BR112020023861A2 - Derivado de p-fenilenodiamina como regulador de canal de potássio e método de preparação e aplicação médica do mesmo - Google Patents

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Abstract

“derivado de p-fenilenodiamina como regulador de canal de potássio e método de preparação e aplicação médica do mesmo”. a presente invenção se refere a um derivado de p-fenilenodiamina como um regulador de canal de potássio e um método de preparação e aplicação médica do mesmo. em particular, é revelado um composto representado pela fórmula geral a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. também são revelados um método de preparação do composto e um uso do mesmo como um abridor de canal de potássio.

Description

“DERIVADO DE P-FENILENODIAMINA COMO REGULADOR DE CANAL DE POTÁSSIO E MÉTODO DE PREPARAÇÃO E APLICAÇÃO MÉDICA DO MESMO” CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção pertence ao campo da biomedicina. Especificamente, a presente invenção se refere aos derivados de p-diaminobenzeno, seus métodos de preparação e suas aplicações na medicina. Estes compostos regulam os canais de íons de potássio e são úteis para o tratamento e prevenção de doenças e condições afetadas pela atividade dos canais de íons de potássio.
ESTADO DA TÉCNICA
[0002] Os KCNQs, posteriormente renomeados como canais kV 7, são membros da família de canais de potássio dependentes de voltagem e sem inativação. Existem 5 genes na conhecida família KCNQ. Eles são nomeados como KCNQ 1-5 de acordo com a ordem da descoberta, todos eles são codificados para subunidades do canal de potássio. Os grupos protéticos codificados por genes KCNQs (KCNQ 1-5) regulam a expressão, as propriedades biofísicas e farmacológicas dos canais KCNQ. As mutações do gene KCNQ 1-4 podem reduzir a corrente de íons de potássio. Os KCNQs não apenas participam na regulação de muitas funções fisiológicas importantes do corpo, mas também desempenham um papel importante na ocorrência de certas doenças. Entre elas, 4 mutações gênicas estão associadas a diferentes doenças genéticas. O KCNQ 1 é expresso no coração e no ouvido interno, e suas mutações gênicas causam a síndrome de L-QT e surdez congênita (síndrome de Jervell e Lange-Nielsen). Além disso, o diabetes também pode estar relacionado a esse gene. Quatro dos cinco membros da família de KCNQs (KCNQ 2-5) são expressos no sistema nervoso. Entre eles, o KCNQ 2 e o KCNQ 3 são amplamente expressos no neocórtex e hipocampo. Suas mutações genéticas podem causar convulsões neonatais familiares benignas (BFNC). As mutações do gene KCNQ 2 estão relacionadas à hiperexcitabilidade do nervo periférico. O canal heteromultimérico de íons composto por KCNQ 2 e KCNQ 3 é uma base molecular da corrente de potássio do tipo M no sistema nervoso. Além disso, a corrente de potássio do tipo M está intimamente relacionada com a manutenção da estabilidade do potencial da membrana e da excitabilidade da célula. O KCNQ 5 é amplamente expresso no sistema nervoso central e periférico, e também está envolvido na formação de canais do tipo M. A pesquisa indica que o KCNQ 4 está limitado às células ciliadas do ouvido interno e aos nervos auditivos, e suas mutações genéticas podem causar surdez neurológica. Os KCNQs não são apenas determinantes importantes da excitabilidade do miocárdio e das membranas das células nervosas, mas também são amplamente expressas em outros músculos lisos. O KCNQ 4 e o KCNQ 5 são expressos em todo o trato gastrointestinal e são o principal regulador da atividade do músculo liso no trato digestivo. Os KCNQs também são distribuídos seletivamente nas células do músculo vascular arteriovenoso (“Chin J Nerv Ment Dis, 2011, 37, 124-126).
[0003] A Retigabina é um fármaco para o tratamento da epilepsia. Ela foi aprovada para comercialização no Reino Unido, Alemanha e Dinamarca. As pesquisas confirmaram que o efeito da retigabina está relacionado aos canais de íons de potássio dependentes de voltagem (KCNQs), em que seus principais mecanismos são a atuação no canal KCNQ2/3 e a modulação da corrente de potássio do tipo M.
[0004] Foi reportado que o KCNQ2 e o KCNQ3 são regulados para cima em modelos de dor neuropática (Wickenden etc, Sccoety for Neuroscience Abstracts, 2002, 454, 7), e levantou-se a hipótese de que os moduladores do canal de íons de potássio são eficazes tanto em dor neuropática quanto na epilepsia (Schroder etc, Neuropharmacology, 2001, 40, 888-898).
[0005] As pesquisas demonstraram que a retigabina é benéfica em modelos animais de dor neuropática (Blackbum-Munro, European Journal of Pharmacology, 2003, 460, 109-116), o que indica que os abridores de canal de íons de potássio podem ser usados para tratar condições dolorosas, incluindo a dor neuropática.
[0006] Portanto, é muito necessário desenvolver novos e eficazes abridores de canal de íons de potássio.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] O propósito da presente invenção é fornecer um novo tipo de derivados p-diaminobenzeno que possam ser usados como abridores de canal de íons de potássio.
[0008] A finalidade da presente invenção é fornecer um método para preparo do composto acima.
[0009] A finalidade da presente invenção é também fornecer a aplicação dos compostos acima como abridores de canal de íons de potássio para o tratamento de dores, acidente vascular cerebral, epilepsia e outras doenças.
[0010] A presente invenção prevê ainda um método de prevenção ou tratamento de doenças relacionadas aos canais de íons de potássio, que inclui a administração do composto ou da composição farmacêutica da presente invenção a um indivíduo que necessite dos mesmos.
[0011] No primeiro aspecto da invenção, ela fornece um composto representado pela fórmula A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R2 R1 A B N Y R3
O Y R5
N Z R4 H Fórmula A em que:
N
N N quando o anel B for , ou , o anel A é um heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O; R7 R6 R6 R7
N N N N
N quando o anel B for , , , , , R6 R6 R6 R6
O O R7 R7 R7 R7
O N N N N
N N N , , , , , ou , o anel A é um anel de benzeno ou um heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O; em que, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi halogenado ou C3-6 cicloalquila; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B;
R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino; Y é N ou CH; Z é O ou (CH2)n, n é um número inteiro de 1 a 6; R5 é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, em que a C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, ciano, amina ou hidroxila.
[0012] Em outra forma de realização preferida, quando o anel B for
N
N N , ou , o anel A é um heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O; R7 R6 R6 R6 R7 R7
N N N N
N N quando o anel B for , , , , , , R6 R6 R6 R7 R7 R7
N N N , ou , o anel A é um anel de benzeno ou um heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O; em que, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alcanoamino; Y é N ou CH; Z é O ou (CH2)n, n é um número inteiro de 1 a 6; R5 é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, em que a C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, ciano, amina ou hidroxila.
[0013] Em outra forma de realização preferida, quando o anel B for
N
N N , ou , o anel A é um heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O;
N
N N quando o anel B for , ou , o anel A é um anel de benzeno ou heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alcanoamino; Y é N ou CH; Z é O ou (CH2)n, n é um número inteiro de 1 a 6; R5 é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, em que a C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, ciano, amina ou hidroxila.
[0014] Em outra forma de realização preferida, quando o anel B for
O O O N N
N , ou , o anel A é um anel de benzeno ou um heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino; Y é N ou CH;
Z é O ou (CH2)n, n é um número inteiro de 1 a 6; R5 é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, em que a C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, ciano, amina ou hidroxila.
[0015] Em outra forma de realização preferida, quando o anel B for
N N N , ou , o anel A é um anel de tiofeno; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alcanoamino; Y é CH; Z é CH2; R5 é C1-6 alquila.
[0016] Em outra forma de realização preferida, quando o anel B for
O O O N N
N , ou , o anel A é um anel de benzeno; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alcanoamino; Y é CH; Z é CH2; R5 é C1-6 alquila.
[0017] Em outra forma de realização preferida, quando o anel B for
N N N , ou , o anel A é um anel de tiofeno;
R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são, cada um independentemente, C1-6 alquila; Y é CH; Z é CH2; R5 é C1-6 alquila.
[0018] Em outra forma de realização preferida, quando o anel B for
O O O N N
N , ou , o anel A é um anel de benzeno; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são, cada um independentemente, C1-6 alquila; Y é CH; Z é CH2; R5 é C1-6 alquila.
[0019] Em outra forma de realização preferida, quando o anel B for
N N N , ou , o anel A é um anel de tiofeno; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são, cada um independentemente, C1-6 alquila; Y é CH;
Z é CH2; R5 é C1-6 alquila.
[0020] Em outra forma de realização preferida, quando o anel B for
O O O N N
N , ou , o anel A é um anel de benzeno; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são, cada um independentemente, C1-6 alquila; Y é CH; Z é CH2; R5 é C1-6 alquila.
[0021] Em outra forma de realização preferida, R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila.
[0022] Em outra forma de realização preferida, R2 é hidrogênio.
[0023] Em outra forma de realização preferida, R3 é C1-6 alquila, preferencialmente metila.
[0024] Em outra forma de realização preferida, R4 é C1-6 alquila, preferencialmente metila.
[0025] Em outra forma de realização preferida, R3 e R4 são substituintes em posições diferentes de Y em anel de seis membros.
[0026] Em outra forma de realização preferida, Y é CH.
[0027] Em outra forma de realização preferida, Z é CH2.
[0028] Em outra forma de realização preferida, R5 é C1-6 alquila, preferencialmente isobutila.
[0029] Em outra forma de realização preferida, o heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O é selecionado a partir do grupo que consiste em piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, tiofeno, furano, pirrol, tiazol e oxazol.
[0030] Em outra forma de realização preferida, o heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O é um anel de tiofeno.
[0031] Em outra forma de realização preferida, o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
N S N N N N O O O S O N N N N N H H H H S HN N N N O N O O F O N S N H N N H N H H H S S S N N N N
O O O O Cl Br F S
N N N N H H H H N N N N
O O O O Cl S S S
S N N N N H H H H N N N N O O O O S S S S N N N N
H H H H F Cl Br
N N N N O O O O S S S S N N N N
H H H H F3C NC F Cl
N N N N O O O O HN N NH N S N N H N H H H N N N N O O O O O N S O S N N N N N H H H H N N N S N O O O O S N N N N N H H H H N S N N N O O O O N N N N H H H H .
[0032] Em outra forma de realização preferida, o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
O O O N N S N N O S N S N N S H H H N H O S O N N N N N F O F O N S S H S H N N H H S S
N N N N Cl O Cl O O O
S S N N N N H H H H O O N O O F N N N N O O O S H N N N
H F H H Cl
O N O N H .
[0033] No segundo aspecto da invenção, ela fornece uma composição farmacêutica composta por um ou mais carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e o composto de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0034] No terceiro aspecto da presente invenção, ela fornece um uso do composto de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto da presente invenção para a preparação de um medicamento que regule (por exemplo, regulação positiva ou regulação negativa) corrente de íons em canais de potássio em mamífero.
[0035] No terceiro aspecto da presente invenção, ela prevê o uso do composto de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou da composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto da presente invenção para a preparação de um medicamento para a prevenção, tratamento ou inibição do distúrbio ou condição em resposta ao fluxo de íons anormal (por exemplo, aumentado ou diminuído) no canal de potássio.
[0036] Em outra forma de realização preferida, a doença ou a condição é selecionada a partir do grupo que consiste em uma doença ou condição do sistema nervoso central, dor, acidente vascular cerebral, condição neurodegenerativa e hiperexcitabilidade neuronal.
[0037] Em outra forma de realização preferida, o distúrbio ou a condição do sistema nervoso central são sintomas de convulsão; e/ou a dor é selecionada a partir do grupo que consiste em dor inflamatória, dor neuropática, condições da dor de enxaqueca, alodinia, dor hiperalgésica, dor fantasma e dor relacionada ao câncer; e/ou o distúrbio neurodegenerativo é selecionado a partir do grupo que consiste na doença de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia induzida por AIDS e doença de Creutzfeld-Jakob, mal de Parkinson, neurodegeneração induzida por trauma, outra encefalopatia relacionada à infecção induzida pelo vírus da rubéola, vírus do herpes, borrelia e patógeno desconhecido; e/ou a hiperexcitabilidade neuronal é um estado de abstinência ou intoxicação medicamentosa.
[0038] Em outra forma de realização preferida, os sintomas convulsivos incluem convulsões, epilepsia e status epilepticus.
[0039] Em outra forma de realização preferida, a dor neuropática é a dor neuropática relacionada à neuropatia diabética ou a dor neuropática relacionada à enxaqueca.
[0040] A presente invenção prevê um método de preparação do composto representado pela fórmula A ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mas não se limita aos métodos a seguir: Via 1: R2 Reação de Buchwald R1 A B R2 X Y R3 Buchwald reaction N Y R3
O O + R1 A B Y R5 Y R5
NH N Z N Z R4 H R4 H I-1 II-1 A
[0041] O composto I-1 e o composto II-1 são submetidos a uma reação de Buchwald para obtenção do composto A;
[0042] Na Via 1, X é Cl, Br, I, OTf ou B(OH)2; A, B, R1, R2, R3, R4, R5, Y, e Z são definidos como na fórmula A. Via 2:
R2 R1 A B R2 X Y R3 N Y R3 + R1 A B Y Y NH NO2 NO2 R4 R4 I-2 II-2 III R2 R2 R1 A B N Y R3 R1 A B O N Y R3 Y R5
N Z Y R4 H NH2 R4
VI A
[0043] O composto I-2 e o composto II-2 são submetidos a uma reação de substituição nucleofílica para obtenção do composto III; O composto III é submetido a uma reação de nitro-redução para obtenção do composto VI; O composto VI é ainda acilado para obtenção do composto A.
[0044] Na Via 2, X é F ou Cl; A, B, R1, R2, R3, R4, R5, Y e Z são como definidos na fórmula A.
[0045] Deve ser entendido que, no âmbito da presente invenção, as características técnicas acima mencionadas da presente invenção e as características técnicas especificamente descritas a seguir (por exemplo, nos Exemplos) podem ser combinadas entre si para formar uma solução técnica nova ou preferida, que não será redundantemente aqui descrita de forma individual.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0046] Através de uma pesquisa extensa e intensiva, os inventores verificaram inesperadamente pela primeira vez uma classe de compostos de p-diaminobenzeno com novas estruturas como abridores de canais de íons de potássio. Os compostos da presente invenção têm excelente atividade de abertura de KCNQ2/3 e podem ser usados para o tratamento da dor, epilepsia, acidente vascular cerebral e outras doenças. A presente invenção foi concluída com base na verificação acima.
[0047] TERMOS
[0048] Salvo especificação em contrário, o termo “ou” mencionado no presente Documento tem o mesmo significado que “e/ou” (refere-se a “ou” e “e”).
[0049] Salvo especificação em contrário, em todos os compostos da presente invenção, cada átomo quiral de carbono (centro quiral) pode opcionalmente estar na configuração R ou na configuração S, ou uma mistura das configuração R e configuração S.
[0050] Conforme aqui utilizado, quando sozinho ou como parte de outros substituintes, o termo “alquila” se refere a uma cadeia reta contendo apenas átomos de carbono (ou seja, não ramificados) ou um grupo de hidrocarbonetos saturados ramificados, ou grupos combinados por cadeia reta com ramificações. Quando o grupo alquila tem um número limitado de átomos de carbono à sua frente (como C1-6 alquila), significa que o grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila ou grupos semelhantes.
[0051] Como usado aqui, quando sozinho ou como parte de outros substituintes, o termo “C1-6 alcóxi” se refere a C1-6 alquila-O-, incluindo, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, ou grupos semelhantes.
[0052] Conforme aqui utilizado, quando isolado ou como parte de outros substituintes, o termo “C3-6 cicloalquila” se refere a um grupo alquila cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou grupos semelhantes.
[0053] Conforme aqui utilizado, quando sozinho ou como parte de outros substituintes, o termo “C3-6 cicloalquenila” se refere a um grupo alquenila cíclica tendo de 3 a 6 átomos de carbono, que pode ter um ou dois grupos alquenila, incluindo, por exemplo, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila ou grupos semelhantes.
[0054] Conforme aqui utilizado, quando sozinho ou como parte de outros substituintes, o termo “C2-6 alquenila” se refere a um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada tendo de 3 a 6 átomos de carbono, que pode ter um ou mais grupos alquenila, incluindo, por exemplo, vinila, propenila, butenila ou grupos similares.
[0055] Conforme aqui utilizado, quando sozinho ou como parte de outros substituintes, o termo “C2-6 alquinila” se refere a um grupo alquinila ramificado ou não ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono, que pode ter um ou mais grupos alquinila, incluindo, por exemplo, etinila, propinila, butinila ou grupos semelhantes.
[0056] Como usado aqui, “halogênio” é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0057] Tal como aqui utilizado, “halogenado” significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0058] INGREDIENTE ATIVO
[0059] O composto da presente invenção se refere ao composto representado pela fórmula geral A ou seu estereoisômero ou isômero óptico, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0060] O “sal farmaceuticamente aceitável” se refere ao sal formado pelo composto da presente invenção e ácido inorgânico e ácido orgânico farmaceuticamente aceitáveis, em que o ácido inorgânico preferido inclui (mas não se limita a): ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético (TFA); os ácidos orgânicos preferidos incluem (mas não se limitam a): ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido succínico, ácido naftaleno sulfônico (1,5), ácido asiático, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido valérico, ácido dietil acético, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido pimélico, ácido adípico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfâmico, ácido fenilpropiônico, ácido glucônico, ácido ascórbico, niacina, ácido isonicotínico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico e aminoácidos.
[0061] O “estereoisômero” ou "isômero óptico" significa que o átomo de carbono quiral envolvido no composto da presente invenção pode estar na configuração R ou na configuração S, ou uma combinação das mesmas.
[0062] COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO DE
ADMINISTRAÇÃO
[0063] Como o composto da presente invenção tem uma excelente atividade de abertura de KCNQ2/3, o composto da presente invenção e a composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção como o principal ingrediente ativo podem ser usados para tratar, prevenir e aliviar doenças relacionadas aos canais de íons de potássio. De acordo com o estado da técnica, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar as seguintes doenças (mas não se limitando a): epilepsia, dor inflamatória, dor neuropática, enxaqueca, insônia, doenças neurodegenerativas, distúrbios de ansiedade, acidente vascular cerebral, abuso de cocaína, abstinência de nicotina, abstinência alcoólica ou tinnitus, etc.
[0064] A composição farmacêutica da presente invenção contém uma quantidade segura e eficaz do composto da presente invenção e um excipiente ou carreador farmacologicamente aceitável.
[0065] A “quantidade segura e eficaz” se refere ao fato de que a quantidade do composto é suficiente para melhorar significativamente a condição sem causar efeitos colaterais graves. Geralmente, a composição farmacêutica contém de 1 a 2000 mg do composto da presente invenção/agente e, mais preferivelmente, de 5 a 200 mg do composto da presente invenção/agente. De preferência, a “dosagem única” é uma cápsula ou um comprimido.
[0066] O “carreador farmaceuticamente aceitável” se refere a: um ou mais enchimentos sólidos ou líquidos ou substâncias em gel compatíveis, adequados para uso humano, e deve ter pureza suficiente e toxicidade suficientemente baixa. O termo “compatível” aqui significa que os componentes na composição podem ser misturados com o composto da presente invenção e entre si sem redução significativa da eficácia do composto. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem a celulose e seus derivados (como a carboximetilcelulose de sódio, etil celulose de sódio, acetato de celulose, etc.), gelatina, talco, lubrificantes sólidos (como o ácido esteárico, estearato de magnésio), sulfato de cálcio, óleo vegetal (como o óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de amendoim, azeite de oliva, etc.), poliol (como o propilenoglicol, glicerina, manitol, sorbitol, etc.), emulsificantes (como Tween®), agentes umidificantes (como o lauril sulfato de sódio), agentes corantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, antioxidantes, conservantes, água isenta de pirogênio, etc.
[0067] O método de administração do composto ou a composição farmacêutica da presente invenção não é particularmente limitada. Os métodos de administração representativos incluem (mas não se limitam a): administração oral, retal, parentérica (intravenosa, intramuscular ou subcutânea) e tópica.
[0068] As formas sólidas de dosagem para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas sólidas de dosagem, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente inerte convencional (ou carreador), como o citrato de sódio ou o fosfato dicálcico, ou misturado com os seguintes ingredientes: a) agente de enchimento ou compatibilizantes, como amido, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; (b) aglutinantes, como hidroximetilcelulose, alginato, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma arábica; (c) umectante, por exemplo, glicerina; (d) desintegrante, por exemplo, ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou amido de tapioca, ácido algínico, alguns silicatos complexos e carbonato de sódio; (e) solvente de alívio, como parafina; (f) acelerador de absorção, como composto de amina quaternária; (g) agente molhante, como álcool cetílico e monoestearato de glicerila; (h) adsorvente, por exemplo, caulim; e (i) lubrificante, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicol sólido, laurilsulfato de sódio ou misturas dos mesmos. Em cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem conter agentes de tamponamento.
[0069] As formas sólidas de dosagem, como comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e envoltórios, como revestimentos entéricos, e outros materiais conhecidos na arte. Elas podem conter agentes opacificantes e a liberação do composto ativo ou o composto nessas composições pode ser liberado em uma parte do aparelho digestivo de forma retardada. Exemplos de componentes de impregnação que podem ser utilizados são materiais poliméricos e materiais cerosos. Se necessário, o composto ativo também pode estar em forma microencapsulada com um ou mais dos excipientes acima referidos.
[0070] As formas líquidas de dosagem para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes ou tinturas farmaceuticamente aceitáveis. Além do composto ativo, a forma líquida de dosagem pode conter diluentes inertes convencionalmente utilizados na arte, como água ou outros solventes, solubilizantes e emulsificantes, por exemplo, etanol, isopropanol, carbonato de etila, acetato de etila, propilenoglicol, 1,3-butanodiol, dimetilformamida e óleos, especialmente óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de germe de milho, azeite de oliva, óleo de rícino e óleo de gergelim, ou misturas destas substâncias.
[0071] Além destes diluentes inertes, as composições podem conter adjuvantes, como agentes umidificantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e especiarias.
[0072] Além do composto ativo, a suspensão pode conter um agente de suspensão, por exemplo, iso-octadecanol etoxilado, polioxietileno sorbitol e éster de sorbitano desidratado, celulose microcristalina, metóxido de alumínio e ágar, ou a mistura dos mesmos, etc.
[0073] As composições para injeção parentérica podem incluir soluções, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis aquosas ou anidras e fisiologicamente aceitáveis, e pós estéreis que podem ser redissolvidos em soluções ou dispersões estéreis injetáveis. Os carreadores, diluentes, solventes ou excipientes aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis e quaisquer misturas adequadas dos mesmos. As formas de dosagem para os compostos da invenção para administração tópica incluem pomadas, pós, emplastros, propelantes e inalantes. O ingrediente ativo é misturado em condições estéreis com um carreador fisiologicamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propelantes que possam ser necessários, se aplicável.
[0074] Os compostos da invenção podem ser administrados isoladamente ou em combinação com outros compostos farmaceuticamente aceitáveis.
[0075] Quando a composição farmacêutica é utilizada, uma quantidade segura e eficaz do composto da presente invenção é aplicada a um mamífero em necessidade de tratamento (como um ser humano), em que a dosagem no momento da administração é a dosagem farmaceuticamente eficaz, para pessoas com peso corporal de 60 kg, a dose diária é geralmente de 1 a 2000 mg, preferencialmente de 5 a 500 mg. Evidentemente, doses específicas também devem considerar fatores como a via de administração, a saúde do paciente, etc., que estão dentro da habilidade do médico qualificado.
[0076] As principais vantagens da invenção compreendem:
[0077] A presente invenção fornece um tipo de composto abridor de canal de íons de potássio com nova estrutura. Os compostos da invenção têm excelente atividade de abertura de canais de íons de potássio e também têm boa segurança.
[0078] Espera-se que os compostos da presente invenção sejam usados no tratamento e prevenção de doenças e distúrbios afetados pela atividade dos canais de íons de potássio.
[0079] Os compostos da invenção têm melhor atividade de abertura de canais de íons de potássio, melhores propriedades farmacocinéticas, melhor razão de sangue cerebral e melhor segurança.
[0080] A presente invenção será ainda ilustrada com referência aos exemplos a seguir. Deve ser entendido que esses exemplos são apenas para ilustrar a invenção, mas não para limitar seu escopo. Os métodos experimentais sem condições específicas descritas nos exemplos a seguir são geralmente realizados sob as condições convencionais ou de acordo com as instruções do fabricante. Salvo indicação em contrário, as percentagens e partes são percentagens em peso e parte em peso.
[0081] Os materiais e reagentes experimentais usados nos exemplos a seguir podem ser obtidos de fontes comerciais, a menos que especificado de outra forma.
[0082] EXEMPLO 1. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03026 Boc O
S O O O S S
NH TFA O Pd/C
S O O O H2 Pd(dppf)Cl2, DIEA,CuI Boc Br NH NH2
NH Boc 4 1 2 3
O
O Br NH S NH LiAlH4 S NH O NaOCH3 N Pd2(dba)3 N
S H 5 6 03026
[0083] Etapa um: tiofenocarboxilato de 3-(3-((terc-butoxicarbonil) amino)-1-propinil)-2-metila (composto 2)
[0084] Dicloreto de (1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno) paládio (0,42 g; 0,57 mmol) e iodeto cuproso (0,217 g; 1,14 mmol) foram adicionados a uma solução de formiato de 3-bromo-2-tiofeno metila (2,5 g; 11,3 mmol), N-terc-butoxicarbonilaminopropina (2,1 g; 13,6 g) e di-isopropiletilamina (3 mL) em acetonitrila (30 mL), e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo e agitada durante a noite sob a proteção do nitrogênio. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada com celite, o filtrado foi concentrado para remoção do solvente, e o resíduo foi purificado com uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto amarelo oleoso 2 (2,0 g, rendimento: 59,5%).
[0085] MS (ESI): calculado para C14H17NO4S 295; encontrado 318 [M+Na]+.
[0086] Etapa dois: tiofenocarboxilato de 3-(3-((terc-butoxicarbonil) amino)-propil)-2-metila (Composto 3)
[0087] Paládio sobre carbono a 10% (0,2 g) foi adicionado a uma solução de tiofenocarboxilato de 3-(3-((terc-butoxicarbonil) amino)-propil)-2-metila (2,0 g; 6,8 mmol) em tetraidrofurano (30 mL), e a mistura de reação foi agitada durante a noite sob 4 atm de hidrogênio, filtrada e concentrada para obter um composto oleoso amarelo-claro 3 (1,8 g, rendimento: 90,3 %).
[0088] MS (ESI): calculado para C14H21NO4S 299; encontrado 322 [M+Na]+.
[0089] Etapa três: formiato de 3-(3-aminopropil)-2-tiofeno metila (Composto 4)
[0090] Ácido trifluoroacético (4,6 g; 40 mmol) foi lentamente vertido em uma solução de formiato de 3-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-propil)-2-tiofeno metila (1,8 g; 6,1 mmol) em diclorometano (40 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e, em seguida, diretamente concentrada para obter um composto bruto amarelo oleoso 4 (1,2 g; rendimento: 96,5%).
[0091] MS (ESI): calculado para C9H13NO2S 199; encontrado 200 [M+ H]+.
[0092] Etapa quatro: 4,5,6,7-tetraidro-8H-tieno[2,3-c]azepin-8-ona (Composto 5)
[0093] À temperatura ambiente, metóxido de sódio (1,1 g) foi adicionado a uma solução de tiofenocarboxilato de (3-(3-aminopropil)-2-metila (1,2 g; 6,0 mmol) em metanol (40 mL). A mistura da reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A solução de reação foi diretamente concentrada, e o resíduo foi purificado com uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto amarelo oleoso 5 (800 mg, rendimento: 79,8%).
[0094] MS (ESI): calculado para C8H9NOS 167; encontrado 168 [M+H]+.
[0095] Etapa cinco: 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-c]azepina (Composto 6)
[0096] À temperatura ambiente, o tetraidroaluminato de lítio (410 mg; 10,8 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 4,5,6,7-tetraidro-8H-tieno[2,3-c]azepin-8-ona (600 mg; 3,6 mmol) em tetraidrofurano (10 mL). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida com água e metanol, filtrada, concentrada, e o resíduo foi purificado com uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto amarelo oleoso 6 (450 mg, rendimento: 81,7 %).
[0097] MS (ESI): calculado para C8H11NS 153; encontrado 154 [M+H]+.
[0098] Etapa seis: N-(2,6-dimetil-4-(4,5,6,8-tetraidro-7H-tieno[2,3-c]azepin-7-il)fenil)-3,3-dimetilbut anamida (composto 03026)
[0099] A solução de reação mista de tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio (20 mg), tricicloexilfósforo (0,3 mL de solução a 10%), 5,6, 7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-c]azepina (100 mg; 0,65 mmol), N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamida (386 mg; 1,3 mmol), terc-butóxido de potássio (218 mg, 1,95 mmol) e sulfóxido de dimetila (20 mL) foi reagida em um reator de micro-onda a 150 ºC por 2 horas. A mistura resultante foi diluída com água (25 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por placa de TLC para obtenção de um composto sólido branco 03026 (6,35 mg; rendimento: 2,6%).
[0100] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,01 (d, J = 4,4 Hz; 1H); 6,74 (d, J = 4,4 Hz; 1H); 6,63 (s, 2H); 4,65 (s, 2H); 3,94-3,85 (m, 2H); 2,94-2,85 (m, 2H); 2,27 (s, 2H); 2,14 (s, 6H); 1,87-1,78 (m, 2H), 1,13 (s, 9H). MS (ESI): calculado para C22H30N2OS 370; encontrado 371 [M+H]+. HPLC: 93,3% (214 nm) / 94,2% (254 nm).
[0101] EXEMPLO 2. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03027
Boc Boc
S S NH NH Br SOCl2 Br S MeOH OH O CuI, Pd(dppf)Cl2, DIEA
O O O
O 1 2 3 HN Boc NH2
S
S S Pd/C, H2 TFA NaOCH3
O O N O H
O O 5 6 4
O Br NH
S TFA LiAlH4 N O
S Pd(dba)2 N
N H
H 7 03027
[0102] Etapa um: formiato de 4- bromo-3-tiofeno metila (Composto 2)
[0103] Sob resfriamento com gelo, o cloreto de tionila (2 mL) foi lentamente adicionado a uma solução de ácido 4-bromo-3-tiofeno fórmico (2,0 g; 9,7 mmol) em metanol (50 mL), e a mistura de reação foi aquecida a 60 graus e reagida por 3 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para dar um composto oleoso amarelo 2 (2,2 g; rendimento: 100 %).
[0104] MS (ESI): calculado para C6H5BrO2S 220 Encontrado 221 [M+H]+.
[0105] Etapa dois: formiato de 4-(3-((terc-butoxicarbonil) amino)-1-propinil)-3-tiofeno metila (Composto 3)
[0106] Dicloreto de (1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno) paládio (0,36 g; 0,5 mmol) e iodeto cuproso (0,19 g; 1,0 mmol) foram adicionados a uma solução de formiato de 4-bromo-3-tiofeno metila (2,2 g; 10 mmol), N-terc-butoxicarbonilaminopropina (1,55 g; 10 mmol) e di-isopropiletilamina (1,93 g, 15 mmol) em acetonitrila (50 mL), e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo e agitada durante a noite sob a proteção do nitrogênio. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada com celite, o filtrado foi concentrado para remoção do solvente, e o resíduo foi purificado com uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto amarelo oleoso 3 (0,88 g, rendimento: 29,8%).
[0107] MS (ESI): calculado para C14H17NO4S 295; encontrado 318 [M+Na]+.
[0108] Etapa três: formiato de 4-(3-((terc-butoxicarbonil) amino)-propil)-3-tiofeno metila (Composto 4)
[0109] Paládio sobre carbono a 10% (0,34 g) foi adicionado a uma solução de tiofenocarboxilato de 4-(3-((terc-butoxicarbonil) amino)-propil)-3-metila (0,88 g; 2,95 mmol) em metanol (10 mL), e a mistura de reação foi agitada durante a noite sob 4 atm de hidrogênio, filtrada e concentrada para obter um composto oleoso amarelo-claro 4 (0,76 g, rendimento: 86,1 %).
[0110] MS (ESI): calculado para C14H21NO4S 299; encontrado 322 [M+Na]+.
[0111] Etapa quatro: formiato de 4-(3-aminopropil)-3-tiofeno metila (Composto 5)
[0112] O ácido trifluoroacético (4,6 g; 40 mmol) foi lentamente vertido em uma solução de formiato de 4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-propil)-3-tiofeno metila (0,76 g; 2,54 mmol) em diclorometano (40 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e, em seguida, diretamente concentrada para obter um composto bruto amarelo oleoso 5 (0,6 g; rendimento: 100%).
[0113] MS (ESI): calculado para C9H13NO2S 199; encontrado 200 [M+H]+.
[0114] Etapa cinco: 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,4-c]azepin-4-ona (Composto 6)
[0115] À temperatura ambiente, metóxido de sódio (488 mg) foi adicionado a uma solução de tiofenocarboxilato de (4-(3-aminopropil)-3-metila (0,6 g; 3,0 mmol) em metanol (30 mL). A mistura da reação foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A solução de reação foi diretamente concentrada, e o resíduo foi purificado com uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto amarelo oleoso 6 (0,25 g, rendimento: 49,9%).
[0116] MS (ESI): calculado para C8H9NOS 167; encontrado 168 [M+H]+.
[0117] Etapa seis: 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,4-c]azepina (Composto 7)
[0118] À temperatura ambiente, o tetraidroaluminato de lítio (284 mg; 7,5 mmol) foi adicionado em bateladas a uma solução de 5,6,7,8-tetraidro-8H-tieno[3,4-c]azepin-4-ona (250 mg; 1,5 mmol) em tetraidrofurano (20 mL). A mistura da reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida com NaOH a 15% (1 mL) e filtrada com sulfato de magnésio. O filtrado foi concentrada e purificado com uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto amarelo oleoso 7 (190 mg, rendimento: 82,8 %).
[0119] MS (ESI): calculado para C8H11NS 153; encontrado 154 [M+H]+.
[0120] Etapa sete: N-(2,6-dimetil-4-(4,6,7,8-tetraidro-5H-tieno[3,4-c]azepin-5-il) fenil)-3,3-dimetilbutanamida (composto 03027)
[0121] A solução de reação mista de tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio (5 mg1, 5 µmol), tricicloexilfósforo (0,1 mL de solução a 10%), 5,6, 7,8-tetraidro-4H-tieno[3,4-c]azepina (20 mg; 0,13 mmol), N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamida (78 mg; 0,26 mmol), terc-butóxido de potássio (44 mg, 0,39 mmol) e sulfóxido de dimetila (2 mL) foi reagida em um reator de micro-onda a 150 ºC por 1 hora. A mistura resultante foi diluída com água (25 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com uma placa de cromatografia para obtenção de um trifluoroacetato branco, sólido 03027 (7,7 mg; rendimento: 16%).
[0122] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,23 (d, J = 2,8 Hz; 1H ), 6,88 (d, J = 2,8 Hz; 1H ); 6,58 (s, 2H ); 4,55 (s, 2H ); 3,84 (t , J = 4,4 Hz; 2H ); 2,94-2,88 (m, 2H); 2,27 (s, 2H); 2,14 (s, 6H); 1,82-1,75 (m, 2H); 1,12 (s, 9H). MS (ESI): calculado para C22H30N2OS 370; encontrado 371 [M+H]+. HPLC: 98,9% (214 nm) / 99,6% (254 nm).
[0123] EXEMPLO 3. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03028
Boc Boc
S NH
S S NH Cloreto de oxalila Br Oxalyl chloride Br MeOH O CuI, Pd(dppf)Cl2, DIEA
OH O O
O O 3 1 2 HN Boc NH2 S
S S H2 TFA NaOCH3
O N O O H
O O 4 5 6
O S Br NH
S N O LiAlH4 8
N N Pd2(dba)3 H
H 03028 7
[0124] Etapa um: formiato de 2-bromo-3-tiofeno metila (Composto 2)
[0125] Sob resfriamento com gelo, o cloreto de oxalila (2,5 mL; 29,5 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de ácido 2-bromo-3-tiofeno fórmico (5,0 g; 24,1 mmol) em diclorometano (50 mL), e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Concentrado para remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em metanol (50 mL) e aquecido ao refluxo por 4 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para dar um composto oleoso amarelo 2 (5,2 g; rendimento: 93,6 %).
[0126] MS (ESI): calculado para C6H5BrO2S 220 Encontrado 221 [M+H]+.
[0127] Etapa dois: formiato de 2-(3-((terc-butoxicarbonil) amino)-1-propinil-3-tiofeno metila (Composto 3)
[0128] Dicloreto de (1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno) paládio (0,50 g; 0,67 mmol) e iodeto cuproso (0,13 g; 0,67 mmol) foram adicionados a uma solução de formiato de 2-bromo-3-tiofeno metila (3,0 g; 13,5 mmol), N-terc-butoxicarbonilaminopropina (2,5 g; 16,3 g) e di-isopropiletilamina (5 mL) em acetonitrila (30 mL), e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo e agitada durante a noite sob a proteção do nitrogênio. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada com celite, o filtrado foi concentrado para remoção do solvente, e o resíduo foi purificado com uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto amarelo oleoso 3 (3,4 g, rendimento: 84,9%).
[0129] MS (ESI): calculado para C14H17NO4S 295; encontrado 296 [M+H]+.
[0130] Etapa três: formiato de 2-(3-((terc-butoxicarbonil) amino)-propil)-3-tiofeno metila (Composto 4)
[0131] Paládio sobre carbono a 10% (0,34 g) foi adicionado a uma solução de tiofenocarboxilato de 2-(3-((terc-butoxicarbonil) amino)-1-propinil-3-metila (3,4 g; 11,5 mmol) em tetraidrofurano (30 mL), e a mistura de reação foi agitada durante a noite sob 4 atm de hidrogênio, filtrada e concentrada para obter um composto oleoso amarelo-claro 4 (3,4 g, rendimento: 98,6 %).
[0132] MS (ESI): calculado para C14H21NO4S 299; encontrado 200 [M-99]+.
[0133] Etapa quatro: formiato de 2-(3-aminopropil)-3-tiofeno metila (Composto 5)
[0134] O ácido trifluoroacético (9,1 g; 80 mmol) foi lentamente vertido em uma solução de formiato de 2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-propil)-3-tiofeno metila (3,4 g; 11,4 mmol) em diclorometano (40 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e, em seguida, diretamente concentrada para obter um composto bruto amarelo oleoso 5 (2,2 g; rendimento: 96,5%).
[0135] MS (ESI): calculado para C9H13NO2S 199; encontrado 200 [M+H]+.
[0136] Etapa cinco: 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-4-ona (Composto 6)
[0137] À temperatura ambiente, metóxido de sódio (2,0 g) foi adicionado a uma solução de tiofenocarboxilato de (2-(3-aminopropil)-3-metila (2,2 g; 11,0 mmol) em metanol (40 mL). A mistura da reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A solução de reação foi diretamente concentrada, e o resíduo foi purificado com uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto amarelo oleoso 6 (1,4 g, rendimento: 75,8%).
[0138] MS (ESI): calculado para C8H9NOS 167; encontrado 168 [M+H]+.
[0139] Etapa seis: 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]azepina
(Composto 7)
[0140] À temperatura ambiente, o tetraidroaluminato de lítio (956 mg; 25,2 mmol) foi adicionado em batelada a uma solução de 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-4-ona (1,4 g; 8,4 mmol) em tetraidrofurano (50 mL). A mistura da reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida com NaOH a 15% (1 mL) e filtrada com sulfato de magnésio. O filtrado foi concentrada e purificado com uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto amarelo oleoso 6 (800 mg, rendimento: 62,5%).
[0141] MS (ESI): calculado para C8H11NS 153; encontrado 154 [M+H]+.
[0142] Etapa sete: N-(2,6-dimetil-4-(4,6,7,8-tetraidro-5H-tieno[3,2-c]azepin-5-il) fenil)-3,3-dimetilbutanamida (composto 03028)
[0143] A solução de reação mista de tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio (31 mg, 0,034mmol), tricicloexilfósforo (0,1 mL de solução a 10%), composto 7 (52 mg; 0,34mmol), N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamida (200 mg; 0,68 mmol), terc-butóxido de potássio (76 mg, 0,68 mmol) e sulfóxido de dimetila (5 mL) foi reagida em um reator de micro-onda a 150 ºC por 2 horas. A mistura resultante foi diluída com água (25 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para obtenção de um composto sólido branco trifluoroacetato de 03028 (12,7 mg; rendimento: 7,7%).
[0144] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,18 (s, 2H); 7,12 (d, J = 5,2 Hz; 1H); 7,00 (d, J = 5,2 Hz; 1H); 4,80 (s, 2H); 4,00-3,93 (m, 2H); 3,15-3,11 (m, 2H); 2,31 (s, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,16-2,08 (m, 2H); 1,12 (s, 9H). MS (ESI): calculado para C22H30N2OS 370; encontrado 371 [M+H]+. HPLC: 98,9% (214 nm) / 99,3% (254 nm).
[0145] EXEMPLO 4. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03029
Boc Boc NH Boc NH2
O NH
NH TFA N Pd/C
O
N N N CuI, Pd(dppf)Cl2, DIEA Br O O O
O O O 1 2 3 4
O Br NH N O NaOCH3 NH BH3 NH 7 N N MeOH N H
O N Pd2(dba)3 03029 5 6
[0146] Etapa um: formiato de 3-(3-((terc-butoxicarbonil) amino)-1-propinil)-2-pridina metila (Composto 2)
[0147] Dicloreto de (1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno) paládio (0,90 g; 1,0 mmol) e iodeto cuproso (0,2 g; 1,5 mmol) foram adicionados a uma solução de formiato de 3-bromo-2-piridina metila (2,5 g; 11,6 mmol), N-terc-butoxicarbonilaminopropina (2,0 g; 12,9 mmol) e di-isopropiletilamina (5 mL) em acetonitrila (30 mL), e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 6 horas sob a proteção do nitrogênio. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada com celite, o filtrado foi concentrado para remoção do solvente, e o resíduo foi purificado com uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto amarelo sólido 2 (1,4 g, rendimento: 41,7%).
[0148] HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8,64 (d, J = 3,6 Hz; 1H); 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,47-7,38 (m, 1H); 4,86 (s, 1H); 4,23 (d,; J = 2,8 Hz, 2H); 4,01 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
[0149] Etapa dois: formiato de 3-(3-((terc-butoxicarbonil) amino)-propinil)-2-pridina metila (Composto 3)
[0150] Paládio sobre carbono a 10% (0,14 g) foi adicionado a uma solução de formiato de 3-(3-((terc-butoxicarbonil) amino)-1-propinil)-2-piridina metila (1,4 g; 4,8 mmol) em tetraidrofurano (30 mL), e a mistura foi agitada durante a noite sob 4 atm de hidrogênio, filtrada e concentrada para obter um composto oleoso amarelo-claro 3 (1,4 g, rendimento: 98,6 %).
[0151] MS (ESI): calculado para C15H22N2O4 294; encontrado 295 [M+H]+, 317 [M + Na]+.
[0152] Etapa três: formiato de 3-(3-aminopropil)-2-piridina metila (Composto 4)
[0153] O ácido trifluoroacético (4,5 g; 40 mmol) foi lentamente vertido em uma solução de formiato de 3-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-propil)-2-piridina metila (1,4 g; 4,7 mmol) em diclorometano (20 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e, em seguida, diretamente concentrada para obter um composto bruto amarelo oleoso 4 (1,0 g); que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0154] MS (ESI): calculado para C10H14N2O2 194; encontrado 195 [M+H]+.
[0155] Etapa quatro: 5,6,7,8-tetraidro-9H-pirido [2,3-c]azepin-9-ona (Composto 5)
[0156] À temperatura ambiente, metóxido de sódio (1,0 g) foi adicionado a uma solução de formiato de (3-(3-aminopropil)-2-pirido metila (1,0 g) em metanol (20 mL). A mistura da reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A solução de reação foi diretamente concentrada, e o resíduo foi purificado com uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto amarelo oleoso 5 (500 mg, rendimento: 59,8 %).
[0157] MS (ESI): calculado para C9H10N2O 162; encontrado 163 [M+H]+.
[0158] Etapa cinco: 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirido [2,3-c]azepina (Composto 6)
[0159] À temperatura ambiente, a solução de borano-tetraidrofurano (1,0 M; 20 mL) foi adicionada lentamente a uma solução de 5,6,7,8-tetraidro-9H-pirido[2,3-c]azepin-9-ona (500 mg; 3,1 mmol) em tetraidrofurano (5 mL). A mistura da reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi diluída com metanol (10 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado com uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto amarelo oleoso 6 (100 mg, rendimento: 21,9 %).
[0160] MS (ESI): calculado para C9H12N2 148; encontrado 149 [M+H]+.
[0161] Etapa seis: N-(2,6-dimetil-4-(5,6,7,9-tetraidro-8H-pirido[2,3-c]azepin-8-il)fenil)-3,3-dimetilbut anamida (Composto 03029)
[0162] A solução de reação mista de tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio (31 mg, 0,034 mmol), tricicloexilfósforo (0,1 mL de solução a 10%), 6,7, 8,9-tetraidro-5H-pirido[2,3-c]azepina (52 mg; 0,34 mmol), N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamida (200 mg; 0,68 mmol), terc-butóxido de potássio (76 mg, 0,67 mmol) e sulfóxido de dimetila (5 mL) foi reagida em um reator de micro-onda a 150 ºC por 2 hora. A mistura resultante foi diluída com água (25 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por placa de TLC para obtenção de um composto sólido branco 03029 (6,8 mg; rendimento: 5,3%).
[0163] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,27 (d, J = 5,2 Hz; 1H); 7,61 (d, J = 7,2 Hz; 1H); 7,45-7,20 (dd, J = 5,2 Hz; J = 7,2 Hz; 1H) ); 6,63 (s, 2H); 4,78 (s, 2H); 3,90 (t, J = 4,8 Hz; 2H); 3,07-3,01 (m, 2H); 2,26 (s, 2H); 2,12 (s, 6H); 1,94-1,87 (m, 2H); 1,11 (s, 9H). MS (ESI): calculado para C23H31N3O 365; encontrado 366 [M+H]+. HPLC: 97,2% (214 nm) / 99,4% (254 nm).
[0164] EXEMPLO 5. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03033
O
OH P2O5 S NaN3,HCl LiAlH4 S
S NH NH S O
O 2 3 4 1
O Br NH N O 5 S
N
H Pd(dba)2 03033
[0165] Etapa um: 5,6,7,8-tetraidro-4H-cicloeptatrieno[b]tiofen-4-ona (composto 2)
[0166] Foram adicionados pentóxido de fósforo (1,5 g; 10,9 mmol) e peneiras moleculares (2 g) a uma solução de ácido 5-(tiofen-2-il)pentanoico (1,00 g; 5,40 mmol) em tolueno (20 mL). A mistura de reação foi aquecida a 130 °C e reagida por 2 horas sob a proteção de nitrogênio. Arrefecida à temperatura ambiente, filtrada, lavada com bicarbonato de sódio saturado (30 ml), seca, concentrada em vácuo para remover o solvente, e purificada por cromatografia em coluna para obter o composto 2 (0,42 g; rendimento: 46,6%) como um óleo amarelo.
[0167] MS (ESI): calculado para C9H10OS 166; encontrado 167 [M+H]+.
[0168] Etapa dois: 6,7,8,9-tetraidrotieno[3,2-c]azocin-4(5H)-ona
(Composto 3)
[0169] A azida de sódio (501 mg) foi adicionada a uma solução do Composto 2 (0,64 g; 3,86 mmol) em ácido clorídrico concentrado (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, vertida em água gelada, ajustada a pH=7 com carbonato de potássio, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi concentrado em vacúolo, e purificada por cromatografia em coluna para obtenção de um composto sólido esbranquiçado 3 (400,0 mg, rendimento: 57,25%).
[0170] MS (ESI): calculado para C9H11NOS 181; encontrado 182 [M+H]+.
[0171] Etapa três: 4,5,6,7,8,9-hexaidrotieno[3,2-c]azocina (Composto 4)
[0172] Hidreto de alumínio e lítio (420 mg; 11,05 mmol) foi adicionado a uma solução do Composto 3 (400 mg; 2,21 mmol) em tetraidrofurano (40 mL). A mistura foi aquecida a 80 ºC e agitada durante 2 horas. Resfriada à temperatura ambiente, água (2 mL) e hidróxido de sódio a 10% (1 mL) foram adicionados para arrefecer a reação, filtrada, concentrado o filtrado e purificado o resíduo por cromatografia em coluna para obter um composto oleoso amarelo 4 (150 mg, rendimento: 40,90%).
[0173] MS (ESI): calculado para C9H13NS 167; encontrado 168 [M+H]+.
[0174] Etapa quatro: N-(2,6-dimetil-4-(6,7,8,9-tetraidrotieno[3,2-c]azocin-5(4H )-il)fenil)-3,3-dimetilbut anamida (composto 03033)
[0175] O composto 5 (178 mg; 0,60 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg; 0,034 mmol), solução tri-terc-butilfosfon-hexano (1 mol/L; 0,2 mL) e terc-butóxido de potássio (100 mg; 0,9 mmol) foram adicionados a uma solução do Composto 4 (50 mg; 0,30 mmol) em DMSO (2 mL). A mistura foi reagida em micro-onda a 150 ºC por 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida com água, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obtenção de um composto sólido esbranquiçado 03030 (14,78 mg; rendimento: 12,8%).
[0176] MS (ESI): calculado para C23H32N2OS 384; encontrado 385
[M+H]+.
[0177] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,10 (d, J = 5,2 Hz; 1H); 6,90(d, J = 5,2 Hz; 1H); 6,44 (s, 2H); 4,55 (s, 2H); 3,56-3,48 (m, 2H); 2,82 – 2,74 (m, 2H), 2,29 (s, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,80 – 1,70 (m, 4H); 1,14 (s, 9H).
[0178] EXEMPLO 6. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03034
O S Br O
NH N
N N H 2 S H Pd2(dba)3,(t-Bu)3P,t-BuOK 1 DMSO 03034
[0179] Etapa um: (N-(2,6-dimetil-6-(1-terc-butilacetil)anilina))-(5,6,7,8-tetraidro-4H)-tieno [3,2] aza-antraceno (CB03034)
[0180] O composto 2 (484 mg; 1,63 mmol), Pd2(dba)3 (149 mg; 0,16 mmol), solução tri-terc-butilfosfon-hexano (66 mg; 0,33 mmol) e terc-butóxido de potássio (365 mg; 3,26 mmol) foram adicionados a uma solução do Composto 1 (250 mg; 1,63 mmol) em DMSO (5 mL). A mistura foi reagida em micro-onda a 150 ºC por 0,5 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida com água, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia em coluna para obtenção de um composto sólido branco 03034 (49,12 mg; rendimento: 8,12%).
[0181] MS (ESI): calculado para C22H30N2OS 370; encontrado 371 [M+H]+.
[0182] HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,98 (d, J = 4,0 Hz; 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz; 1H); 6,47-6,49 (m, 3H); 3,68 ( t, J = 4,0 Hz; 2H); 3,77 (t, J = 6,0 Hz; 2H); 2,29 (s, 2H); 2,16 (s, 6H); 1,89-1,91 (m, 2H); 1,74 -1,68 (m, 2H); 1,16 (s, 9H).
[0183] EXEMPLO 7. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03039
S
S S S Br DIBAL Boc2O NBS Br NH2OH Br
N N H
O OH 1 O 2 3 4
O Br
S S N
S H O Br (MeBO)3 TFA 8 N
N N N N
H S H Boc Boc 5 7 6 03039
[0184] Etapa um: 2-bromo-6,7-di-idrobenzo[b]tiofeno-4(5H)-ona (Composto 2)
[0185] Sob resfriamento com gelo, NBS (266 mg; 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 6,7-di-idrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (152 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL) em bateladas, a mistura de reação foi reagido à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi arrefecida por adição de água (10 mL) a 0 oC, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obtenção de um composto oleoso incolor 2 (200 mg, rendimento: 86,0%).
[0186] MS (ESI): calculado para C8H7BrOS 230; encontrado 231 [M+H]+.
[0187] Etapa dois: 2-bromo-6,7-di-idrobenzo[b]tiofeno-4(5H)-cetoxima (Composto 3)
[0188] Acetato de sódio (5,10 g; 63 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (4,30 g; 63 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-bromo-6,7-di-idrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (4,72 g,;21 mmol) em etanol misto (100 mL) e água (20 mL) em bateladas, e a mistura de reação foi reagida a 80 °C por 3 horas, e resfriada à temperatura ambiente, filtrada e concentrada para obtenção de composto sólido castanho 3 (3,80 g, rendimento: 75,0%).
[0189] MS (ESI): calculado para C8H8BrNOS 245; encontrado 246 [M+H]+.
[0190] Etapa três: 2-bromo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-b]azepina (Composto 4)
[0191] Em um banho de água gelada, DIBAL-H (62 mg; 0,46 mmol) foi adicionado a 2-bromo-6,7-di-idrobenzo[b]tiofeno-4(5H)-cetoxima (300 mg; 1,22 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, arrefecida com água, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada, e separada e purificada por coluna de sílica gel para obtenção de um composto oleoso incolor 4 (100 mg; rendimento: 35,0%).
[0192] MS (ESI): calculado para C8H10BrNS 231; encontrado 232 [M+H]+.
[0193] Etapa quatro: terc-butil éster do ácido 2-bromo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-b]azepina-4-carboxílico (Composto 5)
[0194] DMAP (223 mg; 1,7 mmol) e BOC-anidrido (3,77 g; 17 mmol) foram adicionados a uma solução do Composto 4 (2 g; 8,7 mmol) em THF (15 mL). A mistura da reação foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. O solvente foi seco por rotação, diluído com água (10 mL) e acetato de etila, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obtenção de um composto sólido branco 5 (14 g, rendimento: 48,9%).
[0195] MS (ESI): calculado para C13H18BrNO2S 331 Encontrado 276 [M-56+H]+.
[0196] Etapa cinco: terc-butil éster do ácido 2-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-b]azepina-4-carboxílico (Composto 6)
[0197] Trimetoxiboro (69 mg; 0,542 mmol), carbonato de potássio (125 mg, 0,90 mmol) e tetraquistrifenilfosfina paládio (52 mg; 0,045 mmol) foram adicionados a uma solução do Composto 5 (150 mg; 0,452 mmol) em DMF (5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 120 ºC e agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O resíduo foi separado e purificado por uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto branco sólido 6 (112 mg, rendimento: 93,2%).
[0198] MS (ESI): calculado para C14H21NO2S 267; encontrado 212[M-56 + H]+.
[0199] Etapa seis: 2-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-b]azepina (Composto 7)
[0200] Ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado a uma solução do Composto 6 (112 mg; 0,419 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido, o pH ajustado para ser neutro, extraído com acetato de etila, concentrado, e o resíduo foi separado e purificado por coluna de sílica gel para obter um composto sólido branco 7 (40 mg, rendimento: 57,1%).
[0201] Etapa sete: N-(2,6-dimetil-4-(2-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-b ]azepin-4-il)fenil)-3,3-di metilbutiramida (Composto 03039)
[0202] N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (250 mg; 0,84 mmol), terc-butóxido de potássio (130 mg; 0,84 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (39 mg; 0,042 mmol) e tri-terc-butilfósforo (0,3 mL; 0,084) foram adicionados a uma solução do composto 7 (70 mg; 0,42 mmol) em DMSO (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 150 ºC e reagida em micro-onda durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O resíduo foi separado e purificado por uma coluna de sílica gel para obtenção de um composto branco sólido 03039 (10 mg, rendimento: 6,2%).
[0203] MS (ESI): calculado para C23H32N2OS 384; encontrado 385 [M + H]+.
[0204] 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,44 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,47 (s, 2H); 3,70 – 3,64 (m, 2H); 2,69 – 2,66 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,10 (s, 6H); 1,87 – 1,81 (m, 2H); 1,68 – 1,62 (m, 2H); 1,12 (s, 9H).
[0205] Exemplo 8. Preparação do Composto 03041 S S S Boc2O S LiAlH4 NBS NaN3 Br
NH NH NH
O O 3 4 1 2 Br
O S S S N N
S O Br BuLi F HCl H F
F N N MeOH N
NFSI NH Boc Boc H 03041 5 6 7
[0206] Etapa um: 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-4-ona (Composto 2)
[0207] Sob resfriamento com gelo, azida de sódio (15 g; 250 mmol) foi adicionado a uma solução de 6,7-di-idrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (15 g, 98 mmol) em de ácido clorídrico (100 mL) em bateladas, a mistura de reação foi reagida durante a noite à temperatura ambiente. Foram adicionados cubos de gelo, e o pH foi ajustado para ser maior que 7 com solução aquosa saturada de carbonato de potássio, a mistura foi extraída com diclorometano, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada para obtenção do composto sólido branco bruto 2 (13 g) por cromatografia em coluna.
[0208] MS (ESI): calculado para C8H9NOS 167; encontrado 168 [M+H]+.
[0209] Etapa dois: 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]azepina (Composto 3)
[0210] Sob resfriamento com gelo, o composto 2 (13 g, 78 mmol) foi lentamente adicionado a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (8,9 g;
230 mmol) em tetraidrofurano (200 mL), e a mistura foi aquecida a 70 °C e agitada por 1 hora. Em seguida, foram adicionados lentamente água (9 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio (15%, 9 mL) e água (27 mL), sendo então adicionado sulfato de magnésio anidro suficiente, filtrado, concentrado, e o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obtenção do composto 3 (9,0 g, rendimento: 75%).
[0211] MS (ESI): calculado para C8H11NS 153; encontrado 154 [M+H]+.
[0212] Etapa três: 2-bromo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]azepina (Composto 4)
[0213] Ácido clorídrico (2,3 g; 62 mmol) foi adicionado a uma solução de 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno [3,2-c]azepina (8,0 g; 50 mmol) em tetraidrofurano (100 mL), a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Após a concentração para remoção o excesso de ácido clorídrico, foram adicionados sequencialmente ácido acético (10 mL) e N-bromossuccinimida (12,0 g; 68 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH para ser maior do que 7, e a reação da etapa seguinte foi realizada sem purificação.
[0214] MS (ESI): calculado para C8H10BrNS 231; encontrado 232 [M+H]+.
[0215] Etapa quatro: 2-bromo-4,6,7,8-tetraidro-5H-tieno[3,2-c]azepina-5-carboxilato de terc-butila (Composto 5)
[0216] Foi adicionado BOC-anidrido (19 g, 87 mmol) a uma solução do composto 4 (8 g, 35 mmol) em tetraidrofurano (200 mL), a mistura foi reagida à temperatura ambiente por 2 horas, concentrada e submetida à cromatografia em coluna de sílica gel para obter um composto sólido branco bruto 5 (15 g).
[0217] MS (ESI): calculado para C13H18BrNO2S 331; encontrado 276 [M-56+1]+.
[0218] Etapa cinco: 2-fluoro-4,6,7,8-tetraidro-5H-tieno[3,2-c]azepina-5-carboxilato de terc-butila (Composto 6)
[0219] Sob resfriamento com gelo seco, n-butillítio (2,6 mL; 6,24 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução do composto 5 (1,0 g; 3,02 mmol) em tetraidrofurano (20 mL), e a mistura foi agitada a -78oC por 1 hora. Em seguida, N-fluorobisbenzenossulfonamida (1,91 g; 6,05 mmol) foi adicionda lentamente. A mistura de reação foi lentamente retornada à temperatura ambiente e agitada durante a noite Após a adição de água gelada, a mistura foi extraída, seca e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obtenção do produto bruto composto 6 (800 mg).
[0220] MS (ESI): calculado para C13H18FNO2S 271; encontrado 216 [M-56+1]+.
[0221] Etapa seis: 2-fluoro-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]azepina (composto 7)
[0222] O ácido clorídrico (1,87 mL; 7,49 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 6 (800 mg; 2,95 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL), a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, concentrada para remover o excesso de ácido clorídrico, e foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para ajustar o pH para ser maior do que 7, a mistura foi extraída, seca e concentrada, o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obtenção do composto bruto 7 (1,0 g).
[0223] MS (ESI): calculado para C8H10FNS 171; encontrado 172 [M+H]+.
[0224] Etapa sete: N-(4-(2-fluoro-4,6,7,8-tetraidro-5H-tieno[3,2-c]azepin-5-il)-2, 6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (03041)
[0225] N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)- 3,3-dimetil butanamida (1,9 g; 6,4 mmol) e terc-butóxido de sódio (2,25 g; 20 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 7 (1,0 g; 5,8 mmol) em terc-butanol (100 mL). Após troca de nitrogênio três vezes, foi adicionado (2-dicicloexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxi-1,1’-bifenil) (2-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio (II) do ácido metanossulfônico (830 mg, 990 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 95 oC sob nitrogênio e agitada durante a noite, filtrada, concentrada para remover o solvente, o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obter o composto bruto 03041, que foi posteriormente purificado por cromatografia preparativa para obter o composto 03041 (57 mg, rendimento: 2,5%).
[0226] MS (ESI): calculado para C22H29 FN2OS 388; encontrado 389 [M+H]+.
[0227] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,54 (s, 2H); 6,35 (s, 1H); 4,36 (s, 2H); 3,79-3,74 (m, 2H); 2,84-2,78 (m, 2H); 2,29 (s, 2H); 2,19 (s, 6H); 2,01-1,96 (m, 2H); 1,15 (s, 9H).
[0228] EXEMPLO 9. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03042 Br Br F (Boc)2O NFSI HCl
S S S
N N N H Boc Boc 1 2 3
F O Br NH N
S F O S N N H
H 4 03042
[0229] Etapa cinco: terc-butil-2-bromo-4,5,6,8-tetraidro-7H-tieno[2,3-c]azepina-7-carboxilato (Composto 2)
[0230] À temperatura ambiente, o dicarbonato de di-terc-butila (569 mg; 2,61 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-bromo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-c]azepina (300 mg; 1,30 mmol) em tetraidrofurano (10 mL). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada para remover o solvente, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 2 (230 mg, rendimento: 53,5%).
[0231] MS (ESI): calculado para C13H18BrNO2S 331 ; encontrado 276 [M-56]+.
[0232] Etapa dois: terc-butil-2-fluoro-4,5,6,8-tetraidro-7H-tieno[2,3-c]azepina-7-carboxilato (Composto 3)
[0233] O composto 2 (1,2 g; 3,63 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (20 mL), a temperatura foi reduzida para -78 °C sob atmosfera nitrogenada, e n-butillítio (2,4 M; 3,0 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi mantida a -78 °C por meia hora e, em seguida, uma solução de N-fluorobisbenzenossulfonamida (2,29 g; 7,26 mmol) em tetraidrofurano foi adicionada gota a gota ao sistema de reação. Após a adição, a mistura foi lentamente elevada à temperatura ambiente e reagiu à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio saturado, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada para remover o solvente, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 3 (400 mg; rendimento: 40,7%).
[0234] MS (ESI): calculado para C13H18FNO2S 271; encontrado 216 [M-56 + H]+.
[0235] Etapa três: 2-fluoro-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-c]azepina (Composto 4)
[0236] Solução de metanol e ácido clorídrico (4M, 40 mL) foi adicionada ao composto 3. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após a concentração para remoção do solvente, foi adicionado bicarbonato de sódio para ajustar o pH para que fosse igual a 8, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 4 (410 mg, rendimento: 64,9%).
[0237] MS (ESI): calculado para C8H10FNS 171; encontrado 172 [M+H]+.
[0238] Etapa quatro: N-(4-(2-fluoro-4,5,6,8-tetraiydro-7H-tieno[2,3-c]azepin-7-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3- dimetilbutanamida (03042)
[0239] N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamida (712 mg; 2,40 mmol), terc-butóxido de sódio (921 mg; 9,59 mmol), bifenil)(2-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) ligado a (2-dicicloexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxi-1,1’ do ácido metanossulfônico (201 mg; 0,24 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 4 (410 mg; 2,40 mmol) em terc-butanol (20 mL) sob atmosfera de nitrogênio A mistura foi reagida a 90 ºC por 16 horas. Depois que a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada, o filtrado foi concentrado em vácuo para remoção do solvente, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obtenção do produto bruto, que foi, então, separado por cromatografia preparativa para obtenção do composto 03042 (32,7 mg; rendimento: 3,5%).
[0240] MS (ESI): calculado para C22H29 FN2OS 388; encontrado 389 [M+H]+.
[0241] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,75 (s, 2H); 6,31 (s, 1H); 4,59 (s, 2H); 3,89-3,86 (m, 2H); 2,82-2,79 (m, 2H); 2,29 (s, 2H); 2,19 (s, 6H); 1,91-1,86 (m, 2H); 1,13 (s, 9H).
[0242] EXEMPLO 10. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03043
S S S NCS NaN3 LiAlH4 S NH Cl Cl NH Cl
O
O O 4 1 2 3 Br
O N S
H N Cl O
N
H 03043
[0243] Etapa um: 2-cloro-6,7-di-idrobenzo[b]tiofeno-4(5H)-ona (Composto 2)
[0244] N-clorossuccinimida (32 g; 0,24 mol) foi adicionada a uma solução de 6,7-di-idrobenzo[b]tiofeno-4(5H)-ona (25 g; 0.16 mol) em ácido acético (50 mL), a mistura de reação foi aquecida a 50 oC e reagida durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada, água e acetato de etila foram adicionados para extração, e o extrato foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obtenção do composto 2 (19 g, rendimento: 62%).
[0245] MS (ESI): calculado para C8H7ClOS 186; encontrado 187 [M+H]+.
[0246] Etapa dois: 2-cloro-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-4-ona (Composto 3)
[0247] Sob resfriamento com gelo, azida de sódio (10 g; 0,15 mol) foi lentamente adicionada a uma solução do composto 2 (14 g; 0,07 mol) em ácido clorídrico (100 mL), e a mistura de reação foi deixada reagir durante a noite à temperatura ambiente. Uma quantidade apropriada de gelo e uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio foram adicionadas para ajustar o pH para que fosse maior do que 7, a mistura foi extraída, seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obtenção do composto 3 (6 g, rendimento: 40%).
[0248] MS (ESI): calculado para C8H8ClNOS 201; encontrado 202 [M+H]+.
[0249] Etapa três: 2-cloro-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]azepina (Composto 4)
[0250] Sob resfriamento com gelo, o composto 3 (6 g; 29,8 mmol) foi lentamente adicionado a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (5,6 g; 147 mmol) em tetraidrofurano (50 mL), e a mistura foi aquecida a 70 °C e agitada por 1 hora, então água (5,6 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio (15%; 5,6 mL) e água (16,8 mL) foram lentamente adicionadas em sequência, sendo então adicionado sulfato de magnésio anidro suficiente, a mistura foi filtrada, concentrada, e o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obtenção do composto 4 (3 g, rendimento: 53,7%).
[0251] MS (ESI): calculado para C8H10ClNS 187; encontrado 188 [M+H]+.
[0252] Etapa quatro: N-(4-(2-cloro-4,6,7,8-tetraidro-5H-tieno[3,2-c]azepin-5-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-di metilbutanamida (Composto 03043)
[0253] O intermediário N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)- 3,3-dimetil butanamida (3,6 g; 12 mmol) e terc-butóxido de sódio (3,5 g; 36 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 4 (1,7 g; 9 mmol) em terc-butanol (50 mL). Após substituição do nitrogênio três vezes, foi adicionado (2-dicicloexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxi -1,1’-bifenil)(2-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) do ácido metanossulfônico (1,29 g; 1,53 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 85 oC sob proteção do nitrogênio e reagida durante a noite, filtrada e concentrada para remover o solvente. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obtenção do composto bruto 03043, que foi posteriormente purificado por cromatografia preparativa para obtenção do composto 03043 (600 mg, rendimento: 16,7%).
[0254] MS (ESI): calculado para C22H29ClN2OS 404; encontrado 405 [M+H]+.
[0255] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,92 (s, 1H); 6,55 (s, 2H); 4,46 (s, 2H); 3,88-3,80 (m, 2H); 2,92-2,84 (m, 2H); 2,28 (s, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,88 (s, 2H); 1,13 (s, 9H).
[0256] EXEMPLO 11. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03044
O O O O O
O O HN Boc Boc O S NaOCH3
NH S TFA S S Pd/c MeOH Br CuI, Pd(dppf)Cl2, DIEA HN Boc NH2 1 2 3 4
O
O Cl Br NH N LiAlH4 8 N
NCS H
S S S NH S NH Cl O N 03044
H 5 6 7
[0257] Etapa um: 3-(3-((terc-Butoxicarbonil)amino)prop-1-in-1-il)tiofeno-2-carboxilato de metila (Composto 2)
[0258] N-terc-butoxicarbonilaminopropina (8,4 g; 54 mmol), iodeto cuproso (0,86 g; 4.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,7 g; 2,3 mmol) e DIEA (8,8 g; 68 mmol) foram respectivamente adicionados a uma solução de éster metílico do ácido 3-bromotiofeno-2-carboxílico (10,0 g; 45 mmol) em acetonitrila (100 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80 ºC sob a proteção de nitrogênio e reagiu durante 16 horas. Resfriada à temperatura ambiente, concentrada em vácuo para remover o solvente, e purificada por cromatografia em coluna para obter o composto 3 (6,0 g; rendimento: 45,2%) como um óleo amarelo.
[0259] MS (ESI): calculado para C14H17NO4S 295; encontrado 318 [M+Na]+.
[0260] Etapa dois: 3-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)tiofeno-2-carboxilato de metila (Composto 3)
[0261] Paládio sobre carbono (600 mg) foi adicionado a uma solução do composto 2 (6,0 g; 0,02 mol) em metanol (40 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio a 0,4 MPa por 16 horas, filtrada com sucção, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna para obter o composto amarelo oleoso 3 (6,0 g; rendimento: 100%).
[0262] MS (ESI): calculado para C14H21NO4S 299; encontrado 322 [M+Na]+.
[0263] Etapa três: 3-(3-aminopropil)tiofeno-2-carboxilato de metila (Composto 4)
[0264] Solução a 2 M de ácido trifluoroacético em diclorometano (50 mL) foi adicionada ao composto 3 (6,0 g; 0,02 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O filtrado foi concentrado para obter o composto oleoso amarelo 4 (4,0 g; rendimento: 100%).
[0265] MS (ESI): calculado para C9H13NO2S 199; encontrado 200 [M+H]+.
[0266] Etapa quatro: 4,5,6,7-tetraidro-8H-tieno[2,3-c]azepin-8-ona (Composto 5)
[0267] Metóxido de sódio (3,2 g; 0,06 mol) foi adicionado a uma solução do composto 4 (4,0 g; 0,02 mol) em metanol (50 mL). A mistura foi aquecida a 70 ºC e agitada durante 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 5 como um óleo amarelo (2,8 g; rendimento: 83,8%).
[0268] MS (ESI): calculado para C8H9NOS 167; encontrado 168 [M+H]+.
[0269] Etapa cinco: 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-c]azepina (Composto 6)
[0270] Hidreto de alumínio e lítio (1,9 g; 0,05 mol) foi adicionado ao uma solução do composto 5 (2,8 g; 17 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) em banho de gelo. A mistura foi continuamente agitada durante 0,5 hora, depois aquecida a 80 o C e reagida durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida, o solvente foi concentrado em vácuo, e purificada por cromatografia em coluna para obter o um composto sólido esbranquiçado 6 (2,18 g; rendimento: 83,8%).
[0271] MS (ESI): calculado para C8H11NS 153; encontrado 154 [M+H]+.
[0272] Etapa seis: 2-cloro-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-c]azepina (Composto 7)
[0273] Ácido clorídrico (1 mL) concentrado foi adicionado a uma solução do Composto 6 (2,0 g; 0,013 mol) em tetraidrofurano (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e concentrada para remover o solvente. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (50 mL) e ácido acético (15 mL), e NCS (1,58 g; 0,012 mol) foi adicionado em bateladas. A mistura foi reagida à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia em coluna para obter um composto sólido esbranquiçado 7 (2,1 g; rendimento: 86,4%).
[0274] MS (ESI): calculado para C8H10ClNS 187; encontrado 188 [M+H]+.
[0275] Etapa sete: N-(4-(2-cloro-4,5,6,8-tetraidro-7H-tieno[2,3-c]azepin-7-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-di metilbutanamida (Composto 03044)
[0276] Ruphos-Pd-G3 (940 mg, 11 mmol), terc-butóxido de sódio (4,3 g; 45 mmol) e o composto 8 (4,67 g; 15 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 7 (2,1 g; 11 mmol) em terc-butanol (40 mL), a mistura foi aquecida a 90 °C sob nitrogênio e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada, lavada com acetato de etila e concentrada. O resíduo foi purificado por Flash para obtenção de um composto amarelo pálido 03044 (540 mg; rendimento: 12,2%).
[0277] MS (ESI): calculado para C22H29ClN2OS 404; encontrado 405 [M+H]+.
[0278] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,75 (s, 1H); 6,81(s, 1H); 6,53(s, 2H); 4,57 (s, 2H); 3,84 – 3,75 (m, 2H); 2,82 – 2,73 (m, 2H); 2,16 (s, 2H); 2,04 (s, 6H); 1,75 – 1,65 (m, 2H); 1,04 (s, 9H).
[0279] EXEMPLO 12. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03045 S S S Boc2O S LiAlH4 NBS NaN3 Br
NH NH NH
O O 1 2 3 4 Br
O O B B O O N B H O
S S S S N HCl/MeOH Br
N
N N NH H Boc Boc 5 6 7 03045
[0280] Etapa um: 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-4-ona (Composto 2)
[0281] Sob resfriamento com gelo, azida de sódio (15 g; 250 mmol) foi adicionado a uma solução de 6,7-di-idrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (15 g, 98 mmol) em ácido clorídrico (100 mL) em bateladas, a mistura de reação foi reagida durante a noite à temperatura ambiente. Foram adicionados cubos de gelo, e o pH foi ajustado para que fosse maior do que 7 com solução aquosa saturada de carbonato de potássio, extraída com diclorometano, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em coluna de sílica gel para obtenção de um composto sólido branco bruto 2 (13 g).
[0282] MS (ESI): calculado para C8H9NOS 167; encontrado 168 [M+H]+.
[0283] Etapa dois: 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]azepina (Composto 3)
[0284] Sob resfriamento com gelo, o composto 2 (13 g, 78 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de hidreto de alumínio e lítio (8,9 g; 230 mmol) em tetraidrofurano (200 mL), e a mistura foi aquecida a 70 °C e agitada por 1 hora, então água (9 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio (15%, 9 mL) e água (27 mL) foram adicionadas lentamente em sequência, sendo então adicionado sulfato de magnésio anidro suficiente, filtrado, concentrado, e o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obtenção do composto 3 (9 g, rendimento: 75%).
[0285] MS (ESI): calculado para C8H11NS 153; encontrado 154 [M+H]+.
[0286] Etapa três: 2-bromo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]azepina (Composto 4)
[0287] Ácido clorídrico (2,3 g; 62 mmol) foi adicionado a uma solução de 5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno [3,2-c]azepina (8 g; 50 mmol) em tetraidrofurano (100 mL), a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Após a concentração para remoção o excesso de ácido clorídrico, foram adicionados sequencialmente ácido acético (10 mL) e N-bromossuccinimida (12 g; 68 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH para ser maior do que 7, e a reação da etapa seguinte foi realizada sem purificação.
[0288] MS (ESI): calculado para C8H10BrNS 230,9; encontrado 231,9 [M+H]+.
[0289] Etapa quatro: 2-bromo-4,6,7,8-tetraidro-5H-tieno[3,2-c]azepina-5-carboxilato de terc-butila (Composto 5)
[0290] Foi adicionado BOC-anidrido (19 g, 87 mmol) a uma solução do composto 4 (8 g, 35 mmol) em tetraidrofurano (200 mL), a mistura foi reagida à temperatura ambiente por 2 horas, concentrada e submetida à cromatografia em coluna para obter um composto sólido branco bruto 5 (15 g).
[0291] MS (ESI): calculado para C13H18BrNO2S 331; encontrado 276 [M-56+1]+.
[0292] Etapa cinco: 2-metil-4,6,7,8-tetraidro-5H-tieno[3,2-c]azepina-5-carboxilato de terc-butila (Composto 6)
[0293] Carbonato de potássio (2,5 g; 18 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 5 (2 g, 6 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL), o nitrogênio substituído três vezes, e, então, 2,4,6-tri metil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (3 g, 24 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (2 g; 1,8 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi reagida durante a noite a 120 ºC, filtrada, concentrada para remover o solvente, e o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obter o bruto composto 6 (400 mg).
[0294] MS (ESI): calculado para C14H21NO2S 267; encontrado 212 [M-56+1]+.
[0295] Etapa seis: 2-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]azepina (Composto 7)
[0296] O ácido clorídrico (1,87 mL; 7,49 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 6 (400 mg; 1,49 mmol) em metanol (20 mL), a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, concentrada para remover o excesso de ácido clorídrico, e foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para ajustar o pH para ser maior do que 7, a mistura foi extraída, seca e concentrada, e o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obtenção do composto bruto 7 (270 mg).
[0297] MS (ESI): calculado para C9H13NS 167; encontrado 168 [M+H]+.
[0298] Etapa sete: N-(2,6-dimetil-4-(2-metil-4,6,7,8-tetraidro-5H-tieno[3,2-c ]azepin-5-il)fenil)-3,3-di metilbutiramida (Composto 03045)
[0299] O intermediário N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamida (528 mg; 1,78 mmol) e terc-butóxido de sódio (620 mg; 6,5 mmol) foram adicionados a uma solução de composto 7 (270 mg; 1,62 mmol) em terc-butanol (30 mL), o nitrogênio substituído três vezes, em seguida, foi adicionado (2-diciclohexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxi-1,1’-bifenil)(2-amino-1,1’-bifenil-2-il) paládio (II) do ácido metanossulfônico (229 mg; 0,27 mmol), a mistura de reação foi aquecida a 95 ºC sob proteção de nitrogênio e reagida durante a noite, filtrada e concentrada para remover o solvente. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obtenção do composto bruto 03045, que foi posteriormente purificado por cromatografia preparativa para obtenção do composto 03045 (15 mg, rendimento: 2,4%).
[0300] MS (ESI): calculado para C23H32N2OS 384; encontrado 385 [M+H]+.
[0301] 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7,04 (s, 2H); 6,69 (s, 1H); 4,65 (s, 2H); 3,96 – 3,92 (m, 2H); 3,04 – 3,00 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,33 (s, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,07 (s, 2H); 1,15 (s, 9H).
[0302] Exemplo 13. Preparação do Composto 03046 Br
O LiAlH4 N N Br (CH3BO)3 H O
NH S S NH S NH S N
O O H 1 2 3 03046
[0303] Etapa um: 2-metil-4,5,6,7-tetraidro-8H-tieno[2,3-c]azepin-8-ona (Composto 2)
[0304] O carbonato de potássio (2.5 g; 0,018 mol) foi adicionado a uma solução do composto 1 (1,5 g; 0,006 mol) em 1,4-dioxano (50 mL), o nitrogênio substituído três vezes, e, então, foram adicionados tetraquis(trifenilfosfina) paládio (1,42 g; 0,0012 mol) e 2,4, 6-trimetil-1,3,5,2, 4,6-trioxatriborinano (775 mg; 0,006 mol), a mistura de reação foi reagida de um dia para o outro a 100 °C, então filtrada, extraída e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obtenção do composto bruto 2 (1,5 g).
[0305] MS (ESI): calculado para C9H11NOS 181; encontrado 182 [M+H]+.
[0306] Etapa dois: 2-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-c]azepina (Composto 3)
[0307] Sob resfriamento com gelo, o composto 2 (1,5 g; 0,008 mol) foi lentamente adicionado a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (0,9 g;
0,024 mol) em tetraidrofurano (50 mL). A mistura foi agitada a 70 oC por 1 hora e, em seguida, água (1 mL), a solução aquosa de hidróxido de sódio (15%, 1 mL) e água (3 mL) foram lentamente adicionadas em sequência e, em seguida, foi adicionado sulfato de magnésio anidro suficiente, filtrado, concentrado, e o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obter o composto 8 (500 mg, rendimento: 36,5%).
[0308] MS (ESI): calculado para C9H13NS 167; encontrado 168 [M+H]+.
[0309] Etapa três: N-(2,6-dimetil-4-(2-metil-4,5,6,8-tetraidro-7H-tieno[2,3-c ]azepin-7-il)fenil)-3,3-di metilbutiramida (Composto 03046)
[0310] O intermediário N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)- 3,3-dimetil butanamida (897 mg; 3 mmol) e terc-butóxido de sódio (1,05 g; 10,9 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 3 (500 mg; 2,7 mmol) em terc-butanol (50 mL). Após substituição do nitrogênio três vezes, foi adicionado (2-dicicloexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxi -1,1’-bifenil)(2-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) do ácido metanossulfônico (390 mg; 0,46 mmol). A mistura de reação foi reagida a noite 95 oC sob proteção de nitrogênio, filtrada e concentrada para remover o solvente. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obtenção do composto bruto 03046, que foi posteriormente purificado por cromatografia preparativa para obtenção do composto 03046 (46 mg, rendimento: 4,3%).
[0311] MS (ESI): calculado para C23H32N2OS 384; encontrado 385 [M+H]+.
[0312] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,79-6,74 (m, 2H); 4,68 (s, 2H); 3,93-3,88 (m, 2H); 2,84-2,79 (m, 2H); 2,29 (s, 2H); 2,17 (s, 6H); 2,11 (s, 3H); 1,95-1,87 (m, 2H); 1,13 (s, 9H).
[0313] EXEMPLO 14. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03049
S S
S NCS S NH2OH Cl DIBAL Cl Cl N
H
O N O OH 4 1 2 3 Br O
O N N
H N 5 H
S RuPhos Pd Cl 03049
[0314] Etapa um: 2-cloro-6,7-di-idrobenzo[b]tiofeno-4(5H)-ona (Composto 2)
[0315] N-clorossuccinimida (3,2 g; 23,96 mmol) foi adicionada a uma solução de 6,7-di-idrobenzo[b]tiofeno-4(5H)-ona (3,0 g; 19,74 mmol) em ácido acético (30 mL) em bateladas, a mistura de reação foi aquecida a 50 oC e reagida durante a por 16 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, evaporada para remover a maior parte do solvente, extraída com acetato de etila, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em coluna para obtenção do composto 2 (3,6 g de produto bruto, rendimento: 100%).
[0316] MS (ESI): calculado para C8H7ClOS 186; encontrado 187 [M+H]+.
[0317] Etapa dois: 2-cloro-6,7-di-idrobenzo[b]tiofeno-4(5H)-cetoxima (Composto 3)
[0318] Cloridrato de hidroxilamina (3,9 g; 56,52 mmol) e acetato de sódio (4,6 g; 56,52 mmol) foram adicionados a uma solução mista do composto 2 (3,6 g, 19,30 mmol) em etanol (50 mL) e água (10 mL), e a mistura foi aquecida ao refluxo por 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada para remover o solvente, e o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obter o composto 3 (3,9 g de produto bruto, rendimento: 100%).
[0319] MS (ESI): calculado para C8H8ClNOS 201; encontrado 202 [M+H]+.
[0320] Etapa três: 2-cloro-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-b]azepina (Composto 4)
[0321] Em banho de água gelada, foi adicionada gota-a-gota uma solução de hidreto de di-isobutalumínio em n-hexano (1 mol/L, 10 mL) a uma solução do composto 3 (1,0 g; 4,90 mmol) em diclorometano (30 mL). A mistura foi lentamente elevada à temperatura ambiente sob a proteção de nitrogênio e agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Quando a temperatura foi diminuída para o ºC, água (0,4 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio (15%; 0,4 mL) e água (1,0 mL) foram lentamente adicionadas em sequência e, em seguida, foi adicionado sulfato de magnésio anidro suficiente, filtrado, concentrado, o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna para obter o composto 4 (340 mg, rendimento: 36,6%).
[0322] MS (ESI): calculado para C8H10ClNS 187; encontrado 188 [M+H]+.
[0323] Etapa quatro: N-(4-(2-cloro-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[3,2-b]azepin-4-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-di metilbutanamida (Composto 03049)
[0324] N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamida (1,19 g; 4,00 mmol), terc-butóxido de sódio (1,03 g; 10,70 mmol), (2-dicicloexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxi-1,1’-bifenil)(2-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládi o (II) do ácido metanossulfônico (224 mg; 0,27 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 5 (500 mg; 2,67 mmol) em terc-butanol (20 mL) sob atmosfera de nitrogênio A mistura foi reagida a 90 ºC por 16 horas. Depois que a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada, o filtrado foi concentrado em vácuo para remoção do solvente, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obtenção do produto bruto, que foi, então, separado por cromatografia preparativa para obtenção do composto 03049 (27,02 mg; rendimento: 2,5%).
[0325] MS (ESI): calculado para C22H29ClN2OS 404; encontrado 405 [M+H]+.
[0326] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,67 (s, 1H); 6,50 (s, 2H); 3,71-3,68 (m, 2H); 2,71-2,68 (m, 2H); 2,30 (s, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,90-1,86 (m, 2H); 1,72-1,71 (m, 2H); 1,15 (s, 9H).
[0327] EXEMPLO 15. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03058
OH Cl O OH Cl O O NH2OH.HCl,NaOAc LiAlH4 NH2 O NH NH
O
F F Pd/C F
F 3 4 1 2 Br
O O N O H N
F N tBuONa,tBuOH H RuPhos Pd G3 03058
[0328] Etapa um: 2-(aminometil)-5-fluorofenol (Composto 2)
[0329] Cloridrato de hidroxilamina (1,5 g; 21,59 mmol) e acetato de sódio (2,34 g; 28,54 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (1,0 g; 7,14 mmol) em etanol (50 mL) em etanol (50 mL), e a mistura foi aquecida ao refluxo por duas horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada para remover parte do solvente, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada para remover o solvente para obtenção de um produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em etanol (50 mL), e foram adicionados ácido clorídrico concentrado (3,5 mL) e paládio sobre carbono a 10% (300 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio a 0,4 MPa por 16 horas, filtrada com sucção, e o filtrado ajustado para pH8 com bicarbonato de sódio. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obtenção do composto 2 (1,0 g; rendimento: 100%).
[0330] MS (ESI): calculado para C7H8FNO 141; encontrado 125 [M-NH2]+.
[0331] Etapa dois: 8-fluoro-4,5-di-idrobenzo[f][1,4]oxazepin-3(2H)-ona (Composto 3)
[0332] Cloreto de cloroacetila (88 mg; 0,78 mmol), carbonato de potássio (294 mg; 2,13 mmol) e brometo de tetrabutil amônio (23 mg; 0,071 mmol) foram adicionados a uma solução do Composto 2 (100 mg; 0,71 mmol) em acetonitrila (5 mL) consequentemente. A mistura de reação foi aquecida a 80 ºC sob a proteção de nitrogênio e reagida durante 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada com sucção, o filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 3 (80 mg; rendimento: 62,5%).
[0333] MS (ESI): calculado para C9H8 FNO2 181; encontrado 182 [M+H]+.
[0334] Etapa três: 8-fluoro-2,3,4,5-tetraidrobenzo[f][1,4]oxazepina (Composto 4)
[0335] O composto 3 (800 mg; 2,99 mmol) foi adicionado a uma suspensão de tetraidroalumineto de lítio (420 mg; 11,05 mmol) em tetraidrofurano (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. O sistema de reação foi arrefecido com água (0,42 mL), 15% de hidróxido de sódio em água (0,42 mL) e água (1,26 mL), seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado com sucção. O bolo do filtro foi lavado com diclorometano, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 4 (583 mg; rendimento: 79,0%).
[0336] MS (ESI): calculado para C9H10FNO 167; encontrado 168 [M+H]+.
[0337] Etapa quatro: N-(4-(8-fluoro-2,3-di-idrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2 ,6-dimetilfenil)-3,3-dim etilbutanamida (Composto 03058)
[0338] N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetil butanamida (1,04 g; 3,49 mmol), terc-butóxido de sódio (1,34 g; 13,97 mmol), (2-dicicloexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxi-1,1’-bifenil)(2-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládi o (II) do ácido metanossulfônico (292 mg; 0,35 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 4 (583 mg; 3,49 mmol) em terc-butanol (20 mL) sob atmosfera de nitrogênio A mistura foi reagida a 90 ºC por 16 horas. Depois que a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada, o filtrado foi concentrado em vácuo para remoção do solvente, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obtenção do produto bruto, que foi, então, separado por cromatografia preparativa para obtenção do composto 03058 (78,91 mg; rendimento: 5,9%).
[0339] MS (ESI): calculado para C23H29FN2O2 384; encontrado 385 [M+H]+.
[0340] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,41-7,31 (m, 1H); 6,75-6,61 (m, 4H); 4,61 (s, 2H); 4,16-4,15 (m, 2H); 3,90-3,88 (m, 2H); 2,27 (s, 2H); 2,14 (s, 6H);
1,14 (s, 9H).
[0341] EXEMPLO 16. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03059 Br
O
F O F O O N O . F N O NH2OH HCl DIBAL-H H 4 EtOH, NaOAc N N
N H H
O OH F 1 2 3 03059
[0342] Etapa um: 7-fluorocroman-4-oxima (Composto 2)
[0343] À temperatura ambiente, acetato de sódio (1,6 g; 19,7 mmol), cloridrato de hidroxilamina (1,3 g; 19,7 mmol) e água (2 mL) foram adicionados a uma solução de 7-fluorocroman-4-ona (1,0 g;6,5 mmol) em etanol (10 mL) consequentemente, a mistura de reação foi aquecida a 90 °C e reagida durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada e purificada por Flash para obtenção do composto sólido 2 (1,10 g; rendimento: 93,4%).
[0344] MS (ESI): calculado para C9H8FN02 181; encontrado 182 [M+H]+.
[0345] Etapa dois: 8-fluoro-2,3,4,5-tetraidrobenzo[b][1,4]oxazepina (Composto 3)
[0346] Em banho de gelo, a solução de hidreto de di-isobutilalumínio (1 N, 30,37 mL) foi lentamente adicionada a uma solução do composto 2 (1,1 g; 6,07 mmol) em diclorometano (30 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob proteção nitrogenada por 5 horas, em seguida, água (1,2 mL), hidróxido de sódio a 10% (1,2 mL) e água (3,6 mL) foram adicionados em sequência, agitados à temperatura ambiente por 30 minutos, filtrados. O bolo do filtro foi lavado com acetato de etila, e o filtrado foi extraído com acetato de etila, lavado com salmoura saturada, seco com sulfato de sódio anidro, concentrado e purificado por Flash para obtenção do composto 3 (0,9 g; rendimento: 88,3%).
[0347] MS (ESI): calculado para C9H10FN0 167; encontrado 168 [M+H]+.
[0348] Etapa três: N-(4-(8-fluoro-3,4-di-idrobenzo[b] [1,4]oxazepina-5(2H)-il)-2, 6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (Composto 03059)
[0349] Ruphos-Pd-G3 (150,5 mg; 0,18 mmol), terc-butóxido de sódio (695 mg; 7,16 mmol) e o composto 4 (586 mg; 1,79 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 3 (300 mg; 1,79 mmol) em terc-butanol (10 mL). A mistura foi agitada durante a noite a 80 °C sob nitrogênio. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada, lavada com acetato de etila, e o resíduo concentrado foi purificado por Flash (acetato de etila/éter de petróleo = 1/5) para obtenção do composto amarelo-claro 03059 (470,08 mg; rendimento: 78,5%).
[0350] MS (ESI): calculado para C23H29FN2O2 384; encontrado 385 [M+H]+.
[0351] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10-7,02 (m, 1H); 6,75-6,66 (m, 1H); 6,68-6,60 (m, 1H); 6,57 (s, 2H); 6,50 (s, 1H) ); 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,29 (s, 2H); 2,17 (s, 6H); 2,17-2,07 (m, 2H); 1,16 (s, 9H).
[0352] EXEMPLO 17. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03063
O OH Br Br O (Boc)2O OH NaH 3 Br DCM,rt,16 h K2CO3, Acetone, N NH2 NHBoc NHBoc THF,rt,0.5 h 38% reflux,0.5 h 76% Boc 1 2 43% 4 5
I O O
O N N TFA,DCM H O 7 rt,1 h N N 73% H Pd2(dba)3,Xantphos,t-BuOK, H 6 toluene,100 oC 03063
[0353] Etapa um: carbamato de (2-hidroxi-4-metilfenil) terc-butila (Composto 2)
[0354] BOC (10,63 g; 48,717 mmol) e trietilamina (14,79 g; 146,151 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-amino-5-metilfenol 1 (6 g; 48,717 mmol) in diclorometano (60 mL). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água e solução saturada de NaCl, seca com Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila 10:1) para obter (2-hidroxi-4-metifenol) carbamato terc-butil éster 2 (4,2 g; 38%).
[0355] LCMS: [M+Na] + = 246,2
[0356] Etapa dois: (2-(3-bromopropoxi)-4-metilfenil)carbamato de terc-butila (Composto 4)
[0357] 1,3-Dibromopropano (3,1g; 15,695 mmol) e K2CO3 (4,96g; 35,874 mmol) foram adicionados a uma solução de (2-hidroxi-4-metilfenil) carbamato de terc-butila 2 (1g; 4,484 mmol) em acetona (30 mL). A mistura foi agitada à 75°C por 0,5 hora. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 15:1) para obtenção do (2-(3-bromopropoxi)-4-metilfenil)carbamato de terc-butila (660 mg, 43%), como um óleo incolor.
[0358] LCMS: [M+Na] + = 366,1.
[0359] Etapa três: éster terc-butílico do ácido 8-metil-3,4-di-idrobenzo[b][1,4] oxazepina-5(2H)-carboxílico (Composto 5)
[0360] NaH (60%; 307 mg; 7,674 mmol) foi adicionado a uma solução de (2-(3-bromopropoxi)-4-metilfenil)carbamato de terc-butila 4 (660 mg; 1,918 mmol) em THF (20 mL), a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila (2x20 mL), lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 15: 1) para obter éster terc-butílico do ácido 8-metil-3,4-di-idrobenzo[b][1,4] oxazepina-5(2H)-carboxílico 5 (385 mg; 76%) como um sólido branco.
[0361] LCMS: [M+Na] + = 286,2
[0362] Etapa quatro: 8-metil-2,3,4,5-tetraidrobenzo[b][1,4]oxazepina (Composto 6)
[0363] 4 ml De ácido trifluoroacético foram adicionados a uma solução de éster terc-butílico do ácido 8-metil-3,4-di-idrobenzo[b][1,4] oxazepina-5(2H)-carboxílico 5 (385 mg; 1,464 mmol) em diclorometano (4 ml), e a mistura foi preparada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada e adicionou-se 30 ml de diclorometano para dissolver o resíduo. A solução foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila 7:3) para obtenção de 8-metil-2,3,4,5-tetraidrobenzo[b][1,4]oxazepina 6 (175 mg, 73%) como um óleo castanho.
[0364] LCMS: [M+H] + = 164,2.
[0365] Etapa cinco: N-(2,6-dimetil-4-(8-metil-3,4-di-idrobenzo[b][1,4]oxazepina-5(2H)il)fenil)-3,3-dim etilbutanamida (03063)
[0366] N-(4-iodo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida 7(1,12 g; 3,25 mmol), Pd2(dba)3 (229 mg; 0,25 mmol), Xantfos (289 mg; 0,50 mmol)) e t-BuOK (842 mg; 7,50 mmol) foram adicionados a uma solução de 8-metil-2,3,4,5-tetraidrobenzo[b][1,4]oxazepina 6 (408 mg; 2,50 mmol) em tolueno (25 mL). A mistura foi agitada à 100 °C por 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol 30:1) para obtenção de um óleo amarelo. Purificado por HPLC preparativa (coluna: Kromasil-C18 100x21,2 mm, fase móvel de 5 um: Gradiente ACN-H2O (0,05% de NH3): 35-45) para obter o composto-alvo 03063 (30,4 mg; 0,08 mmol, 3%) como um sólido esbranquiçado.
[0367] LCMS: [M+H] + = 381,3.
[0368] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,83 (s, 1H); 7,03–6,74 (m, 3H); 6,48 (s, 2H); 3,98 (s, 2H); 3,78 (s, 2H); 2,31– 1,97 (m, 13H); 1,05 (s, 9H).
[0369] EXEMPLO 18. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03066
O Cl Cl O O OH 5.0eq NaH, THF, 0°C LiAlH4, 70°C OH 2
NH N N NH2 DIEA, DCM, rt Cl H O H
O 1 3 4 5 77% 94% 80%
I O O N
H N 6 O
N Pd2(dba)3, X-Phos, Cs2CO3 H Tol, 110°C 03066 8%
[0370] Etapa um: 2-cloro-N-(2-(hidroximetil)-4-metilfenil)acetamida (Composto 3)
[0371] Álcool 2-amino-5-metilbenzílico 1 (3,0 g; 21,9 mmol), cloreto de 2-cloracetila (2,7g; 24 mmol) e DIEA (5,66 g; 43,8 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de diclorometano e agitados à temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi arrefecida com bicarbonato de sódio saturado, a camada orgânica foi separada e lavada com água (2x50 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (2x50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 5/1) para obter 2-cloro-N-(2-(hidroximetil)-4-metilfenil)acetamida 3 (3,6 g; 77%) como um sólido amarelo.
[0372] LCMS: [M+H] + = 196,1
[0373] Etapa dois: 7-metil-1,5-di-idrobenzo[e][1,4]oxazepin-2(3H)-ona (Composto 4)
[0374] A 0 °C, NaH (600 mg, 25 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-N-(2-(hidroximetil)-4-metilfenil)acetamida 3 (2,6 g; 12,5 mmol) em tetraidrofurano (60 mL), a mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora e, em seguida, lentamente arrefecida pela adição de água e, em seguida, acetato de etila (2x50 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com água (2x50 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (2x50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 3/1) para obter 7-metil-1,5-di-idrobenzo[e][1,4]oxazepin-2(3H)-ona 4 (2,1 g; 94%) como um sólido amarelo.
[0375] LCMS: [M+H] + = 178,1
[0376] Etapa três: 7-metil-1,2,3,5-tetraidrobenzo[E][1,4]oxazepina (Composto 5)
[0377] LiAlH4 (350 mg; 9,15 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 7-metil-1,5-di-idrobenzo[e] [1,4] oxazepina-2(3H)-ona 4 (810 mg; 4,57 mmol) em tetraidrofurano a 0 °C, a reação foi refluxada por 1 hora. A solução foi resfriada a 0 °C, e tetraidrofurano e solução de Na2SO4 foram adicionados lentamente. A mistura foi agitada por 10 minutos e, em seguida, solução de Na2SO4 foi adicionada. A mistura foi filtrada, a camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 5/1) para obter 7-metil-1,2,3,5-tetraidrobenzo[e][1,4]oxazepina 5 (600 mg, 80%) como um sólido amarelo.
[0378] LCMS: [M+H] + = 164,1
[0379] Etapa quatro: N-(2,6-dimetil-4-(7-metil-2,3-di-idrobenzo[e][1,4]oxazepina-1(5H)-il)fenil-3,3-dim etilbutanamida (Composto 03066)
[0380] Uma solução do composto 5 (300 mg; 1,84 mmol), composto
6 (762 mg; 2,2 mmol), Pd2 (dba) 3 (165 mg; 0,18 mmol), X-Phos (213 mg; 0,37 mmol) e Cs2CO3 (1,2 g; 3,68 mmol) em tolueno (15 mL) foi agitada a 110 °C por 16 horas. Depois que a solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, 10 mL de acetato de etila foram adicionados à mistura, e a mistura resultante foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (2x20 mL) e seca com sulfato de sódio anidro. A solução foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (0,1% de FA) para obter o composto 03066 (55 mg, 8%) como um sólido branco.
[0381] LCMS: [M+H] + = 381,2
[0382] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,82 (br s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,11 (dd, J = 8,4; 2,0 Hz, 1H); 7,01 (d, J = 8,0 Hz; 1H); 6;40 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,74-3,70 (m, 4H); 2,30 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,01 (s, 6H); 1,04 (s, 9H).
[0383] EXEMPLO 19. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03060
O OH O O O
O O Cl LiAlH4 Br NH N NH2 Cl NH NH O K2CO3, Bu4NBr THF 4 F N F MeCN F F H Pd2(dba)3,(t-Bu)3P,t-BuOK
DMSO 1 2 3 03060
[0384] Etapa um: 7-fluoro-2H-benzo[1,4]oxazin-3(4H)-ona (Composto 2)
[0385] Cloreto de cloroacetila (490 mg; 4,33 mmol), carbonato de potássio(1,63 g; 11,82 mmol) e brometo de tetrabutil amônio (126 mg; 0,39 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-amino-5-fluorofenol (500 mg; 3,94 mmol) em acetonitrila (5 mL) consequentemente. A mistura de reação foi aquecida a 65 ºC sob a proteção de nitrogênio e reagida durante 15 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada com sucção, o filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia em coluna para obter um composto oleoso amarelo (500 mg; rendimento: 76,05%).
[0386] MS (ESI): calculado para C8H6FNO2 167; encontrado 168 [M+H]+.
[0387] Etapa dois: 7-fluoro-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina (Composto 3)
[0388] O composto 2 (500 mg; 2,99 mmol) foi adicionado a uma suspensão de tetraidroalumineto de lítio (284 mg; 7,48 mmol) em tetraidrofurano (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. O sistema de reação foi arrefecido com água e solução aquosa de hidróxido de sódio a 15%, filtrado por sucção, e o filtrado foi extraído com acetato de etila, concentrado e purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 3 como óleo amarelo (252 mg, rendimento: 55,01%).
[0389] MS (ESI): calculado para C8H8FNO 153; encontrado 154 [M+H]+.
[0390] Etapa três: N-(2,6-dimetil-6-(1-terc-butilacetil)anilina)) 4-(7-fluoro-2,3-di-idro-4H-benzo[1,4] oxazina (Composto 03060)
[0391] O composto 4 (532 mg; 1,79 mmol), Pd2(dba)3 (126,6 mg; 0,16 mmol) e terc-butóxido de sódio (632,4 mg; 6,52 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 3 (250 mg; 1,63 mmol) em terc-butanol (5 mL). A mistura foi reagida a 85 ºC por 15 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência para obtenção de um composto sólido branco 03060 (46,40 mg; rendimento: 7,67%).
[0392] MS (ESI): calculado para C22H27FN2O2 370; encontrado 371 [M+H]+.
[0393] HNMR (400 MHz, CD3Cl3): δ 6,87-6,90 (m, 3H); 6,66-6,48 (m 3H); 4,25 (t, J = 4,0 Hz; 2H); 3,67 (s, 2H); 2,33 (s, 2H); 2,23 (s, 6H); 1,18 (s, 9H).
[0394] EXEMPLO 20. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 03037
N N
N NH2OH.HCl TsCl AcOK N KOH N EtOH/water O OH OTs 1 2 3
N N
O BH3 Pd2(dba)3 N
N N N H O H tBu3P N H 4 5 03037
[0395] Etapa um: (E)-7,8-di-idroquinolina-5(6H)-ona oxima (Composto 2)
[0396] Cloridrato de hidroxilamina (1,13 g; 16,29 mmol) e acetato de sódio (1,34 g; 16,29 mmol) foram adicionados a uma solução mista de di-idroquinolin-5(6H)-ona (1,0 g; 6,79 mmol) em metanol/água (40 mL / 6 mL), e a mistura foi aquecida ao refluxo por duas horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada para remover o solvente, água foi adicionada, filtrada, e o bolo do filtro foi seco para obter o composto 2 (1,1 g de produto bruto, rendimento: 100%).
[0397] MS (ESI): calculado para C9H10N2O 162; encontrado 163 [M+H]+.
[0398] Etapa dois: (E)-7,8-di-idroquinolina-5(6H)-ona-p-toluenossulfonil oxima (Composto 3)
[0399] Hidróxido de potássio (381 mg; 6,79 mmol) e água (10 mL) foram adicionados a uma solução do composto 2 (1,10 g; 6,79 mmol) em acetona (25 mL) e, em seguida, cloreto de p-toluenossulfonila (1,94 g; 10,18 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada para remover o solvente, água foi adicionada, filtrada, e o bolo do filtro foi seco para obter o composto 3 (2,1 g de produto bruto, rendimento: 100%).
[0400] MS (ESI): calculado para C16H16N2O3S 316; encontrado 317 [M+H]+.
[0401] Etapa três: 5,7,8,9-tetraidro-6H-pirido[3,2- b] azepin-6-ona (Composto 4)
[0402] Acetato de potássio (1,5 g; 15,28 mmol) foi adicionado a uma solução mista do composto 3 (2,1 g; 6,65 mmol) em etanol/água (20 mL / 40 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada para remover o solvente, água foi adicionada, e o PH foi ajustado para que fosse 10 com hidróxido de sódio a 5N. A mistura de reação foi extraída com diclorometano, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada para remover o solvente, e o produto bruto foi submetido à cromatografia em coluna para obter o composto 4 (750 mg; rendimento: 75,0%).
[0403] MS (ESI): calculado para C9H10N2O 162; encontrado 163 [M+H]+.
[0404] Etapa quatro: 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirido[3,2-b]azepina (Composto 5)
[0405] Uma solução de borano em tetraidrofurano (1 mol/L, 14 mL) foi adicionada gota a uma solução do composto 4 (750 mg; 4,63 mmol) em tetraidrofurano (30 mL). A mistura foi continuamente agitada durante 0,5 hora, e, em seguida, aquecida a 60 oC e reagida durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida com metanol, concentrada em vácuo para remover o solvente, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 5 (400 mg, rendimento: 58,0%).
[0406] MS (ESI): calculado para C9H12N2 148; encontrado 149 [M+H]+.
[0407] Etapa cinco: N-(2,6-Dimetil-4-(6,7,8,9-tetraidro-5H-pirido[3,2-b]azepin-5-il)fenil)-3,3-dimetilbu tanamida (Composto 03037)
[0408] Sob atmosfera de nitrogênio, N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (160 mg; 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg; 0,034 mmol), solução de tri-terc-butilfósforo n-hexano (0,1 mL) and terc-butóxido de potássio (61 mg; 0,54 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 5 (40 mg; 0,27 mmol) em DMSO (2 mL). A mistura foi reagida em micro-onda a 150 ºC por uma hora. Depois que a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi arrefecida com água, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada em vácuo para remoção do solvente, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obtenção do produto bruto, que foi, ainda purificadas por cromatografia preparativa para obtenção do composto 03030 (13,59 mg; rendimento: 11,0%).
[0409] MS (ESI): calculado para C23H31N3O 365; encontrado 366 [M+H]+.
[0410] HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,29 (s, 1H); 7,97-7,93 (m, 1H); 7,66-7,64 (m, 1H); 6,85 (s, 2H); 3,90-3,88 (m, 2H) ); 3,33-3,25 (m, 2H); 2,34 (s, 2H); 2,21 (s, 6H); 1,99-195 (m, 4H); 1,16 (s, 9H).
[0411] TESTE DE ATIVIDADE DE ABRIDOR DE CANAL DE ÍONS DE POTÁSSIO (DETECÇÃO FDSS/μCÉLULA)
[0412] 1. MÉTODO EXPERIMENTAL:
[0413] 1.1. PROCESSO EXPERIMENTAL
[0414] Preparação das células: As células CHO-KCNQ2 foram cultivadas em um frasco de cultura de 175 cm2 e, quando as células foram desenvolvidas a uma densidade de 60 ~ 80%, o meio de cultura foi removido, lavado com 7 mL de PBS (Solução Salina Tamponada de Fosfato) uma vez, então 3 mL de tripsina a 0,25% foi adicionado para digestão. Após a conclusão da digestão, foram adicionados 7 mL de meio de cultura (DMEM/F12 a 90% + FBS a 10% + 500 μg/mL de G418) para neutralizar, centrifugados por 3 minutos a 800 rpm. O sobrenadante foi aspirado, em seguida, foram adicionados 5 mL de meio de cultura para ressuspensão e, em seguida, as células foram contadas.
[0415] Plaqueamento de células: A densidade a 3x104/poço foi ajustada de acordo com os resultados da contagem de células. Depois de mantidas à temperatura ambiente durante 30 minutos, as células foram colocadas em uma incubadora de CO2 a 37 °C e incubadas durante a noite durante 16 a 18 horas. A densidade das células atingiu cerca de 80%.
[0416] Incubação com corante fluorescente: O meio de cultura de células foi descartado, foram adicionados 80 μL//poço de tampão de carga, e as células foram incubadas no escuro à temperatura ambiente por 60 minutos.
[0417] Incubação do composto: o tampão de carga foi descartado, foram adicionados 80 μL/poço de solução composta preparada, incubados à temperatura ambiente e no escuro por 20 minutos.
[0418] Coleta de dados de fluorescência: O instrumento FDSS/μCELL para fluorescência em tempo real é utilizado para a gravação do sinal, em que o comprimento de onda de excitação foi de 480 nm, o comprimento de onda de emissão foi de 540 nm, e os sinais foram registrados 1 vez por segundo, depois que a linha de referência foi registrada por 10 segundos, foi iniciada a adição de 20 μL/poço de tampão de estimulação e, em seguida, o sinal foi continuamente registado até ao final de 180 segundos.
[0419] 1.2. PREPARAÇÃO DA SOLUÇÃO
[0420] Tampão de carga: 10 mL/placa, o método de preparação foi como a seguir: componente volume Concentrado PowerLoad TM , 100X (ingrediente C) 100 μl Reagente FluxOR TM , reconstruir em DMSO (etapa 1,2) 10 μl Água desionizada 8,8 mL Tampão de Teste FluxOR TM , 10X (ingrediente B) 1 mL Probenecida, reconstituída em água desionizada (etapa 1.1) 100 μl Volume total 10 mL
[0421] Tampão de teste: 10 mL/placa, o método de preparação foi como a seguir:
componente volume Água desionizada 8,9 mL Tampão de Teste FluxOR TM , 10X (ingrediente B) 1 mL Probenecida, reconstituída em água desionizada (etapa 1,1) 100 μl Volume total 10 mL
[0422] Tampão de estímulo: 5 mL/placa, o método de preparação foi o seguinte: Componente volume + K+ -K+ Água desionizada 2,5 mL 3,5 mL Tampão livre de cloro FluxOR TM , 5X (ingrediente E) 1 mL 1 mL concentrado de K2SO4 ( solução concentrada de K2SO4 a 125 mM, 1 mL / ingrediente F) concentrado de Tl2SO4 (solução concentrada de Tl2SO4 a 50 mM, 0,5 mL 0,5 mL ingrediente g) Volume total 5 mL 5 mL
[0423] O tampão acima era de um kit comercialmente disponível, o nome do kit era ensaio de canais de íons de potássio FluxOR, a marca do fabricante era Invitrogen, o número do artigo era F10017, o número do lote era
913728.
[0424] 1.3. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO
[0425] Foi preparado licor-mãe de composto de DMSO a 20 mM, 10 μL de licor-mãe de composto a 20 mM foram tomados e adicionados a 20 μL de solução de DMSO, diluídos serialmente 3 vezes a 8 concentrações intermediárias; então, a concentração média do composto foi tomada para o tampão de ensaio, diluição de 200 vezes para se obter a concentração final a ser testada. 80 μL Foram tomados e adicionados à placa de teste.
[0426] A maior concentração de teste foi de 100 μM, seguida de 100; 33,33; 11,11; 3,70; 1,23; 0,41; 0,137; 0,045 Μm, total de 8 concentrações. Cada concentração 3 orifícios replicados.
[0427] O teor de DMSO na concentração de teste final não excedeu 0,5%. Esta concentração de DMSO não teve efeito sobre o canal de potássio KCNQ2.
[0428] 1.4. ANÁLISE DE DADOS
[0429] Os dados experimentais foram analisados pelos programas Excel 2007 e GraphPad Prism 5.0, e a razão de 180 segundos foi calculada para o cálculo do efeito de excitação. O efeito de excitação do composto é calculado pela seguinte fórmula: Percentagem de = Razão de sinal de fluorescência com composto excitação - Razão de sinal de fluorescência sem X 100% composto Razão de sinal de fluorescência sem composto
[0430] 1.5. CONTROLE DE QUALIDADE
[0431] Ambiente: Temperatura de cerca de 25 °C
[0432] Reagente: Kit de Deteção FluxORTM (Invitrogen, Cat # F0017)
[0433] Os dados experimentais contidos no relatório devem atender aos seguintes critérios: Fator Z’ > 0,5
[0434] 2. Resultados da determinação: consulte a Tabela 1 para detalhes, onde quanto menor o EC50, maior a atividade do composto correspondente. TABELA 1. RESULTADOS DOS TESTES DE ALGUNS COMPOSTOS DA
PRESENTE INVENÇÃO Número do composto Estrutura do composto EC 50 (uM) Cl
O ZTZ240 (controle N N 8,23 positivo) H
F O
N Composto 03026 N 0,088
S H O
N Composto 03027 S N 0,147
H O
S N Composto 03028 N 0,272
H O
N Composto 03029 N 14,72
N H O
N Composto 03034 N 0,071
S H O
N Composto 03039 N
H 0,409
S S
N Composto 03043 Cl O 0,023
N H
N Composto 03044 Cl S
O 0,057
N H O
N Composto 03049 S
N
H 0,260 Cl
O
F N Composto 03058 O 0,008
N H O
N Composto 03059 O 0,86
N F H O
N Composto 03066 O 0,049
N H O N
O Composto 03060 > 100
F N H O
N Composto 03037 N 6,48
N H
S Composto A Cl
N
O 0,065 (WO2014/ 048165 A1) N
H
F Composto B N O 0,098 (WO2008/024398 A2) N
H
[0435] Referências para os métodos de teste acima:
[0436] (1) Zhaobing Gao et al Journal of Biological Chemistry. 2010,
285(36): 28322-28332.
[0437] (2) Jinfeng Yue et al. Acta Pharmacologica Sinica. 2016, 37:105-110.
[0438] Pode ser conhecido a partir da Tabela 1 acima:
[0439] 1) Comparando o composto A (fórmula estrutural:
S Cl
N O N
H , EC50 = 0,065 uM) e o composto 03043 (fórmula
S
N Cl O
N estrutural: H , EC50 = 0,023 uM), observa-se que, após o ajuste do anel de 6 membros contendo N no composto em um anel de 7 membros, a atividade do composto obtido aumenta significativamente em cerca de 2,83 vezes (= 0,065 / 0,023).
[0440] 2) Comparando o composto B (fórmula estrutural:
F N O N
H , EC50 = 0,098 uM) e o composto 03058 (fórmula
O F N O
N estrutural: H , EC50 = 0,008 uM), observa-se que, após o ajuste do heterociclo de 6 membros contendo N no composto em um heterociclo de 7 membros contendo um N e um O, a atividade do composto obtido aumenta significativamente em 12,25 vezes (= 0,098 / 0,008).
[0441] 3) Comparando o composto 03060 (fórmula estrutural:
O N O F N
H , EC50 > 100uM) e o composto 03059 (fórmula estrutural:
O N O N
F H , EC50 = 0,86 uM), observa-se que quando o heterociclo de 6 membros contendo um N e um O no composto é ajustado em um heterociclo de 7 membros contendo um N e um O, a atividade do composto obtido é significativamente aumentada.
[0442] Estudo farmacocinético do composto 03058
[0443] 1) Finalidade da pesquisa: Obter as características farmacocinéticas do composto 03058 em camundongos ICR machos.
[0444] 2) Teor experimental
[0445] Foram tomados 6 camundongos machos saudáveis (faixa de peso corporal de 18 a 22 gramas), divididos em 2 grupos (3 camundongos/grupo e 3 camundongos/ponto de tempo), em jejum por mais de 12 horas (apenas grupo de administração oral), e administrados por via intravenosa (0,05 mg/kg), por via oral (1 mg/kg), nos pontos de tempo de 0,083 (apenas administração intravenosa), 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6 (apenas administração oral). Após 8 e 24h, o sangue foi coletado por punção cardíaca. Pelo menos 0,3 mL de sangue total foi transferido para o tubo de anticoagulação EDTA-K2, e dentro de meia hora, o plasma foi coletado por centrifugação (6000 rpm, 8 minutos, 4 °C) e congelado a -20 °C para uso. (Configuração do composto: DMAC a 5%+Solutol HS 15 a 10%+Solução Salina a 85% foi usado para preparar uma solução tendo uma concentração de 0,01 mg/mL iv e 0,1 mg/mL po).
[0446] Resultados experimentais: De acordo com os dados obtidos de concentração de fármaco no sangue, foi utilizado o modelo não compartimental do software WinNonlin® 7.0 (PharSight, EUA) para calcular os parâmetros farmacocinéticos após a administração. TABELA 2. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DE UMA DOSE ÚNICA DE 03058 EM CAMUNDONGOS ICR MACHOS parâmetro unidade 0,05 mg/kg por via 1 mg/kg por gavagem intravenosa plasma plasma T1/2 (h) 0,73 1,05 T máx (h) / 0,5 C máx ng/mL 15,1 17,0 AUC última hr*ng/mL 7,2 43,6 AUC Inf hr*ng/mL 7,2 43,6 F % / 30,47
[0447] Pode ser visto a partir dos resultados na Tabela 2 que o composto 03058 tem boas propriedades farmacocinéticas.
[0448] ESTUDO SOBRE A FARMACOCINÉTICA DOS
COMPOSTOS 03043 E 03044
[0449] 1) Finalidade da pesquisa: Obter as características farmacocinéticas dos compostos 03043 e 03044 em ratos SD machos e sua penetração à barreira hematoencefálica (BBB)
[0450] 2) Teor experimental
[0451] Foram tomados 15 ratos SD machos saudáveis (faixa de peso de 200 a 250 g) e divididos em 3 grupos. Foram utilizados 3 ratos para administração intravenosa nos ratos dos grupos 1, 3 para administração oral no grupo 2, e 9 ratos foram usados para determinação da razão de sangue cerebral após administração oral no grupo 3 (3 ratos/tempo de tempo). Os grupos 2 e 3 foram submetidos a jejum por mais de 12 horas. Intravenoso: 1 mg/kg, 5 mg/kg via oral, no ponto de tempo 0,083 (grupo 1 apenas), 0,25 (grupos 1 e 2 apenas), 0,5 (grupos 1 e 2 apenas), 1, 2 (grupos 1 e 2 apenas). Após 4, 8 e 24 horas (grupo 1 e grupo 2 apenas), o sangue foi coletado pela veia jugular ou punção cardíaca, e pelo menos 0,3 mL de sangue total foi coletado em tubo anticoagulante EDTA-K2. Dentro de meia hora, o plasma foi coletado por centrifugação (6000 revoluções, 8 minutos, 4 °C), congelado a -20 °C para uso posterior. Ao mesmo tempo, os tecidos cerebrais foram coletados do grupo 3 (os pontos de tempo foram de 1, 4 e 8 horas, respectivamente), lavados com solução salina normal, secos com papel absorvente, pesados e congelados a -20 °C para uso. (Preparação do composto: DMAC a 5%+Solutol HS 15 a 10%+Solução Salina a 85% foi usado para preparar uma solução tendo uma concentração de 0,2 mg/mL iv e 0,3 mg/mL po).
[0452] Resultados experimentais: De acordo com os dados obtidos de concentração de fármaco no sangue, foi utilizado o modelo não compartimental do software WinNonlin® 7.0 (PharSight, EUA) para calcular os parâmetros farmacocinéticos após a administração. TABELA 3. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DE UMA DOSE ÚNICA DE
RATOS SD MACHOS parâmetro unidade Composto 03043 Composto 03044 1 mg/kg por 5 mg/kg por 1 mg/kg por 5mg/kg por via gavagem via gavagem intravenosa intravenosa plasma plasma plasma plasma
T1/2 (h) 1,42 12,35 1,8 7,08 T máx (h) / 0,25 / 0,67 C máx ng/mL 2044,6 128,7 1736,2 117,6 AUC last hr*ng/mL 957,4 612,1 1039,3 722,9 AUC Inf hr*ng/mL 963,7 1110,6 1058,3 889,0 F % / 12,79 / 13,9 TABELA 4. PLASMA (ng/mL) E CONCENTRAÇÃO CEREBRAL (ng/g) EM
RATOS SD MACHOS APÓS UMA ÚNICA ADMINISTRAÇÃO ORAL DE
COMPOSTOS Composto Ponto de tempo Plasma (ng/mL) Cérebro (ng/g) Razão de sangue (h) cerebral 03043 1 32,2 67,1 2,4 4 47,9 65,7 1,5 8 20,8 20,0 1,0 03044 1 112,1 250,8 2,2 4 50,2 102,5 2,1 8 41,3 67,6 1,7
[0453] Pode ser visto a partir dos resultados na Tabela 3 que os compostos 03043 e 03044 têm boas propriedades farmacocinéticas.
[0454] Pode-se observar a partir dos resultados na Tabela 4 que, após a administração oral dos compostos 03043 e 03044 a ratos SD machos, eles têm uma boa razão de sangue cerebral (1,0 a 2,4) em cada ponto de tempo. Em estudos anteriores, verificou-se que a razão de sangue cerebral do composto A (WO2014/048165 A1) foi de cerca de 0,5 (a razão de sangue cerebral em 2 horas foi de 0,56; a razão de sangue cerebral em 4 horas foi de 0,46). Os resultados acima sugerem que, em comparação ao composto A do anel de seis membros, os compostos do anel de sete membros 03043 e 03044 apresentam uma razão de sangue cerebral mais excelente.
[0455] Todas as literaturas mencionadas na presente invenção são aqui incorporadas por referência, como se individualmente incorporadas por referência. Além disso, deve ser entendido que, após a leitura dos ensinamentos acima, muitas variações e modificações podem ser feitas pelos versados na técnica, e esses equivalentes também se enquadram no âmbito da invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto representado pela fórmula A ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R2 R1 A B N Y R3
O Y R5
N Z R4 H Fórmula A CARACTERIZADO pelo fato de que:
N
N N quando o anel B for , ou , o anel A é um heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O; R7 R6 R6 R7
N
N N N
N quando o anel B for , , , , , R6 R6 R6 R6
O O R7 R7 R7 R7
O
N N
N N
N N N , , , , , ou , o anel A é um anel de benzeno ou um heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O; em que, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alcanoamino; Y é N ou CH; Z é O ou (CH2)n, n é um número inteiro de 1 a 6; R5 é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, em que a C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, ciano, amina ou hidroxila.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:
N
N N quando o anel B for , ou , o anel A é um heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O; R7 R6 R6 R7
N
N N N
N quando o anel B for , , , , , R6 R6 R6 R6 R7 R7 R7 R7
N N N N , , ou , o anel A é um anel de benzeno ou um heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O; em que, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alcanoamino; Y é N ou CH; Z é O ou (CH2)n, n é um número inteiro de 1 a 6; R5 é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, em que a C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, ciano, amina ou hidroxila.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que:
N
N N quando o anel B for , ou , o anel A é um heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O;
N
N N quando o anel B for , ou , o anel A é um anel de benzeno ou heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alcanoamino; Y é N ou CH; Z é O ou (CH2)n, n é um número inteiro de 1 a 6; R5 é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, em que a C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, ciano, amina ou hidroxila.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:
O O
O
N N
N quando o anel B for , ou , o anel A é um anel de benzeno ou um heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alcanoamino;
Y é N ou CH; Z é O ou (CH2)n, n é um número inteiro de 1 a 6; R5 é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, em que a C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, ciano, amina ou hidroxila.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:
N N N quando o anel B for , ou , o anel A é um anel de tiofeno; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alcanoamino; Y é CH; Z é CH2; R5 é C1-6 alquila.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:
O O
O
N N
N quando o anel B for , ou , o anel A é um anel de benzeno; R1 é um substituinte no anel A; R2 é um substituinte no anel B; R3 e R4 são substituintes em anel de seis membros; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila halogenado, C1-6 alcóxi halogenado, C3-6 cicloalquila, C1-6 alcanoamino; Y é CH;
Z é CH2; R5 é C1-6 alquila.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o heterocíclico saturado ou insaturado contendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O é selecionado a partir do grupo que consiste em piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, tiofeno, furano, pirrol, tiazol e oxazol.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
O O O
N N S N N O
S
N S N N
S H H H N
H
O S
O N
N N N
N F O F O
N S
S H
S H N N
H H
S S
N N N N Cl O Cl O O O
S S
N N N N
H H H H
O
O
N O O
F N N N
N O O O
S H
N N N
H F H H Cl
O
N
O
N
H .
9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender um ou mais carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido na reivindicação 1.
10. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido na reivindicação 1 ou de uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparação de um medicamento que regula corrente de íons no canal de potássio em mamífero.
BR112020023861-9A 2018-05-22 2019-05-22 Derivado de p-fenilenodiamina como regulador de canal de potássio e método de preparação e aplicação médica do mesmo BR112020023861A2 (pt)

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