JPWO2006088080A1 - シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品 - Google Patents
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Abstract
本発明は、医薬、特にＮａ＋／Ｈ＋交換輸送体（ＮＨＥ）に対する阻害作用を有する新規なシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬に関する。一般式（１）（式中、Ｒ１はスルホ基、スルホオキシ基、−ＯＣＯＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＳＯ３Ｈ及び次式から選択される基を示し、Ｒ２はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、ｎは１から１０の整数を示す。）で表わされるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
Description
本発明は、医薬、特にＮａ＋／Ｈ＋交換輸送体（ＮＨＥ）に対する阻害作用を有する新規なシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬に関する。
虚血心筋は虚血早期に再灌流された場合、組織学的変化をほとんど生じないが、虚血が持続し壊死過程が進行する時期に再灌流がなされると、Ｃａ２＋オーバーロードを主因とする再灌流性不整脈・ノーリフロー現象・心筋壊死といった再灌流傷害が認められる。これらの再灌流傷害を最小限に防ぐことができれば、死亡率や心筋梗塞後心機能の改善につながることが期待される。
細胞膜のＮＨＥは、細胞内へのＮａ＋流入とＨ＋の細胞外への汲み出しを行うことで細胞内のｐＨを調節するイオン輸送体であるが、虚血再灌流時のＣａ２＋オーバーロードはＮＨＥの活性亢進が原因であると考えられている。そのため、ＮＨＥ阻害剤はＣａ２＋オーバーロードを抑制し、再灌流性不整脈による心室細動の抑制および心筋壊死の拡大を抑制すると考えられる。
また、ＮＨＥは心臓以外の脳や肝臓、腎臓などの種々の臓器における虚血又は虚血再潅流障害や、高血圧、狭心症、心肥大、糖尿病、細胞増殖性が原因となる疾患、血管内皮障害による疾患への関与も示唆されている。従って、ＮＨＥ阻害剤はこれら疾患の抑制への効果が期待され、治療薬あるいは予防薬として有用と考えられている。
下記式で表されるＫ＋保持性利尿薬アミロライドは、アシルグアニジンを有するピラジン誘導体であり、ＮＨＥ阻害作用を有し、さらに抗不整脈作用も示すことが報告されている（非特許文献１）。しかしながら、アミロライドの抗不整脈作用は弱く、しかも降圧作用および塩分***作用を有し、これらが不整脈の治療には好ましくない副作用となっている。
細胞膜のＮＨＥは、細胞内へのＮａ＋流入とＨ＋の細胞外への汲み出しを行うことで細胞内のｐＨを調節するイオン輸送体であるが、虚血再灌流時のＣａ２＋オーバーロードはＮＨＥの活性亢進が原因であると考えられている。そのため、ＮＨＥ阻害剤はＣａ２＋オーバーロードを抑制し、再灌流性不整脈による心室細動の抑制および心筋壊死の拡大を抑制すると考えられる。
また、ＮＨＥは心臓以外の脳や肝臓、腎臓などの種々の臓器における虚血又は虚血再潅流障害や、高血圧、狭心症、心肥大、糖尿病、細胞増殖性が原因となる疾患、血管内皮障害による疾患への関与も示唆されている。従って、ＮＨＥ阻害剤はこれら疾患の抑制への効果が期待され、治療薬あるいは予防薬として有用と考えられている。
下記式で表されるＫ＋保持性利尿薬アミロライドは、アシルグアニジンを有するピラジン誘導体であり、ＮＨＥ阻害作用を有し、さらに抗不整脈作用も示すことが報告されている（非特許文献１）。しかしながら、アミロライドの抗不整脈作用は弱く、しかも降圧作用および塩分***作用を有し、これらが不整脈の治療には好ましくない副作用となっている。
塩分***作用を伴わず、ＮＨＥ阻害作用を有し、抗不整脈作用を示す誘導体としてベンゾイルグアニジン誘導体（非特許文献２、特許文献１、２）、インドイルグアニジン誘導体（特許文献３）、アミノグアニジンヒドラジン誘導体（特許文献４）、シクロアルカ［ｂ］ピリジン誘導体（特許文献５）がそれぞれ報告されている。
近年、ＮＨＥ阻害剤が、血液脳関門を通過して脳に到達すると、特定の部位に共通した特有の神経毒性を示すことが報告されている（非特許文献３）。また、ＮＨＥ１遺伝子欠損マウスにおいて強い運動失調および小脳、前庭核、蝸牛核に特異的な神経障害が報告されている（非特許文献４）。このような神経毒性は、種々の神経障害を起こす可能性がある。従って、神経細胞に対して影響を与えないＮＨＥ阻害剤の開発が望まれている。
特許文献６には神経系とりわけ中枢神経系に対する作用が低減する方法として、既存のＮＨＥ阻害剤に種々の架橋基を介して−ＳＯ３Ｈ基（スルホ基）や−ＰＯ３Ｈ２基等を導入することが提案され、具体的にインドイルグアニジン誘導体が開示されている。しかし、その作用効果について具体的データが示されていない上、全てのＮＨＥ阻害剤に対して有効性が裏付けられたものではなかった。
実際に、本発明者らが種々の化合物を合成し、検討したところ、置換基と母核となるＮＨＥ阻害剤の組み合せによっては、ＮＨＥ阻害作用が大幅に減弱し、又は投与後直ちに分解代謝され、元のＮＨＥ阻害剤に変換され、あるいは誘導体それ自体が中枢神経系への作用を示したりして、必ずしも中枢神経系の毒性作用低減に効果があるものではなかった。
特開平０５−３３９２２８号公報
特開平０８−０７３４２７号公報
特開平０８−２０８６０２号公報
特開２０００−１９１６４１号公報
国際公開第９８／３９３００号パンフレット
国際公開第０１／０４４１８６号パンフレット
サーキュレーション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、１９８９年、７９巻、ｐ．１２５７−１２６３
ジャーナル・オブ・モレキュラー・セル・カルジオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）、１９９２年、２４巻（ｓｕｐｐｌ．Ｉ）、Ｓ．９２
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２００３年、４５９巻、ｐ．１５１−１５８
セル（Ｃｅｌｌ）、１９９７年、９１巻、ｐ．１３９−１４８
近年、ＮＨＥ阻害剤が、血液脳関門を通過して脳に到達すると、特定の部位に共通した特有の神経毒性を示すことが報告されている（非特許文献３）。また、ＮＨＥ１遺伝子欠損マウスにおいて強い運動失調および小脳、前庭核、蝸牛核に特異的な神経障害が報告されている（非特許文献４）。このような神経毒性は、種々の神経障害を起こす可能性がある。従って、神経細胞に対して影響を与えないＮＨＥ阻害剤の開発が望まれている。
特許文献６には神経系とりわけ中枢神経系に対する作用が低減する方法として、既存のＮＨＥ阻害剤に種々の架橋基を介して−ＳＯ３Ｈ基（スルホ基）や−ＰＯ３Ｈ２基等を導入することが提案され、具体的にインドイルグアニジン誘導体が開示されている。しかし、その作用効果について具体的データが示されていない上、全てのＮＨＥ阻害剤に対して有効性が裏付けられたものではなかった。
実際に、本発明者らが種々の化合物を合成し、検討したところ、置換基と母核となるＮＨＥ阻害剤の組み合せによっては、ＮＨＥ阻害作用が大幅に減弱し、又は投与後直ちに分解代謝され、元のＮＨＥ阻害剤に変換され、あるいは誘導体それ自体が中枢神経系への作用を示したりして、必ずしも中枢神経系の毒性作用低減に効果があるものではなかった。
本発明の目的は、ＮＨＥに対する阻害作用を有し、かつ中枢神経系への毒性作用が低減された医薬品として有用な低分子化合物を提供することにある。
このような現状において、発明者らは中枢神経系への毒性作用が低減されたＮＨＥ阻害剤について鋭意検討した結果、９−ヒドロキシメチル−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体の９位メチル基上の水酸基を特定の置換基に変換した化合物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで高いＮＨＥ阻害作用を示し、かつ血中で元の９−ヒドロキシメチル体への分解が起こりにくく、脳への移行も少ないため、中枢神経系の毒性作用が極めて低いことを見出した。
すなわち、本発明は、一般式（１）
すなわち、本発明は、一般式（１）
（式中、Ｒ１はスルホ基、スルホオキシ基、−ＯＣＯＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＳＯ３Ｈ及び次式
から選択される基を示し、Ｒ２はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、ｎは１から１０の整数を示す。）
で表わされるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩、及びこれを含有する医薬に関するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記一般式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを特徴とする高血圧症、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血若しくは虚血再灌流による臓器障害、脳虚血障害、細胞の過剰増殖が原因となる疾患または血管内皮細胞の障害による疾患の処置方法を提供するものである。
で表わされるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩、及びこれを含有する医薬に関するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記一般式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを特徴とする高血圧症、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血若しくは虚血再灌流による臓器障害、脳虚血障害、細胞の過剰増殖が原因となる疾患または血管内皮細胞の障害による疾患の処置方法を提供するものである。
本発明の一般式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで優れたＮＨＥ阻害作用を示し、かつ中枢神経系への毒性作用は極めて低い。従って、本発明の一般式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩は医薬、特にＮＨＥが刺激されて起こる種々の疾患、例えば、高血圧症、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血若しくは虚血再灌流による臓器障害、脳虚血障害、細胞の過剰増殖が原因となる疾患または経皮的冠動脈形成術後の冠動脈内皮肥厚による再狭窄、動脈硬化等の血管内皮細胞の障害による疾患などに対する治療剤又は予防剤として有用である。
一般式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体においてＲ１が−ＯＣＯＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＳＯ３Ｈである場合、ｎは１から１０の整数を示し、なかでも１から６が好ましい。
Ｒ２はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を挙げることが出来る。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基が挙げられる。Ｒ２としては低級アルキル基が好ましく、メチル基が最も好ましい。
Ｒ２はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を挙げることが出来る。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基が挙げられる。Ｒ２としては低級アルキル基が好ましく、メチル基が最も好ましい。
本発明には一般式（１）の化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。このような塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の有機酸との塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩等が例示でき、常法に従い無機酸又は有機酸等を作用させることにより得ることができる。
本発明化合物（１）には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する。本発明は、これらの各種異性体の単離されたもの及びこれら異性体の混合物を含む。また、本発明化合物（１）には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。さらに本発明の化合物にはそれらの結晶形がすべて包含される。
本発明化合物（１）の具体的な例としては、
硫酸水素３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチル、
３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメタンスルホン酸、
硫酸水素２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エチル、
硫酸水素２−［２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル、
硫酸水素１７−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−イル、
硫酸水素２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−［Ｎ−（２−スルホオキシエチル）］エチル、
硫酸水素２−デオキシ−１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−Ｄ−グルシトール−５−イル、又はその薬学的に許容しうる塩が挙げられる。
硫酸水素３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチル、
３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメタンスルホン酸、
硫酸水素２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エチル、
硫酸水素２−［２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル、
硫酸水素１７−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−イル、
硫酸水素２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−［Ｎ−（２−スルホオキシエチル）］エチル、
硫酸水素２−デオキシ−１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−Ｄ−グルシトール−５−イル、又はその薬学的に許容しうる塩が挙げられる。
なかでも硫酸水素３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチル、３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメタンスルホン酸、硫酸水素２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エチル、及び硫酸水素２−［２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル又はそれらの薬学的に許容しうる塩が好ましい。
一般式（１）においてＲ１がスルホオキシ基の場合、本発明の一般式（１）の化合物は、例えば下記に示すような反応式に従って製造することができる。
（式中、Ｒ２は前述と同義である。）
以下に工程１について説明する。
以下に工程１について説明する。
工程１
本工程は、一般式（２）で示される化合物の１級水酸基を硫酸エステル化反応に付することによって、一般式（１ａ）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（２）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、クロロスルホン酸、濃硫酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄・ピリジン錯体等の硫酸エステル化剤を用い、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。
なお、一般式（２）の化合物は、例えばＷＯ９８／３９３００に開示された方法に従い、シクロアルカ［ｂ］ピリジン誘導体よりグアニジンを用いて、加熱反応を行うことにより得ることができる。
本工程は、一般式（２）で示される化合物の１級水酸基を硫酸エステル化反応に付することによって、一般式（１ａ）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（２）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、クロロスルホン酸、濃硫酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄・ピリジン錯体等の硫酸エステル化剤を用い、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。
なお、一般式（２）の化合物は、例えばＷＯ９８／３９３００に開示された方法に従い、シクロアルカ［ｂ］ピリジン誘導体よりグアニジンを用いて、加熱反応を行うことにより得ることができる。
また、一般式（１）においてＲ１がスルホ基の場合、本発明の一般式（１）の化合物は、例えば下記に示すような反応式に従って製造することができる。
（式中、Ｒ２は前述と同義であり、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｒ４はハロゲン原子を示す。）
Ｒ３の低級アルキル基又はＲ４のハロゲン原子の定義はＲ２の場合と同じである。
以下に工程２〜４について説明する。
Ｒ３の低級アルキル基又はＲ４のハロゲン原子の定義はＲ２の場合と同じである。
以下に工程２〜４について説明する。
工程２
本工程は、一般式（３）の化合物の水酸基を脱離基Ｒ４に変換することによって、一般式（４）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（３）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、塩化チオニル、オキシ塩化リン等の塩素化剤、または三臭化リン、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素等の臭素化剤を用い、−２０℃〜沸点の温度で、１〜４８時間反応させることにより一般式（４）の化合物を得ることができる。
なお、一般式（３）の化合物は、例えばＷＯ９８／３９３００に開示された方法に従い、シクロアルカ［ｂ］ピリジン誘導体を封管中、パラホルムアルデヒドを用いて加熱反応を行うことにより得ることができる。
本工程は、一般式（３）の化合物の水酸基を脱離基Ｒ４に変換することによって、一般式（４）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（３）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、塩化チオニル、オキシ塩化リン等の塩素化剤、または三臭化リン、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素等の臭素化剤を用い、−２０℃〜沸点の温度で、１〜４８時間反応させることにより一般式（４）の化合物を得ることができる。
なお、一般式（３）の化合物は、例えばＷＯ９８／３９３００に開示された方法に従い、シクロアルカ［ｂ］ピリジン誘導体を封管中、パラホルムアルデヒドを用いて加熱反応を行うことにより得ることができる。
工程３
本工程は、一般式（４）の化合物の脱離基Ｒ４をスルホン酸に変換することによって、一般式（５）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（４）の化合物をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、アセトン、ＤＭＦ等の親水性溶媒中もしくは水との混合溶媒中、または水中で、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸アンモニウム等のスルホン酸化剤を用い、室温〜沸点の温度で、１〜４８時間反応させることにより一般式（５）の化合物を得ることができる。
本工程は、一般式（４）の化合物の脱離基Ｒ４をスルホン酸に変換することによって、一般式（５）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（４）の化合物をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、アセトン、ＤＭＦ等の親水性溶媒中もしくは水との混合溶媒中、または水中で、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸アンモニウム等のスルホン酸化剤を用い、室温〜沸点の温度で、１〜４８時間反応させることにより一般式（５）の化合物を得ることができる。
工程４
本工程は、一般式（５）で示される化合物のエステル基をグアニジノカルボニル基へ変換することにより、一般式（１ｂ）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（６）の化合物をメタノール、エタノール、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサン等の有機溶媒中又は無溶媒で、グアニジンを用いて、０〜１００℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ｂ）の化合物を得ることができる。
本工程は、一般式（５）で示される化合物のエステル基をグアニジノカルボニル基へ変換することにより、一般式（１ｂ）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（６）の化合物をメタノール、エタノール、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサン等の有機溶媒中又は無溶媒で、グアニジンを用いて、０〜１００℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ｂ）の化合物を得ることができる。
また、一般式（１）においてＲ１が−ＯＣＯＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＳＯ３Ｈ又は次式
である場合、本発明の一般式（１）の化合物は、例えば下記に示すような反応式に従って製造することができる。
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前述と同義であり、Ｅは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−又は、次式
を示し、Ｒ５は脱離基を示し、Ｒ６は水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ７はスルホ基を示す。）
Ｒ５の脱離基としては、例えば４−ニトロフェノキシ基及びイミダゾリル基等が挙げられ、Ｒ６の保護基としては、例えば三置換シリル基及びベンジル基等が挙げられる。
なお、Ｒ６が水素原子の場合は工程８を行わない。以下に工程５〜９について説明する。
Ｒ５の脱離基としては、例えば４−ニトロフェノキシ基及びイミダゾリル基等が挙げられ、Ｒ６の保護基としては、例えば三置換シリル基及びベンジル基等が挙げられる。
なお、Ｒ６が水素原子の場合は工程８を行わない。以下に工程５〜９について説明する。
工程５
本工程は、一般式（３）で示される化合物の１級水酸基を活性エステル化反応に付することによって、一般式（６）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（３）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、クロロ炭酸４−ニトロフェニルや１，１’−カルボニルジイミダゾール等の活性エステル化剤を用い、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（６）の化合物を得ることができる。
本工程は、一般式（３）で示される化合物の１級水酸基を活性エステル化反応に付することによって、一般式（６）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（３）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、クロロ炭酸４−ニトロフェニルや１，１’−カルボニルジイミダゾール等の活性エステル化剤を用い、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（６）の化合物を得ることができる。
工程６
本工程は、一般式（６）で示される活性エステル化合物と一般式（７）で示される１級アミンを反応させて、一般式（８）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（６）の化合物と一般式（７）で示される１級アミンをクロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（８）の化合物を得ることができる。
なお、一般式（７）の化合物は、Ｅが−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−の場合、市販の試薬又は、例えばテトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２００１年、４２巻、ｐ．３８１９−３８２２に開示された方法に従い、エチレングリコール誘導体より得ることができる。Ｅが次式
本工程は、一般式（６）で示される活性エステル化合物と一般式（７）で示される１級アミンを反応させて、一般式（８）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（６）の化合物と一般式（７）で示される１級アミンをクロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（８）の化合物を得ることができる。
なお、一般式（７）の化合物は、Ｅが−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−の場合、市販の試薬又は、例えばテトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２００１年、４２巻、ｐ．３８１９−３８２２に開示された方法に従い、エチレングリコール誘導体より得ることができる。Ｅが次式
の場合、例えばＥＰ００４４９２７に開示された方法に従い、イソマンニドの水酸基を脱離基に変換後、アンモニア水による求核置換反応に付すことにより得ることができる。
工程７
本工程は、一般式（８）で示される化合物のエステル基をグアニジノカルボニル基へ変換することにより、一般式（９）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（８）の化合物をメタノール、エタノール、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサン等の有機溶媒中又は無溶媒で、グアニジンを用いて、０〜１００℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（９）の化合物を得ることができる。
本工程は、一般式（８）で示される化合物のエステル基をグアニジノカルボニル基へ変換することにより、一般式（９）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（８）の化合物をメタノール、エタノール、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサン等の有機溶媒中又は無溶媒で、グアニジンを用いて、０〜１００℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（９）の化合物を得ることができる。
工程８
本工程は、一般式（９）で示される化合物のＲ６の水酸基の保護基を脱保護することにより、一般式（１０）で示される化合物を製造する工程である。例えば、保護基が三置換シリル基の場合は、一般式（９）の化合物をＴＨＦ等の有機溶媒中、フッ化水素又はフッ化テトラブチルアンモニウム等を用いて、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１０）の化合物を得ることができる。保護基がベンジル基の場合は、接触還元法等の良く知られた方法を用いることができる。すなわち、一般式（９）の化合物をメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン又はＤＭＦ等の有機溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム又は酸化白金等の遷移金属触媒を用い、０〜１００℃の温度で、常圧又は中圧水素圧下、１〜２４時間反応させることにより一般式（１０）を得ることができる。
本工程は、一般式（９）で示される化合物のＲ６の水酸基の保護基を脱保護することにより、一般式（１０）で示される化合物を製造する工程である。例えば、保護基が三置換シリル基の場合は、一般式（９）の化合物をＴＨＦ等の有機溶媒中、フッ化水素又はフッ化テトラブチルアンモニウム等を用いて、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１０）の化合物を得ることができる。保護基がベンジル基の場合は、接触還元法等の良く知られた方法を用いることができる。すなわち、一般式（９）の化合物をメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン又はＤＭＦ等の有機溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム又は酸化白金等の遷移金属触媒を用い、０〜１００℃の温度で、常圧又は中圧水素圧下、１〜２４時間反応させることにより一般式（１０）を得ることができる。
工程９
本工程は、一般式（１０）で示される化合物の水酸基を硫酸エステル化反応に付することによって、一般式（１ｃ）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（１０）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、クロロスルホン酸、濃硫酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄・ピリジン錯体等の硫酸エステル化剤を用い、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ｃ）の化合物を得ることができる。
本工程は、一般式（１０）で示される化合物の水酸基を硫酸エステル化反応に付することによって、一般式（１ｃ）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（１０）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、クロロスルホン酸、濃硫酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄・ピリジン錯体等の硫酸エステル化剤を用い、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ｃ）の化合物を得ることができる。
また、一般式（１）においてＲ１が−ＯＣＯＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＳＯ３Ｈ又は次式
の場合、本発明の一般式（１）の化合物は、下記に示すような反応式に従って製造することができる。
（式中、Ｒ２、Ｒ５及びｎは前述と同義であり、Ｒ９はグアニジノ基の保護基を示し、Ｊは−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ又は次式
を示す。）
Ｒ９の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（以下Ｂｏｃと略す）基、ベンジルオキシカルボニル（以下Ｚと略す）基等が挙げられる。
なお、Ｊが（化１２）で表される化合物の場合は、工程１４を行わない。
以下に工程１０〜１４について説明する。
Ｒ９の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（以下Ｂｏｃと略す）基、ベンジルオキシカルボニル（以下Ｚと略す）基等が挙げられる。
なお、Ｊが（化１２）で表される化合物の場合は、工程１４を行わない。
以下に工程１０〜１４について説明する。
工程１０
本工程は、一般式（２）で示される化合物のグアニジノ基を、例えばＢｏｃ基又はＺ基等で保護することにより、一般式（１１）で示される化合物を製造する工程である。いずれの場合も公知の方法により行うことができる。例えば保護基がＢｏｃ基の場合は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル等を用いて、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、水などの溶媒又は混合溶媒中、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下又は非存在下、０〜８０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１１）を得ることができる。保護基がＺ基の場合は、ベンジルオキシカルボニルクロライド等を用いて、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、水などの溶媒又は混合溶媒中、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下又は非存在下、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１１）を得ることができる。
本工程は、一般式（２）で示される化合物のグアニジノ基を、例えばＢｏｃ基又はＺ基等で保護することにより、一般式（１１）で示される化合物を製造する工程である。いずれの場合も公知の方法により行うことができる。例えば保護基がＢｏｃ基の場合は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル等を用いて、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、水などの溶媒又は混合溶媒中、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下又は非存在下、０〜８０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１１）を得ることができる。保護基がＺ基の場合は、ベンジルオキシカルボニルクロライド等を用いて、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、水などの溶媒又は混合溶媒中、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下又は非存在下、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１１）を得ることができる。
工程１１
本工程は、一般式（１１）で示される化合物の１級水酸基を活性エステル化反応に付することによって、一般式（１２）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（１１）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、クロロ炭酸４−ニトロフェニルや１，１’−カルボニルジイミダゾール等の活性エステル化剤を用い、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１２）の化合物を得ることができる。
本工程は、一般式（１１）で示される化合物の１級水酸基を活性エステル化反応に付することによって、一般式（１２）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（１１）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、クロロ炭酸４−ニトロフェニルや１，１’−カルボニルジイミダゾール等の活性エステル化剤を用い、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１２）の化合物を得ることができる。
工程１２
本工程は、一般式（１２）で示される活性エステル化合物と一般式（１３）で示されるアミン又はその塩を反応させて、一般式（１４）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（１２）の化合物と一般式（１３）で示されるアミン又はその塩をクロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１４）の化合物を得ることができる。
なお、一般式（１３）の化合物又はその塩は、例えばＪが−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨの場合、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２００１年、６６巻、ｐ．４４９４−４５０３またはテトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９８３年、２４巻、１６０９−１６１０に開示された方法に従い得ることができる。また、Ｊが次式
本工程は、一般式（１２）で示される活性エステル化合物と一般式（１３）で示されるアミン又はその塩を反応させて、一般式（１４）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（１２）の化合物と一般式（１３）で示されるアミン又はその塩をクロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１４）の化合物を得ることができる。
なお、一般式（１３）の化合物又はその塩は、例えばＪが−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨの場合、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２００１年、６６巻、ｐ．４４９４−４５０３またはテトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９８３年、２４巻、１６０９−１６１０に開示された方法に従い得ることができる。また、Ｊが次式
の場合、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１９５３年、７５巻、ｐ．４１０１−４１０２に開示された方法に従い、ジエタノールアミン及びセリノールをクロロスルホン酸による硫酸エステル化を行った後、必要により塩形成することにより得ることができる。
工程１３
本工程は、一般式（１４）で示される化合物の保護基を脱保護し、一般式（１５）で示される化合物を製造する工程である。脱保護は公知の方法で行うことができる。例えばＢｏｃ基の場合、一般式（１４）の化合物をメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン又は酢酸エチル等の有機溶媒中、塩化水素又はトリフルオロ酢酸等の酸性条件下、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１５）の化合物を得ることができる。Ｚ基の場合は、接触還元法等の良く知られた方法を用いることができる。すなわち、一般式（１４）の化合物をメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン又はＤＭＦ等の有機溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム又は酸化白金等の遷移金属触媒を用い、０〜１００℃の温度で、常圧又は中圧水素圧下、１〜２４時間反応させることにより一般式（１５）を得ることができる。
本工程は、一般式（１４）で示される化合物の保護基を脱保護し、一般式（１５）で示される化合物を製造する工程である。脱保護は公知の方法で行うことができる。例えばＢｏｃ基の場合、一般式（１４）の化合物をメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン又は酢酸エチル等の有機溶媒中、塩化水素又はトリフルオロ酢酸等の酸性条件下、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１５）の化合物を得ることができる。Ｚ基の場合は、接触還元法等の良く知られた方法を用いることができる。すなわち、一般式（１４）の化合物をメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン又はＤＭＦ等の有機溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム又は酸化白金等の遷移金属触媒を用い、０〜１００℃の温度で、常圧又は中圧水素圧下、１〜２４時間反応させることにより一般式（１５）を得ることができる。
工程１４
本工程は、一般式（１５）で示される化合物の水酸基を硫酸エステル化反応に付することによって、一般式（１ｄ）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（１５）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、クロロスルホン酸、濃硫酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄・ピリジン錯体等の硫酸エステル化剤を用い、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ｄ）の化合物を得ることができる。
このようにして製造された一般式（１）の化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用的手段により単離精製することができる。
本工程は、一般式（１５）で示される化合物の水酸基を硫酸エステル化反応に付することによって、一般式（１ｄ）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（１５）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下又は非存在下、クロロスルホン酸、濃硫酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄・ピリジン錯体等の硫酸エステル化剤を用い、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ｄ）の化合物を得ることができる。
このようにして製造された一般式（１）の化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用的手段により単離精製することができる。
本発明の一般式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩は、試験例として後述する通り、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで優れたＮＨＥ阻害作用を示し、かつ中枢神経系への毒性作用は極めて低い。従って、本発明の一般式（１）で表されるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩は医薬、特にＮＨＥが刺激されて起こる種々の疾患、例えば、高血圧症、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血若しくは虚血再灌流による臓器障害（例えば心筋虚血再潅流、急性腎不全、臓器移植、経皮的冠動脈内腔拡張術（ＰＴＣＡ）により生じる障害等）、脳虚血障害（例えば脳梗塞に伴う障害、脳卒中後の後遺症として起こる障害、脳浮腫等）、細胞の過剰増殖（例えば繊維芽細胞増殖、平滑筋細胞増殖、メサンギウム細胞増殖等）が原因となる疾患（例えばアテローム性動脈硬化症、肺繊維症、肝繊維症、腎繊維症、腎糸球体硬化症、器官肥大、前立腺肥大、糖尿病合併症、ＰＴＣＡ後の再狭窄等）または経皮的冠動脈形成術後の冠動脈内皮肥厚による再狭窄、動脈硬化等の血管内皮細胞の障害による疾患などに対する治療剤又は予防剤として有用である。
本発明の一般式（１）の化合物又はその塩を医薬として用いる場合、経口又は非経口的に投与することができる。投与のための剤形は、薬学的に許容される添加剤として、賦形剤、結合剤、緩衝剤、増粘剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等を添加することができ、通常の方法により製剤化することができる。
経口投与用製剤としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。この経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる添加剤を配合し、公知の方法に従って製造することができる。このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤；でんぷん、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤等が挙げられる。
非経口的には、注射剤、直腸投与製剤、局所投与剤等として投与することができ、なかでも注射剤が好ましい。注射剤としては、例えば無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。これらの注射剤は、例えば一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を日局注射用水に溶解又は懸濁することにより製造される。必要により塩化ナトリウム等の等張化剤；リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の緩衝剤；溶解補助剤等を配合してもよい。また、用時溶解型（粉末充填、凍結乾燥）の注射剤とすることができ、この場合、マンニトール、乳糖などの賦形剤を添加して、通常の方法で製造することができる。
経口投与用製剤としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。この経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる添加剤を配合し、公知の方法に従って製造することができる。このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤；でんぷん、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤等が挙げられる。
非経口的には、注射剤、直腸投与製剤、局所投与剤等として投与することができ、なかでも注射剤が好ましい。注射剤としては、例えば無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。これらの注射剤は、例えば一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を日局注射用水に溶解又は懸濁することにより製造される。必要により塩化ナトリウム等の等張化剤；リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の緩衝剤；溶解補助剤等を配合してもよい。また、用時溶解型（粉末充填、凍結乾燥）の注射剤とすることができ、この場合、マンニトール、乳糖などの賦形剤を添加して、通常の方法で製造することができる。
直腸投与製剤としては坐剤等が挙げられる。坐剤は例えば一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩をカカオ脂、マクロゴール等の基剤に溶解又は懸濁した後、鋳型に注いで成形して製造される。また、液又はクリームを注入用の容器に入れ、直腸投与製剤とすることもできる。
局所投与製剤は液剤、点眼剤、クリーム、軟膏、ゲル製剤、スプレー剤、粉剤等が挙げられる。液剤は、一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を水に加え、安定化剤、溶解剤、増粘剤、分散剤、懸濁化剤等を必要に応じて加えて製造することができる。この増粘剤としては、ゼラチン、ヒアルロン酸ナトリウム、高分子デキストラン、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどを用いることができる。点眼剤は、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤のほかに防腐剤を加えて製造することができる。クリーム及び軟膏は、水性又は油性の基剤、例えば水、流動パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）、マクロゴールなどを用いて製造することができる。ゲル製剤は、公知の方法により、ゼラチン、ペクチン、カラゲナン、寒天、トラガント、アルギン酸塩、セルロースエーテル（メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）、ペクチン誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンなどを用いて製造することができる。スプレー剤は、一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を水などに溶解又は懸濁した後、スプレー容器に入れて製造することができる。粉剤とする場合は、一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩をそのまま使用することもできるが、適当な賦形剤と混合して製造することができる。
局所投与製剤は液剤、点眼剤、クリーム、軟膏、ゲル製剤、スプレー剤、粉剤等が挙げられる。液剤は、一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を水に加え、安定化剤、溶解剤、増粘剤、分散剤、懸濁化剤等を必要に応じて加えて製造することができる。この増粘剤としては、ゼラチン、ヒアルロン酸ナトリウム、高分子デキストラン、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどを用いることができる。点眼剤は、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤のほかに防腐剤を加えて製造することができる。クリーム及び軟膏は、水性又は油性の基剤、例えば水、流動パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）、マクロゴールなどを用いて製造することができる。ゲル製剤は、公知の方法により、ゼラチン、ペクチン、カラゲナン、寒天、トラガント、アルギン酸塩、セルロースエーテル（メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）、ペクチン誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンなどを用いて製造することができる。スプレー剤は、一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を水などに溶解又は懸濁した後、スプレー容器に入れて製造することができる。粉剤とする場合は、一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩をそのまま使用することもできるが、適当な賦形剤と混合して製造することができる。
一般式（１）で表される化合物の成人１日当たりの投与量は、患者の症状や体重、年齢、化合物の種類、投与経路等によって変動し得るが、経口投与の場合には、投与量は約０．０１〜１，０００ｍｇが適切であり、約０．１〜３００ｍｇが好ましい。非経口投与の場合は、経口投与の場合の１０分の１量〜２分の１量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の症状や体重、年齢等により適宜増減することが可能である。
次に、本発明について、参考例及び実施例を挙げてより具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
［参考例１］２−ホルミルシクロヘプタノン（参考化合物１）
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％；５５．２ｇ，１．３８ｍｏＬ）をエーテル（２Ｌ）に懸濁させ、室温にてエタノール（２．５ｍＬ）を加えた。ついで、シクロヘプタノン（１４１ｇ，１．２６ｍｏＬ）およびギ酸エチル（１５２ｍＬ，１．８４ｍｏＬ）の混合液を２時間かけて滴下し、同温にて２０時間攪拌した。反応液にエタノール（２５ｍＬ）を加えた後、水（１．２Ｌ）を加え分液操作を行った。さらに、１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液にて抽出した後、水層を合わせエーテルにて洗浄した。氷冷下にて水層に１５％（ｖ／ｖ）塩酸を加えｐＨ３〜４とした後、エーテルにて２回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、淡橙色油状物質として標題化合物（１７４ｇ，９９％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ２９２７，２８５３，１６４５，１５８４，１４５２，１４３５，１４０６，１２５５，１２２０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１４．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，６Ｈ）．
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％；５５．２ｇ，１．３８ｍｏＬ）をエーテル（２Ｌ）に懸濁させ、室温にてエタノール（２．５ｍＬ）を加えた。ついで、シクロヘプタノン（１４１ｇ，１．２６ｍｏＬ）およびギ酸エチル（１５２ｍＬ，１．８４ｍｏＬ）の混合液を２時間かけて滴下し、同温にて２０時間攪拌した。反応液にエタノール（２５ｍＬ）を加えた後、水（１．２Ｌ）を加え分液操作を行った。さらに、１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液にて抽出した後、水層を合わせエーテルにて洗浄した。氷冷下にて水層に１５％（ｖ／ｖ）塩酸を加えｐＨ３〜４とした後、エーテルにて２回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、淡橙色油状物質として標題化合物（１７４ｇ，９９％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ２９２７，２８５３，１６４５，１５８４，１４５２，１４３５，１４０６，１２５５，１２２０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１４．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，６Ｈ）．
［参考例２］２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（参考化合物２）
参考化合物１（２９．９ｇ，２１４ｍｍｏＬ）および３−アミノクロトン酸メチル（２５．１ｇ，２１８ｍｍｏＬ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、１００℃にて２０時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、氷冷下飽和炭酸ナトリウム水溶液にて中和した。酢酸エチルにて２回抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留（１３５〜１３６℃，１ｍｍＨｇ）にて精製することにより、淡黄色油状物質として標題化合物（３２．４ｇ，６９％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ２９２５，２８４８，１７２３，１５５９，１４５６，１４３６，１２８５，１２６０，１２４６，１２０１，１１４７，１１１９，１０５７，７８３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，４Ｈ）．
参考化合物１（２９．９ｇ，２１４ｍｍｏＬ）および３−アミノクロトン酸メチル（２５．１ｇ，２１８ｍｍｏＬ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、１００℃にて２０時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、氷冷下飽和炭酸ナトリウム水溶液にて中和した。酢酸エチルにて２回抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留（１３５〜１３６℃，１ｍｍＨｇ）にて精製することにより、淡黄色油状物質として標題化合物（３２．４ｇ，６９％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ２９２５，２８４８，１７２３，１５５９，１４５６，１４３６，１２８５，１２６０，１２４６，１２０１，１１４７，１１１９，１０５７，７８３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，４Ｈ）．
［参考例３］９−ヒドロキシメチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（参考化合物３）
参考化合物２（３０．０ｇ，１３７ｍｍｏＬ）およびパラホルムアルデヒド（２４．６ｇ）を鉄製封管に入れ、１２０℃にて２４時間攪拌した。反応液を１０％（ｖ／ｖ）塩酸にて抽出し、エーテルにて洗浄した。氷冷下にて水層に４０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１０とし、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝２：１〜０：１）にて精製することにより、無色粉末として標題化合物（１３．４ｇ，３９％）を得た。
融点 ５５〜５６℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４７５，３４２５，２９２０，２８５４，１７２８，１４２７，１２７７，１１３０，１０５３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
参考化合物２（３０．０ｇ，１３７ｍｍｏＬ）およびパラホルムアルデヒド（２４．６ｇ）を鉄製封管に入れ、１２０℃にて２４時間攪拌した。反応液を１０％（ｖ／ｖ）塩酸にて抽出し、エーテルにて洗浄した。氷冷下にて水層に４０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１０とし、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝２：１〜０：１）にて精製することにより、無色粉末として標題化合物（１３．４ｇ，３９％）を得た。
融点 ５５〜５６℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４７５，３４２５，２９２０，２８５４，１７２８，１４２７，１２７７，１１３０，１０５３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
［参考例４］９−ヒドロキシメチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン（参考化合物４）
アルゴン雰囲気下、グアニジン塩酸塩（７２．５ｇ，７５９ｍｍｏＬ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下にて２８％（ｗ／ｖ）ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１４６ｍＬ，７５９ｍｍｏＬ）を加え、同温にて１時間攪拌した。グラスフィルター（Ｇ４）濾過にて析出物を除去後、減圧下溶媒留去した。残渣のＤＭＦ（１２０ｍＬ）の溶液に参考化合物３（３７．８ｇ，１５２ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を加え、８０℃にて１時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、トルエンにて共沸後、残渣に水を加え晶析させた。析出粉末を濾取し、水にて洗浄し減圧乾燥させることにより粗成績体を得た。ついで、クロロホルム−メタノール（１：１）中で加熱還流し溶解させた後、氷冷下にてジアゾメタンのエーテル溶液を滴下し終夜攪拌した。加熱還流によりジアゾメタンを留去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノールにて懸濁させ、濾取することにより、無色粉末として標題化合物（３２．２ｇ，７７％）を得た。
融点 ２３９〜２４１℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４０２，３１３２，２９２７，１６５１，１５９７，１５２７，１３３１，１０５３，６３３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．１４（ｍ，２Ｈ）．
アルゴン雰囲気下、グアニジン塩酸塩（７２．５ｇ，７５９ｍｍｏＬ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下にて２８％（ｗ／ｖ）ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１４６ｍＬ，７５９ｍｍｏＬ）を加え、同温にて１時間攪拌した。グラスフィルター（Ｇ４）濾過にて析出物を除去後、減圧下溶媒留去した。残渣のＤＭＦ（１２０ｍＬ）の溶液に参考化合物３（３７．８ｇ，１５２ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を加え、８０℃にて１時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、トルエンにて共沸後、残渣に水を加え晶析させた。析出粉末を濾取し、水にて洗浄し減圧乾燥させることにより粗成績体を得た。ついで、クロロホルム−メタノール（１：１）中で加熱還流し溶解させた後、氷冷下にてジアゾメタンのエーテル溶液を滴下し終夜攪拌した。加熱還流によりジアゾメタンを留去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノールにて懸濁させ、濾取することにより、無色粉末として標題化合物（３２．２ｇ，７７％）を得た。
融点 ２３９〜２４１℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４０２，３１３２，２９２７，１６５１，１５９７，１５２７，１３３１，１０５３，６３３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．１４（ｍ，２Ｈ）．
［参考例５］９−ブロモメチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（参考化合物５）
アルゴン雰囲気下、参考化合物３（６．０１ｇ，２４．１ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてトリフェニルホスフィン（９．４８ｇ，３６．２ｍｍｏＬ）および四臭化炭素（１６．００ｇ，４８．２ｍｍｏＬ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジエチルエーテル：酢酸エチル（１０：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝２０：１〜１０：１）にて精製することにより無色固体として標題化合物（６．７４ｇ，９０％）を得た。
融点 ６６〜６７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２０，２９８８，２９２２，２８５３，１７２１，１５９５，１５５７，１４５５，１４３６，１３９７，１３７２，１２８０，１２４５，１１９９，１１８５，１１２９，１０８０，１０５１，９６４，９４１，９３１，８７７，８５３，７８５，７５５，６６９，６３７，５９８，５６８ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２３−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
アルゴン雰囲気下、参考化合物３（６．０１ｇ，２４．１ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてトリフェニルホスフィン（９．４８ｇ，３６．２ｍｍｏＬ）および四臭化炭素（１６．００ｇ，４８．２ｍｍｏＬ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジエチルエーテル：酢酸エチル（１０：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝２０：１〜１０：１）にて精製することにより無色固体として標題化合物（６．７４ｇ，９０％）を得た。
融点 ６６〜６７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２０，２９８８，２９２２，２８５３，１７２１，１５９５，１５５７，１４５５，１４３６，１３９７，１３７２，１２８０，１２４５，１１９９，１１８５，１１２９，１０８０，１０５１，９６４，９４１，９３１，８７７，８５３，７８５，７５５，６６９，６３７，５９８，５６８ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２３−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
［参考例６］３−メトキシカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメタンスルホン酸（参考化合物６）
亜硫酸ナトリウム（３．００ｇ，２３．８ｍｍｏＬ）の水（４４．０ｍＬ）溶液を、参考化合物５（６．７３ｇ，２１．６ｍｍｏＬ）に加え、６時間加熱還流した。亜硫酸ナトリウム（１．３６ｇ，１０．８ｍｍｏＬ）の水（１０．０ｍＬ）溶液を加えて更に５時間加熱還流したのち、室温まで放冷しジエチルエーテルにて洗浄した。水層に１ｍｏＬ／Ｌ塩酸を少量ずつ加えｐＨを２〜３に調整し、クロロホルムにて洗浄した。減圧下残留有機溶媒を留去し、ＨＰ−２０（三菱化学）カラムクロマトグラフィー（水〜５０％メタノール）にて精製することにより無色固体として標題化合物（１２．１ｇ，５６％）を得た。
融点 ２６２〜２６３℃（分解）；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２３，３０３３，２９４２，２８５６，１７１０，１６４７，１６００，１４３８，１３９５，１２８７，１２３１，１１９１，１１５３，１１２５，１０３１，９５７，７７９，７２６，６６６，５２７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．７２（ｂｒｍ，５Ｈ），１．４６−１．３４（ｂｒｍ，１Ｈ）．
亜硫酸ナトリウム（３．００ｇ，２３．８ｍｍｏＬ）の水（４４．０ｍＬ）溶液を、参考化合物５（６．７３ｇ，２１．６ｍｍｏＬ）に加え、６時間加熱還流した。亜硫酸ナトリウム（１．３６ｇ，１０．８ｍｍｏＬ）の水（１０．０ｍＬ）溶液を加えて更に５時間加熱還流したのち、室温まで放冷しジエチルエーテルにて洗浄した。水層に１ｍｏＬ／Ｌ塩酸を少量ずつ加えｐＨを２〜３に調整し、クロロホルムにて洗浄した。減圧下残留有機溶媒を留去し、ＨＰ−２０（三菱化学）カラムクロマトグラフィー（水〜５０％メタノール）にて精製することにより無色固体として標題化合物（１２．１ｇ，５６％）を得た。
融点 ２６２〜２６３℃（分解）；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２３，３０３３，２９４２，２８５６，１７１０，１６４７，１６００，１４３８，１３９５，１２８７，１２３１，１１９１，１１５３，１１２５，１０３１，９５７，７７９，７２６，６６６，５２７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．７２（ｂｒｍ，５Ｈ），１．４６−１．３４（ｂｒｍ，１Ｈ）．
［参考例７］２−メチル−９−（４−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（参考化合物７）
クロロ炭酸４−ニトロフェニル（１．２１ｇ，６．０ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）溶液に、氷浴下にて参考化合物３（１．２５ｇ，５．０ｍｍｏＬ）およびピリジン（０．８ｍＬ，１０ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を加え、同温にて２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜１：２）にて精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶することにより無色粉末として標題化合物（１．６６ｇ，８０％）を得た。
融点 １１６〜１１７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ２９３３，２８５７，１７７３，１７２５，１５９２，１５２１，１４３４，１３４７，１２７４，１２２４，１１３４，１０６３，９６６，９３４，８６２ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
クロロ炭酸４−ニトロフェニル（１．２１ｇ，６．０ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）溶液に、氷浴下にて参考化合物３（１．２５ｇ，５．０ｍｍｏＬ）およびピリジン（０．８ｍＬ，１０ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を加え、同温にて２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜１：２）にて精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶することにより無色粉末として標題化合物（１．６６ｇ，８０％）を得た。
融点 １１６〜１１７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ２９３３，２８５７，１７７３，１７２５，１５９２，１５２１，１４３４，１３４７，１２７４，１２２４，１１３４，１０６３，９６６，９３４，８６２ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
［参考例８］２−メチル−９−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（参考化合物８）
アルゴン雰囲気下、エタノールアミン（１５０μＬ，２．５ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．２ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、参考化合物７（１．００ｇ，２．４ｍｍｏＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈した後、水、１％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製することにより無色結晶として標題化合物（８４０ｍｇ，定量的）を得た。
融点 １１１〜１１２℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３１９，２９１８，２８４６，１６９０，１６００，１５４４，１４３７，１４００，１２７６，１１６３，１０５９，９９８，７８６，６７０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ，１Ｈ），２．０３−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
アルゴン雰囲気下、エタノールアミン（１５０μＬ，２．５ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．２ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、参考化合物７（１．００ｇ，２．４ｍｍｏＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈した後、水、１％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製することにより無色結晶として標題化合物（８４０ｍｇ，定量的）を得た。
融点 １１１〜１１２℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３１９，２９１８，２８４６，１６９０，１６００，１５４４，１４３７，１４００，１２７６，１１６３，１０５９，９９８，７８６，６７０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ，１Ｈ），２．０３−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
［参考例９］２−メチル−９−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン（参考化合物９）
アルゴン雰囲気下、グアニジン塩酸塩（２．０８ｇ，２１．７ｍｍｏＬ）のメタノール（２１．７ｍＬ）溶液に２８％（ｗ／ｖ）ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（４．２ｍＬ，２１．８ｍｍｏＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。グラスフィルター（Ｇ４）濾過にて析出物を除去後、減圧下溶媒留去した。残渣のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に参考化合物８（７３０ｍｇ，２．２ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（１１．７ｍＬ）溶液を加え、室温にて１時間、６０℃にて更に１時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜３０：１）にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物（３８６ｍｇ，４９％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３５８，３２２８，２９２７，２８４６，１７０１，１６３７，１５９８，１５２３，１４４２，１４１４，１３５９，１２６２，１１５３，１０６９，９３９，８９３，７５５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．０４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
アルゴン雰囲気下、グアニジン塩酸塩（２．０８ｇ，２１．７ｍｍｏＬ）のメタノール（２１．７ｍＬ）溶液に２８％（ｗ／ｖ）ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（４．２ｍＬ，２１．８ｍｍｏＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。グラスフィルター（Ｇ４）濾過にて析出物を除去後、減圧下溶媒留去した。残渣のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に参考化合物８（７３０ｍｇ，２．２ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（１１．７ｍＬ）溶液を加え、室温にて１時間、６０℃にて更に１時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜３０：１）にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物（３８６ｍｇ，４９％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３５８，３２２８，２９２７，２８４６，１７０１，１６３７，１５９８，１５２３，１４４２，１４１４，１３５９，１２６２，１１５３，１０６９，９３９，８９３，７５５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．０４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１０］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−９−ヒドロキシメチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン（参考化合物１０）
参考化合物４（２２．１ｇ，８０ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｍＬ，１６０ｍｍｏＬ）を加え、６０℃にて２．５時間攪拌後、更に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．７５ｍＬ，４０ｍｍｏＬ）を加え、同温にて３時間攪拌した。放冷後、減圧下溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、ジエチルエーテルにて結晶化させ濾取することにより無色粉末として標題化合物（２７．４ｇ，９１％）を得た。
融点 ９８〜１００℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６１，３２２１，３１１０，２９７１，２９２９，２８８０，２８５２，１７２５，１６３７，１５９１，１５４２，１４５８，１３９５，１３６９，１３０４，１２４４，１１５１，１０２９，１０１８，８５５，８３８，７７７，７５２，５９２ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１９（ｂｒ，２Ｈ），８．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
参考化合物４（２２．１ｇ，８０ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｍＬ，１６０ｍｍｏＬ）を加え、６０℃にて２．５時間攪拌後、更に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．７５ｍＬ，４０ｍｍｏＬ）を加え、同温にて３時間攪拌した。放冷後、減圧下溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、ジエチルエーテルにて結晶化させ濾取することにより無色粉末として標題化合物（２７．４ｇ，９１％）を得た。
融点 ９８〜１００℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６１，３２２１，３１１０，２９７１，２９２９，２８８０，２８５２，１７２５，１６３７，１５９１，１５４２，１４５８，１３９５，１３６９，１３０４，１２４４，１１５１，１０２９，１０１８，８５５，８３８，７７７，７５２，５９２ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１９（ｂｒ，２Ｈ），８．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
［参考例１１］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−９−（４−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン（参考化合物１１）
参考化合物１０（２６．０ｇ，６９ｍｍｏＬ）から、参考例７と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物（１６．０ｇ，４３％）を得た。
融点 １３５〜１３７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４３８，３３２０，３１２２，３０８６，２９７９，２９２１，２８５０，１７６４，１７２２，１６３５，１５８５，１５２３，１４９１，１４３９，１３８８，１３４８，１３２２，１２１４，１１４８，１０１４，９３５，８８３，８６３，７６５，５７３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６４（ｂｒ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
参考化合物１０（２６．０ｇ，６９ｍｍｏＬ）から、参考例７と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物（１６．０ｇ，４３％）を得た。
融点 １３５〜１３７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４３８，３３２０，３１２２，３０８６，２９７９，２９２１，２８５０，１７６４，１７２２，１６３５，１５８５，１５２３，１４９１，１４３９，１３８８，１３４８，１３２２，１２１４，１１４８，１０１４，９３５，８８３，８６３，７６５，５７３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６４（ｂｒ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
［参考例１２］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−９−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノカルボニルオキシメチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン（参考化合物１２）
アルゴン雰囲気下、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（０．１０ｍＬ，１．０ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３．０ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、参考化合物１１（５４１ｍｇ，１．０ｍｍｏＬ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、１％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物（４７２ｍｇ，９３％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３８１，２９６８，２９２９，２８５６，１７３０，１８９３，１６３７，１５４３，１４６０，１３６７，１３１１，１２４６，１１５１，１０６９，１０２３，８９３，８４７，７８１，７５３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６４（ｂｒ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｍ，４Ｈ），３．３９−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
アルゴン雰囲気下、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（０．１０ｍＬ，１．０ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３．０ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、参考化合物１１（５４１ｍｇ，１．０ｍｍｏＬ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、１％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物（４７２ｍｇ，９３％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３８１，２９６８，２９２９，２８５６，１７３０，１８９３，１６３７，１５４３，１４６０，１３６７，１３１１，１２４６，１１５１，１０６９，１０２３，８９３，８４７，７８１，７５３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６４（ｂｒ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｍ，４Ｈ），３．３９−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１３］９−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノカルボニルオキシメチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン（参考化合物１３）
室温にて、参考化合物１２（５１２ｍｇ，１．０ｍｍｏＬ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１ｍｏＬ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え、２０時間攪拌した。１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加え中和し、メタノールを減圧留去した。水層をクロロホルム及びクロロホルム：メタノール＝３０：１にて洗浄したのち、残留有機溶媒を減圧下留去し、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（水〜メタノール）にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物（２７４ｍｇ，６７％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３５８，２９２６，２８５６，１７００，１６３７，１５９８，１５２６，１４３９，１４１４，１３５１，１２７２，１１２３，１０６６，９３９，８９３，７９９，７７１，６２０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４８（ｂｒｍ，４Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
室温にて、参考化合物１２（５１２ｍｇ，１．０ｍｍｏＬ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１ｍｏＬ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え、２０時間攪拌した。１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加え中和し、メタノールを減圧留去した。水層をクロロホルム及びクロロホルム：メタノール＝３０：１にて洗浄したのち、残留有機溶媒を減圧下留去し、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（水〜メタノール）にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物（２７４ｍｇ，６７％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３５８，２９２６，２８５６，１７００，１６３７，１５９８，１５２６，１４３９，１４１４，１３５１，１２７２，１１２３，１０６６，９３９，８９３，７９９，７７１，６２０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４８（ｂｒｍ，４Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１４］９−（１７−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−イルアミノカルボニルオキシメチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（参考化合物１４）
１７−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン（１．９１ｇ，３．０ｍｍｏＬ）および参考化合物７（１．０５ｇ，３．１ｍｍｏＬ）から、参考例８と同様の方法にて、淡黄色油状物質として標題化合物（２．３８ｇ，定量的）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３３５５，３０７０，２９２９，２８５６，１７１４，１５９７，１５５６，１５３８，１４６９，１４３２，１３５０，１２８３，１２４７，１１１２，９４２，８２３，７８７，７４３，７０５，６１４，５０５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，６Ｈ），５．２６（ｂｒ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，２０Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．
１７−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン（１．９１ｇ，３．０ｍｍｏＬ）および参考化合物７（１．０５ｇ，３．１ｍｍｏＬ）から、参考例８と同様の方法にて、淡黄色油状物質として標題化合物（２．３８ｇ，定量的）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３３５５，３０７０，２９２９，２８５６，１７１４，１５９７，１５５６，１５３８，１４６９，１４３２，１３５０，１２８３，１２４７，１１１２，９４２，８２３，７８７，７４３，７０５，６１４，５０５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，６Ｈ），５．２６（ｂｒ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，２０Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．
［参考例１５］９−（１７−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−イルアミノカルボニルオキシメチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン（参考化合物１５）
参考化合物１４（４０４ｍｇ，０．５１ｍｍｏＬ）から、参考例９と同様の方法にて、黄色油状物質として標題化合物（２８８ｍｇ，６９％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４１０，３０７０，２９２８，２８５６，１７１４，１６９３，１６０９，１５３８，１４６９，１３３９，１２５５，１１４４，１１０５，１０３３，９４９，８９３，８２３，７５１，７０６，６１４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．０８（ｍ，２３Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）．
参考化合物１４（４０４ｍｇ，０．５１ｍｍｏＬ）から、参考例９と同様の方法にて、黄色油状物質として標題化合物（２８８ｍｇ，６９％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４１０，３０７０，２９２８，２８５６，１７１４，１６９３，１６０９，１５３８，１４６９，１３３９，１２５５，１１４４，１１０５，１０３３，９４９，８９３，８２３，７５１，７０６，６１４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．０８（ｍ，２３Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）．
［参考例１６］９−（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−イルアミノカルボニルオキシメチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン（参考化合物１６）
アルゴン雰囲気下、参考化合物１５（２８６ｍｇ，０．３５ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に、氷冷下１ｍｏＬ／Ｌフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液（３４５μＬ，０．３５ｍｍｏＬ）を加え、室温まで自然昇温しながら１４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１２０：１〜１００：１）にて精製することにより標題化合物（１９９ｍｇ，９８％）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３３６６，２９２５，２８６５，１６９８，１６３７，１６０１，１５４４，１５１６，１４５６，１４０５，１３３９，１２５９，１１０２，９４２，７５５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，２２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．３５（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋，５８２（Ｍ−Ｈ）−．
アルゴン雰囲気下、参考化合物１５（２８６ｍｇ，０．３５ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に、氷冷下１ｍｏＬ／Ｌフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液（３４５μＬ，０．３５ｍｍｏＬ）を加え、室温まで自然昇温しながら１４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１２０：１〜１００：１）にて精製することにより標題化合物（１９９ｍｇ，９８％）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３３６６，２９２５，２８６５，１６９８，１６３７，１６０１，１５４４，１５１６，１４５６，１４０５，１３３９，１２５９，１１０２，９４２，７５５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，２２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．３５（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋，５８２（Ｍ−Ｈ）−．
［参考例１７］２−デオキシ−１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−（３−メトキシカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−Ｄ−グルシトール（参考化合物１７）
２−アミノ−２−デオキシ−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（４３５ｍｇ，３．０ｍｍｏＬ）および参考化合物７（８１９ｍｇ，２．０ｍｍｏＬ）から、参考例８と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（７６３ｍｇ，９２％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４４２，３３２６，２９２９，２８５５，１７１９，１５９７，１５４２，１４３７，１２８１，１２５０，１１３４，１０７９，１０４３，７８６，７５３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
２−アミノ−２−デオキシ−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（４３５ｍｇ，３．０ｍｍｏＬ）および参考化合物７（８１９ｍｇ，２．０ｍｍｏＬ）から、参考例８と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（７６３ｍｇ，９２％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４４２，３３２６，２９２９，２８５５，１７１９，１５９７，１５４２，１４３７，１２８１，１２５０，１１３４，１０７９，１０４３，７８６，７５３ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
［参考例１８］９−（２−デオキシ−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール−２−イルアミノカルボニルオキシメチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン（参考化合物１８）
参考化合物１７（７４４ｍｇ，１．７７ｍｍｏＬ）から、参考例９と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（６６２ｍｇ，８４％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６８，２９２７，１７００，１６３７，１５９７，１５２３，１４３８，１４１１，１３４１，１２６４，１１６４，１０８６，１０４０，８８１，７５１ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．１４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考化合物１７（７４４ｍｇ，１．７７ｍｍｏＬ）から、参考例９と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（６６２ｍｇ，８４％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６８，２９２７，１７００，１６３７，１５９７，１５２３，１４３８，１４１１，１３４１，１２６４，１１６４，１０８６，１０４０，８８１，７５１ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．１４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１９］リン酸ジベンジル（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチル）（参考化合物１９）
参考化合物４（５５３ｍｇ，２．０ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、氷浴下にてジベンジルＮ，Ｎ’−ジイソプロピルホスホルアミダイト（１．０ｍＬ，３．０ｍｍｏＬ）および１Ｈ−テトラゾール（３２２ｍｇ，４．６ｍｍｏＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。その後、−７８℃にてｍ−クロロ過安息香酸（７０％；７４０ｍｇ，３．０ｍｍｏＬ）を加え、同温にて１０分間攪拌した。反応液にジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０〜１０：１）にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物（５３１ｍｇ，４９％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３９３，３２１９，３０６５，３０３３，２９２５，２８５２，１６３７，１５９７，１５２３，１４５７，１４３８，１４１８，１３３９，１２５０，１０１３，８７９，８０２，７３７，６９７，６００，４９７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，１０Ｈ），５．１０−４．７７（ｍ，５Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．５７（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考化合物４（５５３ｍｇ，２．０ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、氷浴下にてジベンジルＮ，Ｎ’−ジイソプロピルホスホルアミダイト（１．０ｍＬ，３．０ｍｍｏＬ）および１Ｈ−テトラゾール（３２２ｍｇ，４．６ｍｍｏＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。その後、−７８℃にてｍ−クロロ過安息香酸（７０％；７４０ｍｇ，３．０ｍｍｏＬ）を加え、同温にて１０分間攪拌した。反応液にジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０〜１０：１）にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物（５３１ｍｇ，４９％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３９３，３２１９，３０６５，３０３３，２９２５，２８５２，１６３７，１５９７，１５２３，１４５７，１４３８，１４１８，１３３９，１２５０，１０１３，８７９，８０２，７３７，６９７，６００，４９７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，１０Ｈ），５．１０−４．７７（ｍ，５Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．５７（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２０］リン酸３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチル 二ナトリウム塩（参考化合物２０）
参考化合物１９（４６０ｍｇ，０．８６ｍｍｏＬ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５％（ｗ／ｗ）パラジウム炭素（２３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２０時間攪拌した。反応液に１ｍｏＬ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加えた後にセライト濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和（ｐＨ７）した。析出物を濾過し、減圧乾燥することによりリン酸モノエステル体を得た。続いて、リン酸モノエステル体のメタノール懸濁液に、２８％（ｗ／ｖ）ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．１４ｍＬ）を加え、５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を濾取することにより黄土色粉末として標題化合物（１５７ｍｇ，４８％）を得た。
融点 ２５４−２５６℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３５８，２９３０，２８５６，２２３０，１６４６，１５９７，１５２７，１４３９，１３５５，１０８６，９８０，９０４，８０１，５３９，４８０，４４９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：７．４５（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．４１（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋３Ｈ−２Ｎａ）＋．
参考化合物１９（４６０ｍｇ，０．８６ｍｍｏＬ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５％（ｗ／ｗ）パラジウム炭素（２３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２０時間攪拌した。反応液に１ｍｏＬ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加えた後にセライト濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和（ｐＨ７）した。析出物を濾過し、減圧乾燥することによりリン酸モノエステル体を得た。続いて、リン酸モノエステル体のメタノール懸濁液に、２８％（ｗ／ｖ）ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．１４ｍＬ）を加え、５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を濾取することにより黄土色粉末として標題化合物（１５７ｍｇ，４８％）を得た。
融点 ２５４−２５６℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３５８，２９３０，２８５６，２２３０，１６４６，１５９７，１５２７，１４３９，１３５５，１０８６，９８０，９０４，８０１，５３９，４８０，４４９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：７．４５（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．４１（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋３Ｈ−２Ｎａ）＋．
［参考例２１］２−ヒドロキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン（参考化合物２１）
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリド［３，２−ｃ］フラン−３−オン（６．０９ｇ，３０．０ｍｍｏＬ）から、参考例９と同様の方法にて、標題化合物（６７４ｍｇ，９％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３４９，３１８９，２９２１，１６７２，１６２８，１５７０，１５３６，１４４５，１４０８，１３７５，１２５９，１１９３，１１５７，１０１４，９９２，９５８，８９２，８２０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ，４Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，４Ｈ）；
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリド［３，２−ｃ］フラン−３−オン（６．０９ｇ，３０．０ｍｍｏＬ）から、参考例９と同様の方法にて、標題化合物（６７４ｍｇ，９％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３４９，３１８９，２９２１，１６７２，１６２８，１５７０，１５３６，１４４５，１４０８，１３７５，１２５９，１１９３，１１５７，１０１４，９９２，９５８，８９２，８２０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ，４Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，４Ｈ）；
［参考例２２］硫酸水素３−グアニジノカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−イルメチル（参考化合物２２）
参考化合物２１（５２４ｍｇ，２．００ｍｍｏＬ）から、実施例１と同様の方法にて、標題化合物（３９６ｍｇ，５８％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４７４，３３５３，３２０７，２９３３，１６６５，１６２５，１５４１，１４４９，１４２６，１３８０，１２７０，１２２３，１０６８，１０１６，８１９，７３９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ，２Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，４Ｈ）；
参考化合物２１（５２４ｍｇ，２．００ｍｍｏＬ）から、実施例１と同様の方法にて、標題化合物（３９６ｍｇ，５８％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４７４，３３５３，３２０７，２９３３，１６６５，１６２５，１５４１，１４４９，１４２６，１３８０，１２７０，１２２３，１０６８，１０１６，８１９，７３９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ，２Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，４Ｈ）；
［参考例２３］硫酸水素３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−５−イル（参考化合物２３）
５−ヒドロキシ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン（５２５ｍｇ，２．００ｍｍｏＬ）から、実施例１と同様の方法にて、標題化合物（３５１ｍｇ，５１％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６９，３１８１，２９３２，１７０８，１５９７，１４５７，１２４７，１２１０，１１５４，１０５５，９８６，９０４，８５７，８１９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３８（ｂｒ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ，４Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４１（Ｍ−Ｈ）−．
５−ヒドロキシ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン（５２５ｍｇ，２．００ｍｍｏＬ）から、実施例１と同様の方法にて、標題化合物（３５１ｍｇ，５１％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６９，３１８１，２９３２，１７０８，１５９７，１４５７，１２４７，１２１０，１１５４，１０５５，９８６，９０４，８５７，８１９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３８（ｂｒ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ，４Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４１（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１］硫酸水素３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチル（本願化合物１）
参考化合物４（６．３５ｇ，２３ｍｍｏＬ）のピリジン（１１５ｍＬ）懸濁液に、三酸化硫黄・ピリジン錯体（１１．０ｇ，７２ｍｍｏＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をトルエンにて共沸した。残渣に水を加え、３０分間攪拌した後、析出粉末を濾取した。ついで、水を加え１時間加熱還流した後、不溶粉末を濾取することにより無色粉末として標題化合物（７．０ｇ，８５％）を得た。
融点 ２３１〜２３３℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３９５，３３１５，３１５３，２９３１，２８５６，１６９８，１６３７，１５７６，１５４２，１４４８，１２４０，１２０１，１１３８，１０６３，９７６，７８０，７４８ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ，４Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．０１（ｍ，２Ｈ）．
参考化合物４（６．３５ｇ，２３ｍｍｏＬ）のピリジン（１１５ｍＬ）懸濁液に、三酸化硫黄・ピリジン錯体（１１．０ｇ，７２ｍｍｏＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をトルエンにて共沸した。残渣に水を加え、３０分間攪拌した後、析出粉末を濾取した。ついで、水を加え１時間加熱還流した後、不溶粉末を濾取することにより無色粉末として標題化合物（７．０ｇ，８５％）を得た。
融点 ２３１〜２３３℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３９５，３３１５，３１５３，２９３１，２８５６，１６９８，１６３７，１５７６，１５４２，１４４８，１２４０，１２０１，１１３８，１０６３，９７６，７８０，７４８ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ，４Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．０１（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２］硫酸３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチル ナトリウム塩（本願化合物２）
本願化合物１（８．９１ｇ，２５ｍｍｏＬ）の水（５０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下にて２８％（ｗ／ｖ）ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（４．８３ｍＬ）を加え、同温にて１時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（水〜５０％メタノール）にて精製し、エタノールより結晶化させ濾取することにより無色粉末として標題化合物（５．３ｇ，５０％）を得た。
融点 ２２２〜２２３℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２３，２９２４，２８５４，１６５４，１６０１，１５２２，１４５８，１４２０，１３６３，１２４８，１０６０，９７９，８０５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：７．４５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．４８（ｍ，６Ｈ）．
本願化合物１（８．９１ｇ，２５ｍｍｏＬ）の水（５０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下にて２８％（ｗ／ｖ）ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（４．８３ｍＬ）を加え、同温にて１時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（水〜５０％メタノール）にて精製し、エタノールより結晶化させ濾取することにより無色粉末として標題化合物（５．３ｇ，５０％）を得た。
融点 ２２２〜２２３℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２３，２９２４，２８５４，１６５４，１６０１，１５２２，１４５８，１４２０，１３６３，１２４８，１０６０，９７９，８０５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：７．４５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．４８（ｍ，６Ｈ）．
［実施例３］３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメタンスルホン酸（本願化合物３）
アルゴン雰囲気下、グアニジン塩酸塩（１１．５ｇ，１２１ｍｍｏＬ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に２８％（ｗ／ｖ）ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２３．３ｍＬ，１２１ｍｍｏＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。グラスフィルター（Ｇ４）濾過にて析出物を除去後、減圧下溶媒留去した。残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、参考化合物６（３．７８ｇ，１２．１ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液を加え、室温にて１２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、６ｍｏＬ／Ｌ塩酸を滴下しｐＨ２に調節した。得られた溶液をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（水〜５０％メタノール）にて精製することにより無色粉末として標題化合物（２．１２ｇ，５２％）を得た。
融点 ２４５〜２４７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６３，３１６２，２９３５，２８５７，１７１５，１６５５，１５９９，１５６０，１５４３，１４４７，１３６４，１２７８，１２４６，１２１２，１１６０，１１３８，１０７８，１０３９，９６０，９１０，８７７，８２３，７９０，７７３，７５５，６８１，５８５，５５１，５２４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ，４Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ，１Ｈ），２．９２−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．６７（ｂｒｍ，３Ｈ），１．４１−１．２５（ｂｒｍ，１Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３９（Ｍ−Ｈ）−．
アルゴン雰囲気下、グアニジン塩酸塩（１１．５ｇ，１２１ｍｍｏＬ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に２８％（ｗ／ｖ）ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２３．３ｍＬ，１２１ｍｍｏＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。グラスフィルター（Ｇ４）濾過にて析出物を除去後、減圧下溶媒留去した。残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、参考化合物６（３．７８ｇ，１２．１ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液を加え、室温にて１２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、６ｍｏＬ／Ｌ塩酸を滴下しｐＨ２に調節した。得られた溶液をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（水〜５０％メタノール）にて精製することにより無色粉末として標題化合物（２．１２ｇ，５２％）を得た。
融点 ２４５〜２４７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６３，３１６２，２９３５，２８５７，１７１５，１６５５，１５９９，１５６０，１５４３，１４４７，１３６４，１２７８，１２４６，１２１２，１１６０，１１３８，１０７８，１０３９，９６０，９１０，８７７，８２３，７９０，７７３，７５５，６８１，５８５，５５１，５２４ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ，４Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ，１Ｈ），２．９２−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．６７（ｂｒｍ，３Ｈ），１．４１−１．２５（ｂｒｍ，１Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３９（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例４］３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメタンスルホン酸 ナトリウム塩（本願化合物４）
本願化合物３（１．９０ｇ，５．５８ｍｍｏＬ）から、実施例２と同様の方法にて、標題化合物（１．６７ｇ，８３％）を無色粉末として得た。
融点 ２１５〜２１９℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４００，３２１９，２９２６，２８５６，１６３７，１５９９，１５２３，１４３９，１４１４，１３５６，１１９１，１０４５，９２１，８７５，７９９，５９６ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９−６．５（ｂｒ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），３．４６−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２７（ｂｒｍ，２Ｈ），１．９４−１．６２（ｂｒｍ，３Ｈ），１．３２−１．０３（ｂｒｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３９（Ｍ−Ｎａ）−．
本願化合物３（１．９０ｇ，５．５８ｍｍｏＬ）から、実施例２と同様の方法にて、標題化合物（１．６７ｇ，８３％）を無色粉末として得た。
融点 ２１５〜２１９℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４００，３２１９，２９２６，２８５６，１６３７，１５９９，１５２３，１４３９，１４１４，１３５６，１１９１，１０４５，９２１，８７５，７９９，５９６ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９−６．５（ｂｒ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），３．４６−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２７（ｂｒｍ，２Ｈ），１．９４−１．６２（ｂｒｍ，３Ｈ），１．３２−１．０３（ｂｒｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３９（Ｍ−Ｎａ）−．
［実施例５］硫酸水素２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エチル（本願化合物５）
アルゴン雰囲気下、参考化合物９（２６７ｍｇ，０．７４ｍｍｏＬ）のピリジン（３．７ｍＬ）溶液に三酸化硫黄・ピリジン錯体（３５５ｍｇ，２．２３ｍｍｏＬ）を加えて室温で３時間攪拌した。溶媒を留去した後、水を加えて一晩攪拌し、析出した結晶を濾取することにより無色粉末状物質として標題化合物（２６１ｍｇ，７９％）を得た。
融点 ２２９〜２３１℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６０，３１５５，２９３６，２８５６，１７０９，１５８１，１５３３，１４５８，１２７１，１１４７，１０６５，１０２４，８９４，７８０，６２３，５７７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．３０−８．００（ｂｒ，４Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
アルゴン雰囲気下、参考化合物９（２６７ｍｇ，０．７４ｍｍｏＬ）のピリジン（３．７ｍＬ）溶液に三酸化硫黄・ピリジン錯体（３５５ｍｇ，２．２３ｍｍｏＬ）を加えて室温で３時間攪拌した。溶媒を留去した後、水を加えて一晩攪拌し、析出した結晶を濾取することにより無色粉末状物質として標題化合物（２６１ｍｇ，７９％）を得た。
融点 ２２９〜２３１℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６０，３１５５，２９３６，２８５６，１７０９，１５８１，１５３３，１４５８，１２７１，１１４７，１０６５，１０２４，８９４，７８０，６２３，５７７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．３０−８．００（ｂｒ，４Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
［実施例６］硫酸２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エチル ナトリウム塩（本願化合物６）
蒸留水（３ｍＬ）に本願化合物５（１３３ｍｇ，０．３０ｍｍｏＬ）を加え懸濁液とし、２８％（ｗ／ｖ）ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（５８５μＬ，０．３０ｍｍｏＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。溶媒留去の後、減圧下乾燥することにより標題化合物（１３０ｍｇ，９３％）を無色粉末として得た。
融点 １６６〜１６９℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２１，２９３０，２８４６，１７０１，１６５６，１６００，１５２３，１４５８，１４１３，１３３９，１２５８，１１６３，１０６９，１０２３，９０３，７８１，６９７，６３３，５７７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４，１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１１（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２（Ｍ−Ｎａ）−．
蒸留水（３ｍＬ）に本願化合物５（１３３ｍｇ，０．３０ｍｍｏＬ）を加え懸濁液とし、２８％（ｗ／ｖ）ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（５８５μＬ，０．３０ｍｍｏＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。溶媒留去の後、減圧下乾燥することにより標題化合物（１３０ｍｇ，９３％）を無色粉末として得た。
融点 １６６〜１６９℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２１，２９３０，２８４６，１７０１，１６５６，１６００，１５２３，１４５８，１４１３，１３３９，１２５８，１１６３，１０６９，１０２３，９０３，７８１，６９７，６３３，５７７ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４，１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１１（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２（Ｍ−Ｎａ）−．
［実施例７］硫酸水素２−［２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル（本願化合物７）
参考化合物１３（１５５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から、実施例５と同様の方法にて、標題化合物（１６０ｍｇ，８６％）を無色粉末として得た。
融点 １４２〜１４４℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６６，３１７２，２９２８，２８５６，１７０８，１６００，１５４３，１４５８，１２４８，１１３６，１０６９，１０２３，９２５，７７８，６４１，５８５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，４Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ，１Ｈ），４．６４−４．５８（ｂｒｍ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｂｒｍ，１Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．２５（ｍ，５Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．１４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６（Ｍ−Ｈ）−，４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考化合物１３（１５５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から、実施例５と同様の方法にて、標題化合物（１６０ｍｇ，８６％）を無色粉末として得た。
融点 １４２〜１４４℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６６，３１７２，２９２８，２８５６，１７０８，１６００，１５４３，１４５８，１２４８，１１３６，１０６９，１０２３，９２５，７７８，６４１，５８５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，４Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ，１Ｈ），４．６４−４．５８（ｂｒｍ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｂｒｍ，１Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．２５（ｍ，５Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．１４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６（Ｍ−Ｈ）−，４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８］硫酸２−［２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル ナトリウム塩（本願化合物８）
本願化合物７（５６０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）から、実施例６と同様の方法にて、標題化合物（５８４ｍｇ，１００％）を無色粉末として得た。
融点 １６８〜１７２℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４１１，２９２５，２８４６，１７０２，１６００，１５２３，１４４２，１３４９，１２５４，１１６３，１１２５，１０６９，１０２５，９３０，８９３，７９９，７７１，７１６，６６９，６３３，５８５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０−６．８（ｂｒ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６（Ｍ−Ｎａ）−，５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
本願化合物７（５６０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）から、実施例６と同様の方法にて、標題化合物（５８４ｍｇ，１００％）を無色粉末として得た。
融点 １６８〜１７２℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４１１，２９２５，２８４６，１７０２，１６００，１５２３，１４４２，１３４９，１２５４，１１６３，１１２５，１０６９，１０２５，９３０，８９３，７９９，７７１，７１６，６６９，６３３，５８５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０−６．８（ｂｒ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６（Ｍ−Ｎａ）−，５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例９］硫酸水素１７−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−イル（本願化合物９）
アルゴン雰囲気下、参考化合物１６（１４９ｍｇ，０．２６ｍｍｏＬ）から、実施例５と同様の方法にて、標題化合物（１００ｍｇ，５９％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６７，２９２４，２８６５，１７０２，１６００，１５４４，１４５８，１２４９，１１４４，１１０３，１０１３，９３９，７７１，６７９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７３（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．２３（ｍ，２３Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６４（Ｍ＋Ｈ）＋，６６２（Ｍ−Ｈ）−．
アルゴン雰囲気下、参考化合物１６（１４９ｍｇ，０．２６ｍｍｏＬ）から、実施例５と同様の方法にて、標題化合物（１００ｍｇ，５９％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６７，２９２４，２８６５，１７０２，１６００，１５４４，１４５８，１２４９，１１４４，１１０３，１０１３，９３９，７７１，６７９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７３（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．２３（ｍ，２３Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６４（Ｍ＋Ｈ）＋，６６２（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１０］硫酸１７−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−イル ナトリウム塩（本願化合物１０）
本願化合物９（９５．７ｍｇ，０．１４ｍｍｏＬ）から、実施例６と同様の方法にて、標題化合物（６８．２ｍｇ，６９％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４１８，２９２３，２８６５，１７０４，１６３７，１５９９，１５２４，１４５５，１３４９，１２５４，１０９９，１０２３，９４５，７７６ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５１（ｍ，２０Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８６（Ｍ＋Ｈ）＋，６６４（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）＋，６６２（Ｍ−Ｎａ）−．
本願化合物９（９５．７ｍｇ，０．１４ｍｍｏＬ）から、実施例６と同様の方法にて、標題化合物（６８．２ｍｇ，６９％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４１８，２９２３，２８６５，１７０４，１６３７，１５９９，１５２４，１４５５，１３４９，１２５４，１０９９，１０２３，９４５，７７６ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５１（ｍ，２０Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８６（Ｍ＋Ｈ）＋，６６４（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）＋，６６２（Ｍ−Ｎａ）−．
［実施例１１］硫酸水素２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−［Ｎ−（２−スルホオキシエチル）］エチル（本願化合物１１）
ビス−（２−スルホオキシエチル）アミンモノカリウム塩（２７１ｍｇ，０．５０ｍｍｏＬ）および参考化合物１１（１７０ｍｇ，０．５６ｍｍｏＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（２７９μＬ，２．０ｍｍｏＬ）を加えて室温にて１７時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて洗浄した。水層を６ｍｏＬ／Ｌ塩酸にて中和した後有機層と合わせて溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１〜６：１）にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物（１１７ｍｇ，４１％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４２０，３１８１，２９３０，２８５６，１７２１，１６８４，１６４６，１５８１，１４８７，１４５５，１４３２，１２４５，１１５３，１０６４，１０１６，９９５，９０４，７６９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５９（ｓ，１Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４２（ｍ，７Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋，５６６（Ｍ−Ｈ）−，２８２．５（Ｍ−２Ｈ）２−；．
ビス−（２−スルホオキシエチル）アミンモノカリウム塩（２７１ｍｇ，０．５０ｍｍｏＬ）および参考化合物１１（１７０ｍｇ，０．５６ｍｍｏＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（２７９μＬ，２．０ｍｍｏＬ）を加えて室温にて１７時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて洗浄した。水層を６ｍｏＬ／Ｌ塩酸にて中和した後有機層と合わせて溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１〜６：１）にて精製することにより無色アモルファスとして標題化合物（１１７ｍｇ，４１％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４２０，３１８１，２９３０，２８５６，１７２１，１６８４，１６４６，１５８１，１４８７，１４５５，１４３２，１２４５，１１５３，１０６４，１０１６，９９５，９０４，７６９ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５９（ｓ，１Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４２（ｍ，７Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋，５６６（Ｍ−Ｈ）−，２８２．５（Ｍ−２Ｈ）２−；．
［実施例１２］硫酸水素２−デオキシ−１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−Ｄ−グルシトール−５−イル（本願化合物１２）
参考化合物１８（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液中、三酸化硫黄・ピリジン錯体（２１３ｍｇ，１．３４ｍｍｏＬ）を加え、２時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をＣ１８シリカゲルクロマトグラフィー（水〜５０％メタノール）にて精製することにより無色粉末として標題化合物（１９５ｍｇ，８３％）を得た。
融点 ２０４〜２０５℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６８，２９２９，２８５６，１７１２，１５９５，１５４３，１４５８，１２５０，１１５０，１０３８，１０１１，８９３，７８０，６１８，５８０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３４（ｂｒ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ，４Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６３（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．１４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
参考化合物１８（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液中、三酸化硫黄・ピリジン錯体（２１３ｍｇ，１．３４ｍｍｏＬ）を加え、２時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をＣ１８シリカゲルクロマトグラフィー（水〜５０％メタノール）にて精製することにより無色粉末として標題化合物（１９５ｍｇ，８３％）を得た。
融点 ２０４〜２０５℃；
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６８，２９２９，２８５６，１７１２，１５９５，１５４３，１４５８，１２５０，１１５０，１０３８，１０１１，８９３，７８０，６１８，５８０ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３４（ｂｒ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ，４Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６３（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．１４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
［実施例１３］硫酸２−デオキシ−１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−Ｄ−グルシトール−５−イル ナトリウム塩（本願化合物１３）
本願化合物１２（７０４ｍｇ，１．３４ｍｍｏＬ）から、実施例６と同様の方法にて、標題化合物（５９８ｍｇ，８２％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２２，２９２７，２８５５，１７０３，１６３７，１６０２，１５２３，１４３９，１４１７，１３５０，１２５７，１０９４，１０４０，１０１１，８９１，８０１，６２０，５８５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：７．７６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６（Ｍ−Ｎａ）−．
本願化合物１２（７０４ｍｇ，１．３４ｍｍｏＬ）から、実施例６と同様の方法にて、標題化合物（５９８ｍｇ，８２％）を無色アモルファスとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２２，２９２７，２８５５，１７０３，１６３７，１６０２，１５２３，１４３９，１４１７，１３５０，１２５７，１０９４，１０４０，１０１１，８９１，８０１，６２０，５８５ｃｍ−１；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：７．７６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６（Ｍ−Ｎａ）−．
本発明の一般式（１）で表される化合物は、９−ヒドロキシメチル−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体の９位メチル基上の水酸基を特定の置換基に変換した構造となっている。本発明の代表的な化合物について下記の試験例により、対応する９−ヒドロキシメチル−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体とＮＨＥに対する阻害作用や中枢神経への毒性作用等を比較し、評価した。また、本発明と対比するため、本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ１で示される基に変えリン酸基を導入した化合物、Ｒ１の置換部位を変更した化合物などについても同様に評価した。
試験化合物として、以下の化合物を評価した。
〔試験化合物〕
硫酸３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチル ナトリウム塩（本願化合物２）
３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメタンスルホン酸 ナトリウム塩（本願化合物４）
硫酸２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エチル ナトリウム塩（本願化合物６）
硫酸水素２−［２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル（本願化合物７）
硫酸２−［２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル ナトリウム塩（本願化合物８）
硫酸１７−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−イル ナトリウム塩（本願化合物１０）
硫酸水素２−デオキシ−１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−Ｄ−グルシトール−５−イル（本願化合物１２）
リン酸３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチル 二ナトリウム塩（参考化合物２０）
硫酸水素３−グアニジノカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−イルメチル（参考化合物２２）
硫酸水素３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−５−イル（参考化合物２３）
９−ヒドロキシメチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン メタンスルホン酸塩（参考化合物４（ＷＯ９８／３９３００号の実施例４０）のメタンスルホン酸塩：対照化合物）
試験化合物として、以下の化合物を評価した。
〔試験化合物〕
硫酸３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチル ナトリウム塩（本願化合物２）
３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメタンスルホン酸 ナトリウム塩（本願化合物４）
硫酸２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エチル ナトリウム塩（本願化合物６）
硫酸水素２−［２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル（本願化合物７）
硫酸２−［２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル ナトリウム塩（本願化合物８）
硫酸１７−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−イル ナトリウム塩（本願化合物１０）
硫酸水素２−デオキシ−１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−Ｄ−グルシトール−５−イル（本願化合物１２）
リン酸３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチル 二ナトリウム塩（参考化合物２０）
硫酸水素３−グアニジノカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−イルメチル（参考化合物２２）
硫酸水素３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−５−イル（参考化合物２３）
９−ヒドロキシメチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン メタンスルホン酸塩（参考化合物４（ＷＯ９８／３９３００号の実施例４０）のメタンスルホン酸塩：対照化合物）
［試験例１］ＮＨＥ阻害作用試験
ＮＨＥ阻害活性は、Ｓｃｈｏｌｚらの方法［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９３年、１０９巻、ｐ．５６２−５６８］に準じ、プロピオン酸ナトリウムにて誘発されるラット血小板の膨化を指標として測定した。
エーテル麻酔下、ウィスター系ラットの腹部大動脈から採血し（８ｍＬ）、抗凝固剤としてクエン酸デキストロース液を１ｍＬ添加した。直ちに９０×ｇ、１０分間遠心した後、採取した上清を多血小板血漿とした。次に、ジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物を含んだ１４０ｍＭプロピオン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．７，最終ジメチルスルホキシド濃度１％）２５０μＬに、上記で調製した多血小板血漿（血小板数１０×１０６／５０μＬ）を加え、血小板膨化に伴った吸光度の減少をヘマトレーサー（ＮＫＫ製）にて経時的に測定した。
多血小板血漿添加２０秒後の吸光度減少率をＮＨＥ活性とし、各試験化合物の阻害活性は、アミロライド３００μＭ添加時の作用を１００％阻害とした場合の相対活性として表した。
なお、試験成績は試験化合物によって阻害活性が５０％となる濃度（ＩＣ５０値）をプロビット法にて算出した。これら試験化合物のＮＨＥ阻害活性のＩＣ５０値を表１に示す。
ＮＨＥ阻害活性は、Ｓｃｈｏｌｚらの方法［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９３年、１０９巻、ｐ．５６２−５６８］に準じ、プロピオン酸ナトリウムにて誘発されるラット血小板の膨化を指標として測定した。
エーテル麻酔下、ウィスター系ラットの腹部大動脈から採血し（８ｍＬ）、抗凝固剤としてクエン酸デキストロース液を１ｍＬ添加した。直ちに９０×ｇ、１０分間遠心した後、採取した上清を多血小板血漿とした。次に、ジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物を含んだ１４０ｍＭプロピオン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．７，最終ジメチルスルホキシド濃度１％）２５０μＬに、上記で調製した多血小板血漿（血小板数１０×１０６／５０μＬ）を加え、血小板膨化に伴った吸光度の減少をヘマトレーサー（ＮＫＫ製）にて経時的に測定した。
多血小板血漿添加２０秒後の吸光度減少率をＮＨＥ活性とし、各試験化合物の阻害活性は、アミロライド３００μＭ添加時の作用を１００％阻害とした場合の相対活性として表した。
なお、試験成績は試験化合物によって阻害活性が５０％となる濃度（ＩＣ５０値）をプロビット法にて算出した。これら試験化合物のＮＨＥ阻害活性のＩＣ５０値を表１に示す。
［試験例２］再灌流性不整脈抑制作用試験
続いて、ＮＨＥ阻害作用のｉｎ ｖｉｖｏにおける評価として、心筋虚血時の再灌流性不整脈に対する試験化合物の効果を、Ａｉｈａｒａらの方法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２０００年、４０４巻、ｐ．２２１−２２９］に準じて評価した。雄性ＳＤ系ラット（週齢）に対してペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ 腹腔内投与）麻酔下、気管、下肢静脈及び頸動脈にそれぞれ人工呼吸、薬物投与及び血圧測定のためのカニューレを挿入し、圧トランスデューサーを介して歪圧力アンプにより血圧を、また、血圧脈波から瞬時心拍計により心拍数を測定し、さらに四肢に装着した電極より心電図（第ＩＩ誘導）を測定した。つぎに人口呼吸下で左開胸術にて露出させた心臓の左冠動脈起始部から約３ｍｍの血管周囲にスネア（５−０ ナイロン）をゆるく配置し、その後１０分間不整脈が発現しないことを確認した上でスネアを締めて限局的な心筋虚血とした。さらに心筋虚血４分目より化合物を１分間で静脈内投与し、虚血５分目でスネアを緩めて再灌流した以降に発現する不整脈を不整脈解析装置（ソフトロン製）で記録・解析することで、化合物の抗不整脈作用を評価した。試験化合物は３．６２ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で生理食塩液に溶解し、１ｍＬ／ｋｇ投与を各群４〜５例で行った。対照群へは生理食塩液を投与した。
再灌流後１０分間（途中死亡例に関しては心停止が確認された時点まで）に発生した心室性細動（Ｖｆ）について、Ｌａｍｂｅｔｈ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎのガイドライン［カルジオバスキュラー・リサーチ（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅｒｃｈ）、１９８８年、２２巻、ｐ．４４７−４５５］に準じて不整脈解析を行い、Ｖｆ発現頻度、Ｖｆ累積持続時間及び死亡率として評価した。
各試験化合物についてＶｆ発現頻度、Ｖｆ累積持続時間及び死亡率を表２に示す。
続いて、ＮＨＥ阻害作用のｉｎ ｖｉｖｏにおける評価として、心筋虚血時の再灌流性不整脈に対する試験化合物の効果を、Ａｉｈａｒａらの方法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２０００年、４０４巻、ｐ．２２１−２２９］に準じて評価した。雄性ＳＤ系ラット（週齢）に対してペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ 腹腔内投与）麻酔下、気管、下肢静脈及び頸動脈にそれぞれ人工呼吸、薬物投与及び血圧測定のためのカニューレを挿入し、圧トランスデューサーを介して歪圧力アンプにより血圧を、また、血圧脈波から瞬時心拍計により心拍数を測定し、さらに四肢に装着した電極より心電図（第ＩＩ誘導）を測定した。つぎに人口呼吸下で左開胸術にて露出させた心臓の左冠動脈起始部から約３ｍｍの血管周囲にスネア（５−０ ナイロン）をゆるく配置し、その後１０分間不整脈が発現しないことを確認した上でスネアを締めて限局的な心筋虚血とした。さらに心筋虚血４分目より化合物を１分間で静脈内投与し、虚血５分目でスネアを緩めて再灌流した以降に発現する不整脈を不整脈解析装置（ソフトロン製）で記録・解析することで、化合物の抗不整脈作用を評価した。試験化合物は３．６２ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で生理食塩液に溶解し、１ｍＬ／ｋｇ投与を各群４〜５例で行った。対照群へは生理食塩液を投与した。
再灌流後１０分間（途中死亡例に関しては心停止が確認された時点まで）に発生した心室性細動（Ｖｆ）について、Ｌａｍｂｅｔｈ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎのガイドライン［カルジオバスキュラー・リサーチ（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅｒｃｈ）、１９８８年、２２巻、ｐ．４４７−４５５］に準じて不整脈解析を行い、Ｖｆ発現頻度、Ｖｆ累積持続時間及び死亡率として評価した。
各試験化合物についてＶｆ発現頻度、Ｖｆ累積持続時間及び死亡率を表２に示す。
本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで高いＮＨＥ阻害作用を示した。ｉｎ ｖｉｔｒｏでは対照化合物に比べ若干の活性の低下が見られたが、ＮＨＥ阻害活性としては強いものであった。一方、本発明とは異なり、スルホオキシ基をシクロヘプタ［ｂ］ピリジン環の５−位又は２−位に導入した参考化合物２２及び２３では大幅に活性が低下した。さらに、再灌流性不整脈について本発明の化合物は、大幅にＶｆ累積持続時間を短縮し、また死亡率を低下させ、効果において対照化合物と同等以上であった。
［試験例３］ラット代謝安定性試験
本発明の一般式（１）で表される化合物は、９−ヒドロキシメチル−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体の９位水酸基を特定の置換基に変換した構造を有するが、生体内において代謝され、その特定の置換基が脱離することにより元の９−ヒドロキシメチル−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体を生じ、中枢神経系の毒性作用を生じる懸念がある。そこで、本発明の実施例の化合物を生体内に投与し、対応する９−ヒドロキシメチル体である対照化合物が生じるかを評価した。
雄性ＳＤ系ラット（７週齢）に、塩を除外した計算量として１ｍｇ／ｋｇの対照化合物、またはそれと当量の本願化合物２、４、６、７及び１２あるいは参考化合物２０を尾静脈内投与した。投与後、５、１５、３０、６０及び１２０分後に約０．２ｍＬずつ血液を採取し、４℃、１５０００回転で１５分間遠心し、上清の血漿を分離した。血漿中の対照化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。測定結果は、検出された対照化合物の血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ以上の場合を＋＋＋、１００ｎｇ／ｍＬ以上、２００ｎｇ／ｍＬ未満を＋＋、２０ｎｇ／ｍＬ以上、１００ｎｇ／ｍＬ未満を＋とし、２０ｎｇ／ｍＬ未満又は未検出の場合を−とし、表３に示す。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、９−ヒドロキシメチル−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体の９位水酸基を特定の置換基に変換した構造を有するが、生体内において代謝され、その特定の置換基が脱離することにより元の９−ヒドロキシメチル−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体を生じ、中枢神経系の毒性作用を生じる懸念がある。そこで、本発明の実施例の化合物を生体内に投与し、対応する９−ヒドロキシメチル体である対照化合物が生じるかを評価した。
雄性ＳＤ系ラット（７週齢）に、塩を除外した計算量として１ｍｇ／ｋｇの対照化合物、またはそれと当量の本願化合物２、４、６、７及び１２あるいは参考化合物２０を尾静脈内投与した。投与後、５、１５、３０、６０及び１２０分後に約０．２ｍＬずつ血液を採取し、４℃、１５０００回転で１５分間遠心し、上清の血漿を分離した。血漿中の対照化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。測定結果は、検出された対照化合物の血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ以上の場合を＋＋＋、１００ｎｇ／ｍＬ以上、２００ｎｇ／ｍＬ未満を＋＋、２０ｎｇ／ｍＬ以上、１００ｎｇ／ｍＬ未満を＋とし、２０ｎｇ／ｍＬ未満又は未検出の場合を−とし、表３に示す。
本願化合物２、４、６、７および１２では、いずれの時点においても対照化合物が検出されず、ラットにおける生体内中で対照化合物に分解されないことが示された。このため、本化合物の中枢神経系への毒性作用低減の可能性が示唆された。一方、リン酸誘導体である参考化合物２０は、投与後速やかに対照化合物に分解されたことから、対照化合物と同様に中枢神経系への毒性作用を示すことが考えられた。
［試験例４］マウスを用いた２日間反復腹腔内投与毒性試験
雄性マウス各３匹に対し、塩を除外した計算量として３００ｍｇ／ｋｇの対照化合物、またはそれと当量の本願化合物２、４、６、７及び１２を１日１回２日間反復腹腔内投与した後、病理組織検査を実施した。なお、溶媒として対照化合物、本願化合物２，４及び６は０．５％トラガカントゴム溶液、本願化合物７は１０％ＤＭＳＯ含有０．５％トラガカントゴム溶液、本願化合物１２はオリブ油に懸濁した。また、病理検査については、中枢神経毒性についてより精査するため、ペントバルビタールナトリウム麻酔下にて送液ポンプを用い４％中性リン酸緩衝ホルムアルデヒド固定液で全身灌流固定を行い、脳について検査した。
病理検査では、対照化合物投与群で小脳核および前庭核に空胞化が認められたが、本願化合物２、４、６、７および１２では薬物投与によると考えられる組織所見は認められなかった。
以上の結果、本願化合物２，４，６，７および１２の中枢神経系に対する毒性は、対照化合物に比べ明らかに低減することが確認された。
雄性マウス各３匹に対し、塩を除外した計算量として３００ｍｇ／ｋｇの対照化合物、またはそれと当量の本願化合物２、４、６、７及び１２を１日１回２日間反復腹腔内投与した後、病理組織検査を実施した。なお、溶媒として対照化合物、本願化合物２，４及び６は０．５％トラガカントゴム溶液、本願化合物７は１０％ＤＭＳＯ含有０．５％トラガカントゴム溶液、本願化合物１２はオリブ油に懸濁した。また、病理検査については、中枢神経毒性についてより精査するため、ペントバルビタールナトリウム麻酔下にて送液ポンプを用い４％中性リン酸緩衝ホルムアルデヒド固定液で全身灌流固定を行い、脳について検査した。
病理検査では、対照化合物投与群で小脳核および前庭核に空胞化が認められたが、本願化合物２、４、６、７および１２では薬物投与によると考えられる組織所見は認められなかった。
以上の結果、本願化合物２，４，６，７および１２の中枢神経系に対する毒性は、対照化合物に比べ明らかに低減することが確認された。
［試験例５］ビーグル犬を用いた４日間反復静脈内投与毒性試験
雌雄各１頭に対し、生理食塩液に溶解した対照化合物を塩を除外した計算量として３０ｍｇ／ｋｇ、またはそれと当量の本願化合物２、４、６及び８を１日１回４日間反復静脈内投与し、一般症状観察及び病理組織検査を実施した。なお、病理検査については、中枢神経毒性についてより精査するため、ペントバルビタールナトリウム麻酔下にて４％中性リン酸緩衝ホルムアルデヒド固定液を用いて全身灌流固定を行い、脳についてのみ検査した。
その結果、一般状態では、対照化合物投与群で嘔吐、流涎、自発運動の減少、よろめき歩行及び起立不能が認められた。一方、本願化合物２、４、６及び８の投与群では嘔吐のみ認められた。病理検査では、対照化合物投与群で小脳核および前庭核に神経細胞の壊死・虎斑融解、軸索の膨化及び髄鞘の空胞化が認められた。本願化合物２、４、６及び８では、雌雄とも薬物投与によると考えられる組織所見は認められなかった。
以上の結果、本願化合物２、４、６及び８の中枢神経系に対する毒性は、対照化合物に比べ明らかに低減することが確認された。
雌雄各１頭に対し、生理食塩液に溶解した対照化合物を塩を除外した計算量として３０ｍｇ／ｋｇ、またはそれと当量の本願化合物２、４、６及び８を１日１回４日間反復静脈内投与し、一般症状観察及び病理組織検査を実施した。なお、病理検査については、中枢神経毒性についてより精査するため、ペントバルビタールナトリウム麻酔下にて４％中性リン酸緩衝ホルムアルデヒド固定液を用いて全身灌流固定を行い、脳についてのみ検査した。
その結果、一般状態では、対照化合物投与群で嘔吐、流涎、自発運動の減少、よろめき歩行及び起立不能が認められた。一方、本願化合物２、４、６及び８の投与群では嘔吐のみ認められた。病理検査では、対照化合物投与群で小脳核および前庭核に神経細胞の壊死・虎斑融解、軸索の膨化及び髄鞘の空胞化が認められた。本願化合物２、４、６及び８では、雌雄とも薬物投与によると考えられる組織所見は認められなかった。
以上の結果、本願化合物２、４、６及び８の中枢神経系に対する毒性は、対照化合物に比べ明らかに低減することが確認された。
［試験例６］ラット脳内移行性比較試験
雄性ＳＤ系ラット（６週齢）に、対照化合物又は本願化合物２をそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇとなるように尾静脈内投与した。投与後、経時的にエーテル麻酔下で腹部大動脈から全採血し、直ちに脳組織を摘出した。脳組織は生理食塩液で周囲に付着した血液を軽く洗浄した後、液体窒素で凍結し、分析時まで−３０℃で保存した。血液は４℃、１５０００回転で１５分間遠心し、上清の血漿を分離して、分析時まで−３０℃で保存した。脳組織は自然解凍後、湿重量を測定し、湿重量の５倍量の蒸留水を加え、ポリトロンホモジナイザーで懸濁液を調製した。血漿及び脳組織中の試験化合物濃度測定はＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用した。薬物の脳内移行性は脳組織内薬物濃度を同時点の血漿中濃度で除することにより算出した。試験結果を表４に示す。
雄性ＳＤ系ラット（６週齢）に、対照化合物又は本願化合物２をそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇとなるように尾静脈内投与した。投与後、経時的にエーテル麻酔下で腹部大動脈から全採血し、直ちに脳組織を摘出した。脳組織は生理食塩液で周囲に付着した血液を軽く洗浄した後、液体窒素で凍結し、分析時まで−３０℃で保存した。血液は４℃、１５０００回転で１５分間遠心し、上清の血漿を分離して、分析時まで−３０℃で保存した。脳組織は自然解凍後、湿重量を測定し、湿重量の５倍量の蒸留水を加え、ポリトロンホモジナイザーで懸濁液を調製した。血漿及び脳組織中の試験化合物濃度測定はＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用した。薬物の脳内移行性は脳組織内薬物濃度を同時点の血漿中濃度で除することにより算出した。試験結果を表４に示す。
対照化合物と比較し、本願化合物２は脳組織への移行性が低減されていることが確認された。このことから、中枢神経系への毒性作用低減が裏付けられた。
［製剤例１］錠剤の製造
本願化合物２を５ｇ、乳糖１２５ｇ、トウモロコシデンプン４０ｇ及び結晶セルロース２０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ分を１０％エタノール溶液として加えて混練造粒し、径８ｍｍのスクリーンを通して押し出して顆粒を調製し、乾燥した後ステアリン酸マグネシウム４ｇを加えて圧縮成型して、１錠中に本願化合物２を５ｍｇ含有する重量２００ｍｇの錠剤を製造した。
本願化合物２を５ｇ、乳糖１２５ｇ、トウモロコシデンプン４０ｇ及び結晶セルロース２０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ分を１０％エタノール溶液として加えて混練造粒し、径８ｍｍのスクリーンを通して押し出して顆粒を調製し、乾燥した後ステアリン酸マグネシウム４ｇを加えて圧縮成型して、１錠中に本願化合物２を５ｍｇ含有する重量２００ｍｇの錠剤を製造した。
［製剤例２］注射剤又は液剤の製造
本願化合物２を５０ｍｇ及び塩化ナトリウム９００ｍｇを注射用水９０ｍＬを用いて溶解した後、１ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ７．０に調製し、さらに注射用水を用いて全量１００ｍＬとした。この液を無菌ろ過した後、２ｍＬずつをガラス製のアンプルに充填し、１管に本願化合物２を１ｍｇ含有する注射剤（液剤）を製造した。
本願化合物２を５０ｍｇ及び塩化ナトリウム９００ｍｇを注射用水９０ｍＬを用いて溶解した後、１ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ７．０に調製し、さらに注射用水を用いて全量１００ｍＬとした。この液を無菌ろ過した後、２ｍＬずつをガラス製のアンプルに充填し、１管に本願化合物２を１ｍｇ含有する注射剤（液剤）を製造した。
［製剤例３］坐剤の製造
ウイテップゾールＨ−１５を加熱融解し、これに本願化合物２を１０ｍｇ／ｍＬとなるように加えて、均一に混和した。これを坐剤用プラスチックコンテナに２ｍＬずつ注入し、冷却して、１個中に本願化合物２を２０ｍｇ含有する坐剤を製造した。
ウイテップゾールＨ−１５を加熱融解し、これに本願化合物２を１０ｍｇ／ｍＬとなるように加えて、均一に混和した。これを坐剤用プラスチックコンテナに２ｍＬずつ注入し、冷却して、１個中に本願化合物２を２０ｍｇ含有する坐剤を製造した。
［製剤例４］点眼剤の製造
本願化合物２を５０ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・２水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇ及び塩化ベンザルコニウム５ｍｇを精製水８０ｍＬに溶かし、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７．０に調整し、精製水を加え、全量１００ｍＬとした。この液を無菌ろ過した後、５ｍＬずつをポリプロピレン製の点眼容器に充填し、本願化合物２の濃度が０．０５％である点眼剤を製造した。
本願化合物２を５０ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・２水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇ及び塩化ベンザルコニウム５ｍｇを精製水８０ｍＬに溶かし、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７．０に調整し、精製水を加え、全量１００ｍＬとした。この液を無菌ろ過した後、５ｍＬずつをポリプロピレン製の点眼容器に充填し、本願化合物２の濃度が０．０５％である点眼剤を製造した。
Claims (14)
- 一般式（１）
で表わされるシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。 - 硫酸水素３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチル、
３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメタンスルホン酸、
硫酸水素２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エチル、
硫酸水素２−［２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル、
硫酸水素１７−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−イル、
硫酸水素２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−［Ｎ−（２−スルホオキシエチル）］エチル、
硫酸水素２−デオキシ−１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−Ｄ−グルシトール−５−イルからなる群より選ばれる請求項１記載のシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。 - 硫酸水素３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチル、
３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメタンスルホン酸、
硫酸水素２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エチル及び硫酸水素２−［２−（３−グアニジノカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル又はそれらの薬学的に許容しうる塩。 - 請求項１から３のいずれか１項に記載のシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬。
- 請求項１から３のいずれか１項に記載のシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする高血圧症、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血若しくは虚血再灌流による臓器障害、脳虚血障害、細胞の過剰増殖が原因となる疾患または血管内皮細胞の障害による疾患に対する治療剤又は予防剤。
- 請求項１から３のいずれか１項に記載のシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とするＮａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害剤。
- 請求項１から３のいずれか１項に記載のシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 高血圧症、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血若しくは虚血再灌流による臓器障害、脳虚血障害、細胞の過剰増殖が原因となる疾患または血管内皮細胞の障害による疾患に対する治療及び／又は予防用医薬組成物である請求項７記載の医薬組成物。
- Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体の活性亢進に起因する疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物である請求項７記載の医薬組成物。
- 請求項１から３のいずれか１項に記載のシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の医薬製造のための使用。
- 医薬が、高血圧症、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血若しくは虚血再灌流による臓器障害、脳虚血障害、細胞の過剰増殖が原因となる疾患または血管内皮細胞の障害による疾患に対する治療及び／又は予防薬である請求項１０記載の使用。
- 医薬が、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体の活性亢進に起因する疾患の治療及び／又は予防薬である請求項１０記載の使用。
- 請求項１から３のいずれか１項に記載のシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを特徴とする高血圧症、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血若しくは虚血再灌流による臓器障害、脳虚血障害、細胞の過剰増殖が原因となる疾患または血管内皮細胞の障害による疾患の処置方法。
- 請求項１から３のいずれか１項に記載のシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを特徴とするＮａ＋／Ｈ＋交換輸送体の活性亢進に起因する疾患の処置方法。
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