CN101001630A - 选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂与pdev抑制剂的组合 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)和第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂的组合。这种组合特别用于治疗疼痛。

Description

选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂与PDEV抑制剂的组合

发明领域

本发明涉及一种选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)与第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂的组合，并涉及包括该组合的药物组合物，以及该组合的用途。

背景技术

去甲肾上腺素(noradrenaline/norpepinephrine)是中枢神经***中重要的单胺类神经传导物质。正常量的去甲肾上腺素可诱使驱动，并具有回收的能力。而去甲肾上腺素传导不正常，尤其是去甲肾上腺素低于正常量，会导致各种精神上、行为上及神经性疾病，尤其是忧郁症，其特征为多种症状，包括缺乏活力、生活动力与兴趣(参见R.J.Baldessarini，“Drugs and Treatment of Psychiatric Disorders：Depressionand Mania”，Goodman与Gilman’sT he Pharmacological Basis ofTherapeutics，McGraw-Hill，NY，pp.432-439，1996)。

去甲肾上腺素穿越第一神经元的末端，通过一个称为突触间隙的小沟，并结合至第二神经元表面上的受体分子。这种结合会引起细胞内变化，引发或活化第二(突触后)神经元的反应或改变。神经传导的去活化作用主要通过神经传导物质被第一(突触前)神经元再吸收而发生。因此，阻断这种再吸收的化合物(称为去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI))可以提高去甲肾上腺素在突触的量，并有助于矫正去甲肾上腺素传导的不正常情况。这种去甲肾上腺素再吸收抑制剂的例子为瑞波西汀(reboxetine)(R，R/S，S)-(2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉)。已知瑞波西汀可有效地从短期(即少于8周)或长期上治疗忧郁症(参见S.A.Montgomery，Reboxetine：Additional Benefits to theDepressed Patient，Psychopharmacol(Oxf)11：4 Suppl.，S9-15(摘要)，1997)。WO-A-01/01973公开了使用瑞波西汀的特定对映异构体(S，S)-瑞波西汀治疗慢性疼痛、外周神经病、失禁(包括压迫性失禁、先天压迫性失禁以及混合性失禁)、纤维肌痛和其它身心失调及偏头痛。

PDEV抑制剂是抑制第五型环状鸟苷3’，5’-一磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDEV)活性的化合物。例子有西地那非(Sildenafil，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，Viagra)，其最初被描述成治疗数种心血管疾病，随后证实为首个有效治疗男性***障碍(MED)的口服药物。EP-A-1129706和WO-A-01/26659已描述了使用PDEV抑制剂治疗神经性疾病。最近Jain等人，Brain Research，909，170-178(2001)；Asomoza-Espinosa等人，Eur.J.Pharm.，418，195-200(2001)；和Mixcoatl-Zecutal等人，Eur.J.Pharm.，400，81-87(2001)描述了西地那非的止痛效果。

目前正需要一种更好的疼痛治疗方法，例如，在较低剂量下活性较高，对广范围的疼痛病状均有活性，较不会产生副作用，作用更快且作用时间更长。

出乎意料地，目前发现选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)与第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂的组合治疗在疼痛治疗方面可提供显著效果，尤其是与单独使用其中任一药剂时比较。这种组合产生出人意料的协同效果，产生较单独使用任一药剂时效力更强。

目前认为，阻断脊髓疼痛突触处去甲肾上腺素的再吸收作用可以通过抑制疼痛信号沿神经轴传递而减少疼痛感。进一步认为，抑制PDEV可以增进由于引发疼痛的症状(如慢性糖尿病)而受损的周边神经血管灌流。使用选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)与第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂的组合治疗疼痛，观察到的出人意料的协同作用可以降低向中枢神经***的疼痛信号的输入，并同时减弱这种信号的传递。这样可以解释为何这两种药物结合的益处大于单独使用各个药物所得到益处的加和。

发明内容

因此，本发明提供一种选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)与第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂的组合。

此外，本发明提供一种药物组合物，其包括选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)、第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂、和药物可接受的佐剂、稀释剂或载体。

此外，本发明提供一种用作药物的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)与第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂的组合。

此外，本发明提供一种选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)或第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂在药物制造中的用途，所述的药物用于在疼痛的治疗中同时、依序或单独给药。

此外，本发明提供一种用于在疼痛的治疗中同时、依序或单独给药的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)与第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂的组合。

此外，本发明提供一种治疗疼痛的方法，其包括同时、依序或单独给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)与第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂。

此外，本发明提供一种试剂盒，其包括包括选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)、第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂、和包含所述组合物的工具。

此外，本发明提供一种含有选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)和第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂组合的产品，作为同时、依序或单独用于治疗疼痛的组合制剂。

附图说明

图1显示了(S，S)-瑞波西汀(1-3-10-30mg/kg，IP)、化合物A(3-10-30mg/kg，SC)以及这两种化合物比例为1∶1和3∶1的组合(3或10mg/kg，IP，(S，S)-瑞波西汀和3mg/kg，SC，化合物A)在CCI大鼠模型中在静态痛觉超敏中的作用。

具体实施方式

本发明提供的组合可用于治疗疼痛，此为优选用途。生理上的疼痛是一种重要的保护机制，用于对可能来自外界环境的伤害刺激发出警告。***通过一套特定的主要感觉神经元工作，并经由周边传导机制被有害刺激专有地活化(参见Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164，review)。这些感觉神经纤维被称为伤害感受器(nociceptor)，其特征为小直径轴突的传导速率缓慢。伤害感受器编码有害刺激的密度、持续时间与质量，而且由于它们地形图式地组织投影在脊髓上，因此编码刺激发生的位置。伤害感受器发现于伤害接受神经纤维上，有两种主要类型：A-δ纤维(有鞘)与C纤维(无鞘)。在背洞角中经过复杂的过程之后，伤害感受器产生的活性直接地或经由脑干中继核被转移至腹侧丘脑，然后向上传至大脑皮层，在此产生了疼痛感。

急性与慢性疼痛通常牵涉到相同的路径，但是由不同的病理生理过程驱动，因此止痛提供保护机制，而不会有助于减缓与广范围疾病状态有关的症状。当机体组织因疾病或创伤受到严重伤害时，伤害感受器的特征发生变化。在周边、受伤局部和伤害感受器终止处中心产生敏化作用。这样便导致受伤处及附近正常组织的过度敏感。在急性疼痛中，这些机制相当有用，使得修复过程可以发生，当伤害痊愈，过度敏感情况便会恢复正常。然而，在慢性疼痛状态下，过度敏感状态远比修复过程还要长，这通常是由于神经***受伤引起(Woolf和Salter，2000，Science，288，1765-1768)。在患者的症状中出现不适和敏感性异常时，就会产生临床上的疼痛。患者倾向于分不同种类，可以出现不同的疼痛症状。若干种典型的疼痛种类包括：1)自发性疼痛，可以是迟缓、灼热或刺痛的；2)对有害刺激有夸大的疼痛反应(痛觉过敏)；3)由正常情况下无害的刺激引起的疼痛(痛觉超敏(allodynia)，Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。尽管背痛、关节炎痛、CNS受伤或神经性疼痛的症状类似，但是其机制各不相同，因此需要不同的治疗策略。因此，疼痛可以区分成若干不同的区域，由于病理生理机制不同，包括伤害性、发炎性和神经性疼痛。应当注意到，某些形式的疼痛具有多种病因，因此可以细分成一种以上的区域，如背痛和癌症痛均具有伤害性和神经性的成分。

伤害性疼痛由组织受伤或可能引起受伤的密集刺激造成。疼痛的传入由受伤处伤害感受器的刺激传导活化，并使其终端水平的脊髓敏化。然后沿脊束传递至大脑，在此察觉到疼痛(Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。伤害感受器的活化激活两种传入神经纤维。有髓鞘A-δ纤维传导迅速，负责尖锐、刺痛的痛觉，而无髓C纤维则传导速率较慢，传达迟缓的疼痛或酸痛。中度至重度急性伤害性疼痛是某些疼痛的重要特征，如中枢神经***伤害、拉伤/扭伤、烧伤、心肌梗塞、急性胰腺炎、手术后疼痛(任何外科处理后的疼痛)、外伤后疼痛、肾绞痛、癌症痛(可以是肿瘤相关的疼痛，如骨头痛、头痛、面部疼痛和内脏痛，或者是与癌症治疗有关的疼痛，如化疗后综合症、手术后慢性疼痛综合症、和放射后综合症，或者癌症相关的急性疼痛综合症，如由化疗、免疫疗法、激素疗法和放射疗法导致的治疗相互作用引起)、和背痛(可能由椎间盘突出或破裂、或者腰椎关节、骶骨关节、脊椎旁肌肉或后纵韧带异常导致)。

神经病变性疼痛定义为由神经***内的原发病变或功能紊乱所引发或导致的疼痛。神经伤害可以由外伤或疾病造成，因此术语“神经病变性疼痛”包括多种病因不同的疾病。这些包括，但不局限于：周围神经病变、糖尿病型神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经性神经痛、背痛、癌症神经病变、HIV神经病变、假性四肢疼痛、腕管综合症、中风后中枢痛，以及与慢性酒精中毒、甲状腺机能不足、***、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏症、癫痫和维生素缺乏症有关的疼痛。神经病变性疼痛是病态的，因为它不具任何保护功能。它通常在起因消失之后仍持续存在，通常可持续数年，明显降低患者的生活质量(Woolf和Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神经病变性疼痛的症状难以治疗，因为它们即使是在患有相同疾病的患者之间也通常各不相同(Woolf和Decosterd，1999，Pain Supp.，6，S141-S147；Woolf和Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。这些包括自发性疼痛，其可以是连续性的，阵发性或不正常引起的疼痛，例如痛觉过敏(对有害刺激敏感度增加)和痛觉超敏(对正常无害刺激敏感)。

发炎过程是一系列复杂的生化和细胞活动，响应于组织受伤或出现外来物而活化，导致肿胀和疼痛(Levine和Taiwo，1994，Textbook ofPain，45-56)。关节疼痛是最常见的发炎性疼痛。类风湿性疾病是发达国家最常见的慢性发炎症状之一，类风湿性关节炎是常见的致残因素。类风湿性关节炎的确切病因尚未知晓，但是目前的假设表明基因和微生物因素均十分重要(Grennan和Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。预期已有1600万美国民众罹患症状性骨关节炎(OA)或退行性关节疾病，他们大部分在60岁以上，并且预计随人口年龄的增加这一数字将增长至4000万，使之成为严重的公共健康问题(Houge &Mersfelder，2002，Ann Pharmacother.，36，679-686；McCarthy等人.，1994，Textbook of Pain，387-395)。大部份患骨关节炎的患者都会由于相关的疼痛而求医。关节炎对心理和生理功能均有严重影响，被认为是晚年致残的首要因素。另一种发炎性疼痛是与炎症性肠病(IBD)有关的疼痛。

内脏疼痛是与内脏(包括腹腔器官)有关的疼痛。这些器官包括性器官、脾和部分消化***。与内脏有关的疼痛可以分成消化性内脏疼痛和非消化性内脏疼痛。通常遇到的导致疼痛的肠胃(GI)疾病包括功能性肠病(FBD)和发炎性肠病(IBD)。这些GI疾病包括很大范围的疾病状态，目前仅能适当加以控制，就FBD而言，其包括胃-食道回流、消化不良、肠易激综合症(IBS)和功能性腹痛综合症(FAPS)，就IBD而言，其包括克罗恩氏症、回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些均有规律地产生内脏疼痛。其它类型的内脏疼痛包括与痛经、膀胱炎、和胰腺炎有关的疼痛、和骨盆疼痛。

其它类型的疼痛包括：

●由肌肉骨骼疾病引起的疼痛，包括肌痛、纤维肌痛、脊柱炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节性风湿病、杜兴型肌营养不良(dystrophinopathy)、糖原分解(glycogenolysis)、多发性肌炎和脓性肌炎；

●心脏和血管性疼痛，包括由心绞痛、心肌梗死、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺现象(Raynaud’s phenomenon)、硬皮症(scleredoma)和骨骼肌缺血性萎缩引起的疼痛；

●头痛，例如偏头痛(包括有先兆偏头痛和无先兆偏头痛)、丛集性头痛、和紧张型头痛；和

●口颌面痛，包括牙痛和颞下颌肌筋膜疼痛。

本发明的组合可用于治疗所有疼痛，尤其是神经病变性疼痛，特别是疱疹后神经痛、疼痛糖尿病型神经病变与慢性下背部疼痛。

本发明组合还可用于治疗疼痛以外的症状。具体地，本发明提供的组合可用于治疗神经***失调，如成瘾失调(包括由于酒精、尼古丁或其它有心理影响的物质)、戒断综合症、适应障碍(包括情绪忧郁、焦虑、混合性焦虑、和情绪忧郁、行为失常、和混合性行为和情绪失常)、与年龄有关的学习和精神障碍(包括阿尔茨海默氏症)、神经性厌食症、冷漠、由一般医疗情况引起的注意力(或其它认知)不足病症、注意力不足过动症(ADHD)、两极型异常、暴食症、慢性疲劳综合症、慢性或急性压力、行为失常、循环精神病、忧郁(包括青少年忧郁和轻度忧郁)、精神抑郁症、纤维肌痛、和其它身体形式症(包括躯体化症、转化症、臆想症、身体畸形失调(body dysmorphic disorder)、未分化身体形式症和身体形式症NOS)、经常焦虑症、失禁(如压迫性尿失禁、真性压迫性失禁、急迫性失禁、和混合性失禁)、吸入障碍、中毒障碍(酒精成瘾)、狂躁、肥胖、妄想强迫症、和相关谱系障碍、对立违抗性障碍、恐慌症、损伤后应力性障碍、经前不安失调(即经前综合症和后黄体期不安症)、精神疾病(包括精神***症、***情感和精神***症)、季节性情感障碍、睡眠障碍(如嗜睡症和遗尿)、社交恐惧症(包括社交焦虑障碍)、特异性发育失调、选择性血清素再吸收抑制(SSRI)、“疲乏”综合症(其中患者在初期满意反应之后，无法维持SSRI治疗的满意反应)、帕金森氏症、认知与记忆障碍、神经生长失调、失忆、过度健忘、注意力障碍、学习障碍、痴呆与TIC障碍(如杜莱德氏症)。

本发明的组合可用于治疗尿失禁，如真性压迫性尿失禁(GSI)、压迫性尿失禁(SUI)或老年性尿失禁；膀胱过动症(OAB)，包括自发性逼尿肌不稳定、神经性疾病(如帕金森氏症、多发性硬化症、脊椎受伤和中风)继发的逼尿肌过度活动、膀胱排尿障碍(如良性***增生(BPH)、尿道狭窄)激发的逼尿肌过度活动；夜间遗尿；由于上述症状结合的尿失禁(如与膀胱过动症有关的压迫性尿失禁)；和下泌尿道综合症，如尿频和尿急。术语OAB涵盖伴随尿失禁的OAB和不伴随尿失禁的OAB。

本发明的组合还可用于治疗哺乳动物的性功能障碍，包括男性***障碍、阳萎、女性性功能障碍、***障碍、女性性冷感障碍、女性性兴奋障碍、女性性疼痛障碍、女性性高潮障碍、***困难、镰刀状细胞疾病患者的***异常***、由脊椎损伤引起的性功能障碍、和选择性血清素再吸收抑制剂诱发的性功能障碍(如射出延缓)。

性功能障碍(SD)是严重的临床问题，可以影响男性和女性。SD的起因可以是器质性和心理上的。SD的器质性观点通常由内部血管疾病引起，如与高血压或糖尿病有关，由处方用药和/或精神病如忧郁症引起。心理上的因素包括恐惧、表现焦虑、和人际间冲突。SD有损性表现度、降低自尊、并影响人际关系，从而造成人格困扰。在临床上，SD障碍分成女性性功能障碍(FSD)和男性性功能障碍(MSD)(Melman等人，J.Urology，1999， 161，5-11)。

FSD可以定义成女性在性表现上难以或无法获得满足。FSD是多种女性性失调的集合术语(Leiblum，S.R.(1998).Definition andclassification of female sexual disorder(女性性失调的定义和分类)，Int.J.Impotence Res.，10，S104-S106；Berman，J.R.，Berman，L.& Goldstein，I.(1999).Female sexual dysfunction：Incidence，pathophysiology，evaluation and treatment options(女性性功能障碍：发生率、病理生理学、评估与治疗选择)，Urology， 54，385-391)。女性可能会有缺乏欲望、性兴奋或性高潮困难、***疼痛、或这些问题的结合。数种疾病类型、药物、受伤或精神上的问题均可以导致FSD。发展中的治疗方法目标在于治疗特定的FSD亚型，主要是***和性兴奋障碍。

FSD的分类最好定义成相对于正常女性性反应的各阶段：欲望期、兴奋期、和高潮期(Leiblum，S.R.(1998).Definition and classification offemale sexual disorders(女性性失调的定义与分类)，Int.J.ImpotenceRes.，10，S104-S106)。欲望或***是性行为的驱动力。其表现形式通常包括与有兴趣的伴侣一起时或暴露于其它性刺激时的性幻想。性兴奋是响应于性刺激的血管反应，其中一个重要的要件是生殖器充血，包括***润滑度增加、***延长、和生殖器感觉/敏感度增加。高潮是兴奋期积累的性张力的释放。

因此，FSD在女性在这些阶段中(通常为欲望、兴奋和高潮期)任意一个阶段有不适或不满足的反应时发生。FSD范畴包括***望衰减障碍、性兴奋障碍、高潮障碍、和性疼痛障碍。尽管本发明的组合也可用于增进生殖器对性刺激的反应(在女性性兴奋障碍中)，在实现该功能时还改善了与***有关的相关疼痛、痛苦、和不适，从而治疗其它女性性障碍。

本发明的组合还可用于治疗或预防***望低落障碍、性兴奋障碍、高潮障碍、和性疼痛障碍，更优选用于治疗或预防性兴奋障碍、高潮障碍和性疼痛障碍，最优选用于治疗或预防性兴奋障碍。如果女性对性没有兴趣或兴趣极低，没有或仅有些许性幻想，则发生***望低落障碍。这种类型的FSD可以是睪酮水平低造成的，其由于自然停经或外伤性停经引起。其它原因包括疾病、药物、疲劳、忧郁和焦虑。

女性性兴奋障碍(FSAD)的特征为对性刺激没有充分的生殖器反应。生殖器不会经历正常性兴奋特有的充血。***壁润滑差，因此***会疼痛。高潮可以受到妨碍。性兴奋障碍可以由停经时或生产后和哺乳期的***降低引起，以及由血管部件的疾病(如糖尿病和动脉硬化)引起。其它因素可能是以利尿剂、抗组胺药、抗忧郁药如SSRI或抗高血压药治疗引起。性疼痛障碍(包括***困难和***痉挛)的特征为***引起的疼痛，可以由于降低润滑的药物、子宫内膜异位、骨盆发炎疾病、肠炎症或尿道问题造成。

FSD的发病率很难计量，因为该属于涵盖了数种问题，某些是难以测量的，且近年来才开始对于治疗FSD有兴趣。许多女性的性问题与女性衰老过程有关，或者与慢性病如糖尿病和高血压有关。

由于FSD由数种在性反应周期表现症状的亚型组成，因此没有单一的治疗方法。目前对FSD的治疗主要集中于心理上或相关议题。FSD的治疗正在逐渐发展中，愈来愈多的临床与基础研究致力于该医学问题的研究。女性的性症状并非全部是病理生理学上的心理范畴，尤其是那些患有有助于所有女性性不适的血管性障碍(如FSAD)的个体。目前仍未有药物获准治疗FSD。经验上的药物治疗包括***给药(局部或激素替代疗法)、雄激素、或改变情绪的药物如丁螺环酮或曲拉唑酮(trazodone)。这些治疗选择通常由于效果不好或不可接受的副作用而令人不甚满意。

American Psychiatric Association(美国精神科联盟)的TheDiagnostic and Statistical Manual(DSM，诊断与统计手册)IV将女性性兴奋障碍(FSAD)定义成：“一种持续性或复发性地在性活动全程无法获得或维持由于性刺激产生的充分润滑胀大反应。这种异常会引发严重的痛苦与人际关系困难”。性兴奋反应包括骨盆血管充血、***湿润与扩张、和***的胀大。这种异常引发严重的痛苦和/与人际关系困难。

FSAD是高发的性失调，困扰着停经(±HRT)前-、中-、后-的女性。与其伴随而来的其它失调息息相关，如忧郁、心血管疾病、糖尿病和UG障碍。FSAD的主要后果为缺乏充血/膨胀、缺乏润滑、和缺乏生殖器敏感的愉悦感。FSAD的激发后果为***降低、***疼痛、和难以达到高潮。

男性性功能障碍(MSD)通常与***障碍(亦称为男性***障碍(MED)和/或射出障碍(如早泄)、性冷感(无法达到性高潮)或***失调如***低落障碍(对性缺乏兴趣)有关。

PE是男性相对常见的性功能障碍。已有数种不同的方式对此加以定义，但最广为接受的Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders IV(精神疾病的诊断与统计手册IV)的定义：“PE是一种终身持续或复发性的以最小性刺激在***前、***时或***后短时间内并在患者希望的时间之前***。临床上必须考虑影响兴奋期持久性的多种因素，如年龄、***新鲜度或刺激、和性活动的频率。这种异常引发严重的痛苦与人际关系困难”。

The International Classification of Diseases 10(国际疾病分类10)中定义为：“无法延迟***至足以享受***，表现为如下几种：(1)在***开始之前或之后的短时间内便发生***(如果需要定义时间：在***前或开始后15秒内)；(2)***不足以***便发生***。该问题并非由于长期对性活动禁欲造成”。

其它已经使用的定义包括以下标准：与伴侣的性高潮有关；***与***之间的持续时间；推挤次数与自主控制的能力。

PE也可能牵涉到心理因素，人际问题、焦虑、忧郁、先前失败的性经验均扮演重要角色。

***取决于交感与副交感神经***。经由交感神经***输出脉冲至输精管和副睪，产生平滑肌收缩，将***移至后尿道。精囊、***和尿道球腺的类似收缩会增加***的体积和流动性。***的排出由源自腰骶脊椎中腰脊髓丘脑细胞群落的输出脉冲介导(Coolen & Truitt，Science，2002，297，1566)，经由副交感神经***通过，并引起球海绵体肌、坐骨海绵体肌和骨盆底肌的律动收缩。人类***的皮质控制仍然在争论中。在大鼠中，视前叶中区和下视丘室旁核似乎参与***动作。

***包括两种单独的部份——泄精和***。泄精是***和***从副睪尾部、输精管、储精囊和***排放至***段尿道。这种排放之后是***内容物由尿道强迫排出。***与高潮不同，后者纯属大脑事件。这两个过程通常同时发生。

本发明的组合还可用于治疗先兆子痫症、多囊性卵巢症、子宫内生长不良、女性***症、月经困难、排尿障碍、尿液储存障碍、II型糖尿病、I型糖尿病、葡萄糖耐受性障碍、胰岛素抵抗症、代谢综合症群、糖尿病并发症(如糖尿病性溃疡、糖尿病性足溃疡、糖尿病性腿溃疡、糖尿病性神经病变、周边糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、肝胰岛素致敏物质(HISS)依赖型胰岛素抵抗症)、早产、痛经、良性***增生(BPH)、膀胱排尿障碍、下尿道综合症、间歇性跛行、绞痛(包括稳定性、不稳定性与变异性Prinzmetal绞痛)、高血压(包括原发性高血压、肺高血压、继发性高血压、隔离心脏收缩性高血压、与糖尿病有关的高血压、与动脉硬化有关的高血压、和肾血管高血压)、冠状动脉疾病、充血性心脏衰竭、动脉硬化、血管开放降低的病症(如经皮经腔冠状动脉血管再建术后)、周边血管疾病、中风、硝酸盐诱发的耐受性、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、低氧性血管收缩、慢性阻塞性肺部疾病、支气管炎、囊性纤维化、可逆性肺部血管收缩、肺血管抵抗性降低、部份和全面性呼吸衰竭、具肠道动力障碍特征的疾病(如肠易激综合症IBS)、胃轻瘫(包括糖尿病性胃轻瘫)、胃排空障碍、Barrett氏食道、***直肠障碍、蠕动障碍(dysperistalsis)、痉挛性食道运动障碍(如过度敏感性LES)、弥漫性痉挛、功能性消化不良、胃病(如导致恶心的糖尿病性胃病变、呕吐、腹痛、与过早饱足)、慢性组织缺氧、先兆子痫、Kawasaki氏综合症、多发性硬化症、急性呼吸衰竭、牛皮癣(包括与肾综合症有关的牛皮癣)、坏死、瘢疤形成、急慢性皮肤损伤、纤维化(包括肺纤维化、皮肤和角膜结痂、感染、外伤、手术或热伤害后的纤维化、硬皮症、和其它***病变、心脏纤维化、肌肉纤维化、肾纤维化、慢性皮肤溃疡、和lipdermatosclerosis)、术后和突发性性粘连、皮肤发炎病症(包括癣和相关病症)、衰老和所有与衰老有关的退行性疾病(包括皮肤衰老)、任何病因的肝纤维化(包括病毒性和非病毒性肝炎和肝硬化)、慢性胰脏炎、慢性甲状腺炎、钙沉着症(任何来源)、发病与***基质沉积/重塑有关的病症、痤疮、癌症(如息肉癌、***癌、乳癌、肺癌、白血症、肾癌、克罗恩氏症、肝癌、慢性淋巴癌和肿瘤)、癌转移、秃头、脱发症、败血症、骨质疏松、耳鸣、听力损伤、Hirschsprung氏症、重症肌无力、Eisenmenger氏综合症、胡桃钳食道、肛裂、痔、缺氧性血管收缩、CREST综合症、***性红斑狼疮、类风湿性疾病(如风湿性关节炎)、血栓、***性硬化、血栓栓塞、心肌梗塞、冠状动脉机能不全、缺血性心脏病、血小板凝集、血液透析期间的血压不稳定、缺血/再灌注损伤、和冠状动脉心脏病。

本发明的组合还用于在血液透析期间稳定血压，并增加出生重量。

本发明的组合还可用于治疗眼部疾病与症状，如青光眼、视神经病变、中枢视网膜静脉阻塞、内眼压升高、视网膜动脉阻塞、视血流障碍、视觉神经病变、黄斑变性(如与年龄相关的黄斑变性)、视神经疾病(如血压正常发觉性视神经病变、缺血性视神经病变、中毒性视神经病变、创伤性视神经病变、突发性视神经病变、视神经脉络膜疣、和良性颅内高血压)、视网膜疾病(如视网膜血管新生、缺血性血液/流变症、和中毒性黄斑病)、脉络膜疾病(如前脉络膜缺血性失调、退行性视网膜下血管新生、糖尿病性脉络膜缺血、发炎性视网膜下血管新生、与年龄无关的脉络膜缺血、黄斑退行性脉络膜疣、黄斑视网膜色素上皮萎缩、视网膜色素上皮脱落、退行性视网膜下血管新生、湿式与年龄相关的黄斑退化、黄斑水肿、家族性脉络膜疣、与高血压有关的黄斑疾病、血管瘤、视***炎、视网膜炎、色素性视网膜退化疾病、无血管渗漏的黄斑水肿、视网膜色素变性、早期黄斑裂孔、脉络膜血管新生、分支视网膜静脉阻塞、中段葡萄膜炎、和突发性视网膜毛细管扩张)、低眼部血流、低视觉功能、内眼压升高、和视网膜或动脉阻塞。

在本发明的情况下，“选择性”去甲肾上腺素再吸收抑制剂是对去甲肾上腺素再吸收的抑制效果比对血清素再吸收的抑制效果更好的化合物，尤其是指对去甲肾上腺素再吸收的抑制效果比对血清素和多巴胺再吸收的抑制效果更好的化合物。通过测量化合物对血清素再吸收位点的抑制常数(或Ki值)，并除以化合物对去甲肾上腺素再吸收位点的Ki值，可以确定这种选择性。去甲肾上腺素再吸收的Ki值越低，表示对去甲肾上腺素受体的结合亲和力越高。血清素(Ki)/去甲肾上腺素(Ki)的比例越高，表示对去甲肾上腺素受体的结合选择性越高。优选地，这种选择性(血清素(Ki)/去甲肾上腺素(Ki))至少为10倍，更优选为至少100倍，再更优选为至少1000倍，最优选为至少5000倍。抑制常数(Ki值)通常报道成以纳摩尔(nM)为单位，可以根据Y.C.Cheng和W.H.Prusoff，“Relationship Between the InhibitoryConstant(Ki)and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50％Inhibition(IC₅₀)of an Enzymatic Reaction”，Biochemical Pharmacology，vol.22，pp.3099-3108(1973)中描述的方法，由IC₅₀值计算。适当的实验细节公开于WO-A-01/01973。

术语“去甲肾上腺素(noradrenaline)”和“降肾上腺素(norepinephrine)”是同义词，二者均用于本说明书中。类似地，术语“去甲肾上腺素再吸收抑制剂”和“降肾上腺素再吸收抑制剂”是同义词，术语“选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂”与“选择性降肾上腺素再吸收抑制剂”意义相同。

优选的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂为GB-A-2014981中公开的瑞波西汀。瑞波西汀仅显示出有限的血清素再吸收抑制作用，没有多巴胺再吸收作用。从化学上说，瑞波西汀具有两个不对称中心，因此，理论上可以两对对映异构的非对映异构体存在，一对对映异构的(R，R)和(S，S)，一对对映异构的(R，S)和(S，R)。但是，俗称的瑞波西汀是指市售的比例为1∶1的(R，R)和(S，S)对映异构体的外消旋混合物。瑞波西汀的市售商品名为EDRONAX^TM、PROLIFT^TM、VESTRA^TM和NOREBOX^TM。

尤其优选的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂为GB-A-2167407中公开的瑞波西汀的(S，S)-对应异构体。瑞波西汀的(S，S)-对映异构体具有的去甲肾上腺素再吸收抑制相对于血清素再吸收抑制作用的选择性大幅提高，如WO-A-01/01973所公开。因此，WO-A-01/01973公开了一种去甲肾上腺素选择性再吸收抑制的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的组合物的步骤，该组合物包括血清素(Ki)/去甲肾上腺素(Ki)的药理学选择性至少约5000的化合物。

适用于本发明组合的PDEV抑制剂的例子有：公开于EP-A-0463756的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于EP-A-0526004的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于WO-A-93/06104的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于WO-A-93/07149的异构吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；公开于WO-A-93/12095的喹唑啉-4-酮；公开于WO-A-94/05661的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮；公开于WO-A-94/00453的嘌呤-6-酮；公开于WO-A-98/49166的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于WO-A-54333的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于EP-A-0995751的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公开于WO-A-00/24745的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于EP-A-0995750的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公开于WO-A-95/19978的六氢吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；公开于EP-A-1092719和WO-A-99/24433的咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-酮；和公开于WO-A-93/07124的二环化合物；本文将所有这些并入作为参考。

其它适用于本发明组合的PDEV抑制剂的例子包括：公开于WO-A-01/27112的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于WO-A-01/27113的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公开于EP-A-1092718的化合物和公开于EP-A-1092719的化合物；公开于EP-A-1241170的三环化合物；公开于WO-A-02/074774的烷基砜化合物；公开于WO-A-02/072586的化合物：公开于WO-A-02/079203的化合物；公开于WO-A-01/87882的化合物；公开于WO-A-00/56719的化合物，例如BMS-341400；描述于WO-A-99/64004的化合物，例如BMS-263504；描述于EP-A-1057829的化合物(Jordanian Pharmaceutical Manufacturing and medicalequipment Company)；描述于EP-A-722936的化合物；描述于WO-A-93/07124的化合物；描述于WO-A-98/06722的化合物；描述于WO-A-98/06722的化合物；描述于EP-A-579496的化合物，尤其是ONO1505(Ono)；描述于WO-A-97/03070的化合物，尤其是OPC35564(Otsuka)；和描述于WO-A-02/074312的化合物；本文将所有这些并入作为参考。

其它亦适用于本发明组合的PDEV抑制剂的例子包括：描述于WO-A-03/00691、WO-A-02/098875、WO-A-02/064591、WO-A-02/064590和WO-A-01/08688的咔啉衍生物；描述于WO-A-02/098877的吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-B]吲哚-1，4-二酮衍生物；描述于WO-A-02/098428的四环化合物；描述于WO-A-02/088123和WO-A-02/00656的化合物；描述于WO-A-02/38563和WO-A-02/000657的缩合吡嗪二酮衍生物；描述于WO-A-02/36593的吲哚衍生物；描述于WO-A-02/28865和WO-A-02/28859的缩合pyrindole衍生物；描述于WO-A-02/28858和WO-A-01/94345的六氢吡嗪并[1’，2’：1，6]-吡啶并[3，4-B]吲哚-1，4-二酮衍生物；描述于WO-A-02/10166的稠合杂环衍生物；描述于WO-A-02/00658的环状GMP特异性磷酸二酯酶抑制剂；描述于WO-A-01/94347的四环二酮哌嗪化合物；描述于WO-A-02/98877的化合物；和描述于WO-A-02/19213应用申请的化合物；本文将所有这些并入作为参考。

其它亦适用于本发明组合的PDEV抑制剂的例子包括描述于WO-A-01/64129、DE-A-10104800、WO-A-02/59126、DE-A-10104095、WO-A-02/49651、DE-A-10063224、DE-A-10060338、DE-A-10058662、WO-A-02/00660、WO-A-2004/096810和WO-A-2005/049616的化合物，本文将所有这些并入作为参考。

其它亦适用于结合至本发明组合中的PDEV抑制剂包括：4-溴-5-(吡啶基甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基)-6-氯-2-quinozolinyl]-4-吡啶-羧酸，单钠盐；(+)-顺-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-环戊-4，5]咪唑并-[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；furazlocillin；顺-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4酮；3-乙酰基-1-(2-氯苯基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；3-乙酰基-1-(2-氯苯基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；4-溴-5-(3-吡啶基甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-甲基-5(5-吗啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-羧酸，单钠盐；Pharmaprojects No.4516(Glaxo Wellcome)；Pharmaprojects No.5051(Bayer)；PharmaprojectsNo.5064(Kyowa Hakko；参见WO-A-96/26940)；Pharmaprojects No.5069(Schering Plough)；ER-118585、E-8010、E-4021和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045&38-9456(Bayer)；FR181074、FR229934和FR226807(Fujisawa)；TA-1032、T-0156和TA-1790(Tanabe Seiyaku)；EMD82639和EMR6203(Merck)；LAS34179和LAS35917(Almirall)；Sch-51866；BMS-223131(Bristol Myers Squibb)；NCX911(Nicox)；以及ABT-724和ABT-670(Abbott)。

优选的用于本发明的PDEV抑制剂包括：

(i)5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(Sildenafil西地那非，Viagra)，亦称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(参见EP-A-0463756)；

(ii)5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-4，6-二氢--7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见EP-A-0526004)；

(iii)3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO-A-98/49166)；

(iv)3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO-A-99/54333)；

(v)(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，亦称为3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO-A-99/54333)；

(vi)5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，亦称为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-]吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(参见WO-A-01/27113，实施例8)；

(vii)5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO-A-01/27113，实施例15)；

(viii)5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO-A-01/27113，实施例66)；

(ix)5-[(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO-A-01/27112，实施例124)；

(x)5-[(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO-A-01/27112，实施例132)；

(xi)(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(Tadalafil他达拉非，IC-351，Cialis)，即，WO-A-95/19978实施例78和95的化合物，以及实施例1、3、7、8的化合物；

(xii)2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(Vardenafil，伐地那非，Levitra)，亦称为1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f])-as-三嗪-2-基]-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，即，WO-A-99/24433实施例20、19、337和336的化合物；

(xiii)公开于WO-A-00/27848的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮，尤其是N-[[3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]磺酰基]-1-甲基-2-吡咯烷-丙酰胺[DA-8159(WO-A-00/27848的实施例68)]；

(xiv)WO-A-93/07124实施例11的化合物；

(xv)4-(4-氯苄基)氨基-6，7，8-三甲氧基喹唑啉；

(xvi)7，8-二氢-8-氧代-6-[2-丙氧基苯基]-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉；

(xvii)1-[3-[1-[(4-氟苯基)甲基]-7，8-二氢-8-氧代-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-6-基]-4-丙氧基苯基]甲酰胺；

(xviii)5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮

(xix)1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪；

(xx)N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(WO-A-2005/049616的实施例115)；

(xxi)N-{5-(乙基-甲基-氨基)-7-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺；

(xxii)N-[5-(2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲基吡啶-2-基)-胺，尤其是N-[5-(1S，4S)-(2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲基吡啶-2-基)-胺(WO-A-2004/098610的实施例229)；和

(xxiii){3-乙基-5-[(R)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基-胺(WO-A-2004/098610的实施例249)；

以及其药物可接受的盐和溶剂化物。

其它优选的用于本发明的PDEV抑制剂为式(III)的化合物：

其中：

A为CH或N；

R¹为H、C₁至C₆烷基、C₃至C₆烯基、C₃至C₆环烷基、C₃至C₆环烯基、或C₃至C₆全氟烷基，其中所述的烷基可以是支链或直链的，且其中所述的烷基、烯基、环烷基或全氟烷基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基；C₁至C₄烷氧基；C₃至C₆环烷基；C₁至C₃全氟烷基；被一个或多个选自C₁至C₃烷基、C₁至C₄烷氧基、C₁至C₄卤代烷基或C₁至C₄卤代烷氧基取代的苯基，其中所述的卤代烷基或卤代烷氧基含有一个或多个卤素原子、卤素、CN、NO₂、NHR¹¹、NHSO₂R¹²、SO₂R¹²、SO₂NHR¹¹、COR¹¹、CO₂R¹¹，其中R¹¹为H、C₁至C₄烷基、C₂至C₄烯基、C₁至C₄烷酰基、C₁至C₄卤代烷基或C₁至C₄卤代烷氧基，且其中R¹²为C₁至C₄烷基、C₂至C₄烯基、C₁至C₄烷酰基、C₁至C₄卤代烷基或C₁至C₄卤代烷氧基；NR⁷R⁸、CONR⁷R⁸或NR⁷COR¹¹，其中R⁷和R⁸各自独立地选自H、C₁至C₄烷基、C₂至C₄烯基、C₁至C₄烷氧基、CO₂R⁹、SO₂R⁹，其中所述的烷基、烯基、或烷氧基任选地被NR⁵R⁶、C₁至C₄卤代烷基或C₁至C₄卤代烷氧基取代，且其中R⁹为H、羟基、C₂至C₃烷基、C₁至C₄烷酰基或C₁至C₄烷基，其任选地被苯基取代，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自以下基团的取代基取代：任选地被C₁至C₄卤代烷基或C₁至C₄卤代烷氧基取代的C₁至C₄烷基、C₁至C₄烷氧基、卤素、CN、NO₂、NHR¹¹、NHSO₂R¹²、SO₂R¹²、SO₂NHR¹¹、COR¹¹或CO₂R¹¹；Het¹；Het²或Het³；或R₁为Het⁴或苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自C₁至C₄烷基、C₂至C₄烯基、C₁至C₄烷氧基、卤素、CN、CF₃、OCF₃、NO₂、NHR¹¹、NHSO₂R¹²、SO₂R¹²、SO₂NHR¹¹、COR¹¹、CO₂R¹¹的取代基取代；

R²为H、C₁至C₆烷基、C₃至C₆烯基、或(CH₂)_n(C₃至C₆环烷基)，其中n为0、1或2，其中所述的烷基或烯基任选地被一个或多个氟取代基取代；

R¹³为OR³或NR⁵R⁶；

R³为C₁至C₆烷基、C₃至C₆烯基、C₃至C₆炔基、C₃至C₇环氧基、C₁至C₆全氟烷基、或(C₃至C₆环烷基)C₁至C₆烷基，其任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：C₃至C₅环烷基、羟基、C₁至C₄烷氧基、C₃至C₆烯基、C₃至C₆炔基、卞氧基、NR⁵R⁶、苯基、Het¹、Het²、Het³或Het⁴，其中C₁至C₆烷基和C₁至C₄烷氧基可以任选地可以任选地被卤代烷基如CF₃接在末端；C₃至C₆环烷基；Het¹、Het²、Het³或Het⁴；

R⁴为任选地被OH、NR⁵R⁶、CN、CONR⁵R⁶或CO₂R⁷取代的C₁-C₄烷基；任选地被CN、CONR⁵R⁶或CO₂R⁷取代的C₂-C₄烯基；任选地被NR⁵R⁶取代的C₂-C₄烷酰基；任选地被NR⁵R⁶取代的羟基C₂-C₄烷基；任选地被OH或NR⁵R⁶取代的(C₂-C₃烷氧基)C₁-C₂烷基；CONR⁵R⁶；CO₂R⁷；卤素；NR⁵R⁶；NHSO₂NR⁵R⁶；NHSO₂R⁸；或均可任选地被甲基取代的苯基或杂环基；或者R⁴为吡咯烷基磺酰基、哌啶子基磺酰基、吗啉基磺酰基，或在哌嗪基4-位上具有R¹⁰取代基的哌嗪-1-基磺酰基，其中所述的哌嗪基任选地被1或2个C₁至C₄烷基、C₁至C₃烷氧基、NR⁷R⁸或CONR⁷R⁸取代，并任选地以其4-N-氧化物的形式；

R⁵和R⁶各自独立地选自H和任选地被C₃至C₅环烷基或C₁至C₄烷氧基取代的C₁至C₄烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-(NR⁹)-哌嗪基或咪唑基，其中所述的基团任选地被甲基或羟基取代；

R¹⁰为H；C₁至C₆烷基、(C₁-C₃烷氧基)C₂-C₆烷基、羟基C₂-C₆烷基、(R⁷R⁸N)C₂至C₆烷基、(R⁷R⁸NCO)C₁-C₆烷基、CONR⁷R⁸、CSNR⁷R⁸、或C(NH)NR⁷R⁸，其任选地被1或2个选自羟基、NR⁵R⁶、CONR⁵R⁶、任选地被C₁至C₄烷基或C₁至C₄烷氧基取代的苯基所取代；C₂至C₆烯基或Het⁴；

Het¹为N-连接的4-、5-或6-元含氮杂环基，其任选地含有一个或多个选自S、N或O的其它杂原子；

Het²为含有O、S或N杂原子的C-连接的5-元杂环基，其任选地含有一个或多个选自O或S的杂原子；

Het³为含有O或S杂原子的C-连接的6-元杂环基，其任选地含有一个或多个选自O、S或N的杂原子，或者Het³为含有三个N杂原子的C-连接的6-元杂环基；

Het⁴为含有1、2或3个选自S、O或N的杂原子的C-连接的4-、5-或6-元杂环基；其中任意所述的杂环基Het¹、Het²、Het³、或Het⁴均可以是饱和的、部分不饱和的、或芳香性的，且其中任意所述的杂环基均可以任选地被一个或多个选自C₁至C₄烷基、C₂至C₄烯基、C₁至C₄烷氧基、卤素、CO₂R¹¹、COR¹¹、SO₂R¹²或NHR¹¹的取代基取代，并且/或者其中任意所述的杂环基是苯并稠合的；

或者，其中当R¹³代表OR³或R³NR⁵；R¹代表Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后面5个基团均任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代(低级烷基)、OR⁶、OC(O)R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³和SO²NR¹⁴R¹⁵的取代基取代和/或接在末端；R²代表氢、卤素、氰基、硝基、OR⁶、OC(O)R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³、SO₂NR¹⁴R¹⁵、低级烷基、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后面5个基团均任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代(低级烷基)、OR⁶、OC(O)R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³、和SO₂NR¹⁴R¹⁵的取代基取代和/或接在末端；R³代表氢、低级烷基、烷基Het、或烷基芳基，后面3个基团均任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代(低级烷基)、OR⁶、OC(O)R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³、和SO₂NR¹⁴R¹⁵的取代基取代和/或接在末端；R⁴代表H、卤素、氰基、硝基、卤代(低级烷基)、OR⁶、OC(O)R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³、NR¹⁶Y(O)R¹⁷、SOR¹⁸、SO₂R¹⁹R²⁰、C(O)AZ、低级烷基、低级烯基、低级炔基、Het、烷基Het、芳基、或烷基芳基，后面7个基团均任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代(低级烷基)、OR⁶、OC(O)R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³、和SO₂NR¹⁴R¹⁵的取代基取代和/或接在末端；Y代表C或S(O)，其中当Y为S(O)时，R¹⁶和R¹⁷中的一个不存在；A代表低级亚烷基；Z代表OR⁶、卤素、Het、或芳基，后面2个基团均任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代(低级烷基)、OR⁶、OC(O)R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³、和SO₂NR¹⁴R¹⁵的取代基取代；R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁸、R¹⁹、和R²⁰各自代表H或低级烷基；R¹⁰和R¹¹各自代表H或低级烷基，后者基团任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代(低级烷基)、OR⁶、OC(O)R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³、和SO₂NR¹⁴R¹⁵的取代基取代和/或接在末端，或者为任选地被所述的后7个基团中的一个或多个取代的Het或芳基，或者R¹⁰和R¹¹中的一个可以是低级烷氧基、氨基或Het，后2个基团均任选地被低级烷基取代；R¹²和R¹³各自代表H或低级烷基，或者R¹²和R¹³中的一个可以是C(O)-低级烷基或C(O)Het，其中Het任选地被低级烷基取代；R¹⁴和R¹⁵各自代表H或低级烷基，或者R¹⁴和R¹⁵与它们所连接的氮原子一起形成杂环；R¹⁶和R¹⁷各自代表H或低级烷基，或者R¹⁶和R¹⁷中的一个可以是Het或芳基，后2个基团均任选地被低级烷基取代；Het代表任选地被取代的4至12元杂环基，其可以是芳香性或非芳香性的，可以含有一个或多个双键，可以是单环或二环的，可以含有一个或多个选自N、S和O的杂原子；

或者其任意药物可接受的盐或溶剂化物。

在式(III)中，PDEV抑制剂可以含有卤素基团。在此，“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

在式(III)中，PDE5抑制剂可以含有一个或多个烷基、烷氧基、烯基、亚烷基、和亚烯基基团，其可以是直链或直链的。

在式(III)中，根据本发明使用的化合物的优选基团为：R¹为H、甲基或乙基；R²为H、任选地被OH取代的C₁-C₃烷基、或甲氧基；R³为C₂-C₃烷基或烯丙基；R⁴为磺酰基哌啶子基或4-N-(R¹⁰)-磺酰基哌嗪-1-基；R⁵为H、NR⁷R⁸或CONR⁷R⁸；R¹⁰为H、C₁-C₃烷基、羟基、C₂-C₆烷基、CONR⁷R⁸、CSNR⁷R⁸或C(NH)NR⁷R⁸；R⁷与R⁸各自代表H或甲基。

在式(III)中，根据本发明使用的其它优选的基团为：R¹为任选地被Het取代的C₁至C₂烷基；2-(吗啉-4-基)乙基或苄基；R²为C₂至C₄烷基；R¹³为OR³或NR⁵R⁶；R³为任选地被1或2个选自环丙基、环丁基、OH、甲氧基、乙氧基、苄氧基、NR⁵R⁶、苯基、呋喃-3-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基的取代基取代的C₁至C₄烷基；环丁基；1-甲基哌啶-4-基；四氢呋喃-3-基或四氢呋喃-4-基；R⁵和R⁶各自独立地选自H和任选地被环丙基或甲氧基取代的C₁至C₂烷基，或者与它们所连接的单元子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基或吗啉基；R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1或2个甲基取代的4-R¹⁰-哌嗪基，任选地以其4-N-氧化物的形式；R¹⁰为H、任选地被1或2个选自OH、NR⁵R⁶、CONR⁵R⁶取代的C₁至C₃烷基，任选地被甲氧基、苯并二氧杂环戊烯-5-基和苯并二氧杂环戊烯-2-基取代的苯基；烯丙基；吡啶-2-基；吡啶-4-基或嘧啶-2-基；且Het选自吡啶-2-基；1-氧吡啶-2-基；6-甲基吡啶-2-基；2-甲氧基吡啶-2-基；哒嗪-2-基；嘧啶-2-基和1-甲基咪唑-2-基。在该基团中，更优选的是那些化合物，其中：R¹为任选地被Het取代的C₁至C₂烷基；2-(吗啉-4-基)乙基或苄基；R²为C₂至C₄烷基；R¹³为OR³；R³为任选地被环丙基、环丁基、OH、甲氧基、乙氧基、苯基、呋喃-3-基或吡啶-2-基单取代的C₁至C₄烷基；环丁基；四氢呋喃-3-基或四氢呋喃-4-基；R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起形成4-R¹⁰-哌嗪基，任选地以其4-N-氧化物的形式；R¹⁰为任选地被OH单取代的C₁至C₃烷基；且Het选自吡啶-2-基；1-氧吡啶-2-基；6-甲基吡啶-2-基；6-甲氧基吡啶-2-基；哒嗪-3-基；嘧啶-2-基和1-甲基咪唑-2-基。

在式(III)中，根据本发明使用的化合物的另外的优选基团为：R¹为C₁至C₆烷基或C₃至C₆烯基，其中所述的烷基或烯基可以是支链或直链的，或者R¹为C₃至C₆环烷基或C₄至C₆环烯基，其中当R¹为C₁至C₃烷基时，所述的烷基被一个或多个取代基取代；当R¹为C₄至C₆烷基、C₃至C₆烯基、C₃至C₆环烷基或C₄至C₆环烯基时，所述的烷基、烯基、环烷基或环烯基任选地被一个或多个取代基所取代；所述的取代基选自：羟基；C₁至C₄烷氧基；C₃至C₄环烷基；任选地被一个或多个选自C₁至C₃烷基、C₁至C₄烷氧基、C₁至C₄卤代烷基或C₁至C₄卤代烷氧基、卤素、CN、NO₂、NHR¹¹、NHCOR¹²、NHSO₂R¹²、SO₂R¹²、SO₂NHR¹¹、COR¹¹、CO₂R¹¹的取代基取代的苯基，其中所述的卤代烷基和卤代烷氧基含有一个或多个卤素原子；NR⁷R⁸、CONR⁷R⁸或NR⁷COR¹¹；Het¹基团，其为N-连接的4-元含氮杂环基；Het²基团，其为含有O、S或N杂原子的C-连接的5-元杂环基，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子；Het³基团，其为含有O或S杂原子的C-连接的6-元杂环基，其任选地含有一个或多个选自O、S或N的杂原子，或者Het³为含有3个N杂原子的C-连接的6-元杂环基；其中R⁷、R⁸、R¹¹和R¹²如上文所定义，或者R¹为Het⁴基团，其为含有1个选自S、O或N的杂原子的C-连接的4-或5-元杂环基；Het⁴基团，其为含有3个氮杂原子的C-连接的6-元杂环基；Het⁴基团，其为含有2或3个氮杂原子的C-连接的6-元杂环基，其任选地被一个或多个选自C₁至C₄烷基、C₁至C₄烷氧基、CO₂R¹¹、SO₂R¹²、COR¹¹、NHR¹¹或NHCOR¹²的取代基取代，任选地包括选自S、O或N的其它杂原子，其中如适当任意所述的杂环基Het¹、Het²、Het³或Het⁴是饱和的、部分不饱和的、或芳香性的，其中任意所述的杂环基任选地被一个或多个选自C₁至C₄烷基、C₃至C₄烯基、C₁至C₄烷氧基、卤素、CO₂R¹¹、SO₂R¹²、COR¹¹或NHR¹¹的取代基所取代，其中R¹¹如本文之前所定义，且/或其中任意所述的杂环基是苯并稠合的；或者R¹为被一个或多个选自CF₃、OCF₃、SO₂R¹²或CO₂R¹²的取代基所取代的苯基，其中R¹²为C₁至C₄烷基，其任选地被苯基、C₁至C₄卤代烷基或C₁至C₄卤代烷氧基取代，其中所述的卤代烷基或卤代烷氧基含有一个或多个卤素原子；R²为C₁至C₆烷基；R¹³为OR³；R³为C₁至C₆烷基，其任选地被1或2个选自C₃至C₅环烷基、羟基、C₁至C₄烷氧基、卞氧基、NR⁵R⁶、苯基、呋喃基、四氢呋喃基或吡啶的取代基所取代，其中所述的C₁至C₆烷基和C₁至C₄烷氧基可以任选地被卤代烷基如CF₃接在末端；或者R³为C₃至C₆环烷基、1-(C₁至C₄烷基)哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；R⁴为哌嗪基4-位上具有R¹⁰取代基的哌嗪-1-基磺酰基，其中所述的哌嗪基任选地被1或2个C₁至C₄烷基取代，任选地以其4-N-氧化物的形式；R⁵和R⁶各自独立地选自H和任选地被C₃至C₅环烷基或C₁至C₄烷氧基所取代的C₁至C₄烷基，或者，与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；且R¹⁰为H；任选地被1或2个选自羟基、NR⁵R⁶、CONR⁵R⁶的取代基所取代的C₁至C₄烷基，任选地被C₁至C₄烷基或C₁至C₄烷氧基取代的苯基；C₃至C₆烯基；Het⁴；并具附带条件为当R¹是被苯基取代的C₁至C₃烷基时，则所述的苯基不被C₁至C₄烷氧基；CN；卤素；CF₃、OCF₃或C₁至C₄烷基取代。改组化合物更优选的是那些化合物：其中R¹为C₁至C₆烷基，其中所述的烷基可以是支链或直链的，或者R¹为C₃至C₆环烷基，其中当R¹为C₁至C₃烷基时，所述的烷基被一个或多个取代基取代；当R¹为C₄至C₆烷基、C₃至C₆环烷基时，所述的烷基或环烷基任选地被一个或多个取代基所取代；所述的取代基选自：羟基；C₁至C₂烷氧基；C₃至C₅环烷基；NR⁷R⁸、NR⁷COR¹¹或COR¹¹，其中R⁷和R⁸各自独立地选自H、C₁至C₄烷基或CO₂R⁹，其中R⁹和R¹¹如本文之前所定义；Het¹基团，其为N-连接的4-元含氮杂环基；Het³基团，其为含有O或S杂原子的C-连接的6-元杂环基，其任选地含有一个或多个选自O、S或N的杂原子，或者Het³基团为含有3个N杂原子的C-连接的6-元杂环基；或者R¹为Het⁴基团，其为含有1个选自S、O或N的杂原子的C-连接的4-元杂环基，或者R¹为Het⁴基团，其为含有1、2、或3个选自S或O的杂原子的C-连接的6-元杂环基，其中任意所述的杂环基Het¹、Het²、Het³、Het⁴是饱和、部分不饱和、或芳香性的，且任选地被一个或多个选自C₁至C₄烷基、C₁至C₄烷氧基、-CO₂R¹¹、-SO₂R¹²、-COR¹¹或NHR¹¹的取代基所取代，其中R¹¹和R¹²如本文之前所定义，且/或其中任意所述的杂环基是苯并稠合的；或者R¹为被一个或多个选自CF₃、-OCF₃、-SO₂R¹²、-COR¹¹的取代基所取代的苯基，其中R¹¹和R¹²如本文之前所定义；R²为C₁至C₆烷基；R¹³为OR³；R³为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，其任选地被1或2个选自环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、卞氧基、苯基、苄基、呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或NR⁵R⁶的取代基所取代，其中R⁵和R⁶各自独立地选自H和C₁至C₂烷基；R⁴为哌嗪基4-位上具有R¹⁰取代基的哌嗪-1-基磺酰基，其中所述的哌嗪基任选地被1或2个C₁至C₄烷基取代，任选地其形式为4-N-氧化物；R¹⁰为H、任选地被1或2个选自羟基、NR⁵R⁶、CONR⁵R⁶的取代基所取代的C₁至C₃烷基，其中R⁵和R⁶各自独立地选自H、C₁至C₄烷基和C₃烯基。

在式(III)中，根据本发明使用的化合物的另外的优选基团为：R¹代表H、低级烷基、Het、烷基Het、或烷基芳基(后4个基团均任选地被一个或多个选自氰基、低级烷基、OR⁶、C(O)OR⁹或NR¹²R¹³的取代基取代和/或接在末端)；R²代表氢、卤素、低级烷基、Het或芳基(后3个基团均任选地被一个或多个本文之前所定义的取代基取代和/或接在末端，优选被NR¹²R¹³或SO₂NR¹⁴R¹⁵取代和/或接在末端)；R³代表C₁-C₄烷基或C₃-C₄环烷基，其任选地被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代(低级烷基)、OR⁶、OC(O)R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³和SO₂NR¹⁴R¹⁵的取代基取代和/或接在末端；R⁴代表卤素、氰基、硝基C(O)R⁸、C(O)OR⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³、N[Y(O)R¹⁷]₂、NR¹⁶Y(O)R¹⁷、SOR¹⁸、SO₂R¹⁹、C(O)AZ、低级烷基、低级炔基、Het、或芳基，后3个基团均任选地被一个或多个如本文之前所定义的取代基取代和/或接在末端；且其中Y、A、Z、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁸、R¹⁹和Het如本文之前所定义。更优选地，在该进一组中的化合物中，R¹代表任选地被取代的低级烷基，更优选为低级烷基、末端为低级烷氧基的低级烷基、末端为NR¹²R¹³的低级烷基、或末端为N-吗啉代的低级烷基。另外可选地，R¹可以代表4-哌啶基或3-氮杂环丁基，其任选地在哌啶基氮原子处被低级烷基或C(O)OR⁹取代。在这种更优选的化合物中，在该进一组中，R²代表C(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³、任选地被一个或多个O、S或N断开、任选地在N处被低级烷基或芳基取代、或任选地被芳基或Het取代的低级烷基。更优选地，当R²是断开的低级烷基时，断开原子为一个或多个O和低级烷基化-N，当R²是芳基时，它任选地被苯基或吡啶基取代。该进一组特别优选的化合物是那些化合物，其中R²代表C(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³、任选地被O或N断开、任选地在N处被低级烷基取代的C_1-4烷基、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡唑-4-基、噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基、和咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基。在该更优选的一组化合物中，R³可以代表低级烷基或环烷基。另外，X优选为O。在这一组更优选的化合物中，R⁴代表卤素、低级烷基、低级炔基、任选地被取代的Het、任选地被取代的芳基、C(O)R⁸、C(O)AZ、C(O)OR⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³或NR¹⁶Y(O)R¹⁷。更优选的R⁴为C(O)R⁸(如乙酰基)、卤素(如碘)、SO₂R¹⁹(其中R¹⁹代表低级烷基)和C(O)NR¹⁰R¹¹(其中R¹⁰和R¹¹各自代表H和低级烷基，且/或R¹⁰和R¹¹中的一个是低级烷氧基)或NHB，其中B代表H、SO₂CH₃或C(O)Het。在进一步优选的化合物中，R⁴代表碘、低级烷基、低级炔基(后2个基团被C(O)OR⁹取代和/或接在末端(其中R⁹代表H或C_1-6烷基))、N(H)Y(O)R¹⁷、N[Y(O)R¹⁷]₂，其任选地被Het或NR¹²R¹³取代(其中R¹²和R¹³一起代表被O或N-S(O)₂-(任选取代的芳基)中断的C_3-5亚烷基)。

用于本发明组合的优选的PDEV抑制剂对PDEV酶的IC₅₀低于100nM，更优选低于50nM，更优选低于10nM。这种IC₅₀值可以使用已知的PDE5试验测定，该试验描述于诸如WO-A-01/27113、EP-A-0526004和EP-B-0463756。

优选地，根据本发明使用的PDEV抑制剂对PDEV酶具有选择性(就所测得的IC₅₀而言)。更优选地，其对于PDEV的选择性比PDE3高100倍以上，更优选为300倍以上。更优选地，PDEV抑制剂对于PDE3和PDE4的选择性均为100倍以上，更优选为300倍以上。更优选地，其对其它所有PDE酶的选择性均在10倍以上，更优选为100倍以上。本领域技术人员可以很容易地确定选择性比例。PDE3和PDE4的IC₅₀值可以使用已建立的文献方法确定，参见SABallard等人，Journal ofUrology，1998，vol.159，pp 2164-2171。

用于本组合发明的特别优选的PDEV抑制剂为：

5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)或其药物可接受的盐或溶剂化物，尤其是西地那非柠檬酸盐；

(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他达拉非，IC-351，Cialis)或其药物可接受的盐或溶剂化物；

2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非，Levitra)或其药物可接受的盐或溶剂化物；

5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物；

5-[(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物；

1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-]吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪或其药物可接受的盐或溶剂化物；

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲烷磺酰胺或其药物可接受的盐或溶剂化物；

3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物；和

{3-乙基-5-[(R)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基-胺或其药物可接受的盐或溶剂化物。

根据本发明优选的组合为选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)和第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂的组合，其中所述的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)选自：

瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物，尤其是瑞波西汀甲磺酸盐；和

(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物，尤其是(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐；

所述的第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂选自：

5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)或其药物可接受的盐或溶剂化物，尤其是西地那非柠檬酸盐；

(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他达拉非，IC-351，Cialis)或其药物可接受的盐或溶剂化物；

2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)或其药物可接受的盐或溶剂化物；

5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物；

5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物；

1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-]吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪或其药物可接受的盐或溶剂化物；

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺或其药物可接受的盐或溶剂化物；

3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物；和

{3-乙基-5-[(R)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基-胺或其药物可接受的盐或溶剂化物。

根据本发明优选的组合为(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物(尤其是(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐)和第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂的组合，其中所述的第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂选自：

5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)或其药物可接受的盐或溶剂化物，尤其是西地那非柠檬酸盐；

(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他达拉非，IC-351，Cialis)或其药物可接受的盐或溶剂化物；

2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非，Levitra)或其药物可接受的盐或溶剂化物；

5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物；

5-[(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物；

1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪或其药物可接受的盐或溶剂化物；

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺或其药物可接受的盐或溶剂化物；

3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物；和

{3-乙基-5-[(R)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基-胺或其药物可接受的盐或溶剂化物。

根据本发明优选的组合为(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物(尤其是(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐)和5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)或其药物可接受的盐或溶剂化物(尤其是西地那非柠檬酸盐)的组合。

根据本发明优选的组合为(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物(尤其是(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐)和(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-吡嗪并[2，，1：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他达拉非，IC-351，Cialis)或其药物可接受的盐或溶剂化物的组合。

根据本发明优选的组合为(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物(尤其是(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐)与2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)或其药物可接受的盐或溶剂化物的组合。

根据本发明优选的组合为(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物(尤其是(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐)与5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物的组合。

根据本发明优选的组合为(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物(尤其是(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐)与5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物的组合。

根据本发明优选的组合为(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物(尤其是(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐)与1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪或其药物可接受的盐或溶剂化物的组合。

根据本发明优选的组合为(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物(尤其是(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐)与N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺或其药物可接受的盐或溶剂化物的组合。

根据本发明优选的组合为(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物(尤其是(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐)与3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物的组合。

根据本发明优选的组合为(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物(尤其是(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐)与{3-乙基-5-[(R)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基-胺或其药物可接受的盐或溶剂化物的组合。

选用于本发明组合的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)或第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂，尤其是上文所列的适当或优选的化合物(下文称之为“用于本发明的化合物”)中的一种，可以药物可接受盐的形式使用，如酸加成盐或碱盐。

适当的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。例子包括醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙基磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、gluceptate、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、氢氯酸/氯、氢溴酸/溴、氢碘酸/碘、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟醋酸盐。

适当的碱盐由形成无毒盐的碱形成。例子包括铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、olamine、钾、钠、氨基丁三醇、和锌的盐。

还可以形成酸和碱的半盐(semisalt)，例如，半硫酸盐和半钙盐。

合适的盐的综述可参见Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。

用于本发明的化合物的药物可接受盐可以通过下列三种方法中的一种或多种制备：

(i)使化合物与所需的酸或碱反应；

(ii)从化合物的适当前体中脱除酸-或碱-不稳定的保护基，或者使用所需的酸或碱使适当的环状前体如内酯或内酰胺开环；或

(iii)通过与适当的酸或碱反应，或者通过适当的离子交换柱，将化合物的一种盐转化成另一种盐。

这三种方法通常均在溶液中进行。生成的盐可以沉淀出来，通过过滤收集，或者通过蒸发溶剂来回收。所得盐的离子化程度可以是完全离子化至几乎非离子化。

用于本发明的化合物可以未溶剂化或溶剂化的形式存在。本文所用的术语“溶剂化物”是指包括化合物和化学计量的一种或多种药物可接受溶剂分子如乙醇的分子复合物。当所述的溶剂是水时使用术语“水合物”。

用于本发明的化合物可以形成复合物，例如包合物(clathrate)，药物-宿主包涵复合物，其中，与前述的溶剂化物相反，药物和宿主的量可以是化学计量或非化学计量的。用于本发明的化合物可以含有2种或多种有机和/或无机成分，其量可以是化学计量或非化学计量的。生成的复合物可以是离子化、部分离子化或非离子化的。这种复合物的综述参见Haleblian的J.Pharm.Sci.， 64(8)，1269-1288，所著(1975年8月)。

用于本发明的化合物可以前药(pro-drug)的形式使用。因此，某些本身药物活性极低或没有药物活性的化合物衍生物可以在给予体内或机体上时转化成具有所需活性的化合物(例如通过水解切割)。这种衍生物称为“前药”。前药使用的其它信息可以参见 Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)，以及 Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)。举例来说，前药可以通过将适当官能团用某些本领域技术人员称为“前药片段(pro-moiety)”的部分取代，例如，如H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)所述。

用于本发明的化合物在给予患者时还可以形成活性代谢物，主要是通过氧化反应。肝酶的羟基化反应特别重要。

用于本发明的含有一个或多个不对称碳原子的化合物可以两种或多种非对映异构体存在。当化合物含有烯基或亚烯基时，可能有顺式/反式(或Z/E)的立体异构体。当结构异构体可经由低能垒互换时，可以发生互变异构化(“互变异构，tautomerism”)。这在含有诸如亚胺、酮或肟基的化合物中可以采取质子互变异构的形式，或者在含有芳香性部分的化合物中采取所谓的价键互变异构的形式。一种化合物可以表现出一种以上的异构现象。

顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员公知的常规技术(例如色谱和分步结晶)分离。

制备/分离单个对映异构体的常规技术包括由适当的光学纯前体进行不对称合成、或者通过诸如手性高压液相色谱(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行拆分。

另外可选地，外消旋体(或外消旋的前体)可以与适当的光学活性化合物(例如醇)反应，或者在化合物含有酸或碱部分的情况下与碱或酸(例如1-苯基乙基胺或酒石酸)反应。生成的非对映异构混合物可以通过色谱和/或分步结晶分离，通过本领域技术人员公知的方法将非对映异构体中的一种或两种转化成对应的纯的对映异构体。

可以使用色谱(一般为HPLC)在下列条件下得到光学异构体富集形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)：在不对称树脂上，流动相由烃(一般为庚烷或己烷)组成，其含有0至50％体积(一般为2％至20％)的异丙醇和0至5％体积的烷基胺(一般为0.1％的二乙胺)。浓缩洗脱物，得到经富集的混合物。

立体异构的聚集物可以通过本领域技术人员公知的常规技术分离，参见，例如E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of OrganicCompounds(Wiley，New York，1994)。

用于本发明的化合物可以是同位素标记的，其中一个或多个原子被原子序数相同、但原子质量或质量数不同于天然状态下丰度最高的原子质量或质量数的原子替代。

这些同位素的例子包括氢的同位素(例如²H、³H)、碳的同位素(例如¹¹C、¹³C和¹⁴C)、氯的同位素(例如³⁶Cl)、氟的同位素(例如¹⁸F)、碘的同位素(例如¹²³I和¹²⁵I)、氮的同位素(例如¹³N和¹⁵N)、氧的同位素(例如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O)、磷的同位素(例如³²P)、以及硫的同位素(例如³⁵S)。

某些同位素标记的化合物(例如包括放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物的组织分布研究。考虑到其易于结合且检测方式现成，放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)特别适用于该目的。

用较重同位素(例如氘，即²H)代替，可以提供某些治疗上的优势，使代谢稳定性提高，例如，增加体内半衰期或降低剂量需求，因而在一些情况下可以是优选的。

用释放正电子的同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)代替，可以用于检测底物感受器占有率的正电子发射断层摄影法(PET)研究。

药物上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂被例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO同位素取代的物质。

可以将用于本发明的化合物以结晶或无定形产物的形式给药。它可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷射干燥或蒸发干燥的方法以例如固体栓剂、粉末或薄膜的形式获得。微波或射频干燥也可以用于该目的。

用于本发明的化合物可以单独给药，但更可能与一种或多种药物上可接受的赋形剂一起作为制剂给药。本文所用的术语“赋形剂”描述了除用于本发明的化合物之外的任意成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如给药的具体模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响、和剂型性质的多种因素。

适合释放用于本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对本领域普通技术人员是显而易见的。这些组合物及其制备方法可以查阅，例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack PublishingCompany，1995)。

用于本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞咽给药，使得化合物进入胃肠道，或口腔含化或舌下给药，使化合物从口直接进入血流。

适于口服给药的制剂包括固体制剂如片剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括充有液体的)、咀嚼物、胶、复合和纳米颗粒、凝胶、固溶液、脂质体、薄膜、泡囊(ovules)、喷射剂、和液体制剂。

液体制剂包括混悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。这种制剂可以用作软或硬胶囊的填充剂，通常包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油、以及一种或多种乳化剂和/或混悬剂。液体制剂还可以通过固体(例如sachet)的改造而制备。

用于本发明的化合物还可以用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents， 11(6)，981-986，(2001)中描述的那些剂型。

对于片剂剂型，根据剂量，用于本发明的化合物通常占剂型的1wt％至80wt％，更典型地为剂型的5wt％至60wt％。此外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的1wt％至25wt％，优选为5wt％至20wt％。

粘合剂通常用于使片剂具有粘合性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以包括稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷射干燥的单水合物、无水物和类似物)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二代磷酸钙二水合物。

片剂还可以任选地包括表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠和聚山梨酸酯80)和助流剂(例如二氧化硅和滑石)。当存在上述物质时，表面活性剂可以占片剂的0.2wt％至5wt％，助流剂可以占片剂的0.2wt％至1wt％。

片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、以及硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25wt％至10wt％，优选地，占片剂的0.5wt％至3wt％。

其它可能的成分包括抗氧剂、着色剂、调味剂、防腐剂和遮味剂。

例示性的片剂含有高达大约80％的药物、大约10wt％至大约90wt％的粘合剂、大约0wt％至85wt％的稀释剂、大约2wt％至大约10wt％的崩解剂、和大约0.25wt％至10wt％的润滑剂。

片剂混合物可以直接或者通过辊压制，形成片剂。片剂混合物或部分混合物可以在压片之前交替地进行湿法制粒、干法制粒或熔融制粒，熔融凝结或挤出。最终的剂型可以包括一层或多层，可以有包衣或无包衣；甚至可以被装入胶囊内。

片剂制剂描述于 Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷，H.Lieberman和L.Lachman著(Marcel Dekker，New York，1980)。

人或兽用的可消耗口腔膜一般是易于水溶性或水溶胀性的薄膜剂型，可以快速溶解或粘膜粘着，通常包括用于本发明的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂和溶剂。该制剂的一些成分可以发挥一种以上作用。

用于本发明的化合物可以是水溶性或不溶性的。水溶性化合物通常包括溶质的1wt％至80wt％，更典型地为20wt％至50wt％。溶解性较低的化合物可以包括组合物的较大比例，通常多达溶质的88wt％。另外可选地，结构式(I)的化合物可以多微粒小珠的形式存在。

成膜聚合物可以选自天然多醣、蛋白质、或合成的水解胶体，通常含量为0.01至99wt％，更典型地为30至80wt％。

其它可能的成分包括抗氧剂、着色剂、香料和香味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂和遮味剂。

薄膜通常通过对涂于可剥离背衬载体或纸上的水性薄膜进行蒸发干燥来制备。该过程可以在干燥炉或干燥隧道(通常为组合式涂层干燥器)内进行，或者通过冷冻干燥或真空进行。

口服给药的固体制剂可以配制成立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。

用于本发明目的的合适的修饰释放制剂描述于美国专利第6,106,864号。其它合适释放技术(如高能分散和渗透和涂层颗粒)的具体内容可查阅 Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14，Verma等人著(2001)。使用口香糖实现控制释放描述于WO00/35298。

用于本发明的化合物还可以直接给药进入血流、肌肉或内部器官。这些肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、腹内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。肠胃外给药的合适装置包括针式(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。

肠胃外制剂通常是含有赋形剂(例如盐、碳水化合物和缓冲剂)的水溶液(优选pH为3至9)，但是，在一些应用中，其更适合制成无菌非水溶液，或者制成干燥的形式，与合适的介质(例如无菌无热原的水)一起使用。

可以很容易地使用本领域技术人员公知的标准药物技术，例如通过冻干法，在无菌条件下实现肠胃外制剂的制备。

用于制备肠胃外溶液的用于本发明的化合物的溶解度可以通过使用适当的制剂技术(例如加入溶解度增强剂)得以增加。

肠胃外给药的制剂可以制成立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。因此，用于本发明的化合物可以制成固体、半固体或触变性液体，作为使活性化合物修饰释放的植入药库而给药。这种制剂的例子包括涂药支架(drug-coated stent)和聚(dl-乳酸-羟基乙酸)共聚物(PGLA)微球。

用于本发明的化合物还可以对皮肤或粘膜局部给药，即，表皮或透皮给药。典型的用于该用途的制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、膏剂、软膏剂、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、干胶片、植入剂、海绵、纤维、绷带和微乳。还可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入渗透促进剂-参见，例如J Pharm Sci， 88(10)，955-958，Finnin和Morgan著(1999年10月)。

局部给药的其它方式包括通过电穿孔、电离子透入、超声透入、超声促渗和显微针或无针式注射器(例如，Powderject^TM，Bioject^TM等)输送。

局部给药的制剂可以制成立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。

用于本发明的化合物还可以鼻内给药或通过吸入给药，通常作为干粉(单一成分，或作为混合物，例如与乳糖的干混合物，或作为混合成分颗粒，例如与诸如磷脂酰胆碱的磷脂混合)的形式从干粉吸入器给药，或在使用或不使用适当推进剂(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的情况下，从加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选使用电水压的雾化器产生薄雾)或喷雾器中作为气溶胶喷射给药。对于鼻内给药，粉末可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。

加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器含有：包括诸如乙醇、乙醇水溶液、或用于使活性物分散、溶解或延长释放的适当替代剂的用于本发明的化合物的溶液或混悬液，作为溶剂的推进剂，以及任选的表面活性剂(例如山梨聚糖、油酸或低聚乳酸)。

在使用干粉或混悬液制剂之前，将药物产品微粉化，使大小适于吸入输送(一般小于5微米)。这可以通过任何适当的研磨方法(例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米微粒的超临界流体法、高压均化或喷射干燥)完成。

可以将用于吸入器或吹入器的胶囊(由诸如明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、发泡剂和药筒配制成含有用于本发明的化合物、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和外观改性剂(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的，或者是单水合物的形式，优选为后者。其它适合的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

用于使用电水压产生薄雾的雾化器的合适的溶液制剂可以每揿含有1μg至20mg用于本发明的化合物，并且每揿体积可以从1μl变化至100μl。典型的制剂可以包括用于本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于代替丙二醇的可选择的溶剂包括甘油和聚乙二醇。

可以将合适的香料(例如薄荷醇和左薄荷脑)、或甜味剂(例如糖精或糖精钠)加入到那些用于吸入给药/鼻内给药的制剂中。

用于吸入给药/鼻内给药的制剂可以制成立即释放和/或使用例如PGLA的修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。

在干粉吸入器和气雾剂的情况下，剂量单元通过输送计量量的阀确定。根据本发明的单元通常设置成给予计量剂量或“吹气(puff)”总的日剂量可以在一天内按照单次剂量给药，或者更通常地，按照分份剂量给药。

用于本发明的化合物可以以诸如栓剂、***栓或灌肠剂的形式进行直肠给药或***给药。可可脂是传统的栓剂基质，但只要适当，可以使用各种替代物。

直肠给药/***给药的制剂可以制成为立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。

用于本发明的化合物还可以直接给药于眼部或耳部，通常以等渗、pH调节的无菌盐水中的微粒化混悬液或溶液的滴剂的形式给药。适于眼内和耳内给药的其它制剂包括软膏剂、凝胶、可生物降解(例如可吸收的凝胶海绵、胶原质)植入剂和非生物降解(例如硅酮)植入剂、干胶片(wafer)、镜片(lense)和微粒或囊泡***(例如单磷脂层囊泡和双磷脂层脂质体)。可以将聚合物例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)、或杂多糖聚合物(例如gelan gum)与防腐剂(例如苯扎氯铵)一起加入。该制剂也可以通过电离子透入进行输送。

眼内给药/耳内给药的制剂可以制成为立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放、或程序释放。

为了提高用于前述任意给药方式的用于本发明的化合物的溶解度、溶解速率、遮味效果、生物利用率和/或稳定性，还可以将用于本发明的化合物与可溶性大分子物质(例如环糊精及其适当衍生物)或含有聚乙二醇的聚合物结合使用。

已经发现，例如，药物-环糊精复合物通常可用于大多数剂型和给药途径。包合和非包合复合物二者均可以使用。作为与药物直接复合的另外可选的方式，环糊精可以用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂使用。最常用于这些用途的是α-、β-、和γ-环糊精，其例子可以查阅国际专利申请第WO91/11172号、第WO94/02518号和第WO98/55148号。

本组合发明的两种成分(即选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)和第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂)可以同时、依序或单独给药，以实现本发明提供的组合式治疗的优点。每种成分均可单独给药，但是更通常地与一种或多种赋形剂一起作为上述药物组合物给药。通常，两种成份可以经由相同的路径(如口服)给药。但是，在某些情况下，更优选的是各组分经由不同的途径给药(例如，一种成分经由口服给药，一种成分经由肠胃外途径给药)。对于同时给药，两种成分优选形成同一药物组合物的部分，因此经由相同的途径给药。

口服给药对本发明的两种组分均是优选的。最优选地，两种成分同时经由口服途径(如以片剂的形式)给药。

本发明组合的两种成分可以方便地以试剂盒(kit)的形式组合。这种试剂盒包括选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)和第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂(各成分的形式通常为上述药物组合物中的一种)，以及分别盛放它们的工具(例如容器、分装小瓶或分装箔包装)。这种试剂盒的例子有用于包装片剂、胶囊和类似物的家用泡罩包装。

本发明的试剂盒尤其适用于不同剂型(例如口服和肠胃外)的给药，适用于将独立的组合物以不同的剂量间隔给药，或者适用于将独立的组合物彼此滴定。为了有助于完成给药，试剂盒通常包括给药说明书，并且配有所谓的记忆辅助器。

测定一种或多种成分之间的协同相互作用、各成分的最佳效力范围和该效力的绝对剂量范围，可以通过给予需要治疗的患者不同w/w比例范围和剂量的成分而确切地测量。对于人来说，在患者身上进行临床研究的复杂度和造价使这种基础协同模式的测试形式无法实施。但是，观察一种物种的协同作用可以预测其它物种和动物模型的作用，如本文所述，以预测协同作用，应用药物动力学/药物动态方法，这种研究的结果还可以用于预测其它物种所需的有效剂量和血浆浓度比范围、绝对剂量、和血浆浓度。动物模型和人预期效果之间已建立的关联性显示，动物的协同作用最好使用啮齿动物的静态和动态痛觉超敏测量论证，使啮齿动物遭受手术(如慢性收缩受伤)或化学(如链佐星(streptozocin))的方法引起痛觉超敏。由于这种模式的高峰效应，其值就协同作用而言评价最佳，对于神经性疼痛患者可转换成节省剂量的优点。其它模型中，用于治疗神经性疼痛的现有药剂的模式仅提供部分反应，较适合用于预测组合协同作用的潜能，以增进两种成分在最大耐受剂量下的最大药效。

因此，本发明进一方面提供一种用于人体给药的协同组合，其包括选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)(如(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物，特别是(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐)和PDEV抑制剂或其药物可接受的盐或溶剂化物，其w/w组合范围对应于主要用于确认协同作用的非人类动物模型(优选为大鼠模型)中观察到的绝对范围。适当地，人类的比例范围对应的非人类范围选自1∶50至50∶1(重量份)、1∶50至20∶1、1∶50至10∶1、1∶50至1∶1、1∶20至50∶1、1∶20至20∶1、1∶20至10∶1、1∶20至1∶1、1∶10至50∶1、1∶10至20∶1、1∶10至10∶1、1∶10至1∶1、1∶1至50∶1、1∶1至20∶1和1∶1至10∶1。

当选择性NRI为(S，S)-瑞波西汀，且PDEV抑制剂为西地那非(Sildenafil)时，人类的范围对应的非人(优选为大鼠)模型的协同剂量范围为大约20∶1至1∶10，优选为10∶1至1∶5，更优选为5∶1至2∶5。

当选择性NRI为(S，S)-瑞波西汀，且PDEV抑制剂为伐地那非(Verdenafil)时，人类的范围对应的非人(优选为大鼠)模型的协同剂量范围为大约20∶1至1∶10，优选为10∶1至1∶5，更优选为5∶1至2∶5。

当选择性NRI为(S，S)-瑞波西汀，且PDEV抑制剂为他达拉非(Tadalafil)时，人类的范围对应的非人(优选为大鼠)模型的协同剂量范围为大约20∶1至1∶10，优选为10∶1至1∶5，更优选为5∶1至2∶5。

当选择性NRI为(S，S)-瑞波西汀，且PDEV抑制剂为3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(化合物A)时，人类的范围对应的非人(优选为大鼠)模型的协同剂量范围为大约20∶1至1∶10，优选为10∶1至1∶5，更优选为5∶1至2∶5，最优选为4∶1至1∶2。在一个具体的例子中，人类的范围对应的非人(优选为大鼠)模型的协同剂量范围为3∶1。在另一具体的例子中，人类的范围对应的非人(优选为大鼠)模型的协同剂量范围为1∶1。

就人类而言，若干种疼痛实验模型可以用于人类，以表明在动物体中证实具有协同作用的药剂在人体中亦有相匹配的协同作用。可符合该目的的人类模型的例子包括热/辣椒素模模型(Petersen，K.L.&Rowbotham，M.C.(1999)NeuroReport 10，1511-1516)、i.d辣椒素模型(Andersen，O.L.，Felsby，S.，Nicolaisen，L.，Bjerring，P.，Jsesn，T.S.&Arendt-Nielsen，L.(1996)Pain 66，51-62)，包括重复使用辣椒素外伤的模型(Witting，N.，Svesson，P.，Arendt-Nielsen，L.&Jensen，T.S.(2000)Somatosensory Motor Res.17，5-12)、和叠加或兴奋(wind-up)反应(Curatolo，M.等人(2000)Anesthesiology 93，1517-1530)。采用这些模型，可以使用疼痛强度或痛觉过敏面积的主观评估作为终点，或更多的客观终点，其依赖于可以采用电生理或成像技术(如功能磁共振成像)(Bornhovd，K.，Quante，M.，Glauche，V.，Bromm，B.，Weiller，C.&Buchel，C.(2002)Brain 125，1326-1336)。所有这些模型在下结论动物试验中观察到的组合协同作用亦可得到人体试验证实支持之前，均需要有客观的确认证据。

本发明用于人体时，合适的NRI∶PDEV抑制剂的比例范围选自1∶50至50∶1(重量份)、1∶50至20∶1、1∶50至10∶1、1∶50至1∶1、1∶20至50∶1、1∶20至20∶1、1∶20至10∶1、1∶20至1∶1、1∶10至50∶1、1∶10至20∶1、1∶10至10∶1、1∶10至1∶1、1∶1至50∶1、1∶1至20∶1、和1∶1至10∶1，更合适地为1∶10至20∶1，优选为1∶1至10∶1。

各成分就协同作用而言的最佳剂量可以在动物模型中根据公开的方法确定。但是，在人类中(即使是疼痛实验模型)在组合的各成分的所有治疗相关剂量下确定完整的接触-反应关系的研究是造价非常高的。至少在最初时，确定在从在动物体内发挥最佳协同作用的剂量外推得到的剂量下是否可以观察到与***作用相一致的作用是必要的。将剂量从动物放大至人体时，需要考虑多种因素，流入相对体重/体表面积、各个成分的相对吸收、分布、代谢和分泌、和相对血浆蛋白结合，由于这些原因，对于人体(以及患者)预测的最佳剂量比例很可能与动物体内显示为最佳的剂量比例并不相同。但是，动物和人的药物动力学领域的技术人员可以理解并计算这二者之间的关系。动物研究中使用的各个组分所得到的血浆浓度对于建立动物和人体作用之间的桥梁是非常重要的，因为这些与各个成分在人体内预计提供效力的血浆浓度有关。药物动力学/药物动态建模(包括例如isobologram、作用指数、和反应表面模拟的方法)和模拟可以有助于预计人体内的协同剂量比例，尤其是在这些成分中的一种或两种已经在人体内得以研究时。

因此，本发明根据另一方面提供一种给予人类的协同组合，其包括选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)(例如(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物，尤其是(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐)和PDEV抑制剂或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中各个成分的剂量范围对应于主要用于确认协同作用的非人类动物模型(优选为大鼠)中观察到的绝对协同范围。适当地，人体中选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂的剂量范围对应的大鼠中的剂量范围为0.5-50mg/kg，更适当地为1-30mg/kg，相应的PDEV抑制剂的剂量范围为0.1-10mg/kg，更适当地为1-10mg/kg。

对于(S，S)-瑞波西汀和西地那非，用于人体中的剂量范围适当地对应的大鼠中的协同范围为1-30mg/kg(S，S)-瑞波西汀和0.5-10mg/kg西地那非。对于(S，S)-瑞波西汀和伐地那非，用于人体中的剂量范围适当地对应的大鼠中的协同范围为1-30mg/kg(S，S)-瑞波西汀和0.5-10mg/kg伐地那非。对于(S，S)-瑞波西汀和他达拉非，用于人体中的剂量范围适当地对应的大鼠中的协同范围为1-30mg/kg(S，S)-瑞波西汀和0.5-10mg/kg他达拉非。对于(S，S)-瑞波西汀和3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(化合物A)，用于人体中的剂量范围适当地对应的大鼠中的协同范围为1-30mg/kg(S，S)-瑞波西汀和0.5-10mg/kg化合物A。

为人类患者给药时，根据本发明给药的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)和第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂最佳的总的日剂量将根据所选的具体化合物而大为不同。这种最佳剂量可以由本领域技术人员根据常规医药实施法很容易地确定。合适地，用于人类的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)的剂量的范围选自0.05-1000mg、0.1-500mg、0.2-100mg、0.5-50mg、1-25mg，每日1至4次，适当地为每日一至二次，PDEV抑制剂的剂量范围选自1-200mg、1-100mg、1-50mg、1-25mg、10-100mg、10-50mg或10-25mg，适当地为10-100mg，每日一、二或三次，适当地为每日一次。作为例子，当所选的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂为(S，S)-瑞波西汀时，当然取决于给药的模式，总的日剂量通常为0.1mg至10mg。优选地，(S，S)-瑞波西汀的日剂量为0.1mg至8mg，更优选为0.5mg至6mg。作为另一个例子，当所选的PDEV抑制剂为西地那非时，剂量为10至100mg(如25、50或100mg)，通常一日给药一、二或三次，优选为每日一次。作为另一个例子，当所选的PDEV抑制剂为伐地那非时，剂量为1至50mg(如2.5、5、10或20mg)，通常一日给药一、或二次，优选为每日一次。作为另一个例子，当所选的PDEV抑制剂为他达拉非时，剂量为1至50mg(如5、10或20mg)，通常一日给药一、二或三次，优选为每日一次。

每一成分总的日剂量可以单独或分次的剂量给要，就医师的角度考虑，可以落入上述典型剂量范围之外。这种典型范围以体重为60kg至70kg的平均人类受试者为基准。医师将很容易地能够确定体重在该范围之外的受试者(如婴儿和老人)的剂量。优选地，本组合发明的两种成分每日给药一至二次。

为避免疑问，本文所称的“治疗”包括治疗性、姑息性、和预防性治疗。

本发明的组合包括选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)和第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂。本发明组合所使用的化合物的PDEV活性可以通过下列测试方法测定。

PDE对环状鸟苷3’，5’-单磷酸盐(cGMP)和环状腺苷3’，5’-单磷酸盐(cAMP)磷酸二酯酶的体外抑制活性通过测量其IC50值(抑制50％酶活性所需的化合物浓度)来测定。

所需的PDE酶自多种来源分离出，包括人类***海绵体、人和兔的血小板、人类心室、人类骨骼肌和牛视网膜，主要通过W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.，1971， 10，311)的方法。具体地，cGMP特异性PDE(PDE5)和cGMP-抑制的cAMP PDE(PDE3)自人类***海绵体组织、人类血小板、和家兔血小板获取；cGMP-刺激的PDE(PDE2)由人类***海绵体组织取得；钙/calmodulin(Ca/CAM)依赖型PDE(PDE1)由人类心室取得；cAMP-特异性PDE(PDE4)由人类骨骼肌取得；光受体PDE(PDE6)由牛视网膜获取。磷酸二酯酶7-11由转染至SF9细胞中的全长人重组克隆体产生。

试验使用W.J.Thompson等人(Biochem.，1979，18，5228)的“批次”方法修饰进行，或者使用Amersham plc产品编号TRKQ7090/7100所描述的实验方案修饰进行，使用震荡接近度试验对AMP/GMP进行直接检测。简言之，通过以下方法考察PDE抑制剂的效果：在改变抑制剂浓度和少量底物的条件下检测固定量的酶(cGMP或cAMP未标记与[³H]标记的比例为3∶1，浓度～1/3K_m)，使IC₅₀约等于Ki。最终试验体积高达100μl，试验缓冲液[20mM Tris-HCl pH7.4，5mM MgCl₂，1mg/ml牛血清蛋白]。反应用酶引发，在30℃下孵育30-60分钟，得＜30％底物转换率，用50μl硅酸钇SPA小珠(含有3mM分别未标记的PDEs 9和11的环状核苷酸)终止反应。将试验板重新封好，振荡20分钟，然后使小珠在暗处沉降30分钟，然后在TopCount plate reader(Packard，Meriden，CT)上进行计数。将辐射活性单位转换成未抑制对照(100％)的％活性，对抑制剂浓度进行作图，使用微软Excelextension的“Fit curve”得到抑制剂的IC₅₀值。

功能活性

通过测定本发明的化合物提高硝普钠-诱发的前-收缩兔子***海绵体组织条放松的能力，对此进行体外测定，如S.A.Ballard等人(Brit.J.Pharmacol.，1996， 118(suppl.)，摘要153P)所述。

体内活性

化合物在麻醉的犬中筛选，以测定其在i.v.给药之后提高***海绵体中由于海绵体内注射硝普钠的压力升高，使用基于Trigo-Rocha等人(Neurourol.and Urodyn.，1994， 13，71)所述的方法。

本发明的组合在疼痛动物模型中显示出协同作用，如下段所描述。

方法

动物

雄性Sprague Dawley大鼠(手术时为175-200克)，获自CharlesRiver，U.K.，分成3-6组。所有动物均保持在12h光/暗循环(7时00分开始光照)，提供不限量食物和水。所有实验均由药物处理盲观察者进行。

慢性收缩伤害(CCI)模型

动物置于麻醉室中，并以2％的异氟烷(isofluorane)和O₂的混合物麻醉。将右后股剃毛，并以1％碘酒擦拭。然后将动物转移至并在整个过程中在恒温毯上，在手术过程中经由鼻管全程麻醉。将皮肤沿着股骨线切下。通过沿股二头肌的钝器解剖使一般坐骨神经暴露于股中间。在坐骨三根分叉部前侧，通过神经下的***镊子使约7mm的神经游离，并将神经轻轻拉出股外。将镊子轻轻地张合数次，帮助清除神经上的筋膜。使用镊子将缝线拉至神经下方并打个简单的结，直至感觉到轻微的抵抗力，然后再打第二个结。重复该过程，直至在神经附近打完四个松散的结(4-0丝状)，间隔约1mm。将切口逐层缝好，之后伤口上局部抗生素。

类疼痛阈值评估

在痛觉超敏评估之前，使动物习惯于试验笼中。静态痛觉超敏通过施加von Frey hairs(Stoelting，Wood Dale，Illinois，USA)测试，力量渐增(0.7、1.2、1.4、2、4、6、8、10、15和26克)至后爪脚底表面。每跟von Frey hairs在爪上应用最多6秒，或者直至出现缩爪反应。一旦建立起对von Frey hairs的缩爪反应，对爪进行再试验，由产生缩爪处下方的肌丝开始，之后其余肌丝以力量渐低的顺序继续，直至不再发生缩爪。最高力量26g举起爪，并引起反应，因此代表切断点。每只动物的两只后爪均进行该试验。引起反应所需的最低力量记录成以克为单位的缩爪阈值(PWT)。静态痛觉超敏定义成动物对等于或小于4g(对正常大鼠无害)的刺激有反应。

化合物

将(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐溶解在Millipore过滤水中，将其以1、3、10和30mg/kg自由碱的剂量通过腹膜内(IP)给药。这对应于1.38、4.13、13.8和41.3mg/kg的(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐。

PDEV抑制剂3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(下文称之为化合物A)溶解在聚乙二醇400中，并以3、10和30mg/kg皮下给药(SC)。

数据分析

静态痛觉超敏以对数进位作图的中数[LQ；UQ]表示，非参数结果通过Kruskall-Wallis试验进行数据分析，然后再以ManN-Whitney’s U试验对每一时间点的载体组，使用Prism Software version 3(GraphPad^TM，San Diego，USA)。

结果

在CCI大鼠神经性疼痛模式中将(S，S)-瑞波西汀和化合物A组合药剂的药物效果与单个药物本身的活性比较，以确立两种药物的协同作用。在正常情况下，以von Frey细丝测试静态痛觉超敏时，原始大鼠表现出对机械刺激的8-15g的疼痛阈值。在大鼠坐骨神经的CCI发展为慢性疼痛之后，其缩爪反应阈值(PWT)明显降低至2克[0；0]。以载体处理CCI大鼠时，并未显示疼痛阈值改变，而是在整个实验过程中维持恒定值。

图1显示了(S，S)-瑞波西汀(1-3-10-30mg/kg，IP)、化合物A(3-10-30mg/kg，SC)以及这两种化合物比例为1∶1和3∶1的组合(3或10mg/kg，IP，(S，S)-瑞波西汀和3mg/kg，SC，化合物A)在CCI大鼠模型中在静态痛觉超敏中的作用。数据为各个化合物的峰值效果(给药1小时后)，剂量以每组6只大鼠的中数[LQ；UQ]表示。虚线表示预测的加和线，如之前Tallarida，“Drug synergism：Its detection and application”，JPET(2001)，298，865-872所述。在该具体案例中，它对应于化合物A的剂量-反应线。

在单一给药后，(S，S)-瑞波西汀和化合物A均在慢性疼痛的前临床模型中产生剂量依赖的抗痛觉超敏效应。具体地，与用载体处理的组相比，两种化合物的最高剂量(30mg/kg)产生反转((S，S)-瑞波西汀和PDEV分别为6g[1；0]和6g[0；1])。

(S，S)-瑞波西汀和PDEV抑制剂的组合的效果在1∶1和3∶1的比例下，使用3或10mg/kg(S，S)-瑞波西汀和3mg/kg化合物A进行研究。如图1所示，两种化合物的两种组合均产生抗痛觉超敏效果，较任一药物单独使用或预测的加和效果(如虚线所示)产生优异的效果。这表明两种化合物在药学上具有协同相互作用。

本发明提供的组合的其它优点可以使用下列疼痛模式了解。

链佐星(streptozocin)诱发的神经性病变

为动物给予链佐星(50mg/kg i.p.)以诱发糖尿病。两周后评估动物的疼痛症状发作，所有实验均在此之后进行。

MIA-诱发的骨关节炎

动物置于麻醉室中，以2％异氟烷/氧气混合物麻醉。将单剂碘代醋酸单钠盐(2mg/25μl)通过膝盖骨韧带进行关节内注射给药。经由鼻管维持整个注射过程的麻醉状态。

角叉菜胶(carrageenan)诱发的热痛觉过敏

热痛觉过敏使用大鼠脚底试验(Ugo Basile，Italy)评估，接着以Hargreaves等人，1988所述的修饰方法进行。使大鼠***均值代表右后爪和左后爪的基线。装置经校正，得到大约10秒的缩爪潜伏期。

在这些疼痛模型中，使用下文所述的其它终点。

动态痛感超敏

通过用棉花芽(cotton bud)轻击后爪脚底表面来评估动态痛觉超敏。须注意在此过程中要全力安抚大鼠，使其不要乱动以免纪录到一般动态活动。每个时间点至少纪录三次，其平均值代表缩爪潜伏期。如果15秒内没有反应，便结束该过程，动物分配成该缩爪时间。因此15秒便足以代表未缩爪。缩爪反应通常伴随着爪反复退缩或轻拍。动态痛觉超敏被视为代表动物是否在8秒内对轻击棉花刺激有反应。

剂量-反应首先以组合中的每种成分单独进行。之后再以固定比例的组合进行。每一固定剂量比例的组合物进行剂量-反应测试。在每一测试日，在药物治疗之前测定von Frey hairs的缩爪阈值基线和棉花芽刺激的缩爪潜伏期。给要之后，缩爪阈值和缩爪潜伏期重复试验至5小时。这些数据以静态和动态的二小时时间点表示，该时间点代表抗痛觉超敏效用的高峰。

重量忍受度

使用“incapacitance tester”(Linton Instruments，Diss，Norfolk，U.K.)在动物忍受度测试中测试动物的过度敏感性。大鼠以其肢定位于有机玻璃斜板上，通过位于每只后爪下的力转换仪测量后肢的重量分布。每只动物置于该装置中，记录后爪施加的载重。重量忍受度的差异通过对侧(正常)爪减去同侧(神经受伤)爪计算，此组成原始数据。

本发明的组合，特别在治疗疼痛时，可以与其它的药理活性化合物组合使用，或者与两种或多种其它药理活性化合物组合使用。因此，本发明的组合在最宽的范围或上述的任何优选方面而言，可以与一种或多种选自以下物质的药剂同时、顺序或分别给药：

●***止痛剂，例如***、***、二氢***酮、氧***酮、左啡诺(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、***、甲基哌啶、芬太尼、***、可待因(codeine)、二氢可待因、羟可酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、丙氧芬(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；

●非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、difiusinal、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬、酮咯酸(ketorolac)、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬(nitroflubiprofen)、奥沙拉嗪(olsalazine)、奥沙普嗪(oxaprozin)、苯丁唑酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美汀或佐美酸；

●巴比妥盐镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥(butabital)、甲***、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、***、司可巴比妥、他布比妥、theamylal、或戊硫代巴比妥；

●具有镇静作用的苯二氮(benzodiazepine)，例如氯氮卓、氯氮(clorazepate)、安定、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或***仑(triazolam)；

●具有镇静作用的H₁拮抗剂，例如苯海拉明、新安替根(pyrilamine)、异丙嗪、氯苯吡胺(chlorpheniramine)或氯环嗪；

●镇静剂，例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；

●骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或orphrenadine；

●NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基***喃)或其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基***喃)、***、美金刚(memantine)、pyrroloquinoline奎宁、顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品(budipine)、EN-3231(MorphiDex，***和右美沙芬的组合制剂)、托吡酯(topiramate)、neramexane、或perzinfotel，其包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔、traxoprodil、或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；

●α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗新(tamsulosin)、可乐定、胍法新、dexmetatomidine、***(modafinil)、或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；

●三环抗抑郁剂，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；

●抗惊厥药，例如卡马西平、拉莫三嗪(lamotrigine)、topiratmate、或丙戊酸盐；

●速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-***-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；

●蕈毒碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、tropsium chloride、达非那新(darifenacin)、素立芬新(solifenacin)、替米维林(temiverine)和异丙托铵(ipratropium)；

●COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、或lumiracoxib；

●煤焦油止痛剂，特别是对乙酰氨基酚；

●精神安定药，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯扎平、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprrazole)、索奈哌唑(sonepiprazone)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平、bifeprunox、asenapine、lurasidone、氨磺必利(amisulpride)、balaperidone、palindore、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、meclinertant、Miraxion或沙立佐坦(sarizotan)；

●香草受体激动剂(例如，resinferatoxin)或拮抗剂(例如，capsazepine)；

●β-肾上腺素能药，例如***；

●局部麻醉剂，例如美西律；

●皮质类固醇，例如***；

●5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT_1B/1D激动剂，例如依来曲普坦(eletriptan)、舒马普坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、或利扎曲普坦(rizatriptan)；

●5-HT_2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；

●胆碱能药(烟碱)止痛剂，例如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；

●Tramadol；

●α-2-δ配体，例如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸、和(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

●***素；

●代谢性谷氨酸盐亚型1受体(mGluR1)拮抗剂；

●5羟色胺再摄取抑制剂，例如舍曲林(sertraline)、舍曲林代谢物、去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑(escitalopram)、d，1-芬氟拉明、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、cyanodothiepin、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)和曲拉唑酮；

●双5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)和丙米嗪；

●可诱导氧化一氮合成酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯-苄腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苄腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-羧基脒、或胍基乙基二硫化物；

●乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(donepezil)；

●***素E₂亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺、或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；

●白细胞三烯B4拮抗剂，例如1-(3-二苯基-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；

●5-脂肪氧化酶抑制剂，例如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)、或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1，4-苯并醌(CV-6504)；

●钠通道阻滞剂，例如利多卡因；

●5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼(ondansetron)；

及其药物上可接受的盐和溶剂化物。

Claims (8)

1.一种选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)和第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂的组合。

2.如权利要求1所述的组合，其中所述的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)为(S，S)-瑞波西汀或其药物可接受的盐或溶剂化物。

3.如权利要求1或2所述的组合，其中所述的第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂选自：

5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(sildenafil)或其药物可接受的盐或溶剂化物；

(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(tadalafil，IC-351，Cialis)或其药物可接受的盐或溶剂化物；

2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)或其药物可接受的盐或溶剂化物；

5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物；

5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-杂氮环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物；

1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪或其药物可接受的盐或溶剂化物；

N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺或其药物可接受的盐或溶剂化物；

3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药物可接受的盐或溶剂化物；和

{3-乙基-5-[(R)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-嘧啶-4-基-胺或其药物可接受的盐或溶剂化物。

4.一种药物组合物，其包括选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)、第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂、和药物可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

5.一种用作药物的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)和第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂的组合。

6.一种选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)或第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂在药物制造中的用途，所述的药物用于在疼痛的治疗中同时、依序或单独将两种药剂给药。

7.一种治疗疼痛的方法，其包括同时、依序、或单独地给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)和第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂。

8.一种试剂盒，其包括选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)、第5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂、和含有所述化合物的装置。

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