４−デカノイルオキシ−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−３８４−ラウロイルオキシ−２−［２
−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェ
ノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−３９ ２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ラウロ
イルオキシ−１−メチルピロリジン、 化合物番号：１−４０ ２−［２−［２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ラウロ
イルオキシ−１−メチルピロリジン及び 化合物番号：１−４１ ２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ
−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ラウロイルオキシ−１−メチルピロリジン の化合物を挙げることができる。
【００２５】
【発明の実施の形態】本発明の有効成分である一般式
（Ｉ）を有する化合物は、公知の方法に従って製造され
るか（例えば、特開平6-234736号公報、特開平6-306025
号公報等）、或は、以下の方法に従って容易に製造され
る。
（Ｉ）を有する化合物は、公知の方法に従って製造され
るか（例えば、特開平6-234736号公報、特開平6-306025
号公報等）、或は、以下の方法に従って容易に製造され
る。
【００２６】
【化５】
【００２７】上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＡ
は、前述したものと同意義を示し、Ｒ4aは、置換されて
いてもよく、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃
至６員環状アミノ基（該置換基は、炭素原子上の置換基
としては、保護されていてもよいヒドロキシ基又は二重
結合を含んでいてもよいＣ1 −Ｃ20脂肪族アシルオキシ
基であり、また環の窒素原子が保護されている。）を示
し、Ｚは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（好適には、塩
素、臭素又は沃素原子）、Ｃ1 −Ｃ6 アルカンスルホニ
ルオキシ基（Ｃ1 −Ｃ6 アルカンは、例えば、メタン、
エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサンであり
得、好適には、メタン又はエタンである。）又はＣ1 −
Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ若しくはハロゲン
で置換されていてもよいＣ6 −Ｃ10アリールスルホニル
オキシ基を示す。
は、前述したものと同意義を示し、Ｒ4aは、置換されて
いてもよく、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃
至６員環状アミノ基（該置換基は、炭素原子上の置換基
としては、保護されていてもよいヒドロキシ基又は二重
結合を含んでいてもよいＣ1 −Ｃ20脂肪族アシルオキシ
基であり、また環の窒素原子が保護されている。）を示
し、Ｚは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（好適には、塩
素、臭素又は沃素原子）、Ｃ1 −Ｃ6 アルカンスルホニ
ルオキシ基（Ｃ1 −Ｃ6 アルカンは、例えば、メタン、
エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサンであり
得、好適には、メタン又はエタンである。）又はＣ1 −
Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ若しくはハロゲン
で置換されていてもよいＣ6 −Ｃ10アリールスルホニル
オキシ基を示す。
【００２８】Ｃ6 −Ｃ10アリールスルホニルオキシ基の
置換基であるＣ1 −Ｃ6 アルキル基は、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロ
ピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、
３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチル
ペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチル
ブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブ
チル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖
又は分枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数１乃至４
個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、特に好適には、
メチル基である。
置換基であるＣ1 −Ｃ6 アルキル基は、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロ
ピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、
３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチル
ペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチル
ブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブ
チル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖
又は分枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数１乃至４
個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、特に好適には、
メチル基である。
【００２９】Ｃ6 −Ｃ10アリールスルホニルオキシ基の
置換基であるＣ1 −Ｃ6 アルコキシ基は、前記「Ｃ1 −
Ｃ6 アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキ
シ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペン
トキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキ
シ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブト
キシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブ
トキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチル
ブトキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖ア
ルコキシ基を示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝鎖アルコキシ基であり、特に好適には、メトキシ
基である。
置換基であるＣ1 −Ｃ6 アルコキシ基は、前記「Ｃ1 −
Ｃ6 アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキ
シ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペン
トキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキ
シ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブト
キシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブ
トキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチル
ブトキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖ア
ルコキシ基を示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝鎖アルコキシ基であり、特に好適には、メトキシ
基である。
【００３０】Ｃ6 −Ｃ10アリールスルホニルオキシ基の
Ｃ6 −Ｃ10アリール基は、例えば、フェニル又はナフチ
ル基であり得、好適には、フェニル基である。
Ｃ6 −Ｃ10アリール基は、例えば、フェニル又はナフチ
ル基であり得、好適には、フェニル基である。
【００３１】Ｒ4aのヒドロキシ基の保護基は、例えば、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基のよう
な環状エーテル基、メトキシメチル基、メトキシエトキ
シメチル基、Ｃ6 −Ｃ10アリール−メチル基、Ｃ6 −Ｃ
10アリール−メチルオキシカルボニル基、カルバモイル
基、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−
メチルカルバモイル基のようなＣ1 −Ｃ6 アルキルで置
換されたカルバモイル基、トリメチルシリル、トリイソ
プロピルシリル、トリフェニルシリル、ジメチルイソプ
ロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチル
テキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル基のよう
なＣ1−Ｃ6 アルキル及びフェニルからなる群から選択
される置換基を３個有するシリル基であり得、好適に
は、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ブロムベンジル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ブロムベンジルオキシカルボニル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル又はｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である。
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基のよう
な環状エーテル基、メトキシメチル基、メトキシエトキ
シメチル基、Ｃ6 −Ｃ10アリール−メチル基、Ｃ6 −Ｃ
10アリール−メチルオキシカルボニル基、カルバモイル
基、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−
メチルカルバモイル基のようなＣ1 −Ｃ6 アルキルで置
換されたカルバモイル基、トリメチルシリル、トリイソ
プロピルシリル、トリフェニルシリル、ジメチルイソプ
ロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチル
テキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル基のよう
なＣ1−Ｃ6 アルキル及びフェニルからなる群から選択
される置換基を３個有するシリル基であり得、好適に
は、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ブロムベンジル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ブロムベンジルオキシカルボニル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル又はｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である。
【００３２】Ｒ4aの環状アミノ基の窒素原子の保護基
は、例えば、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ−カルボニル基、Ｃ
1 −Ｃ5 アルカノイル基、Ｃ6 −Ｃ10アリール−メチル
基、Ｃ6 −Ｃ10アリール−メチルオキシカルボニル基で
あり得、好適には、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチ
ル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ブロムベン
ジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル又はｐ−ブロムベンジルオキシカル
ボニル基である。
は、例えば、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ−カルボニル基、Ｃ
1 −Ｃ5 アルカノイル基、Ｃ6 −Ｃ10アリール−メチル
基、Ｃ6 −Ｃ10アリール−メチルオキシカルボニル基で
あり得、好適には、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチ
ル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ブロムベン
ジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル又はｐ−ブロムベンジルオキシカル
ボニル基である。
【００３３】Ｃ6 −Ｃ10アリール−メチル及びＣ6 −Ｃ
10アリール−メチルオキシカルボニル基のＣ6 −Ｃ10ア
リール基は、例えば、フェニル又はナフチル基であり
得、好適には、フェニル基である。又、Ｃ6 −Ｃ10アリ
ール基は置換基を有していてもよく、それらは例えばＣ
1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ又はハロゲン
であり得、好適には、メチル、メトキシ基又は弗素若し
くは塩素原子である。
10アリール−メチルオキシカルボニル基のＣ6 −Ｃ10ア
リール基は、例えば、フェニル又はナフチル基であり
得、好適には、フェニル基である。又、Ｃ6 −Ｃ10アリ
ール基は置換基を有していてもよく、それらは例えばＣ
1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ又はハロゲン
であり得、好適には、メチル、メトキシ基又は弗素若し
くは塩素原子である。
【００３４】Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ−カルボニル基は、
例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカ
ルボニル、イソペントキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキ
シカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシ
カルボニル基のような炭素数１乃至１０個の直鎖又は分
枝鎖アルコキシ−カルボニル基であり得、好適には、炭
素数１乃至８個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ−カルボニ
ル基であり、更に好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝鎖アルコキシ−カルボニル基であり、特に好適に
は、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基
である。
例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカ
ルボニル、イソペントキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキ
シカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシ
カルボニル基のような炭素数１乃至１０個の直鎖又は分
枝鎖アルコキシ−カルボニル基であり得、好適には、炭
素数１乃至８個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ−カルボニ
ル基であり、更に好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝鎖アルコキシ−カルボニル基であり、特に好適に
は、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基
である。
【００３５】Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイル基は、例えば、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル基であり
得、好適には、アセチル基である。
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル基であり
得、好適には、アセチル基である。
【００３６】第Ａ１工程は、一般式(IV)を有する化合物
を製造する工程で、一般式(II)を有する化合物と一般式
(III) を有する化合物を反応させることにより達成され
る。Ｚがハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルカンスルホニル
オキシ基又はＣ6 −Ｃ10アリールスルホニルオキシ基を
示す場合、本反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下に行
われる。又、原料化合物（III ）に含まれる水酸基は、
保護されているものが好ましい。
を製造する工程で、一般式(II)を有する化合物と一般式
(III) を有する化合物を反応させることにより達成され
る。Ｚがハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルカンスルホニル
オキシ基又はＣ6 −Ｃ10アリールスルホニルオキシ基を
示す場合、本反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下に行
われる。又、原料化合物（III ）に含まれる水酸基は、
保護されているものが好ましい。
【００３７】使用される塩基は、好適には、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、重炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重
炭酸塩、弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカ
リ金属弗化塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水
素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属ア
ルコキシド、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンの
ような有機アミンであり得、さらに好適には、アルカリ
金属炭酸塩、アルカリ金属弗化塩、アルカリ金属水素化
物又はアルカリ金属アルコキシドである。
ウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、重炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重
炭酸塩、弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカ
リ金属弗化塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水
素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属ア
ルコキシド、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンの
ような有機アミンであり得、さらに好適には、アルカリ
金属炭酸塩、アルカリ金属弗化塩、アルカリ金属水素化
物又はアルカリ金属アルコキシドである。
【００３８】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンのような炭化水素類、塩化メチレン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化
炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
のようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホ
スホルアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり
得、好適には、エーテル類、ケトン類、アミド類又はス
ルホキシド類である。反応温度は、原料化合物(II)およ
び(III) 、溶剤並びに塩基の種類により異なるが、通常
０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至８０℃）であ
り、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間
乃至４８時間（好適には１乃至２４時間）である。
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンのような炭化水素類、塩化メチレン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化
炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
のようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホ
スホルアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり
得、好適には、エーテル類、ケトン類、アミド類又はス
ルホキシド類である。反応温度は、原料化合物(II)およ
び(III) 、溶剤並びに塩基の種類により異なるが、通常
０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至８０℃）であ
り、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間
乃至４８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【００３９】Ｚがヒドロキシ基を示す場合、本反応は、
不活性溶剤中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカル
ボン酸メチル、アゾジカルボン酸エチルのようなアゾジ
カルボン酸Ｃ1 −Ｃ4 アルキルエステルの存在下に行わ
れる。又、原料化合物(III)に含まれる水酸基は、保護
されているものが好ましい。使用される不活性溶剤は、
上記と同様なものをあげることができるが、好適には、
芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル
類である。反応温度は、原料化合物(II)および(III) 、
溶剤並びに塩基の種類により異なるが、通常−２０℃乃
至１００℃（好適には、１０℃乃至８０℃）であり、反
応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至４
８時間（好適には１乃至２４時間）である。反応終了
後、本反応の目的化合物(IV)は、常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合
は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又
は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加え、酢酸エチ
ルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することにより得るこ
とができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
不活性溶剤中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカル
ボン酸メチル、アゾジカルボン酸エチルのようなアゾジ
カルボン酸Ｃ1 −Ｃ4 アルキルエステルの存在下に行わ
れる。又、原料化合物(III)に含まれる水酸基は、保護
されているものが好ましい。使用される不活性溶剤は、
上記と同様なものをあげることができるが、好適には、
芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル
類である。反応温度は、原料化合物(II)および(III) 、
溶剤並びに塩基の種類により異なるが、通常−２０℃乃
至１００℃（好適には、１０℃乃至８０℃）であり、反
応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至４
８時間（好適には１乃至２４時間）である。反応終了
後、本反応の目的化合物(IV)は、常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合
は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又
は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加え、酢酸エチ
ルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することにより得るこ
とができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００４０】第Ａ２工程は、所望により行う工程であ
り、 反応（ａ）：Ｒ4aに含まれるヒドロキシ基の保護基を除
去する反応、 反応（ｂ）：反応（ａ）により生成したヒドロキシ基等
をアシル化する反応、 反応（ｃ）：Ｒ4aに含まれる窒素原子の保護基を除去す
る反応及び 反応（ｄ）：Ｒ4aに含まれるアルコキシカルボニル基を
メチル基に変換する反応又はアルカノイル基をアルキル
基に変換する反応 を含み、適宜順序を変えて行われる。
り、 反応（ａ）：Ｒ4aに含まれるヒドロキシ基の保護基を除
去する反応、 反応（ｂ）：反応（ａ）により生成したヒドロキシ基等
をアシル化する反応、 反応（ｃ）：Ｒ4aに含まれる窒素原子の保護基を除去す
る反応及び 反応（ｄ）：Ｒ4aに含まれるアルコキシカルボニル基を
メチル基に変換する反応又はアルカノイル基をアルキル
基に変換する反応 を含み、適宜順序を変えて行われる。
【００４１】反応（ａ）：反応（ａ）におけるＲ4aに含
まれるヒドロキシ基の保護基を除去する反応は、保護基
の種類により異なり、有機合成化学でよく知られている
方法によって行われる。
まれるヒドロキシ基の保護基を除去する反応は、保護基
の種類により異なり、有機合成化学でよく知られている
方法によって行われる。
【００４２】ヒドロキシ基の保護基がアリールメチル基
またはアリールメチルオキシカルボニル基である場合に
は、不活性溶剤（好適には、メタノール、エタノール、
イソプロパノールのようなアルコール類、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ト
ルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素
類、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素
類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、酢酸
のような脂肪酸類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶
剤）中、接触還元触媒（好適には、パラジウム−炭素、
ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化ア
ルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、
パラジウム−硫酸バリウム等）の存在下、相当する化合
物を水素（通常1 乃至10気圧、好適には、1 乃至３気
圧）と反応することにより行われる。反応温度は、通常
０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至８０℃）であ
り、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常３０
分間乃至４８時間（好適には１乃至２４時間）である。
またはアリールメチルオキシカルボニル基である場合に
は、不活性溶剤（好適には、メタノール、エタノール、
イソプロパノールのようなアルコール類、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ト
ルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素
類、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素
類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、酢酸
のような脂肪酸類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶
剤）中、接触還元触媒（好適には、パラジウム−炭素、
ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化ア
ルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、
パラジウム−硫酸バリウム等）の存在下、相当する化合
物を水素（通常1 乃至10気圧、好適には、1 乃至３気
圧）と反応することにより行われる。反応温度は、通常
０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至８０℃）であ
り、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常３０
分間乃至４８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【００４３】ヒドロキシ基の保護基がメトキシメチル
基、メトキシエトキシメチル基又は環状エーテル基であ
る場合には、例えば、不活性溶剤（ヘキサン、ベンゼン
のような炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルのようなエステ
ル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、
好適には、エステル類、エーテル類又はハロゲン化炭化
水素類である。）中、相当する化合物を酸（例えば、塩
化水素、硝酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸のような有機酸、三弗化ホウ素のようなルイス酸、ダ
ウエックス50W （登録商標）のような強酸性の陽イオン
交換樹脂等であり、好適には、無機酸又は有機酸であ
り、更に好適には、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸で
ある。）と反応することにより行われる。反応温度は、
通常−１０℃乃至１００℃（好適には、−５℃乃至５０
℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常５分間乃至４８時間（好適には３０分間乃至１０時
間）である。また、本反応のように、酸で処理した場合
には、保護基の除去と共に化合物（Ｉ）の酸付加塩を得
ることも出来る。
基、メトキシエトキシメチル基又は環状エーテル基であ
る場合には、例えば、不活性溶剤（ヘキサン、ベンゼン
のような炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルのようなエステ
ル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、
好適には、エステル類、エーテル類又はハロゲン化炭化
水素類である。）中、相当する化合物を酸（例えば、塩
化水素、硝酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸のような有機酸、三弗化ホウ素のようなルイス酸、ダ
ウエックス50W （登録商標）のような強酸性の陽イオン
交換樹脂等であり、好適には、無機酸又は有機酸であ
り、更に好適には、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸で
ある。）と反応することにより行われる。反応温度は、
通常−１０℃乃至１００℃（好適には、−５℃乃至５０
℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常５分間乃至４８時間（好適には３０分間乃至１０時
間）である。また、本反応のように、酸で処理した場合
には、保護基の除去と共に化合物（Ｉ）の酸付加塩を得
ることも出来る。
【００４４】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過に
より除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有
機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得
られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更
に精製できる。
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過に
より除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有
機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得
られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更
に精製できる。
【００４５】ヒドロキシ基の保護基が置換されていても
よいカルバモイル基である場合には、還元あるいは加水
分解によって除去することができる。
よいカルバモイル基である場合には、還元あるいは加水
分解によって除去することができる。
【００４６】還元によって除去する場合は、例えば不活
性溶剤（好適には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類）中、還元剤（好適には、
水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウムの
ような金属水素化物還元剤）と反応させることによって
除去できる。反応温度は、溶媒等によって異なるが、通
常０℃乃至１００℃（好適には１０℃乃至８０℃）であ
り、反応時間は、反応温度によって異なるが、通常３０
分乃至２４時間（好適には１時間乃至１６時間）であ
る。反応終了後、反応生成物は常法により反応混合物か
ら採取することができ、例えば、前述した第Ａ１工程の
化合物を採取すると同様な操作により行われる。
性溶剤（好適には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類）中、還元剤（好適には、
水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウムの
ような金属水素化物還元剤）と反応させることによって
除去できる。反応温度は、溶媒等によって異なるが、通
常０℃乃至１００℃（好適には１０℃乃至８０℃）であ
り、反応時間は、反応温度によって異なるが、通常３０
分乃至２４時間（好適には１時間乃至１６時間）であ
る。反応終了後、反応生成物は常法により反応混合物か
ら採取することができ、例えば、前述した第Ａ１工程の
化合物を採取すると同様な操作により行われる。
【００４７】加水分解によって除去する場合には、酸あ
るいはアルカリのいずれによっても加水分解できる。使
用する溶媒は反応を阻害しなければ限定されるものでは
ないが、通常、水又はメタノール、エタノールなどのア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類或は前記有機溶媒と水との混合溶媒（好適には
水又はアルコール類）である。使用する酸は、好適には
塩酸、硫酸などの鉱酸であり、使用するアルカリは、好
適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウムなどアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化
物である。反応温度は、反応条件によって異なるが、通
常０℃乃至１００℃（好適には１０℃乃至８０℃）であ
り、反応時間は、反応温度によって異なるが、通常３０
分乃至４８時間（好適には１時間乃至１６時間）であ
る。反応終了後、反応生成物は常法により反応混合物か
ら採取することができ、例えば、前述した第Ａ１工程の
化合物を採取すると同様な操作により行われる。
るいはアルカリのいずれによっても加水分解できる。使
用する溶媒は反応を阻害しなければ限定されるものでは
ないが、通常、水又はメタノール、エタノールなどのア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類或は前記有機溶媒と水との混合溶媒（好適には
水又はアルコール類）である。使用する酸は、好適には
塩酸、硫酸などの鉱酸であり、使用するアルカリは、好
適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウムなどアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化
物である。反応温度は、反応条件によって異なるが、通
常０℃乃至１００℃（好適には１０℃乃至８０℃）であ
り、反応時間は、反応温度によって異なるが、通常３０
分乃至４８時間（好適には１時間乃至１６時間）であ
る。反応終了後、反応生成物は常法により反応混合物か
ら採取することができ、例えば、前述した第Ａ１工程の
化合物を採取すると同様な操作により行われる。
【００４８】ヒドロキシ基の保護基がトリ置換シリル基
である場合には、不活性溶剤中、例えば、酸、アルカリ
又は弗素アニオンの存在下で処理することによって容易
に除去することができる。
である場合には、不活性溶剤中、例えば、酸、アルカリ
又は弗素アニオンの存在下で処理することによって容易
に除去することができる。
【００４９】酸によって除去する場合は、用いられる酸
は、例えば、酢酸、トリフロロ酢酸、クエン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸、塩酸、弗酸、硫酸など
の無機酸、３弗化ホウ素・エーテルコンプレックスのよ
うなルイス酸（好適には塩酸）であり、用いられる溶媒
は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、塩化
メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、
メタノール、エタノールのようなアルコール類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような炭化水素類又はこれらの混
合物或はこれらの有機溶媒と水の混合溶媒（好適には、
エーテル類特にジオキサン）である。反応温度は、反応
条件によって異なるが、通常−５０℃乃至１００℃（好
適には、−５℃乃至８０℃）であり、反応時間は、反応
温度によって異なるが、通常１０分乃至４８時間（好適
には３０分乃至１６時間）である。反応終了後、反応生
成物は常法により反応混合物から採取することができ、
例えば、前述した第Ａ１工程の化合物を採取すると同様
な操作により行われる。
は、例えば、酢酸、トリフロロ酢酸、クエン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸、塩酸、弗酸、硫酸など
の無機酸、３弗化ホウ素・エーテルコンプレックスのよ
うなルイス酸（好適には塩酸）であり、用いられる溶媒
は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、塩化
メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、
メタノール、エタノールのようなアルコール類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような炭化水素類又はこれらの混
合物或はこれらの有機溶媒と水の混合溶媒（好適には、
エーテル類特にジオキサン）である。反応温度は、反応
条件によって異なるが、通常−５０℃乃至１００℃（好
適には、−５℃乃至８０℃）であり、反応時間は、反応
温度によって異なるが、通常１０分乃至４８時間（好適
には３０分乃至１６時間）である。反応終了後、反応生
成物は常法により反応混合物から採取することができ、
例えば、前述した第Ａ１工程の化合物を採取すると同様
な操作により行われる。
【００５０】アルカリでシリル基を除去する場合には、
用いられるアルカリは、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩（好適には、アルカ
リ金属炭酸塩、特に炭酸カリウム）であり、用いられる
不活性溶剤は、好適には、メタノール、エタノールなど
のアルコール類又は含水アルコール類である。反応温度
は、反応条件によって異なるが、通常０℃乃至１００℃
（好適には５℃乃至８０℃）であり、反応時間は、反応
温度によって異なるが、通常１０分乃至４８時間（好適
には３０分乃至１６時間）である。反応終了後、反応生
成物は常法により反応混合物から採取することができ、
例えば、前述した第Ａ１工程の化合物を採取すると同様
な操作により行われる。
用いられるアルカリは、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩（好適には、アルカ
リ金属炭酸塩、特に炭酸カリウム）であり、用いられる
不活性溶剤は、好適には、メタノール、エタノールなど
のアルコール類又は含水アルコール類である。反応温度
は、反応条件によって異なるが、通常０℃乃至１００℃
（好適には５℃乃至８０℃）であり、反応時間は、反応
温度によって異なるが、通常１０分乃至４８時間（好適
には３０分乃至１６時間）である。反応終了後、反応生
成物は常法により反応混合物から採取することができ、
例えば、前述した第Ａ１工程の化合物を採取すると同様
な操作により行われる。
【００５１】弗素アニオンの存在下でシリル基を除去す
る場合には、用いられる弗素アニオンを発生させる試剤
は、例えば、弗化テトラブチルアンモニウム、ＨＦ・ピ
リジンコンプレックス、弗化カリウムであり（好適に
は、弗化テトラブチルアンモニウム）、溶媒は、例え
ば、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、アセトニトリルのようなニトリル類、塩化メチレ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類、ヘキサン、シ
クロヘキサンのような炭化水素類或はこれらの混合物又
はこれらと水の混合溶媒（好適には、エーテル類、特に
テトラヒドロフラン）である。また、弗化カリウムなど
の水溶性塩を水と不溶の溶媒の混合物、例えば塩化メチ
レンと水の混合溶媒中で使用する場合には、１８−クラ
ウン−６などのクラウンエーテル類を併用すると反応の
進行を促進できる。反応温度は、反応条件によって異な
るが、通常−７０℃乃至１００℃（好適には−２０℃乃
至５０℃）であり、反応時間は、反応温度によって異な
るが、通常１０分乃至４８時間（好適には３０分乃至１
６時間）である。反応終了後、反応生成物は常法により
反応混合物から採取することができ、例えば、前述した
第Ａ１工程の化合物を採取すると同様な操作により行わ
れる。
る場合には、用いられる弗素アニオンを発生させる試剤
は、例えば、弗化テトラブチルアンモニウム、ＨＦ・ピ
リジンコンプレックス、弗化カリウムであり（好適に
は、弗化テトラブチルアンモニウム）、溶媒は、例え
ば、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、アセトニトリルのようなニトリル類、塩化メチレ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類、ヘキサン、シ
クロヘキサンのような炭化水素類或はこれらの混合物又
はこれらと水の混合溶媒（好適には、エーテル類、特に
テトラヒドロフラン）である。また、弗化カリウムなど
の水溶性塩を水と不溶の溶媒の混合物、例えば塩化メチ
レンと水の混合溶媒中で使用する場合には、１８−クラ
ウン−６などのクラウンエーテル類を併用すると反応の
進行を促進できる。反応温度は、反応条件によって異な
るが、通常−７０℃乃至１００℃（好適には−２０℃乃
至５０℃）であり、反応時間は、反応温度によって異な
るが、通常１０分乃至４８時間（好適には３０分乃至１
６時間）である。反応終了後、反応生成物は常法により
反応混合物から採取することができ、例えば、前述した
第Ａ１工程の化合物を採取すると同様な操作により行わ
れる。
【００５２】反応（ｂ）：反応（ｂ）におけるヒドロキ
シ基をアシル化する反応は、有機合成化学でよく知られ
ている方法により行われる。例えば、不活性溶剤（好適
には、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、
塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素，酢酸エチルのようなエステル類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、アセトン、メチル
エチルケトンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類）中、塩基存在又は不存在下
（塩基は、好適には、トリエチルアミン、ピリジン、ジ
エチルイソプロピルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機三級アミン類）、アシル化剤を反応させ
ることにより行われる。
シ基をアシル化する反応は、有機合成化学でよく知られ
ている方法により行われる。例えば、不活性溶剤（好適
には、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、
塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素，酢酸エチルのようなエステル類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、アセトン、メチル
エチルケトンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類）中、塩基存在又は不存在下
（塩基は、好適には、トリエチルアミン、ピリジン、ジ
エチルイソプロピルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機三級アミン類）、アシル化剤を反応させ
ることにより行われる。
【００５３】使用されるアシル化剤としては、アセチル
クロライド、プロピオニルクロライド、ブチリルクロラ
イド、ブチリルブロマイド、イソブチリルクロライド、
バレリルクロライド、ピバロイルクロライド、ヘキサノ
イルクロライド、３，３−ジメチルブチリルクロライ
ド、ヘプタノイルクロライド、オクタノイルクロライ
ド、ノナノイルクロライド、デカノイルクロライド、ラ
ウロイルクロライド、ミリストイルクロライド、パルミ
トイルクロライド、ステアロイルクロライド、イコサノ
イルクロライド、アクリロイルクロライド、メタアクリ
ロイルクロライド、クロトノイルクロライド、リノレロ
イルクロライドのような二重結合を有していてもよいＣ
2 −Ｃ20脂肪族アシルハライド、ギ酸と酢酸の混合酸無
水物、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水ブタン酸、無
水吉草酸、無水ピバル酸、無水ヘキサン酸、無水ヘプタ
ン酸、無水オクタン酸、無水ノナン酸、無水デカン酸、
無水ラウリン酸、無水ミリスチン酸、無水パルミチン
酸、無水アクリル酸、無水メタアクリル酸、無水クロト
ン酸、無水リノール酸のような二重結合を有していても
よいＣ2 −Ｃ20カルボン酸無水物を挙げることができ
る。
クロライド、プロピオニルクロライド、ブチリルクロラ
イド、ブチリルブロマイド、イソブチリルクロライド、
バレリルクロライド、ピバロイルクロライド、ヘキサノ
イルクロライド、３，３−ジメチルブチリルクロライ
ド、ヘプタノイルクロライド、オクタノイルクロライ
ド、ノナノイルクロライド、デカノイルクロライド、ラ
ウロイルクロライド、ミリストイルクロライド、パルミ
トイルクロライド、ステアロイルクロライド、イコサノ
イルクロライド、アクリロイルクロライド、メタアクリ
ロイルクロライド、クロトノイルクロライド、リノレロ
イルクロライドのような二重結合を有していてもよいＣ
2 −Ｃ20脂肪族アシルハライド、ギ酸と酢酸の混合酸無
水物、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水ブタン酸、無
水吉草酸、無水ピバル酸、無水ヘキサン酸、無水ヘプタ
ン酸、無水オクタン酸、無水ノナン酸、無水デカン酸、
無水ラウリン酸、無水ミリスチン酸、無水パルミチン
酸、無水アクリル酸、無水メタアクリル酸、無水クロト
ン酸、無水リノール酸のような二重結合を有していても
よいＣ2 −Ｃ20カルボン酸無水物を挙げることができ
る。
【００５４】また、ヒドロキシ基をアシル化する反応
は、相当するヒドロキシ化合物とカルボン酸（例えば、
酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、吉草酸、ヘキサン酸、
３，３−ジメチルブタン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、
ノナン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パル
ミチン酸、ステアリン酸、イコサン酸、アクリル酸、メ
タアクリル酸、クロトン酸、リノレン酸のような二重結
合を有していてもよいＣ2 −Ｃ20脂肪族カルボン酸等）
を前記第Ａ１工程のＺがヒドロキシ基である場合と同様
に反応させることによっても行なわれる。
は、相当するヒドロキシ化合物とカルボン酸（例えば、
酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、吉草酸、ヘキサン酸、
３，３−ジメチルブタン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、
ノナン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パル
ミチン酸、ステアリン酸、イコサン酸、アクリル酸、メ
タアクリル酸、クロトン酸、リノレン酸のような二重結
合を有していてもよいＣ2 −Ｃ20脂肪族カルボン酸等）
を前記第Ａ１工程のＺがヒドロキシ基である場合と同様
に反応させることによっても行なわれる。
【００５５】反応温度は、通常−１０℃乃至５０℃（好
適には、０℃乃至３０℃）であり、反応時間は、反応温
度等により異なるが、通常１５分間乃至２０時間（好適
には、３０分間乃至１０時間）である。
適には、０℃乃至３０℃）であり、反応時間は、反応温
度等により異なるが、通常１５分間乃至２０時間（好適
には、３０分間乃至１０時間）である。
【００５６】反応終了後、反応生成物は、常法により反
応混合物から採取することができ、例えば、不溶物が存
在する場合は、適宜濾別し、反応液が酸性若しくはアル
カリ性の場合は、適宜中和した後、前述した第Ａ１工程
の化合物を採取する方法と同様の操作により行われる。
応混合物から採取することができ、例えば、不溶物が存
在する場合は、適宜濾別し、反応液が酸性若しくはアル
カリ性の場合は、適宜中和した後、前述した第Ａ１工程
の化合物を採取する方法と同様の操作により行われる。
【００５７】反応（ｃ）：反応（ｃ）におけるＲ4aに含
まれる窒素原子の保護基を除去する反応は、保護基の種
類により異なり、有機合成化学でよく知られている方法
により行われる。窒素原子の保護基がアリールメチル基
又はアリールメトキシカルボニル基である場合には、前
記第Ａ２工程の反応（ａ）のヒドロキシの保護基がアリ
ールメチル基である場合の除去反応と同様に行なわれ
る。
まれる窒素原子の保護基を除去する反応は、保護基の種
類により異なり、有機合成化学でよく知られている方法
により行われる。窒素原子の保護基がアリールメチル基
又はアリールメトキシカルボニル基である場合には、前
記第Ａ２工程の反応（ａ）のヒドロキシの保護基がアリ
ールメチル基である場合の除去反応と同様に行なわれ
る。
【００５８】窒素原子の保護基がｔ−ブトキシカルボニ
ル基である場合には、前記本工程の反応（ａ）のヒドロ
キシの保護基がメトキシメチル基等である場合の除去反
応と同様に行なわれる。さらに、窒素原子の保護基がア
ルコキシカルボニル残基である場合には、不活性溶剤
（好適には、メタノール、エタノールのようなアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、水または水と上記有機溶剤との混合溶剤）中、塩
基（好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩）
と反応させ、加水分解によって、相当する保護基が除去
される。
ル基である場合には、前記本工程の反応（ａ）のヒドロ
キシの保護基がメトキシメチル基等である場合の除去反
応と同様に行なわれる。さらに、窒素原子の保護基がア
ルコキシカルボニル残基である場合には、不活性溶剤
（好適には、メタノール、エタノールのようなアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、水または水と上記有機溶剤との混合溶剤）中、塩
基（好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩）
と反応させ、加水分解によって、相当する保護基が除去
される。
【００５９】反応温度は、溶媒等により異なるが、通常
０℃乃至１００℃（好適には、室温乃至６０℃）であ
り、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常３０
分間乃至２４時間（好適には、１時間乃至１６時間）で
ある。反応終了後、反応生成物は、常法により反応混合
物から採取することができ、例えば、前述したＡ法の本
工程の化合物を採取する方法と同様の操作により行われ
る。
０℃乃至１００℃（好適には、室温乃至６０℃）であ
り、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常３０
分間乃至２４時間（好適には、１時間乃至１６時間）で
ある。反応終了後、反応生成物は、常法により反応混合
物から採取することができ、例えば、前述したＡ法の本
工程の化合物を採取する方法と同様の操作により行われ
る。
【００６０】反応（ｄ）：反応（ｄ）におけるＲ4aに含
まれるアルコキシカルボニル基をメチル基に又はアルカ
ノイル基をアルキル基に変換する反応は、不活性溶剤
（好適には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類）中、還元剤（好適には、水素化
リチウムアルミニウムのようなアルカリ金属水素化アル
ミニウム）と、反応させることによって行なわれる。反
応温度は、溶媒等により異なるが、通常０℃乃至１００
℃（好適には室温乃至８０℃）であり、反応時間は、反
応温度等により異なるが、通常３０分間乃至２４時間
（好適には、１時間乃至１６時間）である。反応終了
後、反応生成物は、常法により反応混合物から採取する
ことができ、例えば、前述した第Ａ１工程の化合物を採
取する方法と同様の操作により行われる。
まれるアルコキシカルボニル基をメチル基に又はアルカ
ノイル基をアルキル基に変換する反応は、不活性溶剤
（好適には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類）中、還元剤（好適には、水素化
リチウムアルミニウムのようなアルカリ金属水素化アル
ミニウム）と、反応させることによって行なわれる。反
応温度は、溶媒等により異なるが、通常０℃乃至１００
℃（好適には室温乃至８０℃）であり、反応時間は、反
応温度等により異なるが、通常３０分間乃至２４時間
（好適には、１時間乃至１６時間）である。反応終了
後、反応生成物は、常法により反応混合物から採取する
ことができ、例えば、前述した第Ａ１工程の化合物を採
取する方法と同様の操作により行われる。
【００６１】また、化合物（Ｉ）は、常法に従って、酸
で処理することによって薬理上許容し得る塩に変換する
ことができる。例えば、不活性溶剤（好適には、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、塩
化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類）中、相当する酸と室温で５分間乃至１時間反応さ
せ、溶剤を減圧で留去することによって得ることができ
る。また、酸性の樹脂カラム［例えば、ＣＭ−セファデ
ックスＣ−２５（登録商標）等］に化合物（Ｉ）又はそ
の酸付加塩を吸着させ、希塩酸を溶出することによっ
て、塩酸塩を得ることができる。
で処理することによって薬理上許容し得る塩に変換する
ことができる。例えば、不活性溶剤（好適には、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、塩
化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類）中、相当する酸と室温で５分間乃至１時間反応さ
せ、溶剤を減圧で留去することによって得ることができ
る。また、酸性の樹脂カラム［例えば、ＣＭ−セファデ
ックスＣ−２５（登録商標）等］に化合物（Ｉ）又はそ
の酸付加塩を吸着させ、希塩酸を溶出することによっ
て、塩酸塩を得ることができる。
【００６２】原料化合物(II)は、公知であるか公知の方
法に従って製造される（例えば、特開昭55-20740号公
報、特開平2-304022号公報、特開平6-234736号公報、特
開平6-306025号公報等）。
法に従って製造される（例えば、特開昭55-20740号公
報、特開平2-304022号公報、特開平6-234736号公報、特
開平6-306025号公報等）。
【００６３】化合物（Ｉ）は、すぐれた膵炎抑制作用を
有し、かつ、毒性も少ないので、膵炎治療剤もしくは予
防剤として有用である。本発明の化合物（Ｉ）およびそ
の薬理上許容される塩類を膵炎治療剤または予防剤とし
て使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的
に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口
的又は注射剤等による非経口的に投与することができ
る。
有し、かつ、毒性も少ないので、膵炎治療剤もしくは予
防剤として有用である。本発明の化合物（Ｉ）およびそ
の薬理上許容される塩類を膵炎治療剤または予防剤とし
て使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的
に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口
的又は注射剤等による非経口的に投与することができ
る。
【００６４】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マクロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのような
ワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸
のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカ
ルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類
塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン
誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピ
ルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；ク
ロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチル
アルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウ
ム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チ
メロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤
（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料
等）、希釈剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノー
ル、グリセリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製
造される。その使用量は症状、年齢、投与方法等により
異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１ｍｇ
（好適には、１０ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適に
は、５００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り
下限０．５ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限５００ｍｇ
（好適には、２５０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１
乃至３回症状に応じて投与することが望ましい。以下
に、試験例、製造例及び製剤例を示し、本発明をさらに
詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定され
るものではない。
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マクロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのような
ワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸
のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカ
ルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類
塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン
誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピ
ルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；ク
ロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチル
アルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウ
ム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チ
メロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤
（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料
等）、希釈剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノー
ル、グリセリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製
造される。その使用量は症状、年齢、投与方法等により
異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１ｍｇ
（好適には、１０ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適に
は、５００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り
下限０．５ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限５００ｍｇ
（好適には、２５０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１
乃至３回症状に応じて投与することが望ましい。以下
に、試験例、製造例及び製剤例を示し、本発明をさらに
詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定され
るものではない。
【００６５】
【試験例１】 コリン欠乏エチオニン添加食誘発膵炎抑制作用 マウスにおけるコリン欠乏エチオニン添加食（ＣＤＥ
食）誘発膵炎は、ロムバルディらの方法［ロムバルディ
ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー、第７
９巻、第４６５−４８０頁、１９７５年：Lombardi et
al, Am. J. Pathol., 79,465-480(1975)］を一部修正し
て誘発させた。すなわち、0.5 ％(w/w)DL-エチオニンを
添加したコリン欠乏食（ＣＤＥ食）をＩＣＲ系雌性マウ
ス（日本チャールスリバー社、３週齢）に与え膵炎を誘
発させた。ＣＤＥ食添加64時間後にエーテル麻酔下のマ
ウスの心臓から約0.3ml 採血した。本血液を室温で２時
間静置して凝固させた後、遠心(12,000rpm、10 分) し血
清を得た。本血清中のアミラーゼ活性をアミラーゼ活性
測定キット（アミラーゼＢ−テストワコー、和光純薬工
業）を用いて測定し、膵炎の指標とした。被検薬物は、
0.5%(w/v)トラガント溶液に懸濁させ、ＣＤＥ食開始の１
時間前から１日２回、計６回投与した。試験化合物を投
与したマウスにおける血清のアミラーゼ活性(IU/ml) を
表３、表４及び表５に示す。なお、対照群は、ＣＤＥ食
を与え膵炎を誘発させたが、被検薬物を投与しない群を
示し、正常群は、ＣＤＥ食を与えず通常食を与えた群を
示す。
食）誘発膵炎は、ロムバルディらの方法［ロムバルディ
ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー、第７
９巻、第４６５−４８０頁、１９７５年：Lombardi et
al, Am. J. Pathol., 79,465-480(1975)］を一部修正し
て誘発させた。すなわち、0.5 ％(w/w)DL-エチオニンを
添加したコリン欠乏食（ＣＤＥ食）をＩＣＲ系雌性マウ
ス（日本チャールスリバー社、３週齢）に与え膵炎を誘
発させた。ＣＤＥ食添加64時間後にエーテル麻酔下のマ
ウスの心臓から約0.3ml 採血した。本血液を室温で２時
間静置して凝固させた後、遠心(12,000rpm、10 分) し血
清を得た。本血清中のアミラーゼ活性をアミラーゼ活性
測定キット（アミラーゼＢ−テストワコー、和光純薬工
業）を用いて測定し、膵炎の指標とした。被検薬物は、
0.5%(w/v)トラガント溶液に懸濁させ、ＣＤＥ食開始の１
時間前から１日２回、計６回投与した。試験化合物を投
与したマウスにおける血清のアミラーゼ活性(IU/ml) を
表３、表４及び表５に示す。なお、対照群は、ＣＤＥ食
を与え膵炎を誘発させたが、被検薬物を投与しない群を
示し、正常群は、ＣＤＥ食を与えず通常食を与えた群を
示す。
【００６６】
【表３】 ───────────────────────────── 化合物 投与量 例数 アミラーゼ活性 (mg/kg) (IU/ml) ───────────────────────────── 製造例３の化合物 10 15 35.0 30 15 32.1 ───────────────────────────── 対照群 − 20 71.7 正常群 − 20 7.4 ─────────────────────────────
【００６７】
【表４】 ───────────────────────────── 化合物 投与量 例数 アミラーゼ活性 (mg/kg) (IU/ml) ───────────────────────────── 製造例４の化合物 10 10 48.4 30 9 30.5 製造例２の化合物 10 10 53.7 30 10 31.2 ───────────────────────────── 対照群 − 20 64.7 正常群 − 20 6.6 ─────────────────────────────
【００６８】
【表５】 ───────────────────────────── 化合物 投与量 例数 アミラーゼ活性 (mg/kg) (IU/ml) ───────────────────────────── 製造例１８の化合物 10 10 25.7 30 10 21.8 ───────────────────────────── 対照群 − 10 48.0 正常群 − 10 8.7 ─────────────────────────────
【００６９】
【試験例２】 セルレイン誘発膵炎抑制作用 ラットにおける実験的急性膵炎の誘発は、オオツキらの
方法［オオツキら、ディジェスティブ・ディジーゼズ・
アンド・サイエンシス、第３５巻、第２４２−２５０
頁、１９９０年：Otuki et al, Dig. Dis. Sci., 35, 2
42-250(1990)］を一部修正して行った。すなわち、セル
レイン（20μg/kg）を１時間ごとに４回繰り返しウィス
ター系ラット（日本ＳＬＣ、体重約200g）に腹腔内投与
した。最終投与３時間後にエーテル麻酔下で、頸静脈よ
り採血した血液を室温で２時間静置して血液を凝固させ
た後、遠心（12,000rpm 、10分）し血清を得た。本血清
中のアミラーゼ活性をアミラーゼ活性測定キット（アミ
ラーゼＢ−テストワコー、和光純薬工業）を用いて測定
し膵炎の指標とした。被検薬物は、0.5%(W/V) トラガン
ト溶液に懸濁させ、セルレイン投与開始の３０分前に経
口投与した。なお、対照群は、膵炎を誘発させたが被検
薬物を投与しない群を示す。
方法［オオツキら、ディジェスティブ・ディジーゼズ・
アンド・サイエンシス、第３５巻、第２４２−２５０
頁、１９９０年：Otuki et al, Dig. Dis. Sci., 35, 2
42-250(1990)］を一部修正して行った。すなわち、セル
レイン（20μg/kg）を１時間ごとに４回繰り返しウィス
ター系ラット（日本ＳＬＣ、体重約200g）に腹腔内投与
した。最終投与３時間後にエーテル麻酔下で、頸静脈よ
り採血した血液を室温で２時間静置して血液を凝固させ
た後、遠心（12,000rpm 、10分）し血清を得た。本血清
中のアミラーゼ活性をアミラーゼ活性測定キット（アミ
ラーゼＢ−テストワコー、和光純薬工業）を用いて測定
し膵炎の指標とした。被検薬物は、0.5%(W/V) トラガン
ト溶液に懸濁させ、セルレイン投与開始の３０分前に経
口投与した。なお、対照群は、膵炎を誘発させたが被検
薬物を投与しない群を示す。
【００７０】
【表６】 ───────────────────────────── 化合物 投与量 例数 アミラーゼ活性 (mg/kg) (IU/ml) ───────────────────────────── 製造例３の化合物 10 15 43.6 30 15 34.9 100 15 31.7 ───────────────────────────── 対照群 − 15 48.7 ─────────────────────────────
【００７１】
【製造例１】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２−［２
−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン塩酸塩
（例示化合物番号１−１４） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−
［２−［４−フルオロ−２−［２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ
ピロリジン ４−フルオロ−２−［２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］フェノール３９９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド８ｍｌに溶解し、氷冷下、カリウムｔ−ブトキシ
ド３６３ｍｇおよび（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２−クロロ
エチル）−１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジン７１８ｍｇを加え、４０℃で５時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、順次、水及び食塩
水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムを
用いて脱水し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝３／７）で精製して、標記化合物５３５ｍ
ｇ（収率７６％）を無色の油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3)δ ppm：1.1 − 1.3
5 (3H, m), 1.75-2.3(3H, m), 2.3-2.6 (1H, m), 2.75
−3.0 (4H, m), 3.4−3.8 (1H, m), 3.45 (1H,dd, J=4.
3および11.9Hz), 3.79 (3H, s), 3.9-4.3 (5H, m), 4.3
5-4.5 (1H, m), 6.8-6.9 (6H, m), 7.15-7.25 (1H,
m)。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（３
−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−
４−ヒドロキシピロリジン２０１ｍｇをテトラヒドロフ
ラン４ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、水素化リチウムアル
ミニウム５３ｍｇとテトラヒドロフラン４ｍｌの混合液
中に滴下し、３０分間加熱還流した。その後、反応液を
氷冷し、硫酸ナトリウム・１０水和物を加えて、過剰の
水素化物を分解した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮
し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝４／１）を用いて
精製して、無色油状の標記化合物１３９ｍｇ（収率８０
％）を得た。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3) δ ppm： 1.75 −
2.2 (3H, m), 2.2-2.4(1H, m), 2.40 (1H, dd, J=4.5
および10.8Hz), 2.51 (3H, s), 2.75 -3.05(5H, m), 3.
62 (1H, dd, J=6.0および10.8Hz), 3.79 (3H, s), 3.9-
4.1 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 6.7-6.9 (6H, m), 7.
15-7.25 (1H, m)。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン
塩酸塩 前記工程（ｂ）と同様にして得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−
［２−［４−フルオロ−２−［２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ
−１−メチルピロリジン２４６ｍｇを酢酸エチル５ｍｌ
に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液０．２５ｍ
ｌを加えて、室温に静置した。析出した結晶を濾取し、
乾燥して、標記化合物２１０ｍｇ（収率７８％）を無色
結晶として得た。 融点：１２８−１２９℃。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3) δ ppm：2.0-2.2
(1H, m), 2.3-2.65(2H, m), 2.33 (1H, dd, J=5.9およ
び13.8Hz), 2.75-3.0 (4H, m), 2.89 (3H,s), 2.99 (1
H, d, J=12.3Hz), 3.78 (3H, s), 3.8-4.2 (4H, m), 4.
55-4.7 (1H,m), 6.56-6.8 (4H, m), 6.8-6.9 (2H, m),
7.21 (1H, t, J=7.8Hz)。
−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン塩酸塩
（例示化合物番号１−１４） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−
［２−［４−フルオロ−２−［２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ
ピロリジン ４−フルオロ−２−［２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］フェノール３９９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド８ｍｌに溶解し、氷冷下、カリウムｔ−ブトキシ
ド３６３ｍｇおよび（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２−クロロ
エチル）−１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジン７１８ｍｇを加え、４０℃で５時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、順次、水及び食塩
水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムを
用いて脱水し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝３／７）で精製して、標記化合物５３５ｍ
ｇ（収率７６％）を無色の油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3)δ ppm：1.1 − 1.3
5 (3H, m), 1.75-2.3(3H, m), 2.3-2.6 (1H, m), 2.75
−3.0 (4H, m), 3.4−3.8 (1H, m), 3.45 (1H,dd, J=4.
3および11.9Hz), 3.79 (3H, s), 3.9-4.3 (5H, m), 4.3
5-4.5 (1H, m), 6.8-6.9 (6H, m), 7.15-7.25 (1H,
m)。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（３
−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−
４−ヒドロキシピロリジン２０１ｍｇをテトラヒドロフ
ラン４ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、水素化リチウムアル
ミニウム５３ｍｇとテトラヒドロフラン４ｍｌの混合液
中に滴下し、３０分間加熱還流した。その後、反応液を
氷冷し、硫酸ナトリウム・１０水和物を加えて、過剰の
水素化物を分解した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮
し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝４／１）を用いて
精製して、無色油状の標記化合物１３９ｍｇ（収率８０
％）を得た。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3) δ ppm： 1.75 −
2.2 (3H, m), 2.2-2.4(1H, m), 2.40 (1H, dd, J=4.5
および10.8Hz), 2.51 (3H, s), 2.75 -3.05(5H, m), 3.
62 (1H, dd, J=6.0および10.8Hz), 3.79 (3H, s), 3.9-
4.1 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 6.7-6.9 (6H, m), 7.
15-7.25 (1H, m)。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン
塩酸塩 前記工程（ｂ）と同様にして得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−
［２−［４−フルオロ−２−［２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ
−１−メチルピロリジン２４６ｍｇを酢酸エチル５ｍｌ
に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液０．２５ｍ
ｌを加えて、室温に静置した。析出した結晶を濾取し、
乾燥して、標記化合物２１０ｍｇ（収率７８％）を無色
結晶として得た。 融点：１２８−１２９℃。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3) δ ppm：2.0-2.2
(1H, m), 2.3-2.65(2H, m), 2.33 (1H, dd, J=5.9およ
び13.8Hz), 2.75-3.0 (4H, m), 2.89 (3H,s), 2.99 (1
H, d, J=12.3Hz), 3.78 (3H, s), 3.8-4.2 (4H, m), 4.
55-4.7 (1H,m), 6.56-6.8 (4H, m), 6.8-6.9 (2H, m),
7.21 (1H, t, J=7.8Hz)。
【００７２】
【製造例２】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２−［２
−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］フ
ェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロ
リジン塩酸塩（例示化合物番号１−１７） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−
［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−３
−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−
４−ヒドロキシピロリジン ４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキ
シフェニル）エチル］フェノール６２２ｍｇをＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド７ｍｌに溶解し、カリウム ｔ−
ブトキシド３４３ｍｇ及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−
クロロエチル）−１−エトキシカルボニル−４−ヒドロ
キシピロリジン６７８ｍｇを用いて、製造例１（ａ）工
程と同様に反応し、抽出した。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝２／３）で精製して、標記化合物５５２ｍ
ｇ（収率５２％）を無色の油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3) δ ppm：1.1-1.35
(3H, m), 1.7-1.95(1H, m), 1.96 (1H, dd, J=4.9およ
び7.2Hz), 2.05-2.25 (1H, m), 2.25-2.65(1H, m), 2.7
5-2.95 (4H, m), 3.45 (1H, dd, J=4.3 および12.0Hz),
3.45-3.8(1H, m), 3.83 (3H, s), 3.85-4.05 (1H, m),
4.05-4.3 (3H, m), 4.35-4.5(1H, m), 6.6-6.9 (5H,
m), 6.96 (1H, dd, J=8.0 および11.3Hz) 。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチ
ルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４
−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシピロリジン５５１ｍｇ、
テトラヒドロフラン２０ｍｌ及び水素化リチウムアルミ
ニウム１４０ｍｇを用いて、製造例１（ｂ）工程と同様
に反応し、後処理した。得られた濃縮物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メ
タノール＝３／２）を用いて精製して、無色油状の標記
化合物４０５ｍｇ（収率８４％）を得た。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3) δ ppm：1.65-2.1
(3H, m), 2.1-2.3(1H, m), 2.25 (1H, dd, J=5.2およ
び10.3Hz), 2.9 (3H, s), 2.6-2.8 (1H, m),2.8-3.0 (4
H, m), 3.50 (1H, dd, J=6.2 および10.3Hz), 3.84 (3
H, s), 3.85-4.05 (2H, m), 4.35-4.5 (1H, m), 6.65-
7.05 (6H, m) 。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチ
ルピロリジン塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４
−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン３９９ｍｇを酢酸エチル５
ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液０．３
８ｍｌを加えると、結晶が析出した。溶媒を減圧下に除
去し、得られた固体を少量（約０．５ｍｌ）の塩化メチ
レンに溶解した後、酢酸エチル５ｍｌを加えて、室温に
静置した。析出した結晶を濾取し、乾燥して標記化合物
３５９ｍｇ（収率８２％）を無色結晶として得た。 融点：１２８−１３０℃。 ＮＭＲスペクトル (400MHz, CD3SOCD3+D2O) δ ppm：1.
8-2.0 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.20 (1H, dd, J=6.
0および13.7Hz), 2.4-2.55 (1H, m), 2.7-3.0(4H, m),
2.89 (3H, s), 2.97 (1H, d, J=12.5Hz), 3.6-3.9 (2H,
m), 3.80(3H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 4.3-4.45 (1H,
m), 6.7-6.8 (1H, m), 6.9-7.15(5H, m) 。
−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］フ
ェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロ
リジン塩酸塩（例示化合物番号１−１７） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−
［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−３
−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−
４−ヒドロキシピロリジン ４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキ
シフェニル）エチル］フェノール６２２ｍｇをＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド７ｍｌに溶解し、カリウム ｔ−
ブトキシド３４３ｍｇ及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−
クロロエチル）−１−エトキシカルボニル−４−ヒドロ
キシピロリジン６７８ｍｇを用いて、製造例１（ａ）工
程と同様に反応し、抽出した。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝２／３）で精製して、標記化合物５５２ｍ
ｇ（収率５２％）を無色の油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3) δ ppm：1.1-1.35
(3H, m), 1.7-1.95(1H, m), 1.96 (1H, dd, J=4.9およ
び7.2Hz), 2.05-2.25 (1H, m), 2.25-2.65(1H, m), 2.7
5-2.95 (4H, m), 3.45 (1H, dd, J=4.3 および12.0Hz),
3.45-3.8(1H, m), 3.83 (3H, s), 3.85-4.05 (1H, m),
4.05-4.3 (3H, m), 4.35-4.5(1H, m), 6.6-6.9 (5H,
m), 6.96 (1H, dd, J=8.0 および11.3Hz) 。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチ
ルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４
−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシピロリジン５５１ｍｇ、
テトラヒドロフラン２０ｍｌ及び水素化リチウムアルミ
ニウム１４０ｍｇを用いて、製造例１（ｂ）工程と同様
に反応し、後処理した。得られた濃縮物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メ
タノール＝３／２）を用いて精製して、無色油状の標記
化合物４０５ｍｇ（収率８４％）を得た。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3) δ ppm：1.65-2.1
(3H, m), 2.1-2.3(1H, m), 2.25 (1H, dd, J=5.2およ
び10.3Hz), 2.9 (3H, s), 2.6-2.8 (1H, m),2.8-3.0 (4
H, m), 3.50 (1H, dd, J=6.2 および10.3Hz), 3.84 (3
H, s), 3.85-4.05 (2H, m), 4.35-4.5 (1H, m), 6.65-
7.05 (6H, m) 。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチ
ルピロリジン塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４
−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン３９９ｍｇを酢酸エチル５
ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液０．３
８ｍｌを加えると、結晶が析出した。溶媒を減圧下に除
去し、得られた固体を少量（約０．５ｍｌ）の塩化メチ
レンに溶解した後、酢酸エチル５ｍｌを加えて、室温に
静置した。析出した結晶を濾取し、乾燥して標記化合物
３５９ｍｇ（収率８２％）を無色結晶として得た。 融点：１２８−１３０℃。 ＮＭＲスペクトル (400MHz, CD3SOCD3+D2O) δ ppm：1.
8-2.0 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.20 (1H, dd, J=6.
0および13.7Hz), 2.4-2.55 (1H, m), 2.7-3.0(4H, m),
2.89 (3H, s), 2.97 (1H, d, J=12.5Hz), 3.6-3.9 (2H,
m), 3.80(3H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 4.3-4.45 (1H,
m), 6.7-6.8 (1H, m), 6.9-7.15(5H, m) 。
【００７３】
【製造例３】 （２Ｒ，４Ｒ）−４−ラウロイルオキシ−２−［２−
［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノ
キシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸塩 （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ラウロイルオキシ−２−
［２−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］
フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン（例示化
合物番号１−３８） 特開平6-234736号の実施例６８で得られた（２Ｒ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［２−［２−［２−（３−
メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１
−メチルピロリジン３８８ｍｇをピリジン５ｍｌに溶解
し、無水ラウリン酸５４３ｍｇ及び４−ジメチルアミノ
ピリジン４０ｍｇを加え、室温で４時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと水で分液抽出し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧
濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）を用いて精製
し、標記化合物５４９ｍｇ（収率９４％）を無色油状物
として得た。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3) δ ppm : 0.88(3
H,t,J=6.7Hz), 1.15 −1.4(16H,m), 1.55−1.8(3H,m),
1.85 −2.15(2H,m), 2.2 −2.4(2H,m), 2.21(2H,t,J=7.
6Hz), 2.37(3H,s), 2.55 −2.7(1H,m), 2.8−3.0(4H,
m), 3.58(1H,dd,J=6.6 および10.6Hz), 3.78(3H,s), 3.
9−4.15(2H,m), 5.05−5.2(1H,m), 6.7−6.95(5H,m),
7.1 −7.25(3H,m)。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ラウロイルオキシ−２−
［２−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］
フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸塩 前記（ａ）工程で得た（２Ｒ，４Ｒ）−４−ラウロイル
オキシ−２−［２−［２−［２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリ
ジン５３５ｍｇをジオキサン６ｍｌに溶解し、４規定塩
化水素−ジオキサン溶液０．７５ｍｌを加えて減圧濃縮
した。これに酢酸エチル１ｍｌに溶解しエーテル１０ｍ
ｌを加えて攪拌した。析出した結晶を瀘取し、真空で乾
燥して、標記化合物４４６ｍｇ（収率７８％）を無色結
晶として得た。 旋光度：［α］D −２．１°（ｃ＝１．１９，メタノー
ル）。 融点：７３−７４℃。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3) δ ppm : 0.88(3
H,t,J=6.6Hz), 1.1−1.35(16H,m), 1.4−1.6(2H,m), 2.
13(2H,t,J=7.6Hz), 2.25 −2.5(2H,m), 2.5−2.7(2H,
m), 2.75 −2.95(5H,m), 2.85(3H,s), 3.65−3.8(1H,
m), 3.77(3H,s),3.9 −4.05(1H,m), 4.2 −4.35(1H,m),
4.34(1H,dd,J=5.6および13.5Hz), 5.3−5.4(1H,m), 6.
7−6.8(3H,m), 6.85(1H,d,J=8.0Hz), 6.94(1H,t,J=7.3H
z), 7.15−7.3(3H,m) 。
［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノ
キシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸塩 （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ラウロイルオキシ−２−
［２−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］
フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン（例示化
合物番号１−３８） 特開平6-234736号の実施例６８で得られた（２Ｒ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［２−［２−［２−（３−
メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１
−メチルピロリジン３８８ｍｇをピリジン５ｍｌに溶解
し、無水ラウリン酸５４３ｍｇ及び４−ジメチルアミノ
ピリジン４０ｍｇを加え、室温で４時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと水で分液抽出し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧
濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）を用いて精製
し、標記化合物５４９ｍｇ（収率９４％）を無色油状物
として得た。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3) δ ppm : 0.88(3
H,t,J=6.7Hz), 1.15 −1.4(16H,m), 1.55−1.8(3H,m),
1.85 −2.15(2H,m), 2.2 −2.4(2H,m), 2.21(2H,t,J=7.
6Hz), 2.37(3H,s), 2.55 −2.7(1H,m), 2.8−3.0(4H,
m), 3.58(1H,dd,J=6.6 および10.6Hz), 3.78(3H,s), 3.
9−4.15(2H,m), 5.05−5.2(1H,m), 6.7−6.95(5H,m),
7.1 −7.25(3H,m)。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ラウロイルオキシ−２−
［２−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］
フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸塩 前記（ａ）工程で得た（２Ｒ，４Ｒ）−４−ラウロイル
オキシ−２−［２−［２−［２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリ
ジン５３５ｍｇをジオキサン６ｍｌに溶解し、４規定塩
化水素−ジオキサン溶液０．７５ｍｌを加えて減圧濃縮
した。これに酢酸エチル１ｍｌに溶解しエーテル１０ｍ
ｌを加えて攪拌した。析出した結晶を瀘取し、真空で乾
燥して、標記化合物４４６ｍｇ（収率７８％）を無色結
晶として得た。 旋光度：［α］D −２．１°（ｃ＝１．１９，メタノー
ル）。 融点：７３−７４℃。 ＮＭＲスペクトル (270MHz, CDCl3) δ ppm : 0.88(3
H,t,J=6.6Hz), 1.1−1.35(16H,m), 1.4−1.6(2H,m), 2.
13(2H,t,J=7.6Hz), 2.25 −2.5(2H,m), 2.5−2.7(2H,
m), 2.75 −2.95(5H,m), 2.85(3H,s), 3.65−3.8(1H,
m), 3.77(3H,s),3.9 −4.05(1H,m), 4.2 −4.35(1H,m),
4.34(1H,dd,J=5.6および13.5Hz), 5.3−5.4(1H,m), 6.
7−6.8(3H,m), 6.85(1H,d,J=8.0Hz), 6.94(1H,t,J=7.3H
z), 7.15−7.3(3H,m) 。
【００７４】
【製造例４】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２−［２−（４−フルオ
ロ−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン塩酸塩
（例示化合物番号１−１６） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−
［２−［２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェ
ニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ
ピロリジン ２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エ
チル］フェノール１７０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド４ｍｌに溶解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド
１０１ｍｇおよび、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−クロロ
エチル）−１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジン１９９ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶
液（２ｍｌ）を氷冷下に順次加え、室温で３時間、さら
に４０℃で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１５
０ｍｌおよび１規定塩酸６０ｍｌを加え分液した。酢酸
エチル層を順次、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムを用いて脱水し減圧濃縮して油状物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）を用いて精製し
て、標記化合物１８４ｍｇ（収率６２％）を無色の油状
物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．１−
１．４（３Ｈ，ｍ）、１．７５−２．１（２Ｈ，ｍ）、
２．１−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．３−２．７（１Ｈ，
ｍ）、２．７５−３．０（４Ｈ，ｍ）、３．４−３．９
（１Ｈ，ｍ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２およ
び１１．９Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．９−
４．３（５Ｈ，ｍ）、４．３５−４．５（１Ｈ，ｍ）、
６．６５−７．２５（７Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２−［２−（４−
フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−［２−［２−［２−（４−フルオロ−３
−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−
４−ヒドロキシピロリジン１８０ｍｇを、水素化リチウ
ムアルミニウム４７ｍｇとテトラヒドロフラン１０ｍｌ
を用いて製造例１（ｂ）工程と同様に反応し、抽出して
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶
媒：塩化メチレン／メタノール＝４／１）を用いて精製
して無色油状の標記化合物１０１ｍｇ（収率６５％）を
得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．６−
１．８（１Ｈ，ｍ）、１．８−２．０（２Ｈ，ｍ）、
２．１５−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．１および６．４Ｈｚ）、２．３７（３
Ｈ，ｓ）、２．５５−２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．７５
−３．０（４Ｈ，ｍ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．３および１０．１Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、
３．９−４．１（２Ｈ，ｍ）、４．３−４．５（１Ｈ，
ｍ）、６．６５−６．８（２Ｈ，ｍ）、６．８−７．２
５（５Ｈ，ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２−［２−（４−
フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン
塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２
−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチ
ルピロリジン１０１ｍｇを酢酸エチル３ｍｌに溶解し、
４規定塩化水素−酢酸エチル溶液０．１０ｍｌを加え濃
縮した。得られた油状物を少量の酢酸エチルに溶解し、
室温に静置すると結晶が析出した。これを濾取し、乾燥
して標記化合物８６ｍｇ（収率７８％）を無色結晶とし
て得た。 融点 ９８−１００℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：２．０−
２．２（１Ｈ，ｍ）、２．３−２．６５（２Ｈ，ｍ）、
２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８及び１４．０Ｈ
ｚ）、２．７５−３．０（４Ｈ，ｍ）、２．８７（３
Ｈ，ｓ）、２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、
３．７−３．９（１Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、
３．９５−４．２５（３Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７
（１Ｈ，ｍ）、６．６−６．７５（２Ｈ，ｍ）、６．８
−７．２５（５Ｈ，ｍ）。
ロ−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン塩酸塩
（例示化合物番号１−１６） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−
［２−［２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェ
ニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ
ピロリジン ２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エ
チル］フェノール１７０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド４ｍｌに溶解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド
１０１ｍｇおよび、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−クロロ
エチル）−１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジン１９９ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶
液（２ｍｌ）を氷冷下に順次加え、室温で３時間、さら
に４０℃で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１５
０ｍｌおよび１規定塩酸６０ｍｌを加え分液した。酢酸
エチル層を順次、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムを用いて脱水し減圧濃縮して油状物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）を用いて精製し
て、標記化合物１８４ｍｇ（収率６２％）を無色の油状
物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．１−
１．４（３Ｈ，ｍ）、１．７５−２．１（２Ｈ，ｍ）、
２．１−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．３−２．７（１Ｈ，
ｍ）、２．７５−３．０（４Ｈ，ｍ）、３．４−３．９
（１Ｈ，ｍ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２およ
び１１．９Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．９−
４．３（５Ｈ，ｍ）、４．３５−４．５（１Ｈ，ｍ）、
６．６５−７．２５（７Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２−［２−（４−
フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−［２−［２−［２−（４−フルオロ−３
−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−
４−ヒドロキシピロリジン１８０ｍｇを、水素化リチウ
ムアルミニウム４７ｍｇとテトラヒドロフラン１０ｍｌ
を用いて製造例１（ｂ）工程と同様に反応し、抽出して
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶
媒：塩化メチレン／メタノール＝４／１）を用いて精製
して無色油状の標記化合物１０１ｍｇ（収率６５％）を
得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．６−
１．８（１Ｈ，ｍ）、１．８−２．０（２Ｈ，ｍ）、
２．１５−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．１および６．４Ｈｚ）、２．３７（３
Ｈ，ｓ）、２．５５−２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．７５
−３．０（４Ｈ，ｍ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．３および１０．１Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、
３．９−４．１（２Ｈ，ｍ）、４．３−４．５（１Ｈ，
ｍ）、６．６５−６．８（２Ｈ，ｍ）、６．８−７．２
５（５Ｈ，ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２−［２−（４−
フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン
塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２
−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチ
ルピロリジン１０１ｍｇを酢酸エチル３ｍｌに溶解し、
４規定塩化水素−酢酸エチル溶液０．１０ｍｌを加え濃
縮した。得られた油状物を少量の酢酸エチルに溶解し、
室温に静置すると結晶が析出した。これを濾取し、乾燥
して標記化合物８６ｍｇ（収率７８％）を無色結晶とし
て得た。 融点 ９８−１００℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：２．０−
２．２（１Ｈ，ｍ）、２．３−２．６５（２Ｈ，ｍ）、
２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８及び１４．０Ｈ
ｚ）、２．７５−３．０（４Ｈ，ｍ）、２．８７（３
Ｈ，ｓ）、２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、
３．７−３．９（１Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、
３．９５−４．２５（３Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７
（１Ｈ，ｍ）、６．６−６．７５（２Ｈ，ｍ）、６．８
−７．２５（５Ｈ，ｍ）。
【００７５】
【製造例５】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２−［２
−（４−フルオロフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン塩酸塩
（例示化合物番号１−９１） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−［２−［４
−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］ピロリジン ４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］フェノール２４８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシ
ド１２５ｍｇおよび、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−（２−クロロエチル）ピロリジン４０５ｍｇを加
え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１５０
ｍｌを加え、順次、水および食塩水で洗浄した。酢酸エ
チル層を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し減圧濃縮
して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）
を用いて精製して標記化合物４３３ｍｇ（収率７３％）
を無色の油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．０２
（３Ｈ，ｓ）、０．０３（３Ｈ，ｓ）、０．８４（９
Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．７−１．９（２
Ｈ，ｍ）、２．０−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２５−
２．５（１Ｈ，ｍ）、２．７５−２．９５（４Ｈ，
ｍ）、３．３−３．７（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．２
（３Ｈ，ｍ）、４．２５−４．４（１Ｈ，ｍ）、６．７
−７．０（５Ｈ，ｍ）、７．０５−７．２（２Ｈ，
ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］ピロリジン３
９８ｍｇを、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷
冷攪拌下に水素化リチウムアルミニウム８１ｍｇとテト
ラヒドロフラン１０ｍｌの混合液中に滴下した。１時間
加熱還流した後、氷冷し、硫酸ナトリウム・１０水和物
を加えて過剰の水素化物を分解した。不溶物を濾去し、
濾液を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝７
／３）を用いて精製して、無色油状の標記化合物１５１
ｍｇ（収率５９％）を得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．６−
１．８（１Ｈ，ｍ）、１．８−２．０（２Ｈ，ｍ）、
２．１−２．３（２Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、
２．６−２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．８−２．９５（４
Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３および１
０．２Ｈｚ）、３．８５−４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．
３５−４．５（１Ｈ，ｍ）、６．７−６．９（３Ｈ，
ｍ）、６．９−７．０（２Ｈ，ｍ）、７．０５−７．２
（２Ｈ，ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン
塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４
−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチ
ルピロリジン１３８ｍｇを酢酸エチル４ｍｌに溶解し、
４規定塩化水素−酢酸エチル溶液０．１５ｍｌを加え濃
縮した。得られた油状物を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、
室温に静置すると結晶が析出した。これを濾取し、乾燥
して標記化合物６６ｍｇ（収率４３％）を無色結晶とし
て得た。 融点 ７０−７３℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：２．０−
２．２（１Ｈ，ｍ）、２．２５−２．６５（３Ｈ，
ｍ）、２．７８（４Ｈ，ｓ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、
２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．７−
３．９（１Ｈ，ｍ）、３．９−４．２（３Ｈ，ｍ）、
４．５５−４．７（１Ｈ，ｍ）、６．７−７．０５（５
Ｈ，ｍ）、７．０５−７．２（２Ｈ，ｍ）。
−（４−フルオロフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン塩酸塩
（例示化合物番号１−９１） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−［２−［４
−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］ピロリジン ４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］フェノール２４８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシ
ド１２５ｍｇおよび、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−（２−クロロエチル）ピロリジン４０５ｍｇを加
え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１５０
ｍｌを加え、順次、水および食塩水で洗浄した。酢酸エ
チル層を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し減圧濃縮
して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）
を用いて精製して標記化合物４３３ｍｇ（収率７３％）
を無色の油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．０２
（３Ｈ，ｓ）、０．０３（３Ｈ，ｓ）、０．８４（９
Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．７−１．９（２
Ｈ，ｍ）、２．０−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２５−
２．５（１Ｈ，ｍ）、２．７５−２．９５（４Ｈ，
ｍ）、３．３−３．７（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．２
（３Ｈ，ｍ）、４．２５−４．４（１Ｈ，ｍ）、６．７
−７．０（５Ｈ，ｍ）、７．０５−７．２（２Ｈ，
ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］ピロリジン３
９８ｍｇを、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷
冷攪拌下に水素化リチウムアルミニウム８１ｍｇとテト
ラヒドロフラン１０ｍｌの混合液中に滴下した。１時間
加熱還流した後、氷冷し、硫酸ナトリウム・１０水和物
を加えて過剰の水素化物を分解した。不溶物を濾去し、
濾液を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝７
／３）を用いて精製して、無色油状の標記化合物１５１
ｍｇ（収率５９％）を得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．６−
１．８（１Ｈ，ｍ）、１．８−２．０（２Ｈ，ｍ）、
２．１−２．３（２Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、
２．６−２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．８−２．９５（４
Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３および１
０．２Ｈｚ）、３．８５−４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．
３５−４．５（１Ｈ，ｍ）、６．７−６．９（３Ｈ，
ｍ）、６．９−７．０（２Ｈ，ｍ）、７．０５−７．２
（２Ｈ，ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン
塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４
−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチ
ルピロリジン１３８ｍｇを酢酸エチル４ｍｌに溶解し、
４規定塩化水素−酢酸エチル溶液０．１５ｍｌを加え濃
縮した。得られた油状物を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、
室温に静置すると結晶が析出した。これを濾取し、乾燥
して標記化合物６６ｍｇ（収率４３％）を無色結晶とし
て得た。 融点 ７０−７３℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：２．０−
２．２（１Ｈ，ｍ）、２．２５−２．６５（３Ｈ，
ｍ）、２．７８（４Ｈ，ｓ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、
２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．７−
３．９（１Ｈ，ｍ）、３．９−４．２（３Ｈ，ｍ）、
４．５５−４．７（１Ｈ，ｍ）、６．７−７．０５（５
Ｈ，ｍ）、７．０５−７．２（２Ｈ，ｍ）。
【００７６】
【製造例６】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２−［２
−（４−フルオロフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（例示化合物番
号１−１３９） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシピロリジン ４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］フェノール６８７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド１２ｍｌに溶解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシ
ド２１２ｍｇを加えて１０分間攪拌した。得られた溶液
に（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−クロロエチル）−１−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシピロリジン６８７ｍｇを加え、室温で１４時間攪
拌した。反応液にカリウムｔ−ブトキシド１３５ｍｇを
追加し、４０℃で４時間攪拌した後、反応液に酢酸エチ
ル３００ｍｌを加え、順次、水および食塩水で洗浄し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水
し減圧濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝２／３）を用いて精製して、標記化合物５７１ｍｇ
（収率７４％）を無色の油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．４５
（９Ｈ，ｓ）、１．７−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．１
−２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３−２．５５（１Ｈ，
ｍ）、２．８５（４Ｈ，ｓ）、３．４−３．７５（１
Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４および１
１．９Ｈｚ）、３．９−４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．１
−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．３５−４．５（１Ｈ，
ｍ）、６．７−６．９（３Ｈ，ｍ）、６．９−７．０
（２Ｈ，ｍ）、７．０５−７．２（２Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩前記工
程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−
フルオロフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４
−ヒドロキシピロリジン５７０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌ
に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液５ｍｌを加
え室温で３０分攪拌すると結晶が析出した。これを濾取
し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標記化合物３８１ｍ
ｇ（収率７８％）を無色結晶として得た。 融点 １８６−１８７℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、DMSO) δ ppm：１．６５−
１．８５（１Ｈ，ｍ）、２．０−２．４（３Ｈ，ｍ）、
２．８２（４Ｈ，ｓ）、３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ）、３．３−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．８
−４．０（１Ｈ，ｍ）、４．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ）、４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ）、５．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．９−７．１５（５
Ｈ，ｍ）、７．２−７．３（２Ｈ，ｍ）。
−（４−フルオロフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（例示化合物番
号１−１３９） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシピロリジン ４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］フェノール６８７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド１２ｍｌに溶解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシ
ド２１２ｍｇを加えて１０分間攪拌した。得られた溶液
に（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−クロロエチル）−１−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシピロリジン６８７ｍｇを加え、室温で１４時間攪
拌した。反応液にカリウムｔ−ブトキシド１３５ｍｇを
追加し、４０℃で４時間攪拌した後、反応液に酢酸エチ
ル３００ｍｌを加え、順次、水および食塩水で洗浄し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水
し減圧濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝２／３）を用いて精製して、標記化合物５７１ｍｇ
（収率７４％）を無色の油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．４５
（９Ｈ，ｓ）、１．７−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．１
−２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３−２．５５（１Ｈ，
ｍ）、２．８５（４Ｈ，ｓ）、３．４−３．７５（１
Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４および１
１．９Ｈｚ）、３．９−４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．１
−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．３５−４．５（１Ｈ，
ｍ）、６．７−６．９（３Ｈ，ｍ）、６．９−７．０
（２Ｈ，ｍ）、７．０５−７．２（２Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩前記工
程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−
フルオロフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４
−ヒドロキシピロリジン５７０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌ
に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液５ｍｌを加
え室温で３０分攪拌すると結晶が析出した。これを濾取
し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標記化合物３８１ｍ
ｇ（収率７８％）を無色結晶として得た。 融点 １８６−１８７℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、DMSO) δ ppm：１．６５−
１．８５（１Ｈ，ｍ）、２．０−２．４（３Ｈ，ｍ）、
２．８２（４Ｈ，ｓ）、３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ）、３．３−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．８
−４．０（１Ｈ，ｍ）、４．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ）、４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ）、５．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．９−７．１５（５
Ｈ，ｍ）、７．２−７．３（２Ｈ，ｍ）。
【００７７】
【製造例７】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２−（２
−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシピロリジン塩酸塩（例示化合物番号１−１３２） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−［２−［４
−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］
エチル］ピロリジン ４−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノール
１０９０ｍｇ、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−ブロモエチ
ル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシピロリジン１８７０ｍｇおよびカリ
ウムｔ−ブトキシド５６６ｍｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド１０ｍｌ中で製造例６（ａ）工程と同様
に反応し、抽出して油状物を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝５／１）を用いて精製して、標記化合物２０９０
ｍｇ（収率８４％）を無色の油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．０２
（３Ｈ，ｓ）、０．０３（３Ｈ，ｓ）、０．８４（９
Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．７−１．９５
（２Ｈ，ｍ）、２．０−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２
５−２．５（１Ｈ，ｍ）、２．８−２．９５（４Ｈ，
ｍ）、３．３−３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．３５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５および１１．０Ｈｚ）、３．８５
−４．２（３Ｈ，ｍ）、４．２５−４．４（１Ｈ，
ｍ）、６．７−６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３
５（５Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−
ヒドロキシピロリジン塩酸塩 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−［２−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシ］エチル］ピロリジン６００ｍｇを、ジ
オキサン５ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン
溶液５ｍｌを加え室温に１時間静置した。溶媒を減圧除
去して得た固体を少量の塩化メチレンおよびメタノール
の混合液に溶解し、酢酸エチル１０ｍｌを加えて静置す
ると結晶が析出した。これを濾取し、乾燥して標記化合
物２７０ｍｇ（収率６７％）を無色結晶として得た。 融点 １５１−１５２℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CD3OD) δ ppm：１．８−
２．０（１Ｈ，ｍ）、２．１−２．４（３Ｈ，ｍ）、
２．８−３．０（４Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２．４Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１
および１２．４Ｈｚ）、４．０−４．２（３Ｈ，ｍ）、
４．５−４．６（１Ｈ，ｍ）、６．８−７．０（３Ｈ，
ｍ）、７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）。
−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシピロリジン塩酸塩（例示化合物番号１−１３２） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−［２−［４
−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］
エチル］ピロリジン ４−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノール
１０９０ｍｇ、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−ブロモエチ
ル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシピロリジン１８７０ｍｇおよびカリ
ウムｔ−ブトキシド５６６ｍｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド１０ｍｌ中で製造例６（ａ）工程と同様
に反応し、抽出して油状物を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝５／１）を用いて精製して、標記化合物２０９０
ｍｇ（収率８４％）を無色の油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．０２
（３Ｈ，ｓ）、０．０３（３Ｈ，ｓ）、０．８４（９
Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．７−１．９５
（２Ｈ，ｍ）、２．０−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２
５−２．５（１Ｈ，ｍ）、２．８−２．９５（４Ｈ，
ｍ）、３．３−３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．３５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５および１１．０Ｈｚ）、３．８５
−４．２（３Ｈ，ｍ）、４．２５−４．４（１Ｈ，
ｍ）、６．７−６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３
５（５Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−
ヒドロキシピロリジン塩酸塩 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−［２−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシ］エチル］ピロリジン６００ｍｇを、ジ
オキサン５ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン
溶液５ｍｌを加え室温に１時間静置した。溶媒を減圧除
去して得た固体を少量の塩化メチレンおよびメタノール
の混合液に溶解し、酢酸エチル１０ｍｌを加えて静置す
ると結晶が析出した。これを濾取し、乾燥して標記化合
物２７０ｍｇ（収率６７％）を無色結晶として得た。 融点 １５１−１５２℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CD3OD) δ ppm：１．８−
２．０（１Ｈ，ｍ）、２．１−２．４（３Ｈ，ｍ）、
２．８−３．０（４Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２．４Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１
および１２．４Ｈｚ）、４．０−４．２（３Ｈ，ｍ）、
４．５−４．６（１Ｈ，ｍ）、６．８−７．０（３Ｈ，
ｍ）、７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）。
【００７８】
【製造例８】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２−（２
−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン塩酸塩（例示化合物番号１
−９０） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−［２−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシピロリジン 製造例７（ａ）工程で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−［２−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエ
チル）フェノキシ］エチル］ピロリジン１４９０ｍｇを
テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、フッ化テトラブ
チルアンモニウム０．７９ｍｌを加え室温で０．５時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、油状の濃縮物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１）を用いて精製して、標記化合物１
１１５ｍｇ（収率９５％）を無色固体として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．４５
（９Ｈ，ｓ）、１．７−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．０
５−２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３−２．５５（１Ｈ，
ｍ）、２．８８（４Ｈ，ｓ）、３．４−３．７５（１
Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４および１
１．９Ｈｚ）、３．９−４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．０
５−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．３−４．４５（１Ｈ，
ｍ）、６．７−６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１−７．３５
（５Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−
ヒドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−［２−［４−フルオロ−２−（２−
フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキ
シピロリジン１１１５ｍｇを、テトラヒドロフラン２０
ｍｌ、水素化リチウムアルミニウム２００ｍｇを用いて
製造例１（ｂ）工程と同様に反応し、後処理して得た濃
縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶
媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）を用いて精製
して、無色固体の標記化合物５４０ｍｇ（収率６１％）
を得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．６５−
２．３（４Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
８および１０．５Ｈｚ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．
７−２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．８８（４Ｈ，ｓ）、
３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１および１０．５Ｈ
ｚ）、３．８５−４．１（２Ｈ，ｍ）、４．３５−４．
５（１Ｈ，ｍ）、６．７−６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１
−７．２５（５Ｈ，ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−
ヒドロキシ−１−メチルピロリジン塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４
−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］
エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン５４
０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−
酢酸エチル溶液０．６０ｍｌを加えると結晶が析出し
た。これを濾取し、乾燥して標記化合物５１５ｍｇ（収
率８６％）を無色結晶として得た。 融点 １２１−１２２℃。 ＮＭＲスペクトル(400MHz、DMSO+D2O) δ ppm：２．０−
２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２５−２．６（２Ｈ，
ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８および１３．
９Ｈｚ）、２．８５（４Ｈ，ｓ）、２．８７（３Ｈ，
ｓ）、３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．
７−４．２（４Ｈ，ｍ）、４．５−４．６５（１Ｈ，
ｍ）、６．７−６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１−７．３５
（５Ｈ，ｍ）。
−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン塩酸塩（例示化合物番号１
−９０） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−［２−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシピロリジン 製造例７（ａ）工程で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−［２−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエ
チル）フェノキシ］エチル］ピロリジン１４９０ｍｇを
テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、フッ化テトラブ
チルアンモニウム０．７９ｍｌを加え室温で０．５時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、油状の濃縮物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１）を用いて精製して、標記化合物１
１１５ｍｇ（収率９５％）を無色固体として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．４５
（９Ｈ，ｓ）、１．７−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．０
５−２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３−２．５５（１Ｈ，
ｍ）、２．８８（４Ｈ，ｓ）、３．４−３．７５（１
Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４および１
１．９Ｈｚ）、３．９−４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．０
５−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．３−４．４５（１Ｈ，
ｍ）、６．７−６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１−７．３５
（５Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−
ヒドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−［２−［４−フルオロ−２−（２−
フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキ
シピロリジン１１１５ｍｇを、テトラヒドロフラン２０
ｍｌ、水素化リチウムアルミニウム２００ｍｇを用いて
製造例１（ｂ）工程と同様に反応し、後処理して得た濃
縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶
媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）を用いて精製
して、無色固体の標記化合物５４０ｍｇ（収率６１％）
を得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．６５−
２．３（４Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
８および１０．５Ｈｚ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．
７−２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．８８（４Ｈ，ｓ）、
３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１および１０．５Ｈ
ｚ）、３．８５−４．１（２Ｈ，ｍ）、４．３５−４．
５（１Ｈ，ｍ）、６．７−６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１
−７．２５（５Ｈ，ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−
ヒドロキシ−１−メチルピロリジン塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４
−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］
エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン５４
０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−
酢酸エチル溶液０．６０ｍｌを加えると結晶が析出し
た。これを濾取し、乾燥して標記化合物５１５ｍｇ（収
率８６％）を無色結晶として得た。 融点 １２１−１２２℃。 ＮＭＲスペクトル(400MHz、DMSO+D2O) δ ppm：２．０−
２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２５−２．６（２Ｈ，
ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８および１３．
９Ｈｚ）、２．８５（４Ｈ，ｓ）、２．８７（３Ｈ，
ｓ）、３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．
７−４．２（４Ｈ，ｍ）、４．５−４．６５（１Ｈ，
ｍ）、６．７−６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１−７．３５
（５Ｈ，ｍ）。
【００７９】
【製造例９】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２−［２−（３，４−ジ
フルオロフェニル）エチル］−４−フルオロフェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン
塩酸塩（例示化合物番号１−９２） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−［２−［２
−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４
−フルオロフェノキシ］エチル］ピロリジン ２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−
４−フルオロフェノール４００ｍｇ、（２Ｓ，４Ｒ）−
２−（２−ブロモエチル）−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン６
９０ｍｇおよびカリウムｔ−ブトキシド２０８ｍｇを用
い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌ中で製造例５
（ａ）工程と同様に反応し、抽出して油状物を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）を用いて精製して、標
記化合物５８０ｍｇ（収率６３％）を無色の油状物とし
て得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．０２
（３Ｈ，ｓ）、０．０４（３Ｈ，ｓ）、０．８４（９
Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．７−１．９５
（２Ｈ，ｍ）、１．９５−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．
２−２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．７−３．０（４Ｈ，
ｍ）、３．２５−３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．８５−
４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．０５−４．２５（１Ｈ，
ｍ）、４．２５−４．４（１Ｈ，ｍ）、６．７−７．１
（６Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−［２−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）エチル］−４−フルオロフェノキシ］エチル］−４
−ヒドロキシピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−［２−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）エチル］−４−フルオロフェノキシ］エチル］ピロ
リジン５８０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解
し、フッ化テトラブチルアンモニウム０．３１ｍｌを加
え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、油状の
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を用いて精製し
て、標記化合物２８０ｍｇ（収率６１％）を無色固体と
して得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．４６
（９Ｈ，ｓ）、１．７−２．０（２Ｈ，ｍ）、２．０５
−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．３−２．５５（１Ｈ，
ｍ）、２．８４（４Ｈ，ｓ）、３．４−３．７（１Ｈ，
ｍ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２および１１．
９Ｈｚ）、３．８５−４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．０５
−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．３５−４．５（１Ｈ，
ｍ）、６．７−７．１（６Ｈ，ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２−［２−（３，
４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロフェ
ノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリ
ジン 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−［２−［２−［２−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）エチル］−４−フルオロフェノキシ］
エチル］−４−ヒドロキシピロリジン２８０ｍｇを、テ
トラヒドロフラン５ｍｌ、水素化リチウムアルミニウム
５０ｍｇを用いて製造例１（ｂ）工程と同様に反応し、
後処理して得た濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／
１）を用いて精製して、無色固体の標記化合物１４０ｍ
ｇ（収率６３％）を得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．７５−
２．５（４Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
３および１０．８Ｈｚ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．
８−３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．８４（４Ｈ，ｓ）、
３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０および１０．８Ｈ
ｚ）、３．８５−４．１（２Ｈ，ｍ）、４．４−４．５
５（１Ｈ，ｍ）、６．８−６．９（４Ｈ，ｍ）、６．９
−７．１（２Ｈ，ｍ）。 （ｄ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２−［２−（３，
４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロフェ
ノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリ
ジン塩酸塩 前記工程（ｃ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２
−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４
−フルオロフェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１
−メチルピロリジン１４０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶
解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液０．１５ｍｌを
加えると結晶が析出した。これを濾取し、乾燥して標記
化合物１１３ｍｇ（収率７３％）を無色結晶として得
た。 融点 ９３−９４℃。 ＮＭＲスペクトル(400MHz、DMSO+D2O) δ ppm：２．０５
−２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．２５−２．７（３Ｈ，
ｍ）、２．８３（４Ｈ，ｓ）、２．９−３．１５（１
Ｈ，ｍ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、３．７５−４．３
（４Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７５（１Ｈ，ｍ）、６．
７−７．１５（６Ｈ，ｍ）。
フルオロフェニル）エチル］−４−フルオロフェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン
塩酸塩（例示化合物番号１−９２） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−［２−［２
−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４
−フルオロフェノキシ］エチル］ピロリジン ２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−
４−フルオロフェノール４００ｍｇ、（２Ｓ，４Ｒ）−
２−（２−ブロモエチル）−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン６
９０ｍｇおよびカリウムｔ−ブトキシド２０８ｍｇを用
い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌ中で製造例５
（ａ）工程と同様に反応し、抽出して油状物を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）を用いて精製して、標
記化合物５８０ｍｇ（収率６３％）を無色の油状物とし
て得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．０２
（３Ｈ，ｓ）、０．０４（３Ｈ，ｓ）、０．８４（９
Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．７−１．９５
（２Ｈ，ｍ）、１．９５−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．
２−２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．７−３．０（４Ｈ，
ｍ）、３．２５−３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．８５−
４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．０５−４．２５（１Ｈ，
ｍ）、４．２５−４．４（１Ｈ，ｍ）、６．７−７．１
（６Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−［２−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）エチル］−４−フルオロフェノキシ］エチル］−４
−ヒドロキシピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−［２−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）エチル］−４−フルオロフェノキシ］エチル］ピロ
リジン５８０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解
し、フッ化テトラブチルアンモニウム０．３１ｍｌを加
え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、油状の
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を用いて精製し
て、標記化合物２８０ｍｇ（収率６１％）を無色固体と
して得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．４６
（９Ｈ，ｓ）、１．７−２．０（２Ｈ，ｍ）、２．０５
−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．３−２．５５（１Ｈ，
ｍ）、２．８４（４Ｈ，ｓ）、３．４−３．７（１Ｈ，
ｍ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２および１１．
９Ｈｚ）、３．８５−４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．０５
−４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．３５−４．５（１Ｈ，
ｍ）、６．７−７．１（６Ｈ，ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２−［２−（３，
４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロフェ
ノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリ
ジン 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−［２−［２−［２−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）エチル］−４−フルオロフェノキシ］
エチル］−４−ヒドロキシピロリジン２８０ｍｇを、テ
トラヒドロフラン５ｍｌ、水素化リチウムアルミニウム
５０ｍｇを用いて製造例１（ｂ）工程と同様に反応し、
後処理して得た濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／
１）を用いて精製して、無色固体の標記化合物１４０ｍ
ｇ（収率６３％）を得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．７５−
２．５（４Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
３および１０．８Ｈｚ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．
８−３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．８４（４Ｈ，ｓ）、
３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０および１０．８Ｈ
ｚ）、３．８５−４．１（２Ｈ，ｍ）、４．４−４．５
５（１Ｈ，ｍ）、６．８−６．９（４Ｈ，ｍ）、６．９
−７．１（２Ｈ，ｍ）。 （ｄ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２−［２−（３，
４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロフェ
ノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリ
ジン塩酸塩 前記工程（ｃ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２
−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４
−フルオロフェノキシ］エチル］−４−ヒドロキシ−１
−メチルピロリジン１４０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶
解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液０．１５ｍｌを
加えると結晶が析出した。これを濾取し、乾燥して標記
化合物１１３ｍｇ（収率７３％）を無色結晶として得
た。 融点 ９３−９４℃。 ＮＭＲスペクトル(400MHz、DMSO+D2O) δ ppm：２．０５
−２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．２５−２．７（３Ｈ，
ｍ）、２．８３（４Ｈ，ｓ）、２．９−３．１５（１
Ｈ，ｍ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、３．７５−４．３
（４Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７５（１Ｈ，ｍ）、６．
７−７．１５（６Ｈ，ｍ）。
【００８０】
【製造例１０】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２−［２−（３，４−ジ
フルオロフェニル）エチル］−４−フルオロフェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩 （例示化合物番号１−１３３）製造例９（ｂ）で得た
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
［２−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エ
チル］−４−フルオロフェノキシ］エチル］−４−ヒド
ロキシピロリジン８３ｍｇを、ジオキサン２ｍｌに溶解
し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液２ｍｌを加え室温
に１時間静置すると結晶が析出した。これを濾取し、乾
燥して標記化合物５５ｍｇ（収率７７％）を無色結晶と
して得た。 融点 １７０−１７１℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CD3OD) δ ppm：１．７５−
１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．１５−２．３５（２Ｈ，
ｍ）、２．３５−２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．８５（４
Ｈ，ｓ）、３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、
３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４および１２．６Ｈ
ｚ）、３．９５−４．２（３Ｈ，ｍ）、４．５−４．６
（１Ｈ，ｍ）、６．７−７．１５（６Ｈ，ｍ）。
フルオロフェニル）エチル］−４−フルオロフェノキ
シ］エチル］−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩 （例示化合物番号１−１３３）製造例９（ｂ）で得た
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
［２−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エ
チル］−４−フルオロフェノキシ］エチル］−４−ヒド
ロキシピロリジン８３ｍｇを、ジオキサン２ｍｌに溶解
し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液２ｍｌを加え室温
に１時間静置すると結晶が析出した。これを濾取し、乾
燥して標記化合物５５ｍｇ（収率７７％）を無色結晶と
して得た。 融点 １７０−１７１℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CD3OD) δ ppm：１．７５−
１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．１５−２．３５（２Ｈ，
ｍ）、２．３５−２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．８５（４
Ｈ，ｓ）、３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、
３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４および１２．６Ｈ
ｚ）、３．９５−４．２（３Ｈ，ｍ）、４．５−４．６
（１Ｈ，ｍ）、６．７−７．１５（６Ｈ，ｍ）。
【００８１】
【製造例１１】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［６−フルオロ−２−（２
−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン塩酸塩（例示化合物番号１
−１３６） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ジメチルカルバモイルオキ
シ−２−［２−［６−フルオロ−２−（２−フェニルエ
チル）フェノキシ］エチル］−１−オクチルオキシカル
ボニルピロリジン ６−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノール
５２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに
溶解し、カリウムｔ−ブトキシド３００ｍｇ、（２Ｓ，
４Ｒ）−２−（２−クロロエチル）−４−ジメチルカル
バモイルオキシ−１−オクチルオキシカルボニルピロリ
ジン８２０ｍｇを用い製造例５（ａ）工程と同様に反応
し、抽出して油状物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
２／１）を用いて精製して、標記化合物９８４ｍｇ（収
率８１％）を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．８−
０．９５（３Ｈ，ｍ）、１．１５−１．４５（１０Ｈ，
ｍ）、１．５５−１．７（１Ｈ，ｍ）、１．７−２．０
（１Ｈ，ｍ）、２．０−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２
５−２．６（２Ｈ，ｍ）、２．７５−３．０（４Ｈ，
ｍ）、２．８９（６Ｈ，ｓ）、３．５４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．３および１２．５Ｈｚ）、３．６−３．９（１
Ｈ，ｍ）、３．９５−４．２５（５Ｈ，ｍ）、５．１−
５．３（１Ｈ，ｍ）、６．８−７．０（３Ｈ，ｍ）、
７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［６−フルオロ−２
−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−
ヒドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−４−ジメチルカ
ルバモイルオキシ−２−［２−［６−フルオロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−１−オ
クチルオキシカルボニルピロリジン９８４ｍｇ、水素化
リチウムアルミニウム２００ｍｇ、テトラヒドロフラン
２０ｍｌ を用いて製造例１（ｂ）工程と同様に反応
し、後処理して得た濃縮物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５
／１）を用いて精製して、標記化合物３１９ｍｇ（収率
５３％）を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．５５−
１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．８−２．０（２Ｈ，ｍ）、
２．１５−２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．４および１０．１Ｈｚ）、２．３７（３
Ｈ，ｓ）、２．６−２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．８−
３．０（４Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
３および１０．１Ｈｚ）、３．９５−４．１５（２Ｈ，
ｍ）、４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ）、６．８５−
７．０（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３５（５Ｈ，
ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［６−フルオロ−２
−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−
ヒドロキシ−１−メチルピロリジン塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［６
−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］
エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン３１
９ｍｇを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素
−酢酸エチル溶液０．２３ｍｌを加えた。溶媒を減圧下
に除去し、得られた油状物を酢酸エチルを用いて再結晶
し、濾取し、乾燥して標記化合物３２０ｍｇ（収率９１
％）を無色結晶として得た。 融点 １３６−１３８℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：２．０−
２．２（１Ｈ，ｍ）、２．２−２．６（３Ｈ，ｍ）、
２．８−３．１（５Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、
３．８−４．２５（４Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７（１
Ｈ，ｍ）、６．８５−７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．１−
７．４（５Ｈ，ｍ）。
−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン塩酸塩（例示化合物番号１
−１３６） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ジメチルカルバモイルオキ
シ−２−［２−［６−フルオロ−２−（２−フェニルエ
チル）フェノキシ］エチル］−１−オクチルオキシカル
ボニルピロリジン ６−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノール
５２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに
溶解し、カリウムｔ−ブトキシド３００ｍｇ、（２Ｓ，
４Ｒ）−２−（２−クロロエチル）−４−ジメチルカル
バモイルオキシ−１−オクチルオキシカルボニルピロリ
ジン８２０ｍｇを用い製造例５（ａ）工程と同様に反応
し、抽出して油状物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
２／１）を用いて精製して、標記化合物９８４ｍｇ（収
率８１％）を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．８−
０．９５（３Ｈ，ｍ）、１．１５−１．４５（１０Ｈ，
ｍ）、１．５５−１．７（１Ｈ，ｍ）、１．７−２．０
（１Ｈ，ｍ）、２．０−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２
５−２．６（２Ｈ，ｍ）、２．７５−３．０（４Ｈ，
ｍ）、２．８９（６Ｈ，ｓ）、３．５４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．３および１２．５Ｈｚ）、３．６−３．９（１
Ｈ，ｍ）、３．９５−４．２５（５Ｈ，ｍ）、５．１−
５．３（１Ｈ，ｍ）、６．８−７．０（３Ｈ，ｍ）、
７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［６−フルオロ−２
−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−
ヒドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−４−ジメチルカ
ルバモイルオキシ−２−［２−［６−フルオロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−１−オ
クチルオキシカルボニルピロリジン９８４ｍｇ、水素化
リチウムアルミニウム２００ｍｇ、テトラヒドロフラン
２０ｍｌ を用いて製造例１（ｂ）工程と同様に反応
し、後処理して得た濃縮物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５
／１）を用いて精製して、標記化合物３１９ｍｇ（収率
５３％）を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．５５−
１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．８−２．０（２Ｈ，ｍ）、
２．１５−２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．４および１０．１Ｈｚ）、２．３７（３
Ｈ，ｓ）、２．６−２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．８−
３．０（４Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
３および１０．１Ｈｚ）、３．９５−４．１５（２Ｈ，
ｍ）、４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ）、６．８５−
７．０（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３５（５Ｈ，
ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［６−フルオロ−２
−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−
ヒドロキシ−１−メチルピロリジン塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［６
−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］
エチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン３１
９ｍｇを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素
−酢酸エチル溶液０．２３ｍｌを加えた。溶媒を減圧下
に除去し、得られた油状物を酢酸エチルを用いて再結晶
し、濾取し、乾燥して標記化合物３２０ｍｇ（収率９１
％）を無色結晶として得た。 融点 １３６−１３８℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：２．０−
２．２（１Ｈ，ｍ）、２．２−２．６（３Ｈ，ｍ）、
２．８−３．１（５Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、
３．８−４．２５（４Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７（１
Ｈ，ｍ）、６．８５−７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．１−
７．４（５Ｈ，ｍ）。
【００８２】
【製造例１２】 ２−［２−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩（例示化合物番号１−１３４） （ａ）２−［２−［４−フルオロ−２−（２−フェニル
エチル）フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン ４−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノール
１７５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶
解し、氷冷攪拌下にカリウムｔ−ブトキシド１３０ｍｇ
を加えた。反応液に２−（２−クロロエチル）−１−メ
チルピロリジン塩酸塩２２０ｍｇを加え室温で５時間、
次いで５５℃で６時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸
エチルで稀釈し、水および食塩水で順次洗浄した。抽出
液を脱水し減圧濃縮して油状物を得、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：塩化メチレン／
メタノール＝５／１）を用いて精製して、標記化合物８
３．８ｍｇ（収率３２％）を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．５−
１．９（４Ｈ，ｍ）、１．９−２．１（１Ｈ，ｍ）、
２．１−２．７（３Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、
２．８−２．９５（４Ｈ，ｍ）、３．０５−３．１５
（１Ｈ，ｍ）、３．８５−４．１（２Ｈ，ｍ）、６．７
−６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１−７．３５（５Ｈ，
ｍ）。 （ｂ）２−［２−［４−フルオロ−２−（２−フェニル
エチル）フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
塩酸塩 前記工程（ａ）で得た２−［２−［４−フルオロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−１−メ
チルピロリジン８３．８ｍｇを少量の酢酸エチルに溶解
し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液０．０６ｍｌを加
えると結晶が析出したので静置後、濾取し、乾燥して標
記化合物６８．９ｍｇ（収率７４％）を無色結晶として
得た。 融点 １４９−１５１℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．９−
２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．３５（２Ｈ，
ｍ）、２．３５−２．６（２Ｈ，ｍ）、２．７−３．０
（５Ｈ，ｍ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、３．１−３．２
５（１Ｈ，ｍ）、３．８−４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．
１−４．２５（１Ｈ，ｍ）、６．７−６．９５（３Ｈ，
ｍ）、７．０５−７．３５（５Ｈ，ｍ）。
ル）フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩（例示化合物番号１−１３４） （ａ）２−［２−［４−フルオロ−２−（２−フェニル
エチル）フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン ４−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノール
１７５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶
解し、氷冷攪拌下にカリウムｔ−ブトキシド１３０ｍｇ
を加えた。反応液に２−（２−クロロエチル）−１−メ
チルピロリジン塩酸塩２２０ｍｇを加え室温で５時間、
次いで５５℃で６時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸
エチルで稀釈し、水および食塩水で順次洗浄した。抽出
液を脱水し減圧濃縮して油状物を得、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：塩化メチレン／
メタノール＝５／１）を用いて精製して、標記化合物８
３．８ｍｇ（収率３２％）を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．５−
１．９（４Ｈ，ｍ）、１．９−２．１（１Ｈ，ｍ）、
２．１−２．７（３Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、
２．８−２．９５（４Ｈ，ｍ）、３．０５−３．１５
（１Ｈ，ｍ）、３．８５−４．１（２Ｈ，ｍ）、６．７
−６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１−７．３５（５Ｈ，
ｍ）。 （ｂ）２−［２−［４−フルオロ−２−（２−フェニル
エチル）フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
塩酸塩 前記工程（ａ）で得た２−［２−［４−フルオロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−１−メ
チルピロリジン８３．８ｍｇを少量の酢酸エチルに溶解
し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液０．０６ｍｌを加
えると結晶が析出したので静置後、濾取し、乾燥して標
記化合物６８．９ｍｇ（収率７４％）を無色結晶として
得た。 融点 １４９−１５１℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．９−
２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．３５（２Ｈ，
ｍ）、２．３５−２．６（２Ｈ，ｍ）、２．７−３．０
（５Ｈ，ｍ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、３．１−３．２
５（１Ｈ，ｍ）、３．８−４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．
１−４．２５（１Ｈ，ｍ）、６．７−６．９５（３Ｈ，
ｍ）、７．０５−７．３５（５Ｈ，ｍ）。
【００８３】
【製造例１３】 ３−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェ
ノキシ］メチル−１−メチルピペリジン塩酸塩（例示化
合物番号１−１３５） （ａ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［４−フルオ
ロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］メチルピ
ペリジン ４−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノール
１７５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶
解し、氷冷攪拌下にカリウムｔ−ブトキシド１００ｍｇ
を加え１０分間攪拌した。反応液に１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−トシルオキシメチルピペリジン３３０ｍ
ｇを加え室温で３日間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水
および食塩水で順次洗浄し、抽出液を脱水乾燥後減圧濃
縮して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）を用いて精製して、標記化合物２９１ｍｇ（収率８
７％）を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．３−
１．８（３Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．８−
２．１（２Ｈ，ｍ）、２．７−３．１（６Ｈ，ｍ）、
３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８５−
４．０（１Ｈ，ｍ）、４．０−４．２（１Ｈ，ｍ）、
６．６５−６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１−７．３５（５
Ｈ，ｍ）。 （ｂ）３−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシ］メチル−１−メチルピペリジン 前記工程（ａ）で得た１−ｔ−ブトキシカルボニル−３
−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノ
キシ］メチルピペリジン２９１ｍｇ、水素化リチウムア
ルミニウム１００ｍｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌを
用いて製造例１（ｂ）工程と同様に反応し、後処理して
得た濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）を用い
て精製して、標記化合物８９．８ｍｇ（収率３９％）を
油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．０５−
１．３（１Ｈ，ｍ）、１．６−２．０５（５Ｈ，ｍ）、
２．１−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、
２．６−２．９５（５Ｈ，ｍ）、２．９５−３．０５
（１Ｈ，ｍ）、３．７−３．９（２Ｈ，ｍ）、６．７−
６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３５（５Ｈ，
ｍ）。 （ｃ）３−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシ］メチル−１−メチルピペリジン塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た３−［４−フルオロ−２−（２−
フェニルエチル）フェノキシ］メチル−１−メチルピペ
リジン８９．８ｍｇを少量の酢酸エチルに溶解し、４規
定塩化水素−酢酸エチル溶液０．０７ｍｌを加えると結
晶が析出した。これを濾取し、乾燥して標記化合物８
１．７ｍｇ（収率８２％）を無色結晶として得た。 融点 １９３−１９６℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．３−
１．７（１Ｈ，ｍ）、１．８５−２．０５（２Ｈ，
ｍ）、２．２−２．９（８Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，
ｓ）、３．３５−３．６（２Ｈ，ｍ）、３．７−４．０
（２Ｈ，ｍ）、６．６５−６．８（１Ｈ，ｍ）、６．８
−６．９５（２Ｈ，ｍ）、７．１−７．３５（５Ｈ，
ｍ）。
ノキシ］メチル−１−メチルピペリジン塩酸塩（例示化
合物番号１−１３５） （ａ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［４−フルオ
ロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］メチルピ
ペリジン ４−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノール
１７５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶
解し、氷冷攪拌下にカリウムｔ−ブトキシド１００ｍｇ
を加え１０分間攪拌した。反応液に１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−トシルオキシメチルピペリジン３３０ｍ
ｇを加え室温で３日間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水
および食塩水で順次洗浄し、抽出液を脱水乾燥後減圧濃
縮して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）を用いて精製して、標記化合物２９１ｍｇ（収率８
７％）を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．３−
１．８（３Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．８−
２．１（２Ｈ，ｍ）、２．７−３．１（６Ｈ，ｍ）、
３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８５−
４．０（１Ｈ，ｍ）、４．０−４．２（１Ｈ，ｍ）、
６．６５−６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１−７．３５（５
Ｈ，ｍ）。 （ｂ）３−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシ］メチル−１−メチルピペリジン 前記工程（ａ）で得た１−ｔ−ブトキシカルボニル−３
−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）フェノ
キシ］メチルピペリジン２９１ｍｇ、水素化リチウムア
ルミニウム１００ｍｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌを
用いて製造例１（ｂ）工程と同様に反応し、後処理して
得た濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）を用い
て精製して、標記化合物８９．８ｍｇ（収率３９％）を
油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．０５−
１．３（１Ｈ，ｍ）、１．６−２．０５（５Ｈ，ｍ）、
２．１−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、
２．６−２．９５（５Ｈ，ｍ）、２．９５−３．０５
（１Ｈ，ｍ）、３．７−３．９（２Ｈ，ｍ）、６．７−
６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３５（５Ｈ，
ｍ）。 （ｃ）３−［４−フルオロ−２−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシ］メチル−１−メチルピペリジン塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た３−［４−フルオロ−２−（２−
フェニルエチル）フェノキシ］メチル−１−メチルピペ
リジン８９．８ｍｇを少量の酢酸エチルに溶解し、４規
定塩化水素−酢酸エチル溶液０．０７ｍｌを加えると結
晶が析出した。これを濾取し、乾燥して標記化合物８
１．７ｍｇ（収率８２％）を無色結晶として得た。 融点 １９３−１９６℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．３−
１．７（１Ｈ，ｍ）、１．８５−２．０５（２Ｈ，
ｍ）、２．２−２．９（８Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，
ｓ）、３．３５−３．６（２Ｈ，ｍ）、３．７−４．０
（２Ｈ，ｍ）、６．６５−６．８（１Ｈ，ｍ）、６．８
−６．９５（２Ｈ，ｍ）、７．１−７．３５（５Ｈ，
ｍ）。
【００８４】
【製造例１４】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２−［２
−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］フ
ェノキシ］エチル］−４−ラウロイルオキシ−１−メチ
ルピロリジン塩酸塩（例示化合物番号１−４１） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−４−ラウロイルオキシ−１
−メチルピロリジン 製造例２（ｂ）工程で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−
［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−３−メト
キシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒ
ドロキシ−１−メチルピロリジン５１３ｍｇをピリジン
１０ｍｌに溶解し無水ラウリン酸６５２ｍｇを室温で加
えた。これに４−ジメチルアミノピリジン４８ｍｇを加
え室温で３０分攪拌後４０℃で１時間攪拌した。反応液
に酢酸エチルを加えて希釈し、１Ｎ−塩酸で２回、次い
で食塩水で洗浄し、抽出液を脱水乾燥し減圧濃縮した。
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）で精
製して、標記化合物６８４ｍｇ（収率９１％）を無色油
状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．８８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１５−１．４（１
６Ｈ，ｍ）、１．４５−１．８５（３Ｈ，ｍ）、１．８
５−２．１（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．３（２Ｈ，
ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．３
８（３Ｈ，ｓ）、２．５５−２．７（１Ｈ，ｍ）、２．
７−３．０（４Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．６および１０．７Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、
３．８５−４．０５（２Ｈ，ｍ）、５．０５−５．２
（１Ｈ，ｍ）、６．６−７．０５（６Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−４−ラウロイルオキシ−１
−メチルピロリジン塩酸塩 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４
−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ラウロ
イルオキシ−１−メチルピロリジン６８４ｍｇをジオキ
サン１０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶
液０．４５ｍｌを加え減圧濃縮した。これにヘキサンを
加えて結晶化し、濾取、乾燥して標記化合物４８５ｍｇ
（収率６７％）を無色結晶として得た。 融点 ４９−５３℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．８８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．４（１６
Ｈ，ｍ）、１．４−１．７（２Ｈ，ｍ）、２．２１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．３−２．５（２Ｈ，
ｍ）、２．５−２．７（２Ｈ，ｍ）、２．７５−３．０
（５Ｈ，ｍ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、３．４５−３．
７（１Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．９−４．
０５（１Ｈ，ｍ）、４．１−４．２５（１Ｈ，ｍ）、
４．２５−４．４５（１Ｈ，ｍ）、５．３−５．４（１
Ｈ，ｍ）、６．５５−７．０５（６Ｈ，ｍ）。
−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］フ
ェノキシ］エチル］−４−ラウロイルオキシ−１−メチ
ルピロリジン塩酸塩（例示化合物番号１−４１） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−４−ラウロイルオキシ−１
−メチルピロリジン 製造例２（ｂ）工程で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−
［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−３−メト
キシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒ
ドロキシ−１−メチルピロリジン５１３ｍｇをピリジン
１０ｍｌに溶解し無水ラウリン酸６５２ｍｇを室温で加
えた。これに４−ジメチルアミノピリジン４８ｍｇを加
え室温で３０分攪拌後４０℃で１時間攪拌した。反応液
に酢酸エチルを加えて希釈し、１Ｎ−塩酸で２回、次い
で食塩水で洗浄し、抽出液を脱水乾燥し減圧濃縮した。
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）で精
製して、標記化合物６８４ｍｇ（収率９１％）を無色油
状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．８８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１５−１．４（１
６Ｈ，ｍ）、１．４５−１．８５（３Ｈ，ｍ）、１．８
５−２．１（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．３（２Ｈ，
ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．３
８（３Ｈ，ｓ）、２．５５−２．７（１Ｈ，ｍ）、２．
７−３．０（４Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．６および１０．７Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、
３．８５−４．０５（２Ｈ，ｍ）、５．０５−５．２
（１Ｈ，ｍ）、６．６−７．０５（６Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−４−ラウロイルオキシ−１
−メチルピロリジン塩酸塩 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４
−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ラウロ
イルオキシ−１−メチルピロリジン６８４ｍｇをジオキ
サン１０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶
液０．４５ｍｌを加え減圧濃縮した。これにヘキサンを
加えて結晶化し、濾取、乾燥して標記化合物４８５ｍｇ
（収率６７％）を無色結晶として得た。 融点 ４９−５３℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．８８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．４（１６
Ｈ，ｍ）、１．４−１．７（２Ｈ，ｍ）、２．２１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．３−２．５（２Ｈ，
ｍ）、２．５−２．７（２Ｈ，ｍ）、２．７５−３．０
（５Ｈ，ｍ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、３．４５−３．
７（１Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．９−４．
０５（１Ｈ，ｍ）、４．１−４．２５（１Ｈ，ｍ）、
４．２５−４．４５（１Ｈ，ｍ）、５．３−５．４（１
Ｈ，ｍ）、６．５５−７．０５（６Ｈ，ｍ）。
【００８５】
【製造例１５】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−クロロ−２−（２−
フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキ
シ−１−メチルピロリジン（例示化合物番号１−１３
７） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−クロロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−１−エ
トキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン ４−クロロ−２−（２−フェニルエチル）フェノール５
００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶
解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド２７０ｍｇおよ
び、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−クロロエチル）−１−
エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン５２０
ｍｇを用い製造例１（ａ）工程と同様に反応し、抽出し
て油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で
精製して、標記化合物２６０ｍｇ（収率２９％）を油状
物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．１−
１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．７５−２．０（２Ｈ，
ｍ）、２．０５−２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．８５（４
Ｈ，ｓ）、３．４−３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．４１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２および１１．９Ｈｚ）、３．
９−４．３（５Ｈ，ｍ）、４．３−４．４５（１Ｈ，
ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０
５−７．３５（７Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−クロロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒ
ドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４
−クロロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エ
チル］−１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロ
リジン２６０ｍｇを、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、水
素化リチウムアルミニウム７０ｍｇを用いて製造例１
（ｂ）工程と同様に反応し、後処理して得た濃縮物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：塩化メ
チレン／メタノール＝５／１）を用いて精製して、無色
固体の標記化合物１０３ｍｇ（収率４６％）を得た。 融点 ６５−６８℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．７−
２．０５（３Ｈ，ｍ）、２．１５−２．４（１Ｈ，
ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９および１０．
５Ｈｚ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．７５−２．９５
（１Ｈ，ｍ）、２．８６（４Ｈ，ｓ）、３．５５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１および１０．５Ｈｚ）、３．８５
−４．１（２Ｈ，ｍ）、４．３５−４．５（１Ｈ，
ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０
５−７．３５（７Ｈ，ｍ）。
フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキ
シ−１−メチルピロリジン（例示化合物番号１−１３
７） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−クロロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−１−エ
トキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン ４−クロロ−２−（２−フェニルエチル）フェノール５
００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶
解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド２７０ｍｇおよ
び、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−クロロエチル）−１−
エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン５２０
ｍｇを用い製造例１（ａ）工程と同様に反応し、抽出し
て油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で
精製して、標記化合物２６０ｍｇ（収率２９％）を油状
物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．１−
１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．７５−２．０（２Ｈ，
ｍ）、２．０５−２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．８５（４
Ｈ，ｓ）、３．４−３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．４１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２および１１．９Ｈｚ）、３．
９−４．３（５Ｈ，ｍ）、４．３−４．４５（１Ｈ，
ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０
５−７．３５（７Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−クロロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒ
ドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４
−クロロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エ
チル］−１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロ
リジン２６０ｍｇを、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、水
素化リチウムアルミニウム７０ｍｇを用いて製造例１
（ｂ）工程と同様に反応し、後処理して得た濃縮物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：塩化メ
チレン／メタノール＝５／１）を用いて精製して、無色
固体の標記化合物１０３ｍｇ（収率４６％）を得た。 融点 ６５−６８℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．７−
２．０５（３Ｈ，ｍ）、２．１５−２．４（１Ｈ，
ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９および１０．
５Ｈｚ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．７５−２．９５
（１Ｈ，ｍ）、２．８６（４Ｈ，ｓ）、３．５５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１および１０．５Ｈｚ）、３．８５
−４．１（２Ｈ，ｍ）、４．３５−４．５（１Ｈ，
ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０
５−７．３５（７Ｈ，ｍ）。
【００８６】
【製造例１６】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−ブロモ−２−（２−
フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキ
シ−１−メチルピロリジン（例示化合物番号１−１３
８） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−ブロモ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−１−エ
トキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン４−ブロ
モ−２−（２−フェニルエチル）フェノール５００ｍｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解し、氷
冷下カリウムｔ−ブトキシド２２０ｍｇおよび、（２
Ｓ，４Ｒ）−２−（２−クロロエチル）−１−エトキシ
カルボニル−４−ヒドロキシピロリジン４４０ｍｇを用
い製造例１（ａ）工程と同様に反応し、抽出して油状物
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し
て、標記化合物２８０ｍｇ（収率３４％）を油状物とし
て得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．１−
１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．７５−２．６（４Ｈ，
ｍ）、２．８５（４Ｈ，ｓ）、３．４−３．７５（１
Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２および１
１．９Ｈｚ）、３．９−４．３（５Ｈ，ｍ）、４．３−
４．４５（１Ｈ，ｍ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、７．１５−７．３５（７Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−ブロモ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒ
ドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４
−ブロモ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エ
チル］−１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロ
リジン２８０ｍｇを、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、水
素化リチウムアルミニウム７０ｍｇを用いて製造例１
（ｂ）工程と同様に反応し、後処理して得た濃縮物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：塩化メ
チレン／メタノール＝５／１）を用いて精製して、無色
固体の標記化合物１１３ｍｇ（収率４６％）を得た。 融点 ６３−６６℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．７−
２．０５（３Ｈ，ｍ）、２．１−２．３５（１Ｈ，
ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９および１０．
４Ｈｚ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．７−２．９５
（１Ｈ，ｍ）、２．８６（４Ｈ，ｓ）、３．５２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１および１０．４Ｈｚ）、３．９−
４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．３５−４．５（１Ｈ，
ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１
５−７．３５（７Ｈ，ｍ）。
フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキ
シ−１−メチルピロリジン（例示化合物番号１−１３
８） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−ブロモ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−１−エ
トキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン４−ブロ
モ−２−（２−フェニルエチル）フェノール５００ｍｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解し、氷
冷下カリウムｔ−ブトキシド２２０ｍｇおよび、（２
Ｓ，４Ｒ）−２−（２−クロロエチル）−１−エトキシ
カルボニル−４−ヒドロキシピロリジン４４０ｍｇを用
い製造例１（ａ）工程と同様に反応し、抽出して油状物
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し
て、標記化合物２８０ｍｇ（収率３４％）を油状物とし
て得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．１−
１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．７５−２．６（４Ｈ，
ｍ）、２．８５（４Ｈ，ｓ）、３．４−３．７５（１
Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２および１
１．９Ｈｚ）、３．９−４．３（５Ｈ，ｍ）、４．３−
４．４５（１Ｈ，ｍ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、７．１５−７．３５（７Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４−ブロモ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒ
ドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［４
−ブロモ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エ
チル］−１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロ
リジン２８０ｍｇを、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、水
素化リチウムアルミニウム７０ｍｇを用いて製造例１
（ｂ）工程と同様に反応し、後処理して得た濃縮物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：塩化メ
チレン／メタノール＝５／１）を用いて精製して、無色
固体の標記化合物１１３ｍｇ（収率４６％）を得た。 融点 ６３−６６℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．７−
２．０５（３Ｈ，ｍ）、２．１−２．３５（１Ｈ，
ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９および１０．
４Ｈｚ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．７−２．９５
（１Ｈ，ｍ）、２．８６（４Ｈ，ｓ）、３．５２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１および１０．４Ｈｚ）、３．９−
４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．３５−４．５（１Ｈ，
ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１
５−７．３５（７Ｈ，ｍ）。
【００８７】
【製造例１７】 （２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［５−クロロ−２−（２−
フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキ
シ−１−メチルピロリジン塩酸塩（例示化合物番号１−
１４０） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［５−クロロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ジ
メチルカルバモイルオキシ−１−オクチルオキシカルボ
ニルピロリジン ５−クロロ−２−（２−フェニルエチル）フェノール６
８０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶
解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド３６０ｍｇを加え
１０分間攪拌した。反応液に（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２
−クロロエチル）−４−ジメチルカルバモイルオキシ−
１−オクチルオキシカルボニルピロリジン１０００ｍｇ
を加え製造例５（ａ）工程と同様に反応し、抽出して油
状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製
して、標記化合物１．３８ｇ（収率９１％）を油状物と
して得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．８−
１．０（３Ｈ，ｍ）、１．１５−１．４５（１０Ｈ，
ｍ）、１．４５−１．７（２Ｈ，ｍ）、１．７５−２．
１５（２Ｈ，ｍ）、２．２５−２．７（２Ｈ，ｍ）、
２．７−３．０（４Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、
２．８７（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．１および１２．６Ｈｚ）、３．６−３．９（１Ｈ，
ｍ）、３．９−４．３（５Ｈ，ｍ）、５．１−５．３
（１Ｈ，ｍ）、６．７−６．９（２Ｈ，ｍ）、６．９７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１−７．３５（５
Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［５−クロロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒ
ドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［５
−クロロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エ
チル］−４−ジメチルカルバモイルオキシ−１−オクチ
ルオキシカルボニルピロリジン１３８０ｍｇ、水素化リ
チウムアルミニウム４５０ｍｇ、テトラヒドロフラン２
０ｍｌを用いて製造例１（ｂ）工程と同様に反応し、後
処理して得た濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）
を用いて精製して無色固体の標記化合物２５６ｍｇ（収
率３０％）を得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．６−
１．８（１Ｈ，ｍ）、１．８−２．０５（２Ｈ，ｍ）、
２．１−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．４および１０．１Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ，
ｓ）、２．６−２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．８−２．９
５（４Ｈ，ｍ）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３お
よび１０．１Ｈｚ）、３．９−４．１（２Ｈ，ｍ）、
４．３５−４．５（１Ｈ，ｍ）、６．７５−６．９（２
Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．１−７．３５（５Ｈ，ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［５−クロロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒ
ドロキシ−１−メチルピロリジン塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［５
−クロロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エ
チル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン２５６
ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−酢
酸エチル溶液０．１８ｍｌを加えた。溶媒を減圧下に除
去し、得られた油状物を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し静
置すると結晶が析出した。これを濾取し、乾燥して標記
化合物１８３ｍｇ（収率６５％）を無色結晶として得
た。 融点 ９９−１０２℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：２．０５−
２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９および１３．８Ｈｚ）、２．３５−２．６５（２
Ｈ，ｍ）、２．８−３．０（５Ｈ，ｍ）、２．８６（３
Ｈ，ｓ）、３．７−３．９（１Ｈ，ｍ）、３．９−４．
２５（３Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７（１Ｈ，ｍ）、
６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．８５−
７．０（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、７．１−７．３５（５Ｈ，ｍ）。
フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒドロキ
シ−１−メチルピロリジン塩酸塩（例示化合物番号１−
１４０） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［５−クロロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ジ
メチルカルバモイルオキシ−１−オクチルオキシカルボ
ニルピロリジン ５−クロロ−２−（２−フェニルエチル）フェノール６
８０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶
解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド３６０ｍｇを加え
１０分間攪拌した。反応液に（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２
−クロロエチル）−４−ジメチルカルバモイルオキシ−
１−オクチルオキシカルボニルピロリジン１０００ｍｇ
を加え製造例５（ａ）工程と同様に反応し、抽出して油
状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製
して、標記化合物１．３８ｇ（収率９１％）を油状物と
して得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：０．８−
１．０（３Ｈ，ｍ）、１．１５−１．４５（１０Ｈ，
ｍ）、１．４５−１．７（２Ｈ，ｍ）、１．７５−２．
１５（２Ｈ，ｍ）、２．２５−２．７（２Ｈ，ｍ）、
２．７−３．０（４Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、
２．８７（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．１および１２．６Ｈｚ）、３．６−３．９（１Ｈ，
ｍ）、３．９−４．３（５Ｈ，ｍ）、５．１−５．３
（１Ｈ，ｍ）、６．７−６．９（２Ｈ，ｍ）、６．９７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１−７．３５（５
Ｈ，ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［５−クロロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒ
ドロキシ−１−メチルピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［５
−クロロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エ
チル］−４−ジメチルカルバモイルオキシ−１−オクチ
ルオキシカルボニルピロリジン１３８０ｍｇ、水素化リ
チウムアルミニウム４５０ｍｇ、テトラヒドロフラン２
０ｍｌを用いて製造例１（ｂ）工程と同様に反応し、後
処理して得た濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）
を用いて精製して無色固体の標記化合物２５６ｍｇ（収
率３０％）を得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．６−
１．８（１Ｈ，ｍ）、１．８−２．０５（２Ｈ，ｍ）、
２．１−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．４および１０．１Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ，
ｓ）、２．６−２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．８−２．９
５（４Ｈ，ｍ）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３お
よび１０．１Ｈｚ）、３．９−４．１（２Ｈ，ｍ）、
４．３５−４．５（１Ｈ，ｍ）、６．７５−６．９（２
Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．１−７．３５（５Ｈ，ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［５−クロロ−２−
（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］−４−ヒ
ドロキシ−１−メチルピロリジン塩酸塩 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［５
−クロロ−２−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エ
チル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン２５６
ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−酢
酸エチル溶液０．１８ｍｌを加えた。溶媒を減圧下に除
去し、得られた油状物を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し静
置すると結晶が析出した。これを濾取し、乾燥して標記
化合物１８３ｍｇ（収率６５％）を無色結晶として得
た。 融点 ９９−１０２℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：２．０５−
２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９および１３．８Ｈｚ）、２．３５−２．６５（２
Ｈ，ｍ）、２．８−３．０（５Ｈ，ｍ）、２．８６（３
Ｈ，ｓ）、３．７−３．９（１Ｈ，ｍ）、３．９−４．
２５（３Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７（１Ｈ，ｍ）、
６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．８５−
７．０（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、７．１−７．３５（５Ｈ，ｍ）。
【００８８】
【製造例１８】 （２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［２−［２−
［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］
エチル］−１−メチルピロリジン塩酸塩（例示化合物番
号１−１３） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−エト
キシカルボニル−２−［２−［２−［２−（３−メトキ
シフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］ピロリジン ２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノー
ル５００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌ
に溶解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド２７０ｍｇを
加え１５分間攪拌した。反応液に（２Ｓ，４Ｒ）−４−
ベンジルオキシ−１−エトキシカルボニル−２−［２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ピロリジン
１１９０ｍｇを加え製造例５（ａ）工程と同様に反応
し、抽出して油状物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
４／１）で精製して、標記化合物８６０ｍｇ（収率７８
％）を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm： １．１−
１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．７５−２．１（２Ｈ，
ｍ）、２．２−２．６（２Ｈ，ｍ）、２．８−３．０
（４Ｈ，ｍ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６およ
び１１．９Ｈｚ）、３．５５−４．３（７Ｈ，ｍ）、
３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、６．６
５−６．９（５Ｈ，ｍ）、７．０５−７．４（８Ｈ，
ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−２−［２−［２−［２−（３−メトキシフ
ェニル）エチル］フェノキシ］エチル］ピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオ
キシ−１−エトキシカルボニル−２−［２−［２−［２
−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］ピロリジン８５３ｍｇをエタノール６ｍｌ中５％パ
ラジウム−炭素触媒８５ｍｇを用いて６０℃で７時間、
水素気流中で攪拌しベンジル基を除去した。反応液を冷
却し、触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して得た濃縮物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物６５
０ｍｇ（収率９３％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．１−
１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．７−２．３（３Ｈ，ｍ）、
２．３−２．６（１Ｈ，ｍ）、２．８−３．０（４Ｈ，
ｍ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６および１１．
９Ｈｚ）、３．５−３．９（１Ｈ，ｍ）、３．７８（３
Ｈ，ｓ）、３．９５−４．３（５Ｈ，ｍ）、４．３５−
４．５（１Ｈ，ｍ）、６．７−６．９５（５Ｈ，ｍ）、
７．１−７．３（３Ｈ，ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［２−
［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノ
キシ］エチル］−１−メチルピロリジン 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−２−［２−［２−［２−
（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］ピロリジン６４０ｍｇ、水素化リチウムアルミニウ
ム１７６ｍｇ、テトラヒドロフラン３０ｍｌを用いて製
造例１（ｂ）工程と同様に反応し、後処理して得た濃縮
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：
塩化メチレン／メタノール＝１０／１）を用いて精製
し、標記化合物５２３ｍｇ（収率９５％）を無色油状物
として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．７−
２．５（５Ｈ，ｍ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、２．８−
３．０（５Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
９および１０．６Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．
９−４．２（２Ｈ，ｍ）、４．４−４．５（１Ｈ，
ｍ）、６．７−７．０（５Ｈ，ｍ）、７．１−７．３
（３Ｈ，ｍ）。 （ｄ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［２−
［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノ
キシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸塩 前記工程（ｃ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
−２−［２−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン５
２０ｍｇをジオキサン５ｍｌに溶解し、４規定塩化水素
−ジオキサン溶液１．１ｍｌを加えた。溶媒を減圧下に
除去し、得られた油状物を塩化メチレン２ｍｌに溶解し
酢酸エチル４０ｍｌを加えて室温に静置すると結晶が析
出した。これをろ取し、乾燥して標記化合物４２０ｍｇ
（収率７３％）を無色結晶として得た。 融点 １００−１０２℃。 ＮＭＲスペクトル(400MHz、CDCl3 ＋D2O) δ ppm：２．
０−２．２（１Ｈ，ｍ）、２．３−２．６５（３Ｈ，
ｍ）、２．７５−３．１（５Ｈ，ｍ）、２．８８（３
Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．８−４．３（４
Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７（１Ｈ，ｍ）、６．７−
６．８（３Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．
１−７．３（３Ｈ，ｍ）。
［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］
エチル］−１−メチルピロリジン塩酸塩（例示化合物番
号１−１３） （ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−エト
キシカルボニル−２−［２−［２−［２−（３−メトキ
シフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］ピロリジン ２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノー
ル５００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌ
に溶解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド２７０ｍｇを
加え１５分間攪拌した。反応液に（２Ｓ，４Ｒ）−４−
ベンジルオキシ−１−エトキシカルボニル−２−［２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ピロリジン
１１９０ｍｇを加え製造例５（ａ）工程と同様に反応
し、抽出して油状物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
４／１）で精製して、標記化合物８６０ｍｇ（収率７８
％）を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm： １．１−
１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．７５−２．１（２Ｈ，
ｍ）、２．２−２．６（２Ｈ，ｍ）、２．８−３．０
（４Ｈ，ｍ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６およ
び１１．９Ｈｚ）、３．５５−４．３（７Ｈ，ｍ）、
３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、６．６
５−６．９（５Ｈ，ｍ）、７．０５−７．４（８Ｈ，
ｍ）。 （ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−２−［２−［２−［２−（３−メトキシフ
ェニル）エチル］フェノキシ］エチル］ピロリジン 前記工程（ａ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオ
キシ−１−エトキシカルボニル−２−［２−［２−［２
−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］ピロリジン８５３ｍｇをエタノール６ｍｌ中５％パ
ラジウム−炭素触媒８５ｍｇを用いて６０℃で７時間、
水素気流中で攪拌しベンジル基を除去した。反応液を冷
却し、触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して得た濃縮物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物６５
０ｍｇ（収率９３％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．１−
１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．７−２．３（３Ｈ，ｍ）、
２．３−２．６（１Ｈ，ｍ）、２．８−３．０（４Ｈ，
ｍ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６および１１．
９Ｈｚ）、３．５−３．９（１Ｈ，ｍ）、３．７８（３
Ｈ，ｓ）、３．９５−４．３（５Ｈ，ｍ）、４．３５−
４．５（１Ｈ，ｍ）、６．７−６．９５（５Ｈ，ｍ）、
７．１−７．３（３Ｈ，ｍ）。 （ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［２−
［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノ
キシ］エチル］−１−メチルピロリジン 前記工程（ｂ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−２−［２−［２−［２−
（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］ピロリジン６４０ｍｇ、水素化リチウムアルミニウ
ム１７６ｍｇ、テトラヒドロフラン３０ｍｌを用いて製
造例１（ｂ）工程と同様に反応し、後処理して得た濃縮
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：
塩化メチレン／メタノール＝１０／１）を用いて精製
し、標記化合物５２３ｍｇ（収率９５％）を無色油状物
として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz、CDCl3) δ ppm：１．７−
２．５（５Ｈ，ｍ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、２．８−
３．０（５Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
９および１０．６Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．
９−４．２（２Ｈ，ｍ）、４．４−４．５（１Ｈ，
ｍ）、６．７−７．０（５Ｈ，ｍ）、７．１−７．３
（３Ｈ，ｍ）。 （ｄ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［２−
［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノ
キシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸塩 前記工程（ｃ）で得た（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
−２−［２−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン５
２０ｍｇをジオキサン５ｍｌに溶解し、４規定塩化水素
−ジオキサン溶液１．１ｍｌを加えた。溶媒を減圧下に
除去し、得られた油状物を塩化メチレン２ｍｌに溶解し
酢酸エチル４０ｍｌを加えて室温に静置すると結晶が析
出した。これをろ取し、乾燥して標記化合物４２０ｍｇ
（収率７３％）を無色結晶として得た。 融点 １００−１０２℃。 ＮＭＲスペクトル(400MHz、CDCl3 ＋D2O) δ ppm：２．
０−２．２（１Ｈ，ｍ）、２．３−２．６５（３Ｈ，
ｍ）、２．７５−３．１（５Ｈ，ｍ）、２．８８（３
Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．８−４．３（４
Ｈ，ｍ）、４．５５−４．７（１Ｈ，ｍ）、６．７−
６．８（３Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．
１−７．３（３Ｈ，ｍ）。
【００８９】
【製剤例１】 カプセル剤 製造例３の化合物 20.0 mg 乳糖 158.7 トウモロコシデンプン 70.0 ステアリン酸マグネシウム 1.3 250 mg 上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通し
た後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とする。
た後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とする。
【００９０】
【製剤例２】 錠剤 製造例３の化合物 20.0 mg 乳糖 154.0 トウモロコシデンプン 25.0 ステアリン酸マグネシウム 1.0 200 mg 上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠
２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣
を施すことができる。
２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣
を施すことができる。
【００９１】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、すぐれた膵炎抑制作用を有し、毒性が弱いため、
膵炎の治療剤又は予防剤（好適には、治療剤）として有
用である。また、Ｒ4 がアシルオキシ−ヘテロシクリル
基（特に、脂肪族アシルオキシーピロリジニル基）であ
る化合物は、胃への刺激性が少ないという特性を有す
る。
物は、すぐれた膵炎抑制作用を有し、毒性が弱いため、
膵炎の治療剤又は予防剤（好適には、治療剤）として有
用である。また、Ｒ4 がアシルオキシ−ヘテロシクリル
基（特に、脂肪族アシルオキシーピロリジニル基）であ
る化合物は、胃への刺激性が少ないという特性を有す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/22 211/22 265/30 265/30 279/12 279/12
Claims (14)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、水素原子又はハロゲン原子を示し、 Ｒ2 及びＲ3 は、同一または異なって、水素原子、ハロ
ゲン原子又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基を示し、 Ｒ4 は、置換されていてもよい、酸素又は硫黄原子を含
んでいてもよい５乃至６員環状アミノ基（該置換基は、
炭素原子上の置換基としては、ヒドロキシ基又は二重結
合を含んでいてもよいＣ1 −Ｃ20脂肪族アシルオキシ基
を示し、窒素原子上の置換基としては、Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル基を示す。）を示し、 Ａは、Ｃ1 −Ｃ4 アルキレン基を示す。］を有するジア
リールアルカン誘導体又はその薬理上許容される塩を有
効成分とする膵炎治療剤あるいは予防剤。 - 【請求項２】有効成分が、 Ｒ1 が、水素原子、弗素原子又は塩素原子であるジアリ
ールアルカン誘導体又はその薬理上許容される塩である
請求項１の膵炎治療剤あるいは予防剤。 - 【請求項３】有効成分が、 Ｒ1 が、水素原子又は弗素原子であるジアリールアルカ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩である請求項１の
膵炎治療剤あるいは予防剤。 - 【請求項４】有効成分が、 Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子、弗素原
子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基であるジアリ
ールアルカン誘導体又はその薬理上許容される塩である
請求項１乃至３より選択されるいずれか一項の膵炎治療
剤あるいは予防剤。 - 【請求項５】有効成分が、 Ｒ2 が、水素原子、弗素原子又は塩素原子であり、Ｒ3
が、メトキシ基であるジアリールアルカン誘導体又はそ
の薬理上許容される塩である請求項１乃至３より選択さ
れるいずれか一項の膵炎治療剤あるいは予防剤。 - 【請求項６】有効成分が、 Ｒ2 が、水素原子又は弗素原子であり、Ｒ3 が、メトキ
シ基であるジアリールアルカン誘導体又はその薬理上許
容される塩である請求項１乃至３より選択されるいずれ
か一項の膵炎治療剤あるいは予防剤。 - 【請求項７】有効成分が、 Ｒ4 が、置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペ
リジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基
（該置換基は、炭素原子上の置換基としては、ヒドロキ
シ基、Ｃ2 −Ｃ5 脂肪族アシルオキシ基、Ｃ8 −Ｃ18脂
肪族アシルオキシ基、アクリロイル基、クロトノイル
基、オレオイル基又はリノレオイル基を示し、窒素原子
上の置換基としては、メチル基又はエチル基を示す。）
であるジアリールアルカン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩である請求項１乃至６より選択されるいずれか一
項の膵炎治療剤あるいは予防剤。 - 【請求項８】有効成分が、 Ｒ4 が、置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペ
リジニル基又はモルホリニル基（該置換基は、炭素原子
上の置換基としては、ヒドロキシ基又はＣ8 −Ｃ18脂肪
族アシルオキシ基を示し、窒素原子上の置換基として
は、メチル基を示す。）であるジアリールアルカン誘導
体又はその薬理上許容される塩である請求項１乃至６よ
り選択されるいずれか一項の膵炎治療剤あるいは予防
剤。 - 【請求項９】有効成分が、 Ｒ4 が、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−メ
チル−２−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリ
ジニル、４−オクタノイルオキシ−２−ピロリジニル、
４−デカノイルオキシ−２−ピロリジニル、４−ラウロ
イルオキシ−２−ピロリジニル、４−ミリストイルオキ
シ−２−ピロリジニル、４−パルミトイルオキシ−２−
ピロリジニル、４−ステアロイルオキシ−２−ピロリジ
ニル、１−メチル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−オクタノイルオキシ−２−ピロリ
ジニル、１−メチル−４−デカノイルオキシ−２−ピロ
リジニル、１−メチル−４−ラウロイルオキシ−２−ピ
ロリジニル、１−メチル−４−ミリストイルオキシ−２
−ピロリジニル、１−メチル−４−パルミトイルオキシ
−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ステアロイルオ
キシ−２−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペ
リジニル、４−ピペリジニル、１−メチル−２−ピペリ
ジニル、１−メチル−３−ピペリジニル、１−メチル−
４−ピペリジニル、２−モルホリニル又は４−メチル−
２−モルホリニル基であるジアリールアルカン誘導体又
はその薬理上許容される塩である請求項１乃至６より選
択されるいずれか一項の膵炎治療剤あるいは予防剤。 - 【請求項１０】有効成分が、 Ｒ4 が、２−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジ
ニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、４−デカノ
イルオキシ−２−ピロリジニル、４−ラウロイルオキシ
−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ヒドロキシ−２
−ピロリジニル、１−メチル−４−デカノイルオキシ−
２−ピロリジニル又は１−メチル−４−ラウロイルオキ
シ−２−ピロリジニル基であるジアリールアルカン誘導
体又はその薬理上許容される塩である請求項１乃至６よ
り選択されるいずれか一項の膵炎治療剤あるいは予防
剤。 - 【請求項１１】有効成分が、 Ａが、Ｃ1 −Ｃ3 アルキレン基であるジアリールアルカ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩である請求項１乃
至１０より選択されるいずれか一項の膵炎治療剤あるい
は予防剤。 - 【請求項１２】有効成分が、 Ａが、メチレン基又はエチレン基であるジアリールアル
カン誘導体又はその薬理上許容される塩である請求項１
乃至１０より選択されるいずれか一項の膵炎治療剤ある
いは予防剤。 - 【請求項１３】有効成分が、 Ａが、エチレン基であるジアリールアルカン誘導体又は
その薬理上許容される塩である請求項１乃至１０より選
択されるいずれか一項の膵炎治療剤あるいは予防剤。 - 【請求項１４】有効成分が、 ４−ヒドロキシ−２−［２−［２−［２−（３−メトキ
シフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチ
ルピロリジン、 ２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン、 ２−［２−［２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン、 ２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ
−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン、 ４−デカノイルオキシ−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−１−メチルピロリジン、 ４−デカノイルオキシ−２−［２−［２−［２−（４−
フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキ
シ］エチル］−１−メチルピロリジン、 ４−デカノイルオキシ−２−［２−［４−フルオロ−２
−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン、 ４−ラウロイルオキシ−２−［２−［２−［２−（３−
メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１
−メチルピロリジン、 ２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ラウロ
イルオキシ−１−メチルピロリジン、 ２−［２−［２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４−ラウロ
イルオキシ−１−メチルピロリジン又は ２−［２−［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ
−３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］−４−ラウロイルオキシ−１−メチルピロリジン又
はそれらの薬理上許容される塩である請求項１の膵炎治
療剤あるいは予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32557897A JPH10212232A (ja) | 1996-11-28 | 1997-11-27 | ジアリールアルカン誘導体を有効成分とする膵炎治療剤又は予防剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31774696 | 1996-11-28 | ||
| JP8-317746 | 1996-11-28 | ||
| JP32557897A JPH10212232A (ja) | 1996-11-28 | 1997-11-27 | ジアリールアルカン誘導体を有効成分とする膵炎治療剤又は予防剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10212232A true JPH10212232A (ja) | 1998-08-11 |
Family
ID=26569132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32557897A Pending JPH10212232A (ja) | 1996-11-28 | 1997-11-27 | ジアリールアルカン誘導体を有効成分とする膵炎治療剤又は予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10212232A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006118212A1 (ja) | 2005-04-27 | 2006-11-09 | Umn Pharma Inc. | 膵炎の予防および治療剤 |
| KR100712799B1 (ko) | 2005-05-25 | 2007-06-04 | 주식회사 파마코스텍 | 팔라듐 촉매를 이용한 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀 및 그의 중간체의 제조 방법 |
-
1997
- 1997-11-27 JP JP32557897A patent/JPH10212232A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006118212A1 (ja) | 2005-04-27 | 2006-11-09 | Umn Pharma Inc. | 膵炎の予防および治療剤 |
| KR100712799B1 (ko) | 2005-05-25 | 2007-06-04 | 주식회사 파마코스텍 | 팔라듐 촉매를 이용한 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀 및 그의 중간체의 제조 방법 |
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