JPWO2005061466A1 - 新規フェニルアラニン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
また、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶などの時に、α4インテグリンの関与が示されており、そのα4インテグリンに対する阻害作用を示し、これにより上記疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
また、子癇前症、虚血性脳障害(脳梗塞を含む)、全身性硬化症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、ブドウ膜炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、原発性硬化性胆管炎、C型肝炎に起因した肝硬変、活動性慢性肝炎、仙腸骨炎、強直性脊椎炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、自己免疫性肝炎などの時にも、α4インテグリンが病態に関わる可能性があり、これら疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
更には、上記疾患に限らず、α4インテグリンが病態に関与する可能性のある疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
本発明は、又、上記新規フェニルアラニン誘導体の製造方法と製造中間体に関する。
発明の背景
炎症反応において、組織が微生物の進入を受けたり損傷を受けた場合、微生物の排除や損傷組織の修復に白血球が重要な役割を果たすことは広く一般に認識されている。また、この際通常血液中を循環している白血球が血管壁を通り抜け、障害を受けた組織中へ新規に補充される必要があることも広く一般に認識されている。白血球の血管内から組織中への浸潤は、白血球上に発現される一群のヘテロ二量体タンパク質であるインテグリン分子により担われることが明らかにされている。インテグリン分子はその使用するβ鎖により少なくも8つのサブファミリー(β1〜β8サブファミリー)に分類されるが、その代表的なものとしては、主にコラーゲン、フィブロネクチン等の細胞外マトリックスへの細胞成分の接着に作用するβ1、β3サブファミリー、免疫系の細胞―細胞間接着に作用するβ2サブファミリー、そして主に粘膜系組織への白血球の浸潤に関与するβ7サブファミリーが知られている(非特許文献1)。前述のα4インテグリンとしては、この内β1サブファミリーに属しα4β1鎖よりなるVLA−4(very late antigen−4)分子及びβ7サブファミリーに属しα4β7鎖よりなるLPM−1(lymphocyte Peyer’s patch HEV adhesion molecule1)分子の2種類が挙げられる。血中に循環している白血球の多くは通常、血管内皮細胞に対しての接着親和性は低く血管外へは移動出来ない。しかしながら、T細胞、B細胞を中心とするリンパ球は生理的条件下において血流中より血管壁を通過しリンパ組織へ移動後、リンパ管を経て再び血流中に戻る、いわゆるリンパ球ホーミングと言われる現象により血管外への移動を行う。LPAM−1分子は、パイエル板等の腸管リンパ組織へのリンパ球ホーミングに関与することが知られている(非特許文献2)。一方、炎症時には、炎症組織より放出されるサイトカイン、ケモカインにより血管内皮細胞が活性化され、白血球の血管内皮細胞への接着に関与する一群の細胞表面抗原(接着分子)の発現が惹起され、これらの接着分子を介し多くの白血球が血管外へ浸潤し、炎症組織へ到達する。
これら、白血球の接着を介した浸潤に関与する血管内皮細胞上の細胞表面抗原としては、主に好中球の接着に関与する接着分子E−セレクチン、主にリンパ球の接着に関与するICAM−1、VCAM−1、主にパイエル板等の腸管リンパ組織でのリンパ球の接着に関与するMAdCAM−1などが知られている(非特許文献1)。これら接着分子の内、VCAM−1は、VLA−4及びLPAM−1の両者共通のリガンドとして、またMAdCAM−1は、LPAM−1のリガンドとして作用することが報告されている。VLA−4,LPAM−1共通のリガンドとして、細胞外マトリックスの一種であるフィブロネクチンも同様に知られている(非特許文献1)。VLA−4の属するβ1インテグリンサブファミリーは、リガンドとしてフィブロネクチン、コラーゲン、ラミニン等の細胞外マトリックスを用いる少なくも6つのインテグリン(VLA−1〜VLA−6)より成る。VLA−5、β3サブファミリー、β5サブファミリーなど細胞外マトリックスをリガンドとするインテグリンの多くが、フィブロネクチン、ビトロネクチン、テネイシンやオステオポンチン中に存在するアルギニン−グリシン−アスパラギン酸(RGD)配列を認識するのに対し、VLA−4とフィブロネクチンとの結合ではこのRGD配列は関与せず、ロイシン−アスパラギン酸−バリン(LDV)をコア配列とするCS1ペプチド部分が関与する(非特許文献3)。Clementsらは、VCAIM−1及びMAdCAM−1のアミノ酸配列中に、LDVと類似の配列を見いだした。VCAM−1及びMAdCAM−1分子のこのCS−1類似配列の一部を改変した変異体がVLA−4及びLPAM−1と結合出来ないことが明らかにされ(非特許文献4〜7)、本CS−1類似配列がVLA−4/LPAM−1とVCAM−1/MAdCAM−1との結合に重要であることが判明した。
また、CS−1類似構造を持つ同一のcyclic peptideがVLA−4及びLPAM−1とVCAM−1、MAdCAM−1及びCS−1ペプチドとの結合を阻害することが報告されている(非特許文献8)。以上の事実は、適切なα4インテグリン阻害剤(本明細書中でのα4インテグリン阻害剤とは、α4β1及び/もしくはα4β7インテグリンを阻害する物質を意味する)を用いることによりα4インテグリンとVCAM−1、MAdCAM−1、フィブロネクチンとの全ての相互作用を遮断可能であることを示す。
血管内皮細胞におけるVCAM−1の発現が、LPSやTNF−α、IL−1等の起炎症性物質により誘導されること、そして炎症時には白血球の血流から炎症組織への浸潤がこのVLA−4/VCAM−1接着機構を用い行われることも知られている(非特許文献9〜11)。VLA−4は、活性化リンパ球、単球、エオジン好性白血球、マスト細胞、好中球細胞表面上に発現されるので、VLA−4/VCAM−1の接着機構はこれら細胞の炎症組織への浸潤に重要な役割を果たす。また、VLA−4は、黒色腫細胞をはじめ多くの肉腫細胞上に発現することも報告されており、VLA−4/VCAM−1の接着機構がこれら腫瘍の転移に関与することも明らかにされている。種々の病理学的過程にこのVLA−4/VCAM−1の接着機構が関与することは、種々の病理組織におけるVCAM−1の発現を検討することにより明らかにされている。即ち、活性化された血管内皮細胞に加え、VCAM−1はリウマチ様滑膜(非特許文献12,非特許文献13)、喘息(非特許文献14)及びアレルギー疾患における肺及び気道上皮(非特許文献15)、全身性エリテマトデス(非特許文献16)、シェーグレン症候群(非特許文献17)、多発性硬化症(非特許文献18)、乾せん(非特許文献19)等の自己免疫疾患での炎症組織、動脈硬化斑(非特許文献20)、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患での腸組織(非特許文献21,非特許文献22)、糖尿病における膵島炎組織(非特許文献23)、心臓及び腎臓移植拒絶中の移植片(非特許文献24、非特許文献25)などで発現の増強が見られることが報告されており、これら種々の病態においてもVLA−4/VCAM−1の接着機構が関与する。
事実、これら炎症性疾患における動物モデルにおいて、VLA−4もしくは、VCAM−1の抗体の生体内投与が病態の改善に有効であったことが多数報告されている。具体的には、Yednockら及びBaronらは、多発性硬化症モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、α4インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率の抑制もしくは脳脊髄炎の抑制に効果を示すことを報告している(非特許文献26,非特許文献27)。Zeidlerらは、リウマチモデルであるマウスコラーゲン関節炎においてα4インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率を抑制することを報告している(非特許文献28)。また、喘息モデルにおけるα4インテグリン抗体の治療効果は、Abrahamら及びSagaraらにより(非特許文献29,非特許文献30)、炎症性腸疾患モデルにおけるα4インテグリン抗体の効果は、Podolskyら(非特許文献31)により、インシュリン依存型糖尿病モデルにおけるα4インテグリン抗体及びVCAM抗体の効果は、Baronらにより(非特許文献32)報告されている。また、動脈硬化での血管形成術後の再狭窄をα4インテグリン抗体の投与が抑制可能なことも、バブーンモデルを用い明らかにされている(非特許文献33)。同様に、α4インテグリンもしくはVCAM抗体が、移植片拒絶の抑制及び癌転移の抑制に有効であることも報告されている(非特許文献34,非特許文献35)。また炎症性腸疾患モデルにおけるVCAM−1抗体の治療効果はSansら(非特許文献44)により報告されている。
LPAM−1のリガンドであるMAdCAM−1は、VCAM−1とは異なり腸管粘膜、腸間膜リンパ節、パイエル板、脾臓中の高内皮細静脈(High endothelial venule;HEV)上に恒常的に発現し、粘膜系リンパ球のホーミングに関与することは前述した。LPAM−1/MAdCAM−1接着機構が、リンパ球ホーミングにおける生理的役割に加え、幾つかの病理的過程にも関与することも知られている。Briskinらは、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の腸管炎症局所でのMAdCAM−1の発現増強を報告している(非特許文献36)。また、Hanninenらはインシュリン依存性糖尿病モデルであるNODマウスの膵島炎組織中で、発現誘導が観察されることを報告している(非特許文献37)。これら病態において、LPAM−1/MAdCAM−1接着機構が病態の進展に関与することは、抗MAdCAM抗体もしくは、抗β7インテグリン抗体の生体内投与により、炎症性腸疾患のマウスモデル(非特許文献38)や前述のNODマウスモデルにおいて病態の改善が認められる(非特許文献39,非特許文献40)ことにより明白である。
以上の事実は、適当なアンタゴニストによるVLA−4/VCAM−1、LPAM−1/VCAM−1、LPAM−1/MAdCAM−1接着機構の遮断は、前述の慢性炎症性疾患の治療に関し有効である可能性を提供する。又、その適当なアンタゴニストの治療効果に関して、例えば前述の文献記載の、あるいはその他文献記載の動物モデル(例えば、非特許文献45〜46)で確認できうる。前述のVLA−4アンタゴニストとしての抗VLA−4抗体の使用は、特許文献1〜4に記載されている。また、VLA−4アンタゴニストとしてのペプチド化合物は、特許文献5〜8に、そしてVLA−4アンタゴニストとしてのアミノ酸誘導体は、特許文献9〜13に記載されている。また、経口投与可能で低分子のα4インテグリン阻害剤として、特許文献14、15が開示されている。
本発明は、又、経口投与可能なα4インテグリン阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物と医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、α4インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、α4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、子癇前症、虚血性脳障害(脳梗塞を含む)、全身性硬化症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、ブドウ膜炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、原発性硬化性胆管炎、C型肝炎に起因した肝硬変、活動性慢性肝炎、仙腸骨炎、強直性脊椎炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、自己免疫性肝炎いずれかの治療薬または予防薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記疾患に限らず、α4インテグリンが病態に関与する可能性のある疾患の治療薬または予防薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物の製造方法と製造中間体を提供することを目的とする。
発明者らは、上記の課題を解決するために、種々のフェニルアラニン誘導体を合成し、特定の新規フェニルアラニン誘導体に、血清存在下でのα4インテグリン阻害活性が特に高く、全身クリアランスが低いことを見出した。また、特定の新規フェニルアラニン誘導体に、経口投与時の血漿中濃度時間下面積やバイオアベイラビリティーが高いこと、また、経口投与時の生体内でのα4インテグリン阻害活性が高いことを見出し、本発明を完成するに至った。本発明の完成により、投与量や投与回数を減らすことが可能となる。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]下記式(1)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R11はヒドロキシル基、炭素数1から6の置換基を有してもよいアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R12,R13はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、アセチル基、メチルオキシカルボニル基のいずれかを表し、または、N(R12)R13は1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R1’は水素原子、フッ素原子、塩素原子のいずれかを表し、
X1は−CH(R1a)−、−CH(R1a)CH(R1b)−、−CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、−CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)CH(R1d)−、−N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、−OCH(R1a)CH(R1b)−、−OCH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、1,3−ピロリジニレンのいずれかを表し、ここで、
R1a,R1b,R1c,R1dはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基のいずれかを表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
[20]下記式(2)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R21はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R22は水素原子、炭素数1から3のアルキル基のいずれかを表し、
R24はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R2’は水素原子、フッ素原子、塩素原子のいずれかを表し、
X2は−CH(R2a)−、−CH2CH2−、−N(R2a)CH2CH2−のいずれかを表し、ここで、
R2aは水素原子、メチル基のいずれかを表し、
Y21,Y22は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
[23]下記式(3)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R31はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R34はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R3’は水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、
式(3−1)は4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基、メチル基若しくはエチル基若しくはアミノ基で置換されてもよい1−イミダゾリル基のいずれかを表し、
ここで、X3は酸素原子、炭素数1から3のアルキル基で置換されても良い窒素原子、硫黄原子を表し、
Y31,Y32は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
[28]下記式(4)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R41はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
Ringはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、炭素数1から3のアルキル基で1位が置換されていてもよいピペリジン環、炭素数1から3のアルキル基で1位及び/若しくは4位が置換されていてもよいピペラジン環、炭素数1から3のアルキル基で1位が置換されていてもよいピロリジン環のいずれかを表し、
R44はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Y41,Y42は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
[30]下記式(5)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R51はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し
R54はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R5’は水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、
R5a,R5bはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数1から3のアルキル基のいずれかを表し、
また、N(R5a)R5bは1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基のいずれかを表し、
Y51,Y52は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
[32]下記式(6)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R61はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
A6は下記式(6−1)から(6−6)のいずれかを表し、
Y61,Y62は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
[35]下記式(7)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R71はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R74はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R7は炭素数3から5のアルキニル基、炭素数4から6の環状アルキルメチル基、炭素数3から6の環状アルキル基、プロピル基のいずれかを表し、
Y71,Y72は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
[38]下記式(8)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R81はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基、ヒドロキシエチル基のいずれかを表し、
R82はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R84はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
n8は0から2の整数のいずれかを表し、
Y81,Y82は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
[41]下記式(9)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R91はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R92はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、アミノ基、または、メチル基若しくはメトキシ基で置換されていてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R94はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
X9は原子間結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−のいずれかを表し、
Y91,Y92は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
[44]下記式(10)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R101は炭素数2から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基のいずれかを表し、
R10は、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
R104はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Y101,Y102は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
[46]下記式(11)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R111は炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基のいずれかを表し、
R114はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Y111,Y112は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
[47]下記式(12)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R121は炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基のいずれかを表し、
R124はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Aは下記式(12−1)、(12−2)のいずれかを表す。]
[48]下記式(13)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R131はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R13a,R13bはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数1から3のアルキル基のいずれかを表し、また、N(R13a)R13bは1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基のいずれかを表し、
Y131,Y132は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
[49]下記式(14)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R141はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基のいずれかを表し、
R144はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が6位、7位のいずれかであり、
Y141,Y142は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
[51]有効成分としての上記[1]〜[50]のいずれか1項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩と、医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
[52]上記[1]〜[50]のいずれか1項に記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα4インテグリン阻害剤。
[53]上記[1]〜[50]のいずれか1項に記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
[54]上記[1]〜[50]のいずれか1項に記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤。
[55]上記[1]〜[50]のいずれか1項に記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする子癇前症、虚血性脳障害(脳梗塞を含む)、全身性硬化症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、ブドウ膜炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、原発性硬化性胆管炎、C型肝炎に起因した肝硬変、活動性慢性肝炎、仙腸骨炎、強直性脊椎炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、自己免疫性肝炎いずれかの治療薬または予防薬。
[56]上記[1]〜[50]のいずれか1項に記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα4インテグリンが病態に関与する可能性のある疾患の治療薬または予防薬。
本発明は、又、式(1)で表されるフェニルアラニン誘導体の製造中間体である、以下の化合物を提供する:(S)−2−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−3−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸 イソプロピルエステル、(S)−2−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−3−(4−アミノフェニル)プロピオン酸 イソプロピルエステル、(S)−3−[4−(2−アミノ−5−ヨード−ベンゾイルアミノ)フェニル]−2−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)プロピオン酸 イソプロピルエステル、(S)−2−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−3−[4−(6−ヨード−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)フェニル]プロピオン酸 イソプロピルエステル、(S)−2−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−3−[4−(6−ヨード−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)フェニル]プロピオン酸 イソプロピルエステル、(S)−3−{4−[2−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−2−イソプロポキシカルボニルエチル]フェニル}−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸、(S)−2−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−3−[4−(6−ヒドロキシメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)フェニル]プロピオン酸 イソプロピルエステル、(S)−3−[4−(6−クロロメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ2H−キナゾリン−3−イル)フェニル]−2−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)プロピオン酸 イソプロピルエステル、(S)−2−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−3−[4−(6−ヒドロキシ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ2H−キナゾリン−3−イル)フェニル]プロピオン酸 イソプロピルエステル。
「炭素数1から6のアルコキシ基」は、そのアルキル部分が直鎖、分岐鎖、環状のいずれかであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、1−メチル−ブチルオキシ、1,1−ジメチル−プロピルオキシ、2−メチル−ブチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、1−メチル−ペンチルオキシ、1,1−ジメチル−ブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
「炭素数2から6のアルコキシ基」は、そのアルキル部分が直鎖、分岐鎖、環状のいずれかであり、例えば、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、1−メチル−ブチルオキシ、1,1−ジメチル−プロピルオキシ、2−メチル−ブチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、1−メチル−ペンチルオキシ、1,1−ジメチル−ブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
「炭素数3−6の分岐鎖アルコキシ基」は、そのアルキル部分が分岐鎖、環状のいずれかであり、またメトキシ基、ヒドロキシル基で置換されていてもよい。例えば、イソプロピルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、1−メチル−ブチルオキシ、1,1−ジメチル−プロピルオキシ、2−メチル−ブチルオキシ、ネオペンチルオキシ、1−メチル−ペンチルオキシ、1,1−ジメチル−ブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、イソプロピルオキシ基、sec−ブチルオキシ基、1−メチル−ブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が好ましく、特にイソプロピルオキシ基が好ましい。
「炭素数3から5のアルキニル基」は、遊離原子価のある炭素原子はSP原子に限定されず、例えば、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、4−ペンチニル、3−ペンチニル、2−ペンチニル基が挙げられる。
「炭素数4から6の環状アルキルメチル基」は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル基を示す。
「炭素数3から6の環状アルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を示す。
「炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されていてもよいピペラジニル基」は、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、N−プロピルピペラジニル、N−イソプロピルピペラジニル基を示す。
「炭素数1から3のアルキル基で1位及び/若しくは4位が置換されていてもよいピペラジニル環」は、その1位,4位の窒素上の置換基は同一でも異なってもよく、例えば、置換基の組みあわせとして、
(H,H),(H,Me),(H,Et),(H,Pr),(H,isoPr),(Me,Me),(Me,Et),(Me,Pr),(Me,isoPr),(Et,Et),(Et,Pr),(Et,isoPr),(Pr,Pr),(Pr,isoPr),(isoPr,isoPr)挙げられる。
「キナゾリンジオン環の5,6,7,8位」は、以下を示す。
本発明の式(1)から(14)中の−CO−R11、−CO−R21、−CO−R31、−CO−R41、−CO−R51、−CO−R61、−CO−R71、−CO−R81、−CO−R91、−CO−R101、−CO−R111、−CO−R121、−CO−R131、−CO−R141は、カルボキシル基あるいは生体内でカルボキシル基に変換される、プロドラッグ化修飾をうけたカルボキシル基のいずれかを表す。すなわち、R11、R21、R31、R41、R51、R61、R71、R81、R91、R101、R111、R121、R131、R141(以下、「R11からR141」と示す)は、ヒドロキシル基あるいは体内でヒドロキシル基に置換される基をあらわす。プロドラッグ化修飾をうけたカルボキシル基の具体的な例は、例えば、非特許文献41〜43に記載されている。
R11からR141としては、例えば、置換基を有してもよい炭素数1から8のアルコキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルオキシ基が挙げられる。
ここで、炭素数1から8のアルコキシ基としては、そのアルキル部分が直鎖、分岐鎖、環状のいずれかであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、1−メチル−ブチルオキシ、1,1−ジメチル−プロピルオキシ、2−メチル−ブチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、1−メチル−ペンチルオキシ、1,1−ジメチル−ブチルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基が挙げられる。
炭素数1から8のアルコキシ基としてより好ましくは、炭素数1から6のアルコキシ基であり、より具体的には、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、sec−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基が挙げられ、特に好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基が挙げられる。
置換基を有する炭素数1から6のアルコキシ基としては、モルホリノエチルオキシ基、2−メトキシ−エトキシ基、1−メチル−2−メトキシエチルオキシ基が、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基が、置換基を有してもよいアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、2−メトキシ−フェニルオキシ基が、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基としてはフラニルオキシ基が、より好ましい基として挙げられる。
「アリールオキシ基」の成分としての「アリール」は、フェニル、ナフチルを示す。
「ヘテロアリールオキシ基」の成分としての「ヘテロアリール」は、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含有する5〜8員の単環〜3環式の芳香族ヘテロ環基を示し、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル(=ピリミジニル)、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル(=ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル(=ベンゾイミダゾリル)、インダゾリル、ベンズイソキザゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリル(=キノリニル)、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、カルバゾリル、アクリジニル等が挙げられる。
「置換基を有してもよいアルコキシ基」の置換基としては、例えば、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、ピバロイルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、O,2−ベンゾイルオキシレン基、水酸基が挙げられる。 なお、O,2−ベンゾイルオキシレン基を置換基として有するメトキシ基とは、3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イルオキシ基を意味する。
「置換基を有してもよいアリールオキシ基」の置換基としてはメトキシ基、メチル基が挙げられる。
「置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基」の置換基としてはメトキシ基、メチル基が挙げられる。
また、式(1)から(14)で示されるフェニルアラニン誘導体には複数の光学異性体がありうるが、本発明化合物にはどの光学異性体も含まれる。また、単一の光学異性体からなる化合物も、複数の光学異性体の混合物も本発明化合物に含まれる。ただし、式(1)から(14)に明示されているフェニルアラニン部分の立体に関して、L体が好ましい。
また、式(1)から(14)で示されるフェニルアラニン誘導体にはジアテステレオマーもありうるが、本発明化合物にはどのジアステレオマー及びジアステレオマー混合物も含まれる。また、本発明の式(1)から(14)で示されるフェニルアラニン誘導体が移動性の水素原子を含む場合、種々の互変異性体もありうるが、本発明化合物にはこの互変異性体も含まれる。
<式(1)における各記号の好ましい例>
R11として、ヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ベンジルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ベンジルオキシ基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、1−メチル−ブチルオキシ基、1,1−ジメチル−プロピル基、1−メチル−ペンチルオキシ基、1,1−ジメチル−ブチルオキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基がより好ましく、ヒドロキシル基、イソプロピルオキシ基が特に好ましい。
R12,R13におけるアルキル基は、炭素数1から3のアルキル基であるのが好ましい。
R12として、水素原子、メチル基、エチル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
R13として、水素原子、メチル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
なかでも、N(R12)R13として、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、メチルアミノ基が好ましい。または、N(R12)R13として、1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基が好ましい。
又、
R14として、メチル基が好ましい。
R1’として、水素原子、フッ素原子が好ましく、特に水素原子が好ましい。
R1’の置換位置として、キナゾリンジオン環の6,7位のいずれかが好ましい。
X1として、−CH(R1a)−、−CH(R1a)CH(R1b)−、−N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、−OCH(R1a)CH(R1b)−,1,3−ピロリジニレンのいずれかが好ましく、特に−CH2−が好ましく、
X1の置換位置として、キナゾリンジオン環の6,7,8位が好ましく、6、7位がより好ましく、特に6位が好ましい。
R1a,R1b,R1c,R1dとして水素原子が好ましい。
Y11,Y12として、共に塩素原子であるのが好ましい。
[2]式(1)において、
R11はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R12,R13におけるアルキル基が、炭素数1から3のアルキル基であり、
X1が−CH(R1a)−、−CH(R1a)CH(R1b)−、−N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、−OCH(R1a)CH(R1b)−,1,3−ピロリジニレンのいずれかを表わす上記[1]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[3]式(1)において、
X1が−CH(R1a)−、−CH2CH2−、−N(R1a)CH2CH2−、1,3−ピロリジニレンのいずれかを表し、ここで、R1aは水素原子、メチル基のいずれかを表わす上記[2]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[4]式(1)において、
R12,R13がそれぞれ独立に、水素原子、炭素数1から3のアルキル基のいずれかを表し、また、N(R12)R13が1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基のいずれかで表わされる上記[3]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[5]式(1)において、
R12がメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R13が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、また、N(R12)R13が1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基のいずれかを表し、
R14がメチル基を表し、
R1’が水素原子を表し、
X1が−CH2−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6、7、8位のいずれかであり、
Y11,Y12が(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表わされる上記[3]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
またここで、式(1)において、Y11,Y12がともに塩素原子で表される上記[5]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[6]式(1)において、
R13が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
X1が−CH2−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6、7、8位のいずれかであり、
Y11,Y12が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[3]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[7]式(1)において、
R13が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
X1が−CH2−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位である上記[6]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[8]式(1)において、
R13が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
X1が−CH2−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の7位である上記[6]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[9]式(1)において、
R12,R13がそれぞれ独立にメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R14がメチル基を表し、
R1’が水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の7、6位のいずれかであり、
X1が−N(CH3)CH2CH2−、1,3−ピロリジニレンのいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の6、7位のいずれかであり、
Y11,Y12が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[3]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[10]式(1)において、
R12,R13がそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
また、N(R12)R13は1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、エチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−OCH(R1a)CH(R1b)−を表し、ここで、
R1a,R1bはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基のいずれかを表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかの組み合わせで表される上記[2]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[11]式(1)において、
R12,R13がそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
R14はメチル基を表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[10]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[12]式(1)において、
R11はヒドロキシル基、置換基としてメトキシ基を有してもよい炭素数1から6のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、のいずれかを表し、
R13は、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
あるいは、N(R12)R13は1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−CH(R1a)−、−CH(R1a)CH(R1b)−、−CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、−OCH(R1a)CH(R1b)のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、ここで、
R1a,R1b,R1cは水素原子を表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)の組み合わせで表される[1]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[13]式(1)において、
R11はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、炭素数1から6のアルキル基、を表し、
R13は、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−CH(R1a)−、−CH(R1a)CH(R1b)−のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、ここで、
R1a,R1bは水素原子を表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)の組み合わせで表される[1]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[14]式(1)において、
R11はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、炭素数1から5のアルキル基、を表し、
R13は、水素原子を表し、
R14は、メチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−CH(R1a)−、−CH(R1a)CH(R1b)−、−CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、ここで、
R1a,R1b,R1cは水素原子を表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)の組み合わせで表される[1]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[15]式(1)において、
R11はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
R13は、水素原子を表し、
R14は、メチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−CH(R1a)−、−CH(R1a)CH(R1b)−、−CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、ここで、
R1a,R1b,R1cは水素原子を表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)の組み合わせで表される[1]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[16]式(1)において、
R11はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、メチル基、エチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、sec−ブチル基、イソペンチル基のいずれかを表し、
R13は、水素原子を表し、
R14は、メチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−CH(R1a)−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、ここで、
R1aは水素原子を表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)の組み合わせで表される[1]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[17]式(1)において、
R11はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は水素原子、または炭素数1から3のアルキル基を表し、
R13は水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
あるいは、N(R12)R13は1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基のいずれかを表し、
R14はメチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−O−CH(R1a)CH(R1b)−、または−O−CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−を表し、ここでR1a、R1b、R1cはそれぞれ独立に水素原子、メチル基のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり
Y11,Y12は(Cl,Cl)で表される[1]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[18]式(1)において、
R11が炭素数3−6の分岐鎖アルコキシ基で表される[1]〜[17]のいずれか1項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[19]下記式で表される[1]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
<式(2)における各記号の好ましい例>
R21として、ヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基が特に好ましい。
R22として、メチル基、エチル基が好ましい。
R24として、メチル基が好ましい。
R2’として、水素原子、フッ素原子が好ましい。
R2’の置換位置として、キナゾリンジオン環の6,7位のいずれかが好ましい。
X2として、−CH2−、−NHCH2CH2−、−N(Me)CH2CH2−が好ましく、
X2の置換位置として、キナゾリンジオン環の6,7,8位が好ましく、7,8位がより好ましい。
Y21,Y22として、共に塩素原子であるのが好ましい。
[21]式(2)において、
R22がメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R24がメチル基を表し、
R2’が水素原子を表し、
X2が−CH2−を表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の6、7、8位のいずれかであり、
Y21,Y22が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[20]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[22]式(2)において、
R22が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
R24がメチル基を表し、
R2’が水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の7、6位のいずれかであり、
X2が−N(CH3)CH2CH2−、−NHCH2CH2−のいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の6、7位のいずれかであり、
Y21,Y22が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[20]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
<式(3)における各記号の好ましい例>
R31として、ヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が特に好ましい。
R34として、メチル基が好ましい。
R3’として、水素原子が好ましい。
上記式(3−1)として、4−モルホリニル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されていてもよい1−ピペラジニル基、メチル基若しくはエチル基若しくはアミノ基で置換されていてもよい1−イミダゾリル基が好ましい。式(3−1)中の結合は飽和でも不飽和であってもよい。 式(3−1)中のX3として、酸素原子、窒素原子が好ましい。上記式(3−1)として、4−モルホリニル基、4−メチル−1−ピペラジニル基、2−アミノ−1−イミダゾリル基が特に好ましい。
Y31,Y32として、共に塩素原子であるのが好ましい。
[24]式(3)において、
式(3−1)が4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基、メチル基若しくはアミノ基で置換されてもよい1−イミダゾリル基のいずれかを表し、
ここで、X3が酸素原子、炭素数1から3のアルキル基で置換されても良い窒素原子、硫黄原子で表わされる上記[23]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[25]式(3)において、
R34がメチル基を表し、
R3’が水素原子を表し、
式(3−1)が4−モルホリニル基、炭素数1から3のアルキルで4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基のいずれかを表し、
Y31,Y32が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[24]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[26]式(3)において、
R34がメチル基を表し、
R3’が水素原子を表し、
式(3−1)が2−アミノ−1−イミダゾリル基を表し、
Y31,Y32が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[24]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[27]式(3)において、
R34がメチル基を表し、
R3’が水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、
式(3−1)がメチル基若しくはエチル基で2位が置換されていてもよい1−イミダゾリル基を表し、
Y31,Y32が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[23]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
<式(4)における各記号の好ましい例>
Ringとして、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、炭素数1から3のアルキル基で1位が置換されていてもよいピペリジン環、炭素数1から3のアルキル基で1位及び/若しくは4位が置換されていてもよいピペラジン環が好ましい。さらには、
R41として、ヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が特に好ましい、Ringとして、ベンゼン環、炭素数1から3のアルキル基で1位が置換されていてもよいピペリジン環、炭素数1から3のアルキル基で1位及び/若しくは4位が置換されていてもよいピペラジン環が好ましく、メチル基で1位及び/若しくは4位が置換されているピペラジン環が特に好ましい。
R44として、メチル基が好ましい。
Y41,Y42として、共に塩素原子であるのが好ましい。
[29]式(4)において、
Ringがメチル基で1位及び/若しくは4位が置換されていてもよいピペラジン環を表し、
R44がメチル基を表し、
Y41,Y42が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[28]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
<式(5)における各記号の好ましい例>
R51として、ヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピル基、ブチルオキシ基、モルホリノエトキシ基が特に好ましい。
R54として、メチル基が好ましい。
R5’として、水素原子が好ましい。
N(R5a)R5bとして、エチルアミノ基、1−ピロリジニル基が好ましい。
Y51,Y52として、共に塩素原子であるのが好ましい。
[31]式(5)において、
R54がメチル基を表し、
R5’が水素原子を表し、
N(R5a)R5bがエチルアミノ基、1−ピロリジニル基のいずれかを表し、
Y51,Y52は(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[30]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
<式(6)における各記号の好ましい例>
R61として、ヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が特に好ましい。
Aとして、式(6−1)から式(6−6)のいずれも好ましい。
Y61,Y62として、共に塩素原子であるのが好ましい。
[33]式(6)中、
A6が上記式(6−1)から(6−4)のいずれかで表される上記[32]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[34]式(6)中、
R61がヒドロキシル基を表し、
Y61,Y62が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[32]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
<式(7)における各記号の好ましい例>
R71として、ヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピル基、ブチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基が特に好ましい。
R74として、メチル基が好ましい。
R7として、2−プロピニル基、シクロプロピルメチル基、プロピル基、シクロペンチル基が好ましい。
Y71,Y72として、共に塩素原子であるのが好ましい。
[36]式(7)において、
R74がメチル基を表し、
R7が2−プロピニル基、シクロプロピルメチル基のいずれかを表し、
Y71,Y72が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[35]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[37]式(7)において、
R74がメチル基を表し、
R7がプロピル基を表し、
Y71,Y72が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[35]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
<式(8)における各記号の好ましい例>
R81として、ヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基が特に好ましい。
R82として、メチル基が好ましい。
R84として、メチル基が好ましい。
n8として、0又は2が好ましく、0が特に好ましい。
S(=(0)n8)R82として、メチルチオ基、メタンスルホニル基が好ましい。
Sの置換位置として、キナゾリンジオン環の6位が好ましい。
Y81,Y82として、共に塩素原子であるのが好ましい。
[39]式(8)において、
R81がヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかで表される上記[38]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[40]式(8)において、
R82がメチル基を表し、
R84がメチル基を表し、
n8が0又は2の整数のいずれかを表し、
Sの置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、
Y81,Y82が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[38]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
<式(9)における各記号の好ましい例>
R91として、ヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が特に好ましい。
R92として、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、メトキシ基、アミノ基が好ましい。
また、CO−R92として、生体内でカルボキシル基に変換されるプロドラッグ化修飾を受けたカルボキシル基であってもよく、すなわち、R92として、ヒドロキシル基もしくは体内でヒドロキシル基に置換される基が好ましい。
なお、体内でヒドロキシル基に置換される基の具体例は、前述の通りである。
R94として、メチル基が好ましい。
X9として、原子間結合が好ましい。
X9の置換位置として、キナゾリンジオン環の6位が好ましい。
Y91,Y92として、共に塩素原子であるのが好ましい。
[42]式(9)において、
X9が−CH2CH2−若しくは−CH=CH−で、かつ、R92がヒドロキシル基を表し、
また、X9が原子間結合で、かつ、R92がベンジルオキシ基を表し、
X9の置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、
R94がメチル基を表し、
Y91,Y92が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[41]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[43]式(9)において、
X9が原子間結合、R92がヒドロキシル基、メトキシ基、アミノ基のいずれかを表し、
X9の置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、
R94がメチル基を表し、
Y91,Y92が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[41]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
<式(10)における各記号の好ましい例>
R101として、炭素数2から4のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基が特に好ましい。
R10として、メチル基、エチル基が好ましく、特にエチル基が好ましい。
R104として、メチル基が好ましい。
Y101,Y102として、共に塩素原子であるのが好ましい。
[45]式(10)中、
R10がエチル基で表される上記[44]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
<式(11)における各記号の好ましい例>
R111として、炭素数1から4のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基が特に好ましい。
R114として、メチル基が好ましい。
Y111,Y112として、共に塩素原子であるのが好ましい。
<式(12)における各記号の好ましい例>
R121として、炭素数1から4のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、特に、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましい。
R124として、メチル基が好ましい。
Aとして、式(12−1)が好ましい。
<式(13)における各記号の好ましい例>
R131として、炭素数1から6のアルコキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基が好ましく、特に、エトキシ基、ベンジルオキシ基が好ましい。
アンモニウム側鎖の置換位置として、キナゾリンジオン環の6、7、8位が好ましく、特に8位が好ましい。
R13a,R13bとして、メチル基が好ましく、また、N(R13a)R13bとして、1−ピロリジニル基が好ましい。
Y131,Y132として、(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)が好ましい。
<式(14)における各記号の好ましい例>
R141はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、特に、エトキシ基、ベンジルオキシ基が好ましい。
R144はメチル基、エチル基が好ましい。
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が6位、7位が好ましく、特に8位が好ましい。
Y141,Y142は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)が好ましく、特に(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)が好ましい。
[50]式(14)において、
R144がメチル基であり、
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が6位であり、
Y141,Y142が(Cl,Cl)の組み合わせで表される上記[49]記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
式(1)から(14)中の好ましい化合物として、実施例記載の化合物が挙げられる。特に、好ましい化合物として、実施例7、8、12、21、28、30、34、37、40、46、54、59、90、91、92、99、103、106、111、116、124、136、138、139、141、142、143、144、145、147、148、149、150、151、153、154、155、156、157、159、162、163、164、165、166、170、171、172、173、174、176、179、181、184、185、189、191、193、196、198、201、210、213、214、216、217、218、219、220、222、223、224、225、226、229、207、230、232、233、234、235が挙げられる。
式(1)から(14)で表される化合物中、特に式(1)で表される化合物が好ましく、中でも、R11はヒドロキシル基である化合物は、優れたα4β1結合阻害活性を示すのみならず、極めて小さい全身クリアランス値(CLtot)を示し、低投与量、低投与回数で有効な経口α4インテグリン阻害剤(プロドラッグ)の活性本体として優れた性質を有する。
また特にR11が炭素数3−6の分岐鎖アルコキシ基である化合物は、経口投与で優れた効果の持続性を示す。
本発明の式(1)から(14)で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、式(1)から(14)の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明化合物は、式(1)から(14)で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
また、本発明には、本発明における化合物の代謝物も含まれる。本発明における化合物の代謝物とは、本発明の化合物が生体内の代謝酵素などで変換された化合物を表す。例えば、本発明の化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された化合物、本発明の化合物のアルコキシ基が代謝によって水酸基に変換された化合物、本発明化合物の窒素原子上のアルキル基が代謝によって脱アルキル化された化合物等が挙げられる。また、本発明の化合物のカルボン酸部分、本発明の化合物の水酸基部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸、硫酸が結合した化合物等が挙げられる。
本発明化合物は、α4インテグリンを介する細胞接着に対し強力な阻害作用を示し、また、経口投与後に優れたバイオアベイラビリティーと持続性を示す。また、非経口投与においても優れた持続性を示す。これらはα4インテグリンとの親和性、血漿タンパク結合、溶解性、肝クリアランス、全身クリアランスあるいは腸管膜透過性等に優れていることを反映している。
特に、本発明化合物のα4インテグリンに対する阻害活性は、血漿タンパク存在下においても強力であることから、生体に投与した場合に低い用量で効果を示すことができる。
特に、本発明化合物は、全身クリアランスが低く、血漿中滞留性に優れるため、投与量を少なくしたりあるいは投与頻度を少なくすることが可能であり、血漿中濃度を維持して血液中におけるα4インテグリンを介した細胞接着を有効に阻害できる。
特に、本発明化合物は、膜透過性が良好で、又、経口投与における血漿中濃度時間下面積、バイオアベイラビリティーも良好である。
また、本発明化合物は、安全性にも優れる。
また、式(1)から(14)で表される化合物中、特に式(1)で表される化合物は、高い溶解性を示し有用である。
従って、本発明の新規フェニルアラニン誘導体およびその塩は優れたα4インテグリン阻害剤を提供し、さらには、α4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供するものである。
また、子癇前症、虚血性脳障害(脳梗塞を含む)、全身性硬化症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、ブドウ膜炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、原発性硬化性胆管炎、C型肝炎に起因した肝硬変、活動性慢性肝炎、仙腸骨炎、強直性脊椎炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、自己免疫性肝炎いずれかの治療剤または予防剤を提供するものである。
さらには、上記疾患に限らず、α4インテグリンが病態に関与する可能性のある疾患の治療剤または予防剤を提供するものである。
上記目的のために用いる投与量は、化合物、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼等)のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で1μg〜5g、非経口投与の場合で0.01μg〜1gを用いる。
本発明化合物は、酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ有用であり、例えば種々の剤型への適用が可能である。
本発明化合物またはその塩は、そのまま、若しくは各種の医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物として投与される。
医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤(錠)、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼り布剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明の化合物を経口用製剤として調製する場合には、賦形剤、さらに必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、口腔内崩壊剤(錠)、吸入剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。注射剤を調製する場合には必要により、pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
本発明のフェニルアラニン誘導体(1)の製造方法としては、例えば以下に示した方法を用いることができる。なおそれらの方法と同様にして本発明のフェニルアラニン誘導体(2)から(14)を製造することができる。
適切に保護されたカルボン酸(S−1)を定法に基づいて樹脂に導入する。この時、カルボン酸(S−1)の置換基Qについては式(1)の説明の中で述べられた2−Y11−6−Y12−Ph−COの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点で2−Y11−6−Y12−PH−COへと変換可能な置換基の構造、あるいはアミノ基の保護基をとる。さらに、カルボン酸(S−1)の置換基Rについては、NH2へと変換可能な置換基、またはNH2基が適切な形で保護された構造をとる。
導入の反応条件としては例えば、必要に応じてHOAt(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)、HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、DMAP(ジメチルアミノピリジン)等の適切な添加剤と共にDIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、EDC(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)などの縮合剤を用い、ジクロロメタン、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、NMP(N−メチル−2−ピロリドン)等の有機溶媒中で反応させることができる。例えば樹脂としてWangレジンを用いた場合にはDICとDMAPの存在下DMF中で反応を行いエステル(S−2)が得られる。
Qが例えばアミノ基の保護基Eであった場合(S−3)、保護基Eに応じて適切な条件にて脱保護を行いアミン(S−4)へと導ける。例えばEとしてFmoc基(9−フルオレニルメトキシカルボニル基)を用いた場合にはDMFなどの溶媒中でピペリジン等の塩基を作用されることにより脱保護が可能である。アミン(S−4)はDMF,NMP,ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じてHOAt、HOBt等の適切な添加剤とともにDIC等の縮合剤を用いて適当なカルボン酸を縮合させることでアミド(S−5)へと導ける。あるいは塩基存在下、適当な酸クロライドを反応させることでもアミド(S−5)は得られる。
エステル(S−2)は選択された置換基Rに応じて適切な条件にてアミン(S−6)へと導ける。例えばRとしてニトロ基を用いた場合にはNMP、DMF、エタノールなどの溶媒中でSnCl2またはその水和物などの還元剤を作用されることによりアミン(S−6)へと導くことができる。また、Fmoc基(9−フルオレニルメトキシカルボニル基)により保護されたアミンの場合(FmocNH)は、DMFなどの溶媒中でピペリジン等の塩基の作用で脱保護され、アミン(S−6)へ導くことができる。
キナゾリンジオン(S−9)を得る方法としては、アミン(S−6)と、NMPなどの溶媒中において2,6−ルチジン塩基存在下で、オルト位にニトロ基を有する安息香酸ハロゲン化物との反応、またはDMF,NMP,ジクロロメタンなどの有機溶媒中で、必要に応じてHOAt、HOBt等の適切な添加剤とともにDIC等の縮合剤を用いて活性化された、オルト位にニトロ基を有するカルボン酸との反応、により得られたアミド(S−7)について、ニトロ基をSnCl2またはその水和物などにより還元することでアミン(S−8)へ導いた後、CDI(カルボニルジイミダゾール)、トリホスゲン、p−ニトロフェニルクロロフォルメートなどの試薬で環化させる方法が挙げられる。
また、その他の合成法の例として(S−6)と、DMF、NMP、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じてHOAt、HOBt等の適切な添加剤とともにDIC等の縮合剤を用いて活性化された、オルト位にアミノ基を有する安息香酸との反応によりアミド(S−8)を得て、上記と同様に環化させることでキナゾリンジオン(S−9)を得る方法が挙げられる。
式(S−7)から(S−9)上の置換基R’、R”’は、上記反応において用いる安息香酸誘導体由来の基であり、式(1)の説明で述べられたR1’、−X1−N(R12)R13、を持つか、または合成工程のいずれかの時点でR1’、−X1−N(R12)R13、へと変換可能な基をとる。
キナゾリンジオン(S−9)に対して、メタノールとジイソプロピルアゾジカルボン酸などを用いて光延反応を行う、あるいはヨウ化メチルを炭酸カリウム等の塩基存在下に作用させるなどの方法により、式(S−10)においてR”がメチル基であらわされる化合物が得られる。
以上のようにして合成されたエステル(S−10)を、適切な条件で樹脂より切断することで、カルボン酸(S−11)を得ることができる。
例えば樹脂としてWangレジンを用いた場合に、まずエステル(S−10)において、Q、R’、R”、R”’をそれぞれ2−Y11−6−Y12−PH−CO、−X1−N(R12)R13、メチル基,R1’であるか、または脱樹脂条件下においてそれらに変換される基に、必要に応じて変換反応を施す。そしてそのエステル(S−10)をTFA(トリフルオロ酢酸)等を含む酸性の反応液で処理することにより、式(1)においてR1がヒドロキシル基であらわされるカルボン酸(1:R1=OH)の溶液を得る。またこのように得られたカルボン酸(1:R1=OH)から、濃縮、抽出、晶析、カラムクロマトグラフィー、HPLC、再結晶などの公知の分離精製手段により、純粋なカルボン酸(1:R1=OH)を得ることができる。
また、カルボン酸(1:R1=OH)の合成は、これまで示した固相上での合成法を、適当な保護基を選択し公知の分離精製手段を用いて、液相法に適用することによっても可能である。
カルボン酸(S−11)において、Q、R’、R”、R”’はそれぞれ2−Y11−6−Y12−PH−CO、−X1−N(R12)R13、メチル基,R1’であるか、または、後の工程でそれらに変換可能な基を示す。式(S−11)中のカルボキシル基に対し、公知のエステル化反応を施すことにより、−CO−R11基(ここではR11はアルコキシ基を示す)に変換することができる。より具体的には例えば以下があげられる。適当なアルコールと酸触媒下脱水条件で処理、ハロゲン化アルキル等のO−アルキル化剤と必要に応じて塩基又は酸存在下で処理、チオニルクロライド等により酸ハロゲン化物に変換したのち必要に応じて塩基存在下適当なアルコールと処理、例えば塩基条件下クロロ蟻酸エチルと処理することにより酸無水物に変換した後、必要に応じて塩基存在下適当なアルコールと処理、さらには、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤および必要に応じてジメチルアミノピリジンなどの触媒存在下、適当なアルコールと処理、などである。
そうした後に必要に応じてQ,R’、R”、R”’の変換反応を施すことにより本発明化合物(1:R1はアルコキシ基)を製造することができる。
また例えば、式(1)において、X1がCH2を表す(S−15)に示す化合物は以下のようにして合成することができる。なお、式中でR11aは、R11か合成のいずれかの過程においてR11へと変換可能な官能基を示す。
出発原料であるニトロ体(S−12)は、例えば参考例4工程1に示した、(S)−2−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−3−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸 イソプロピルエステルの合成と同様にして得ることができる。ニトロ体(S−12)をSnCl2による反応や金属触媒下の水素添加反応などにより還元してアニリン体とすることにより、より具体的には例えば参考例4工程2に示した、(S)−2−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−3−(4−アミノフェニル)プロピオン酸 イソプロピルエステルの合成と同様にして、対応するアニリン体が得られる。このアニリン体とXa(Xaは、ハロゲン原子やトリフラート基などを示す)により置換されたアントラニル酸を適当な縮合剤を用いて縮合した後に、CDI(カルボニルジイミダゾール)、クロロギ酸エチル、トリホスゲンなどの試薬で環化して(S−13)へと変換する。ここで、(S−13)を得るための別法としては、上記アニリン体に対し適当な塩基の存在下、Xaにより置換された2−ニトロ安息香酸クロリドを作用させた後に、SnCl2や金属触媒下の水素添加反応によりニトロ基を還元し、CDI、クロロギ酸エチル、トリホスゲンなどの試薬で環化させる方法が挙げられる。また、(S−13)を得るためのさらなる別法として、CDI、クロロギ酸エチル、トリホスゲン等を用いて、上記アニリン体とXaにより置換されたアントラニル酸エステルの間にウレア結合を形成し、その後、必要により適当な塩基を作用させることなどにより環化させる方法、などが挙げられる。続いて、化合物(S−13)に対し適当な塩基の存在下アルキルハライド等を作用させるか、あるいはアルコールを用いた光延反応等を用いることによりR14を導入した後、例えば、パラジウム触媒と一酸化炭素を用いた変換反応等を経てXaをカルボン酸へと変換し、そのカルボン酸を混合酸無水物を経由した還元反応等でアルコール体(S−14、Xb=OH)へ変換する。さらに、例えば適当な酸ハライド、スルホニルハライド、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化ホスホリル等を用いてXbを脱離基(Xb=ハロゲン基、トリフラート基、メシレート基、トシレート基など)へ変換し、これに適当に置換されたアミンを用いて置換反応を行い、目的物(S−15)へ導くことができる。
本発明は、α4インテグリン阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。当該化合物は、α4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶の治療または予防に有用である。
また、当該化合物は、子癇前症、虚血性脳障害(脳梗塞を含む)、全身性硬化症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、ブドウ膜炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、原発性硬化性胆管炎、C型肝炎に起因した肝硬変、活動性慢性肝炎、仙腸骨炎、強直性脊椎炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、自己免疫性肝炎の治療または予防に有用である。更には、上記疾患に限らず、α4インテグリンが病態に関与する可能性のある疾患の治療または予防に有用である。
また、以下の実施例において目的物の塩の記載は省略されていることがあるが、トリフルオロ酢酸(TFA)と塩を形成するものに関してば、TFA塩として得た(最終工程において0.1%TFAを含有する溶媒で精製し、凍結乾燥を行い、目的物を回収しているため)。
[実施例1] 表1の実施例1に示す置換基を有する下記式(E−1)で表される化合物の合成
工程1 樹脂へのローディング
Wangレジン(1.2mmol/g,19.3g)にFmoc−Phe(4−nitro)−OH(25g)、DIC(8.9ml)、DMP(281mg)、DMF(193ml)を加え、室温で3時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をDMF、メタノール、ジクロロメタン、DMFで3回ずつ洗浄した。さらに、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸(19.6ml)、ピリジン(16.8ml)、DMF(193ml)を加えて2時間反応させた後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をDMF、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程2 Fmoc基除去
工程1で得られた樹脂に、20%ピペリジンのDMF溶液(200ml)を加えて15分反応させた後、さらに、20%ピペリジンのDMF溶液(200ml)で15分反応させた。溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程3 アシル化反応
工程2で得られた樹脂に、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(10.3ml)、2,6−ルチジン(13.7ml)、NMP(120ml)を加えて14時間反応させた後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程4 ニトロ基の還元
工程3で得られた樹脂に、SnCl2・2H2O(150g)、NMP(300ml)、EtOH(15ml)を加えて14時間反応させた後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程5 アシル化反応
5−Fluoro−2−nitrobenzoic acid(1.63g)、DIC(675μl)、HOAt(1.2g)NMP(25ml)を混合し、1時間攪拌した後、工程4で得られた樹脂(1g)に加え、14時間反応させた。その後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程6 フルオロ基のアミンによる置換
工程5で得られた樹脂(200mg)にモルホリン(400μl)、NMP(2ml)を加えて14時間反応させた後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程7 ニトロ基の還元
工程6で得られた樹脂を実施例1工程4と同様に処理し、ニトロ基の還元を行った。
工程8 カルボニルジイミダゾールによるキナゾリンジオン環の構築
工程7で得られた樹脂に、カルボニルジイミダゾール(400mg)、NMP(2ml)を加えて95℃にて14時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程9 アルキル化
工程8で得られた樹脂にトリフェニルホスフィン(520mg)、メタノール(80μl)、ジイソプロピルアゾジカルボン酸の40%トルエン溶液(1ml)、ジクロロメタン(2ml)を加え、14時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程10 脱樹脂
工程9で得られた樹脂を、5%の水を含有するトリフルオロ酢酸で1時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(61mg)を得た。
MS(ESI MH+):597
[実施例2〜6] 表1の実施例2〜6に示す置換基を有する下記式(E−1)で表される化合物の合成
表1の実施例2〜6に示す置換基を有する下記式(E−1)で表される化合物の合成は、それぞれ対応するアミンを実施例1工程6にて用い、実施例1と同様の工程を経て合成した。
[実施例7] 表2の実施例7に示す置換基を有する下記式(E−2)で表される化合物の合成
工程1 アシル化
実施例1工程4で得られた樹脂(1g)に対し、2−amino−5−nitrobenzoic acidを用い、実施例1工程5と同様にアシル化を行った。
工程2 キナゾリンジオン環の構築
工程1で得られた樹脂に対し、実施例1工程8と同様にキナゾリンジオン環の構築を行った。
工程3 アルキル化
工程2で得られた樹脂に、ヨウ化メチル(1ml)、ジイソプロピルエチルアミン(1ml)、NMP(5ml)を加え、14時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程4 ニトロ基の還元
工程1で得られた樹脂を実施例1工程4と同様に処理し、ニトロ基の還元を行った。
工程5 2−ニトロスルホニル化
工程4で得られた樹脂に、2−ニトロスルホニルクロリド(1g)、2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン(1ml)、ジクロロメタン(15ml)を加え、4℃にて24時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程6 アルキル化
工程5で得られた樹脂(200mg)に、ヨウ化−n−プロピル(400μl)、ジイソプロピルエチルアミン(400μl)、NMP(2ml)を加え、14時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程7 2−ニトロスルホニル基の除去
工程6で得られた樹脂に、2−メルカプトエタノール(200μl)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(100μl)、NMP(2ml)を加え、1時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程8 脱樹脂、精製
工程7で得られた樹脂に対し、実施例1工程10と同様に、脱樹脂、精製を行い、目的物(38mg)を得た。
MS(ESI MH+):569
[実施例8〜12] 表2の実施例8〜12に示す置換基を有する下記式(E−2)で表される化合物の合成
表2の実施例8〜12に示す置換基を有する下記式(E−2)で表される化合物の合成は、それぞれ対応するハライドを実施例7工程6にて用い、実施例7と同様の工程を経て合成した。
[実施例13] 表3の実施例13に示す置換基を有する下記式(E−3)で表される化合物の合成
工程1 アシル化
実施例1工程4で得られた樹脂(1g)に対し、2−amino−4,5−difluorobenzoic acidを用い、実施例1工程5と同様にアシル化を行った。
工程2 キナゾリンジオン環の構築
工程1で得られた樹脂に、カルボニルジイミダゾール(3g)、NMP(15ml)を加えて14時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程3 フルオロ基のアミンによる置換
工程2で得られた樹脂(200mg)に、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(400μl)、NMP(2ml)を加えて90℃にて、14時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程4 アルキル化
工程3で得られた樹脂に対し、実施例1工程9と同様にアルキル化を行った。
工程5 脱樹脂、精製、
工程4で得られた樹脂に対し、実施例1工程10と同様に脱樹脂、精製を行い、目的物(39mg)を得た。
MS(ESI MH+):630
[実施例14〜15] 表3の実施例14〜15に示す置換基を有する下記式(E−3)で表される化合物の合成
表3の実施例14〜15に示す置換基を有する下記式(E−3)で表される化合物の合成は、それぞれ対応するアミンを実施例13工程3にて用い、実施例13と同様の工程を経て合成した。
[実施例16] 下記式(E−4)で表される化合物の合成
工程1 アシル化
実施例1工程4で得られた樹脂(200mg)に対し、2−nitro−4,5−difluorobenzoic acidを用い、実施例1工程5と同様にアシル化を行った。
工程2 フルオロ基のアミンによる置換
工程1で得られた樹脂に対し、2−メトキシ−N−メチルエチルアミンを用い、実施例1工程6と同様にフルオロ基のアミンによる置換を行った。
工程3 ニトロ基の還元、キナゾリンジオン環の構築、アルキル化、脱樹脂、精製
工程2で得られた樹脂に対し、実施例1工程4と同様にニトロ基の還元、実施例1工程8と同様にキナゾリンジオン環の構築、実施例1工程9と同様にアルキル化、実施例1工程10と同様に脱樹脂、精製を行うことにより、目的物(59mg)を得た。
MS(ESI MH+):617
[実施例17] 下記式(E−5)で表される化合物の合成
工程1 フルオロ基のアミンによる置換
実施例16工程1で得られた樹脂(200mg)に対し、N,N’−ジメチルエチレンジアミンを用い、実施例13工程3と同様にして、2つのフルオロ基のアミンによる置換を行った。
工程2 ニトロ基の還元、キナゾリンジオン環の構築、アルキル化、脱樹脂、精製
工程1で得られた樹脂に対し、実施例1工程4と同様にニトロ基の還元、実施例1工程8と同様にキナゾリンジオン環の構築、実施例1工程9と同様にアルキル化、実施例1工程10と同様に脱樹脂、精製を行うことにより、目的物(16mg)を得た。
MS(ESI MH+):596
[実施例18] 下記式(E−6)で表される化合物の合成
工程1 アシル化
実施例1工程4で得られた樹脂(200mg)に対し、1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を用い、実施例1工程5と同様にアシル化を行った。
工程2 ニトロ基の還元、キナゾリンジオン環の構築、アルキル化、脱樹脂、精製
工程1で得られた樹脂に対し、実施例1工程4と同様にニトロ基の還元、実施例1工程8と同様にキナゾリンジオン環の構築、実施例1工程9と同様にアルキル化、実施例1工程10と同様に脱樹脂、精製を行うことにより、目的物(15mg)を得た。
MS(ESI MH+):516
[実施例19] 下記式(E−7)で表される化合物の合成
工程1 アシル化
実施例1工程4で得られた樹脂(1g)に対し、2−amino−4−nitrobenzoic acidを用い、実施例1工程5と同様にアシル化を行った。
工程2 キナゾリンジオン環の構築、アルキル化、ニトロ基の還元
工程1で得られた樹脂に対し、実施例1工程8と同様にキナゾリンジオン環の構築、実施例7工程3と同様にアルキル化、実施例1工程4と同様にニトロ基の還元を行った。
工程3 アルキル化
工程2で得られた樹脂(400mg)に、ヨウ化エチル(200μl)、炭酸カリウム(200mg)、NMP(4ml)を加えて80℃にて、9時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程4 脱樹脂、精製
工程3で得られた樹脂に対し、実施例1工程10と同様に、脱樹脂、精製を行い、目的物(43mg)を得た。
MS(ESI MH+):555
[実施例20] 下記式(E−8)で表される化合物の合成
工程1 フルオロ基のアミンによる置換
実施例1工程5で得られた樹脂(200mg)に対し、2−(メチルアミノ)エタノールを用い、実施例1工程6と同様にフルオロ基のアミンによる置換を行った。
工程2 水酸基のアセチル基による保護
工程1で得られた樹脂に、無水酢酸(200μl)、ピリジン(200μl)、NMP(2ml)を加えて14時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程3 ニトロ基の還元、キナゾリンジオン環の構築、アルキル化
工程2で得られた樹脂に対し、実施例1工程4と同様にニトロ基の還元、実施例1工程8と同様にキナゾリンジオン環の構築、実施例1工程9と同様にアルキル化を行った。
工程4 脱樹脂、アセチル基の脱保護
工程3で得られた樹脂を、5%の水を含有するトリフルオロ酢酸で1時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に、4M塩化水素ジオキサン溶液(3ml)、水(600μl)を加え、90℃にて1.5時間攪拌した。その後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(42mg)を得た。
MS(ESI MH+):585
[実施例21] 表4の実施例21に示す置換基を有する下記式(E−9)で表される化合物の合成
工程1 メチルエステル化
2−Nitro−3−methylbenzoic acid(1.6g)とアセトン(15ml)の混合物に、トリメチルシリルジアゾメタンの2Mヘキサン溶液(4.5ml)を加えて3時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、1M水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮・乾燥し、Methyl 2−nitro−3−methylbenzoateを得た。
工程2 ブロモ化
Methyl 2−nitro−3−methylbenzoate(1.6g)、N−ブロモスクシイミド(2.0g)とベンゼン(15ml)の混合物に、過ベンゾイル安息香酸を加えて90℃で一晩撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、1M水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮・乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Methyl 3−bromomethyl−2−nitrobenzoateを得た。
工程3 アミノ化
Methyl 3−bromomethyl−2−nitrobenzoate(1.6g)をメタノール(5ml)に溶解し、2M ジメチルアミンのメタノール溶液(6ml)を加えて一晩撹拌した。溶媒を留去後、1M塩酸で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出、定法に従い後処理してMethyl 3−dimethylaminomethyl−2−nitrobenzoateを得た。
工程4 エステルの加水分解
Methyl 3−dimethylaminomethyl−2−nitrobenzoate(0.72g)と6M塩酸の混合物を、100℃で一晩撹拌した。室温に戻し、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテル洗浄、減圧乾燥して3−dimethylaminomethyl−2−nitrobenzoic acid hydrochlorideを得た。
H−NMR(DMSO)δ2.70(s,6H),4.31(s,2H),7.84(m,1H),8.07(1H,d,J=7.8Hz),8.32(1H,d,J=7.5Hz)
工程5 酸クロリド化
3−dimethylaminomethyl−2−nitrobenzoic acid hydrochloride(0.1g)とチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間撹拌した。溶媒を留去・乾燥して3−dimethylaminomethyl−2−nitrobenzoyl chlorideを得た。
工程6 アシル化
3−dimethylaminomethyl−2−nitrobenzoyl chloride(0.69g)、実施例1工程4で得られた樹脂(0.11g)、2,6−ルチジン(0.04ml)、NMP(1.5ml)を混合し、一晩反応させた。その後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程7 ニトロ基の還元
工程6で得られた樹脂に対し実施例1工程7と同様にニトロ基の還元を行った。
工程8 カルボニルジイミダゾールによるキナゾリンジオン環の構築
工程7で得られた樹脂に対し実施例1工程8と同様にしてキナゾリンジオン環を構築した。
工程9 アルキル化
工程8で得られた樹脂に対し実施例1工程9と同様にしてアルキル化を行った。
工程10 脱樹脂
工程9で得られた樹脂に対し実施例1工程10と同様にして目的物(12mg)を得た。
MS(ESI MH+):569
[実施例22] 表4の実施例22に示す置換基を有する下記式(E−9)で表される化合物の合成
実施例21工程3においてアミンとしてジメチルアミンの代わりにピロリジンを用いることによりmethyl 3−(1−pyrrolidinylmethyl)−2−nitrobenzoateを得た。以降、実施例21工程4から10と同様にして目的化合物を得た。
MS(ESI MH+):595
[実施例23] 表4の実施例23に示す置換基を有する下記式(E−9)で表される化合物の合成
実施例21の化合物(4mg)、エタノール(3ml)と4M 塩化水素/ジオキサン溶液(2ml)の混合物を、85℃で5時間撹拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(3.6mg)を得た。
MS(ESI MH+):597
[実施例24] 表4の実施例24に示す置換基を有する下記式(E−9)で表される化合物の合成
実施例21の化合物(4mg)、ジクロロメタン(2ml)、トリエチルアミン(10μl)、イソプロパノール(1ml)、HOBt(15mg)とEDC塩酸塩(20mg)の混合物を一晩撹拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(3.6mg)を得た。
MS(ESI MH+):611
[実施例25〜27] 表4の実施例25〜27に示す置換基を有する下記式(E−9)で表される化合物の合成
実施例24においてイソプロパノールの代わりにそれぞれ対応するアルコールを用いることにより合成した。
[実施例28] 表5の実施例28に示す置換基を有する下記式(E−10)で表される化合物の合成
2−Nitro−5−methylbenzoic acidを原料として実施例21と同様の方法で目的化合物を得た。
MS(ESI MH+):569
[実施例29〜33] 表5の実施例29〜33に示す置換基を有する下記式(E−10)で表される化合物の合成
実施例28の化合物を原料として、実施例23あるいは24と同様にして合成した。
[実施例34] 表6の実施例34に示す置換基を有する下記式(E−11)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(ヒドロキシメチル)−2−ニトロ安息香酸 メチルエステルの合成
4−メトキシカルボニル−3−ニトロ安息香酸1.0g(4.46mmol)、テトラヒドロフラン15ml、トリエチルアミン1.55ml(11.2mmol)の混合物に、クロロ蟻酸エチル0.51ml(5.36mmol)を氷冷下加えた。30分撹拌した後、ろ過により析出した塩を除き、ろ液に水素化ホウ素ナトリウム0.17g(4.46mmol)と氷2gを加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去、常法に従い後処理したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物を得た。
収量:0.64g(3.04mmol) 68%
工程2 4−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−ニトロベンゾイルクロリド 塩酸塩の合成
工程1で得られた化合物0.64g(3.04mmol)を塩化メチレン10ml、トリエチルアミン0.635ml(4.56mmol)に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド0.282ml(3.64mmol)を滴下した。2時間撹拌した後、常法に従い後処理し粗生成物を得た。得られた粗生成物を、実施例21の合成工程3、工程4,工程5、と同様に処理することで、表題化合物を得た。
収量 0.64g(2.20mmol) 75%
工程3
工程2で得られた酸クロリドおよび実施例1工程4で得られた樹脂を、実施例21の合成工程6,実施例1工程7,工程8、工程9,工程10と同様の操作を連続して実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+):569
[実施例35] 表6の実施例35に示す置換基を有する下記式(E−11)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−7−(ピロリジン−1−イルメチル)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 2−ニトロ−4−(ピロリジン−1−イルメチル)安息香酸クロリド 塩酸塩 の合成
実施例34の合成工程2において、アミンとしてジメチルアミンを用いる代わりに、ピロリジンを用い、同様の処理をすることで表題化合物を得た。
工程2 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−7−(ピロリジン−1−イルメチル)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた酸クロリドおよび実施例1工程4で得られた樹脂を、実施例21の合成工程6,実施例1工程7,工程8、工程9,工程10と同様の操作を連続して実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+):595
[実施例36] 下記式(E−12)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[g]キナゾリン−3(2H)−イル)−L−フェニルアラニンの合成
3−アミノ−2−ナフタレンカルボン酸と実施例1工程4で得られた樹脂を原料として用い、実施例1工程5、工程8,工程9,工程10と同様の操作を連続して実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+):562
[実施例37] 表7の実施例37に示す置換基を有する下記式(E−13)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−(メチルチオ)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニンの合成
工程1 5−メチルチオ−2−ニトロ安息香酸クロリドの合成
5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸1.0g(5.40mmol)とエタノール5mlの混合物に、15%ナトリウムメチルメルカプタン水溶液2.5mlを加え、2日撹拌した後、水10mlを加え、濃塩酸でpHを1に調整し、析出した化合物を濾取した。水、エーテル、ヘキサンで洗浄、乾燥し、5−メチルチオ−2−ニトロ安息香酸の粗生成物を得た。得られた粗生成物に塩化チオニル3mlを加え、5時間撹拌した。塩化チオニルを留去し、表題化合物を得た。
工程2 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−(メチルチオ)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニンの合成
工程1で得られた酸クロリドおよび実施例1工程4で得られた樹脂を原料として、実施例21の合成工程6,実施例1工程7,工程8、工程9,工程10と同様の操作を連続して実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+):558
[実施例38] 表7の実施例38に示す置換基を有する下記式(E−13)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−(メチルスルホニル)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニンの合成
工程1 酸化
実施例37工程2中の、実施例1工程10(脱樹脂)と同様の操作を行う直前の樹脂130mg、塩化メチレン1.5ml、メタクロロ過安息香酸0.20gの混合物を24時間反応させた。NMP,炭酸水素ナトリウム・チオ硫酸ナトリウム混合水溶液、メタノール、塩化メチレンで3回ずつ樹脂を洗浄し、減圧下乾燥させた。
工程2 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−(メチルスルホニル)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニンの合成
工程1で得られた樹脂を実施例1工程10と同様に処理することで、表題化合物を得た。
MS(ESI MH+):590
[実施例39] 表8の実施例39に示す置換基を有する下記式(E−14)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−フルオロ−2−ニトロ安息香酸クロリドの合成
4−フルオロ−2−ニトロ安息香酸0.5gに塩化チオニル5mlを加え終夜撹拌した後、塩化チオニルを留去し、表題化合物を得た。
工程2 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた酸クロリドおよび実施例1工程4で得られた樹脂を原料として、実施例21の合成工程6,実施例1工程6,工程7,工程8、工程9,工程10と同様の操作を順に実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+):596
[実施例40] 表8の実施例40に示す置換基を有する下記式(E−14)で表れる化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−7−(ピロリジン−1−イル)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例39の合成工程2中、実施例1工程6と同様の操作をする際に、モルホリンの代わりにピロリジンを用いることにより表題化合物を得た。
MS(ESI MH+):581
[実施例41〜42] 表9の実施例41〜42に示す置換基を有する下記式(E−15)で表される化合物の合成
表9の実施例41〜42に示す置換基を有する下記式(E−15)で表される化合物の合成は、それぞれ対応するアミンを実施例1工程6にて用い、実施例1と同様の工程を経て合成した。
[実施例43] 表10の実施例43に示す置換基を有する下記式(E−16)で表される化合物の合成
工程1 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[(2−アミノ−5−ヨードベンゾイル)アミノ]−L−フェニルアラニン メチルエステル
N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−アミノ−L−フェニルアラニンメチルエステル(2.22g)、EDC・HCl(960mg)、HOBT(675mg)、トリエチルアミン(834μl)、2−アミノ−5−ヨード安息香酸(1.3g)、ジクロロメタン(100ml)の混合物を一晩攪拌した。
酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し目的物の粗製物を得た。
工程2 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[6−ヨード−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン メチルエステル
工程1で得られた粗製物、DMF(120ml)、カルボニルジイミダゾール(4.5g)の混合物を、80℃で4時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物を得た。
工程3 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−ヨード−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン メチルエステル
工程2で得られた粗製物、DMF(20ml)、炭酸カリウム(648mg)、ヨウ化メチル(176μl)を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。
工程4 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−ヨード−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン
工程3で得られた粗製物(20mg)、4M塩化水素のジオキサン溶液(1ml)、水(100μl)の混合物を90℃で4時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(3mg)を得た。
MS(ESI MH+):638
[実施例44] 表10の実施例44に示す置換基を有する下記式(E−16)で表される化合物の合成
工程1 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−シアノ−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン メチルエステル
実施例43の工程3で得られた粗製物(220mg)、DMF(2ml)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(5mg)、シアン化亜鉛(79mg)の混合物を90℃で4時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し、表題化合物を得た。
工程2 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−シアノ−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン
工程1で得られた粗製物(60mg)を実施例43工程4と同様にして表題化合物を得た。
MS(ESI MH+):537
[実施例45、46] 表10の実施例45、46に示す置換基を有する下記式(E−16)で表される化合物の合成
工程1 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−ベンジルオキシカルボニル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン メチルエステル
実施例43の工程3で得られた粗製物(311mg)、DMF(5ml)、酢酸パラジウム(10mg)、ベンジルアルコール(99μl)、トリエチルアミン(134μl)の混合物を一酸化炭素存在下、100℃で3時間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物の粗製物を得た。
工程2 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−ベンジルオキシカルボニル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン および N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−カルボキシル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン
工程1で得られた粗製物(60mg)、4M 塩化水素ジオキサン溶液(1ml)、水(100μl)の混合物を、90℃で4時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物、6−カルボキシル体(5mg)、6−ベンジルオキシカルボニル体(1mg)を得た。
MS(ESI MH+):556(6−カルボキシル体)
MS(ESI MH+):646(6−ベンジルオキシカルボニル体)
[実施例47] 下記式(E−17)で表される化合物の合成
工程1 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−(2H)ピリド[3,2−d]ピリミジニル]−L−フェニルアラニン メチルエステル
実施例43工程1において、2−アミノ−5−ヨード安息香酸の代わりに2−カルボキシ−3−アミノピリジンを用いて同様の操作を行った後、実施例43工程2と同様に処理し表題化合物を得た。
工程2 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−(2H)ピリド[3,2−d]ピリミジニル]−L−フェニルアラニン メチルエステル
工程1で得られた粗製物、トリフェニルホスフィン(61mg)、メタノール(15μl)、ジイソプロピルアゾジカルボン酸の40%トルエン溶液(118mg)とジクロロメタン(2ml)の混合物を一晩攪拌した後、酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物を得た。
工程3 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−(2H)ピリド[3,2−d]ピリミジニル]−L−フェニルアラニン
工程2で得られた粗製物(20mg)を実施例43工程4と同様に処理し表題化合物を得た。
MS(ESI MH+):513
[実施例48] 下記式(E−18)で表される化合物の合成
実施例47工程1の2−カルボキシ−3−アミノピリジンを3−アミノ−4−カルボキシピリジンに変えて、後は、同様な操作により得た。
MS(ESI MH+):513
[実施例49] 表11の実施例49に示す置換基を有する下記式(E−19)で表される化合物の合成
工程1 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−(2−t−ブトキシカルボニルエテニル)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン メチルエステル
実施例43工程3で得られた粗製物(630mg)、DMF(5ml)、酢酸パラジウム(22mg)、アクリル酸t−ブチルエステル(283μl)、トリエチルアミン(270μl)の混合物を70℃で3時間攪拌し、酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物を得た。
工程2
工程1で得られた粗製物、ジクロロメタン、TFAの混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物、4M塩化水素のジオキサン溶液、水の混合物を90℃で4時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(10mg)を得た。
MS(ESI MH+):582
[実施例50] 表11の実施例50に示す置換基を有する下記式(E−19)で表される化合物の合成
工程1 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−(トリメチルシリルエチルオキシカルボニル)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン メチルエステル
実施例43工程3で得られた粗製物(6.58mg)、DMF(5ml)、酢酸パラジウム(226mg)、トリメチルシリルエタノール(2.9ml)、トリエチルアミン(2.8ml)の混合物を、一酸化炭素存在下、50℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物を得た。
工程2 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−カルボキシ−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニンメチルエステル
工程1で得られた粗製物(4.2g)、テトラヒドロフラン(100ml)、テトラブチルアンモニウムフルオライド(3.3g)の混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物を得た。
工程3
工程2で得られた粗製物(142mg)とテトラヒドロフラン(50ml)の混合物へ、氷冷下トリエチルアミン(70μl)、クロロギ酸エチル(28μl)を加え、30分間攪拌した。後に反応液にアンモニア水(1ml)を加え、室温に戻して、2時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物、4M塩化水素のジオキサン溶液(2ml)、水(200μl)の混合物を90℃で4時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(7mg)を得た。
MS(ESI MH+):555
[実施例51] 表11の実施例51に示す置換基を有する下記式(E−19)で表される化合物の合成
工程1 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−(2−t−ブトキシカルボニルエチル)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン メチルエステル
実施例49工程1の粗製物の6分の5量、メタノール(10ml)、ニッケルクロライド6水和物(191mg)、水素化ホウ素ナトリウム(62mg)の混合物を室温で6時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をし、目的物を得た。
工程2 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−(2−カルボキシエチル)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン メチルエステル
工程1の粗製物、ジクロロメタン(2ml)、とTFA(2ml)の混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を留去して目的物の粗製物を得た。
工程3
工程2で得られた粗製物、4M塩化水素のジオキサン溶液、水の混合物を90℃で4時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+):584
[実施例52] 表11の実施例52に示す置換基を有する下記式(E−19)で表される化合物の合成
実施例51工程2の粗製物の6分の5量とテトラヒドロフラン(20ml)の混合物に、氷冷下トリエチルアミン(190μl)、クロロギ酸エチル(80μl)を加え、30分間攪拌した。反応液に氷を2,3かけら、水素化ホウ素ナトリウム(20mg)、を加え、室温に戻して、2時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をし、得られた粗製物を4規定塩化水素ジオキサン溶液(2ml)、水(200μl)に溶解し、90℃で4時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィ(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(7mg)を得た。
MS(ESI MH+):570
[実施例53] 表12の実施例53に示す置換基を有する下記式(E−20)で表される化合物の合成
工程1 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−ヒドロキシメチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン メチルエステル
実施例50の工程2で得られた粗製物(142mg)とテトラヒドロフラン(100ml)の混合物へ、氷冷下トリエチルアミン(970μl)、クロロギ酸エチル(400μl)を加え、30分間攪拌後、溶液をろ過した。得られたろ液に氷を2,3かけら加え、水素化ホウ素ナトリウム(160mg)を加え、室温に戻して、2時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をし目的物を得た。
工程2 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−クロロメチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン
工程1で得られた粗製物、4M塩化水素のジオキサン溶液(4ml)、水(400μl)の混合物を80℃で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物を得た。
工程3
工程2で得られた生成物(20mg)、アセトニトリル(1ml)、とモルホリン(6μl)の混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い、目的物(3mg)を得た。
MS(ESI MH+):611
[実施例54〜58] 表12の実施例54〜58に示す置換基を有する下記式(E−20)で表される化合物の合成
モルホリンをそれぞれ対応するアミンに変えて実施例53工程3と同様の操作を行い合成した。
実施例54化合物のNMRデータ:
[実施例59] 下記式(E−21)で表される化合物の合成
工程1
実施例43工程3で得られた粗製物(390mg)、DMSO(2ml)、ヨウ化銅(11mg)、炭酸カリウム(273mg)、アミノイミダゾール(273mg)の混合物を130℃で2日間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をし、溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行った後に、実施例43工程4と同様にエステル加水分解を行い表題化合物を得た。
MS(ESI MH+):593
[実施例60] 表13の実施例60に示す置換基を有する下記式(E−22)で表される化合物の合成
実施例53工程1と同様にした後に高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して得たN−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−ヒドロキシメチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニンメチルエステル(7mg)、テトラヒドロフラン(1ml)、水(1ml)、水酸化リチウム(1.2mg)の混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をし、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(1mg)を得た。
MS(ESI MH+):542
[実施例61] 表13の実施例61に示す置換基を有する下記式(E−22)で表される化合物の合成
実施例53工程2にて得られた生成物(40mg)、メタノール(1ml)、ナトリウムメトキサイド40%メタノール溶液(1ml)の混合物を室温で2時間攪拌した。常法に従い処理をし、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(4mg)を得た。
MS(ESI MH+):556
[実施例62] 表14の実施例62に示す置換基を有する下記式(E−23)で表される化合物の合成
工程1 アシル化
3−Methoxymethyl−2−nitrobenzoic acid(160mg)、DIC(58μl)、HOAt(101mg)、NMP(1.5ml)を混合し、3時間攪拌した後、実施例1工程4で得られた樹脂(200mg)に加え、17時間反応させた。その後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程2 ニトロ基の還元
工程1で得られた樹脂に、SnCl2・2H2O(1.5g)、NMP(3ml)、EtOH(150μl)を加えて室温16時間反応させた後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程3 カルボニルジイミダゾールによるキナゾリンジオン環の構築
工程2で得られた樹脂に、カルボニルジイミダゾール(400mg)、NMP(2ml)を加えて90℃にて21時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程4 アルキル化
工程3で得られた樹脂にヨウ化メチル(200μl)、テトラメチルグアニジン(200μl)、NMP(2.5ml)を加え、1時間攪拌した後、溶媒を除去し、メタノール、NMPで3回ずつ洗浄した。これを3回繰り返した後、樹脂をメタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程5 脱樹脂
工程4で得られた樹脂を、5%の水を含有するトリフルオロ酢酸で1時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(16mg)を得た。
MS(ESI MH+):556
[実施例63] 表14の実施例63に示す置換基を有する下記式(E−23)で表される化合物の合成
3−Methoxymethyl−2−nitrobenzoic acidの代わりに4−Methoxymethyl−2−nitrobenzoic acidを用いて、実施例62と同様にして目的物を得た。
MS(ESI MH+):556
[実施例64] 下記式(E−24)で表される化合物の合成
工程1 ニトロ化
濃硫酸(35ml)と濃硝酸(27.5ml)の混酸にβ−ピコリン−N−オキシド(10g)を0℃にてゆっくりと加え、その後105℃まで徐々に昇温し4時間攪拌した。室温に冷却した反応液を氷(100g)に注ぎ、炭酸ナトリウム(60g)を加えた。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄後減圧下で乾燥させ、3−メチル−4−ニトロピリジン−N−オキシド(5.83g)を得た。
工程2 酸化
濃硫酸(39.5ml)に工程1の生成物(5.83g)と二クロム酸ナトリウム二水和物(11.4g)を0℃にてゆっくりと加え、室温にて4時間反応させた。反応液を氷(80g)に注ぎ、水(100ml)を加えた。さらに6価クロムの橙色が退色するまで亜硫酸水素ナトリウムを加え、沈殿物を濾取した。濾別した固体に酢酸エチルと1N塩酸を加えて抽出洗浄し、酢酸エチルの層を減圧濃縮して4−ニトロニコチン酸−N−オキシドの粉末(3.23g)を得た。
工程3 接触還元
工程2の生成物(1.5g)に、水(75ml)、28%アンモニア水(1.2ml)、10% Pd/C(0.8g)を加え水素雰囲気下(3.8kg/cm2)にて8時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して液量を15mlとした。1N塩酸を加えて弱酸性に調整し、生じた不溶物を濾取、水にて洗浄した後減圧下で乾燥させて4−アミノニコチン酸の粉末(620mg)を得た。
工程4 アシル化
工程3の生成物(207mg)、DIC(116μl)、HOAt(204mg)、DIEA(131μl)、NMP(3ml)を混合し、10時間攪拌した後、実施例1工程4で得られた樹脂(200mg)に加え、14時間反応させた。その後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程5 カルボニルジイミダゾールによるキナゾリンジオン環の構築
工程4で得られた樹脂に、カルボニルジイミダゾール(400mg)、NMP(2ml)を加えて90℃にて18時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程6 アルキル化
工程5で得られた樹脂にトリフェニルホスフィン(520mg)、メタノール(80μl)、ジイソプロピルアゾジカルボン酸の40%トルエン溶液(1ml)、ジクロロメタン(2ml)を加え、19時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程7 脱樹脂
工程6で得られた樹脂を、5%の水を含有するトリフルオロ酢酸で1時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(28mg)を得た。
MS(ESI MH+):513
[実施例65〜81] 表15−1と表15−2の実施例65〜81に示す置換基を有する下記式(E−25)で、表される化合物の合成
下記AからCのいずれかの方法により目的物を得た。
A(メチルエステル化)メタノール、塩化チオニルの混合物に対応するカルボン酸を加え、一晩攪拌した。溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い、目的物を得た。
B.対応するカルボン酸、適当な溶媒(DMFあるいはジクロロメタンなど)、適当な有機塩基(トリエチルアミンあるいはジイソプロピルエチルアミンなど)、対応するアルコール、HOBt(必要に応じて)とEDC塩酸塩の混合物を一晩撹拌した。濃縮後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い、目的物を得た。
C.対応するカルボン酸、対応するアルコール、4M 塩化水素のジオキサン溶液の混合物を90℃で数時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗製物を高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)にて精製し、目的物を得た。
[実施例82〜86] 表16の実施例82から86に示す置換基を有する下記式(E−26)で表される化合物の合成
上記実施例中のAからCのいずれかの方法により目的物を得た。
[実施例87〜88] 表17の実施例87〜88に示す置換基を有する下記式(E−27)で表される化合物の合成
実施例87
実施例50工程2で得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い、目的物を得た。
MS(ESI MH+):570
実施例88
実施例50工程2で得られた生成物(60mg)にメタノール(2ml)トリメチルシリルジアゾメタンの2Mヘキサン溶液(1ml)を加えて3時間撹拌した。溶媒を留去後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い、目的物を得た。
MS(ESI MH+):584
[実施例89] 下記式(E−28)で表される化合物の合成
工程1 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−6−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン メチルエステル
実施例43工程3で得られた粗製物(100mg)、ジメチルアセトアミド(2ml)、ヨウ化銅(3mg)、アミノエタノール(0.011ml)、炭酸カリウム(41mg)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物を得た。
工程2
工程1で得られた粗製物を4M塩化水素のジオキサン溶液(2ml)、水(200μl)の混合物を90℃で4時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(1mg)を得た。
MS(ESI MH+):571
[実施例90] 下記式(E−29)で表される化合物の合成
実施例34で得られたカルボン酸40mg、エタノール5ml、4M塩化水素を含むジオキサン溶液5mlの混合物を90℃で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物を得た。
[実施例91] 下記式(E−30)で表される化合物の合成
実施例54で得られたカルボン酸50mg、ベンジルアルコール0.5ml、4M塩化水素を含むジオキサン溶液1mlの混合物を90℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮した後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物を得た。
[実施例92] 下記式(E−31)で表される化合物の合成
工程1 アシル化
実施例1工程4で得られたそのカルボキシル基がワングレジンと結合したN−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−アミノ−L−フェニルアラニン600mg、2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸730mg、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)320μl、HOAt(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)570mg、NMP(N−メチル−ピロリドン)6mlの混合物を室温で一晩振盪した。溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程2 カルボニルジイミダゾールによるキナゾリンジオン環の構築
工程1で得られた樹脂に、カルボニルジイミダゾール(600mg)、NMP(4.9ml)を加えて室温にて13時聞攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで4回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。再び、カルボニルジイミダゾール(600mg)、NMP(4.9ml)を加えて室温にて16時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで4回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程3 フルオロ基のアミンによる置換
工程2で得られた樹脂(340mg)にイミダゾール(600mg)ジイソプロピルエチルアミン(600μl)、NMP(3ml)を加えて14時間半反応させた後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで4回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程4 アルキル化
工程3で得られた樹脂にトリフェニルホスフィン(780mg)、メタノール(120μl)、ジイソプロピルアゾジカルボン酸の40%トルエン溶液(1.5ml)、ジクロロメタン(3ml)を加え、18時間半攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで4回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程5 脱樹脂、精製
工程4で得られた樹脂に対し、実施例1工程10と同様に、脱樹脂、精製を行い、目的物(95mg)を得た。
[実施例93] 下記式(E−32)で表される化合物の合成
工程1 N−(t−ブトキシカルボニル)−4−(6−ジメチルアミノ−2,4−キナゾリンジオン−3−イル)−L−フェニルアラニン メチルエステルの合成
N−(t−ブトキシカルボニル)−4−アミノ−L−フェニルアラニン メチルエステル3g、2−アミノ−5−(ジメチルアミノ)安息香酸 メチルエステル 2塩酸塩 2.73g、CDI(カルボニルジイミダゾール)1.65g、アセトニトリル50mlを室温で攪拌した。後にトリエチルアミン2.8mlを加え、60℃で一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物(2g)を得た。
工程2 4−(6−ジメチルアミノ−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル)−L−フェニルアラニン メチルエステル 2塩酸塩の合成
工程1で得られたキナゾリンジオン500mg、メタノール0.3ml、トリフェニルホスフィン0.4g、45% アゾジカルボン酸 ジイソプロピルエステル トルエン溶液 0.7ml、ジクロロメタンの混合物を一晩攪拌した。溶媒を留去した後、ジクロロメタンを抽出溶媒として定法に従って処理し、N−(t−ブトキシカルボニル)−4−(6−ジメチルアミノ−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル)−L−フェニルアラニン メチルエステルの粗製物を得た。
この粗製物、4M 塩化水素を含有するジオキサン溶液5ml、ジクロロメタン5mlの混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタンで洗浄することにより表題化合物の粗製物を得た。
工程3 N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(6−ジメチルアミノ−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル)−L−フェニルアラニン メチルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
工程2で得られたアミン粗製物100mg、2−クロロ−6−フルオロベンゾイル クロライド80mg、トリエチルアミン100μl、DMF(ジメチルホルムアミド)4mlの混合物を室温で攪拌した後、酢酸エチルを抽出溶媒として定法に従って処理し、得られた粗製物を高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製しすることにより目的物(51mg)を得た。
MS(ESI MH+):553
工程4 N−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンゾイル)−4−(6−ジメチルアミノ−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル)−L−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例93工程3で得られたメチルエステル体15mg、M塩化水素を含有するジオキサン溶液3ml、水2mlの混合物を80℃で2時間攪拌した。溶媒を留去し残渣を高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリル、それぞれ0.1%のTFA(トリフルオロ酢酸)入り)を用いて精製し目的物を得た。
MS(ESI MH+):539
[実施例94] 下記式(E−33)で表される化合物の合成
工程1 アシル化
実施例93工程2で得られたアミン体50mg、Eur.J.Org.Chem.2001,1371−1376と同様にして得た2,4−ジクロロピリジン−2−カルボン酸38mg、HOAt30mg、EDC・HCl(1−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩)38mg、トリエチルアミン560μl、DMF2mlの混合物を40℃で攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリル、それぞれ0.1%のTFA(トリフルオロ酢酸)入り)を用いて精製し目的物を得た。
MS(ESI MH+):570
工程2 エステルの加水分解
工程1で得られるエステルを用い実施例93工程4と同様の操作を行い、目的物を得た。
MS(ESI MH+):556
[実施例95] 下記式(E−34)で表される化合物の合成
実施例92工程2と同様の操作により得られた樹脂を用い、実施例92工程4と同様の操作を行い、目的物を得た。
MS(ESI MH+):548
[実施例96] 下記式(E−35)で表される化合物の合成
実施例88で得られた化合物(60mg)に対し、水酸化リチウム(7mg)、メタノール(3.5ml)、テトラヒドロフラン(0.5ml)、アセトン(2.0ml)を加え、室温で30分間撹拌した。余分な溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(6.3mg)を得た。
MS(ESI MH+):570
[実施例97] 下記式(E−36)で表される化合物の合成
工程1 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−3(2H)−イル)−L−フェニルアラニン
実施例131で得られた化合物(15mg)、4M塩化水素のジオキサン溶液(1ml)、水(200μl)の混合物を90℃で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(12mg)を得た。
MS(ESI MH+):514
[実施例98〜99] 表18の実施例98〜99に示す置換基を有する下記式(E−37)で表される化合物の合成
モルホリンをそれぞれ対応するアミンに変えて実施例53工程3と同様の操作を行い合成した。
実施例99化合物のMS(ESI MH+)データ:555実施例99化合物のNMRデータ:
[実施例100] 下記式(E−38)で表される化合物の合成
工程1 アルキル化
実施例19工程2で得られた樹脂(400mg)に、ヨウ化メチル(200μl)、炭酸カリウム(200mg)、NMP(4ml)を加えて60℃にて、9時間攪拌した後、溶媒を除去し、NMP、メタノール、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程2 脱樹脂、精製
工程1で得られた樹脂に対し、実施例1工程10と同様に、脱樹脂、精製を行い、目的物(31mg)を得た。
MS(ESI MH+):555
[実施例101〜121] 表19−1、19−2、19−3の実施例101〜121に示す置換基を有する下記式(E−39)で表される化合物の合成
下記AからEのいずれかの方法により目的物を得た。
A(メチルエステル化)メタノール、塩化チオニルの混合物に対応するカルボン酸を加え、一晩攪拌した。溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い、目的物を得た。
B.対応するカルボン酸、適当な溶媒(DMFあるいはジクロロメタンなど)、適当な有機塩基(トリエチルアミンあるいはジイソプロピルエチルアミンなど)、対応するアルコール、HOBt(必要に応じて)とEDC塩酸塩の混合物を一晩撹拌した。濃縮後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い、目的物を得た。
C.対応するカルボン酸、対応するアルコール、4M 塩化水素のジオキサン溶液の混合物を90℃で数時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗製物を高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)にて精製し、目的物を得た。
D.対応するカルボン酸、メチルアルコール、2.0Mトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液の混合物を室温で数分間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗製物を高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)にて精製し、目的物を得た。
E.対応するカルボン酸、エチレングリコール、EDC・HCl、HOAt、ジクロロメタンの混合物を攪拌した。溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリル、それぞれ0.1%のTFA(トリフルオロ酢酸)入り)を用いて精製し目的物を得た。
実施例111化合物のNMRデータ:
実施例111化合物の合成原料となる対応カルボン酸は実施例54の化合物である。
また、実施例174工程1記載の化合物を原料として用いて、モルホリンをエチルアミンに代えて実施例53工程3と同様の操作を行うことでも実施例111化合物は得られた。
[実施例122〜123] 表20の実施例122から123に示す置換基を有する下記式(E−40)で表される化合物の合成
上記実施例中のC、Dのいずれかの方法により目的物を得た。
[実施例124] 下記式(E−41)で表される化合物の合成
上記実施例101〜121中のDの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+):610
[実施例125] 下記式(E−42)で表される化合物の合成
上記実施例101〜121中のDの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+):530
[実施例126〜127] 表21の実施例126から127に示す置換基を有する下記式(E−43)で表される化合物の合成
実施例126
実施例47工程2で得られた粗製物を、常法に従い処理し表題化合物を得た。
実施例127
実施例47で得られた精製物(50mg)にイソプロパノール(2ml)、濃硫酸(0.1ml)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を留去後、常法に従い処理し表題化合物を得た。
[実施例128] 下記式(E−44)で表される化合物の合成
上記実施例101〜121中のDの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+):527
[実施例129] 下記式(E−45)で表される化合物の合成
工程1 4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)カルボニル]アミノ}−N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−L−フェニルアラニン メチルエステル
N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−アミノ−L−フェニルアラニン メチルエステル(1.0g)、EDC・HCl(783mg)、HOAT(555mg)、トリエチルアミン(747μl)、4−アミノピリミジン−5−カルボン酸(417mg)、ジクロロメタン(15ml)の混合物を一晩攪拌した。ジクロロメタンで希釈した後、飽和重曹水にて洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタンにて洗浄し、表題化合物の粗製物(145mg)を得た。
工程2 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−3(2H)−イル)−L−フェニルアラニン メチルエステル
工程1で得られた粗製物(145mg)、DMF(10ml)、カルボニルジイミダゾール(482mg)の混合物を、110℃で24時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物の粗製物を得た。
工程3 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−3(2H)−イル)−L−フェニルアラニン メチルエステル
工程2で得られた粗製物、DMF(2ml)、炭酸カリウム(62mg)、ヨウ化メチル(40μl)を加え、室温で3時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(61mg)を得た。
MS(ESI MH+):528
[実施例131] 下記式(E−46)で表される化合物の合成
上記実施例101〜121中のDの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+):583
[実施例132] 下記式(E−47)で表される化合物の合成
上記実施例101〜121中のCの方法により目的物を得た。
MS(ESI M+):624
[実施例133〜134] 表22の実施例133から134に示す置換基を有する下記式(E−48)で表される化合物の合成
実施例133
実施例54の化合物(19mg)、アセトニトリル(3ml)、トリエチルアミン(18μl)、クロロ蟻酸メチル(5μl)の混合物を室温で5分間撹拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(17mg)を得た。
MS(ESI MH+):641
実施例134
実施例54の化合物(26mg)、アセトニトリル(3ml)、トリエチルアミン(20μl)、アセチルクロライド(6μl)の混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(22mg)を得た。
MS(ESI MH+):625
参考例1 3−メトキシメチル−2−ニトロ安息香酸の合成
工程1 メトキキシ化
3−ブロモメチル−2−ニトロ安息香酸 メチルエステル(1g)とメタノール(7ml)の混合物に、加熱還流下、ソディウムメトキサイド(197mg)のメチルアルコール溶液(4.7ml)を滴下した。2分後、氷冷し4M 塩化水素のジオキサン溶液1.82mlを滴下した。溶媒を留去し、ジエチルエーテルと水を加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3−メトキシメチル−2−ニトロ安息香酸メチルエステル621mgを得た。
工程2 メチルエステル加水分解
工程1の生成物582mg、1,4−ジオキサン10ml、6M塩酸10mlの混合物を80℃で2晩撹拌した。反応液に酢酸エチルと1N塩酸を加えて有機相に抽出した後、有機相から水酸化ナトリウム水溶液により水相に抽出した。さらに水相を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出操作を行った。溶媒を留去し、減圧下で乾燥させ、表題化合物288mgを得た。
参考例2 4−メトキシメチル−2−ニトロ安息香酸の合成
工程1 カルボン酸の還元
4−メトキシカルボニル−3−ニトロ安息香酸2.25gのテトラヒドロフラン溶液(45ml)に1.0Mボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で48時間撹拌した。メチルアルコール2ml及び1N塩酸10mlを加えた後濃縮した。酢酸エチルと水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−ヒドロキシメチル−2−ニトロ安息香酸メチルエステル1.33gを得た。
工程2 クロロ化
工程1で得られたベンジルアルコール1.33g、テトラヒドロフラン18ml、ジエチルエーテル60ml、塩化チオニル1.8ml、ピリジン91μlの混合物を室温で1晩撹拌した。酢酸エチルと1N塩酸10mlを加え、分液操作を行った後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を留去し、減圧下で乾燥させ、4−クロロメチル−2−ニトロ安息香酸メチルエステル1.29gを得た。
工程3 メトキシ化、メチルエステル加水分解
工程2で得られたベンジルクロライド1.29gにメチルアルコール40ml、ソディウムメトキサイド1.22gを加え、80℃で1時間30分撹拌した。その後、反応液を室温に戻し、水10mlを加え、1晩撹拌した。酢酸エチルと水、0.1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った後、水層を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出操作を行った。溶媒を留去し、得られた粗製物を高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)にて精製し、表題化合物450mgを得た。
参考例3 2−アミノ−5−(ジメチルアミノ)安息香酸メチルエステル・二塩酸塩の合成
工程1:
5−クロロ−2−ニトロ安息香酸 30.0g(148mmol)を氷浴下で50%ジメチルアミン水溶液 78mL(744mmol)に撹拌溶解させた。この溶液を耐圧容器に入れて密封した後、オイルバスにおいて23時間60℃で加熱撹拌した。反応液を十分に冷却し、内圧を開放し、HPLC分析にて反応の終了を確認した後に、反応液を別の容器に移し(水を約50ml使用)、濃塩酸 49.6mL加えて次に水 200mLを加えた。塩酸を加えることにより黄色結晶が析出した。晶析液を10℃で一晩熟成し、ろ過分離し、減圧乾燥後に5−ジメチルアミノ−2−ニトロ安息香酸を30.95g得た(収率99%)。
工程2:
続いて、5−ジメチルアミノ−2−ニトロ安息香酸 40.0g(190.30mmol)をメタノール 160mLに25℃で懸濁させた。この懸濁液を氷浴下で冷却し、濃硫酸53.6mL加えた。濃硫酸投入後、液温度は約30℃まで上昇した。これをこのまま60℃のバスに浸して20時間に渡り加熱撹拌した。反応の進捗をHPLCで確認し、原料の消失を確認した後、トルエン 400mLを加えて希釈した。これに水 200mLと水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム38.06gを水200mLに溶解させたもの)を加えた。
水層をトルエン200mLで抽出し、トルエン溶媒を合わせた。トルエン層を飽和重曹水300mLで洗浄した。トルエン層を減圧濃縮(バス温度50℃)して、目的物が約20wt%となるように調整した。減圧留去後に目的物の結晶が析出し、室温で1時間ほど熟成を行った後、n−ヘプタン220mLを加えて5℃でさらに一晩撹拌した。結晶を吸引ろ過により分離し、n−ヘプタン100mLで結晶を洗浄した。このウエット結晶を60℃で3時間減圧乾燥を行い、5−ジメチルアミノ−2−ニトロ安息香酸メチルエステルを黄色結晶性粉末として34.82g得た(収率82%)。
工程3:
続いて、5−ジメチルアミノ−2−ニトロ安息香酸メチルエステル 10.06g(44.9mmol)をメタノール50mLに加えて懸濁させ、これに10M塩酸を9.0mL及び
5%パラジウム炭素 1.96g(ウェット、1mol%対基質)を加えた。反応容器を水素ガスで置換して室温下で一晩撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて濾別し、ろ過液を約半量まで減圧濃縮した。その後、この溶液にアセトン80mLを加えて減圧濃縮を3回繰り返すことによって式(12)で表される化合物を析出させ、さらに10℃以下で熟成を行い、減圧乾燥後に2−アミノ−5−(ジメチルアミノ)安息香酸メチルエステル・二塩酸塩を11.16g得た(収率93%)。
[実施例135] 表23の実施例135に示す置換基を有する下記式(E−49)で表される化合物の合成
工程1 N−(t−ブトキシカルボニル)−4−(6−ヨード−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル)−L−フェニルアラニン メチルエステル
N−(t−ブトキシカルボニル)−4−アミノ−L−フェニルアラニン メチルエステル(10.25g)、2−アミノ−5−ヨード安息香酸(9.18g)、EDC・HCl(6.8g)、HOBT(4.8g)、トリエチルアミン(6.6ml)、テトラヒドロフラン(300ml)の混合物を40℃で一晩攪拌した。溶媒を半分程度留去した溶液を水、酢酸エチルで希釈して分液操作を行い、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗精製物(22g)を得た。この粗精製物(22g)、CDI(カルボニルジイミダゾール)(17g)、DMF(200ml)を80℃で一晩攪拌した。反応溶液を水、酢酸エチルで希釈して分液操作を行い、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗精製物(23.4g)を得た。この粗精製物(23.4g)、ヨウ化メチル(3ml)、炭酸カリウム(10.0g)、DMF(100ml)を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水、酢酸エチルで希釈して分液操作を行い、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより目的物(15g)を得た。
工程2 N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(6−ヨード−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル)−L−フェニルアラニン メチルエステル
工程1で得られた生成物(5g)、トリフルオロ酢酸(3ml)、ジクロロメタン(100ml)を室温で3時間撹拌した後、さらにトリフルオロ酢酸(10ml)を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、4N塩化水素−ジオキサン溶液を加え濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗精製物を得た。この粗精製物、2−クロロ−6−フルオロベンゾイル クロライド(2.5g)、トリエチルアミン(5ml)、ジクロロメタン(100ml)を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水、ジクロロメタンで希釈して分液操作を行い、有機層を希塩酸、水酸化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗精製物を得た。この粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン・酢酸エチル)を用いて精製し、目的物(2.7g)を得た。
工程3 N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−4−(1−メチル−6−クロロメチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル)−L−フェニルアラニン メチルエステル
工程2で得られた生成物について、実施例50工程1,工程2、実施例53工程1,工程2と同様の操作を順次実施することで表題化合物を得た。
工程4
工程3で得られた生成物(300mg)、テトラヒドロフラン(20ml)、2Mエチルアミン−テトラヒドロフラン溶液(14ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い、目的物(70mg)を得た。
MS(ESI MH+):553
[実施例136] 表23の実施例136に示す置換基を有する下記式(E−49)で表される化合物の合成
実施例135工程3で得られた生成物について、2Mメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて実施例135工程4と同様に反応を行い、目的物を得た。
MS(ESI MH+):539
[実施例137] 表23の実施例137に示す置換基を有する下記式(E−49)で表される化合物の合成
工程1 N−(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)−4−(6−ヨード−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル)−L−フェニルアラニン メチルエステル
実施例135工程1で得られた生成物(5g)、トリフルオロ酢酸(10ml)、ジクロロメタン(100ml)を室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗精製物を得た。この粗精製物、2−クロロ−6−メチル安息香酸(2.2g)、EDC・HCl(2.7g)、HOBT(2.1g)、DMF(20ml)の混合物を室温で一晩撹拌した。
反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗精製物を得た。この粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン・酢酸エチル)を用いて精製し、目的物(1.1g)を得た。
工程2
工程1で得られた生成物について、実施例135工程3、工程4と同様に反応を行い、目的物(90mg)を得た。
MS(ESI MH+):549.
[実施例138] 表25の実施例138に示す置換基を有する下記式(E−51)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[6−エチルメチルアミノ−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン イソプロピルエステル
実施例53工程2で得られた生成物(250mg)、イソプロパノール(6ml),4N塩化水素−ジオキサン溶液(6ml)の混合物を70℃で3時間撹拌した。溶媒を留去し、イソプロパノール(5ml)、アセトニトリル(2ml)、メチルエチルアミン(0.4ml)を加えて、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い、目的物(138mg)を得た。
MS(ESI MH+):625
[実施例139] 表23の実施例139に示す置換基を有する下記式(E−49)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[6−エチルメチルアミノ−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン
実施例138化合物(30mg)に4N塩化水素−ジオキサン溶液(2ml)、水(200μl)を加え80℃で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(15mg)を得た。
MS(ESI MH+):583
[実施例140] 表23の実施例140に示す置換基を有する下記式(E−49)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[6−ヒドロキシ−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン
2−ニトロ−5−メトキシ安息香酸(4g)、テトラヒドロフラン(200ml)、N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−アミノ−L−フェニルアラニン メチルエステル(6g)、EDC・HCl(3.6g)、HOBT(3.0g)、トリエチルアミン(4.4ml)を加え、40℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物を酢酸エチル(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素1gを加え、水素存在下、室温で一晩攪拌した。セライトによりろ過し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、DMF(200ml)、カルボニルジイミダゾール(5.2g)を加え、80℃で4時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、DMF(200ml)、炭酸カリウム(4.4g)、ヨウ化メチル(1.2ml)を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、1M三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液(50ml)を加え、室温で3日間攪拌した。ジクロロメタンにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗精製物に水・アセトニトリル(1:1)を加え、沈殿物をろ取して目的物の粗製物(2.2g)を得た。濾液についてはさらに濃縮後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(510mg)を得た。
MS(ESI MH+):528
[実施例141] 表23の実施例141に示す置換基を有する下記式(E−49)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[6−((2S)−2−アミノプロポキシ)−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン イソプロピルエステル
工程1:t−ブチル(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルカルバメート
L−アラニノール(5g)に、ジ−t−ブチルジカルボナート(17g)、トリエチルアミン(9ml)、ジクロロメタン(100ml)を加え、室温にて、2時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより表題化合物(5.9g)を得た。
工程2:t−ブチル(1S)−2−クロロ−1−メチルエチルカルバメート
工程1で得られた化合物(5.9g)に、メタンスルホニルクロライド(3.1ml)、トリエチルアミン(9.0ml)、ジクロロメタン(150ml)を加え、0℃にて、2時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物に、リチウムクロライド(2.8g)、DMF(100ml)を加え、40℃にて、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することにより表題化合物(3.6g)を得た。
工程3:
実施例154化合物(30mg)に、工程2で得られた化合物(15mg)、DMF(2ml)、炭酸カリウム(14mg)を加え、90℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、4N塩化水素−ジオキサン溶液(2ml)に溶解し、室温で2時間攪拌後、水(200μl)を加え80℃で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(10mg)を得た。
MS(ESI MH+):585
[実施例142] 表23の実施例142に示す置換基を有する下記式(E−51)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン
実施例154化合物(450mg)に、t−ブチル2−クロロエチルカルバメート(157mg)、DMF(3ml)、炭酸カリウム(1384mg)を加え、90℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物を4N塩化水素−ジオキサン溶液(2ml)に溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い精製物(350mg)を得た。
得られた精製物(170mg)にアセトニトリル(5ml)、ホルマリン(37μl)、酢酸(26μl)、トリアセトキシホウ素ナトリウム(98mg)を加え室温で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い精製物(150mg)を得た。
得られた精製物(20mg)に4N塩化水素−ジオキサン溶液(1ml)、水(200ul)を加えて90℃で2時間撹拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い精製物(11mg)を得た。
MS(ESI MH+):599
[実施例143] 表24の実施例143に示す置換基を有する下記式(E−50)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[7−エチルアミノメチル−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン
工程1:4−[(t−ブトキシカルボニルエチルアミノ)メチル]−2−ニトロ−安息香酸 メチルエステル
2−ニトロテレフタル酸−1−メチルエステル(2.0g)とテトラヒドロフラン(120ml)の混合物に、氷冷下トリエチルアミン(1.9ml)、クロロギ酸エチル(1.0ml)を加え、30分間攪拌した。次にこの反応液に水素化ホウ素ナトリウム(500mg)を加え、さらに氷を3かけら加えた後に、室温で2時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物(565mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン0.74ml)、メタンスルホニルクロライド(0.25ml)を加え、2時間攪拌した。ジクロロメタンにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物をアセトニトリル(20ml)に溶解し、モノエチルアミン2.0Mテトラヒドロフラン溶液(2.68ml)を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物をジクロロメタン(10ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(0.74ml)、ジ−t−ブチルジカルボネート(700mg)を加え、2時間攪拌した。ジクロロメタンにて抽出し、常法に従い処理し、表題化合物を得た。(520mg)
工程2:
工程1で得られた生成物(520mg)をテトラヒドロフラン(20ml)、1M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)、メタノール(10ml)に溶解し、室温で2時間、40℃で2時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、テトラヒドロフラン(20ml)、N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−アミノ−L−フェニルアラニン メチルエステル(563mg)、EDC・HCl(352mg)、HOBT(248mg)、トリエチルアミン(425μl)を加え、40℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物を酢酸エチル(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素20mgを加え、水素存在下、室温で一晩攪拌した。セライトによりろ過し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、DMF(10ml)、カルボニルジイミダゾール(374mg)を加え、80℃で4時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、DMF(10ml)、炭酸カリウム(212mg)、ヨウ化メチル(58μl)を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物を4N塩化水素ジオキサン溶液(2ml)に溶解し、室温で4時間攪拌した。溶媒を濃縮後、4N塩化水素ジオキサン溶液(2ml)、水(200μl)を加え80℃で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(40mg)を得た。
MS(ESI MH+):569
[実施例144] 表24の実施例144に示す置換基を有する下記式(E−50)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[7−メチルアミノメチル−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン
実施例143の工程1、2において、モノエチルアミン2.0Mテトラヒドロフラン溶液の代わりにモノメチルアミン2.0Mテトラヒドロフラン溶液を用いて同様に反応を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+):555
[実施例145] 表24の実施例145に示す置換基を有する下記式(E−50)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−7−プロピルアミノメチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン
実施例143の工程1、2において、モノエチルアミン2.0Mテトラヒドロフラン溶液の代わりにプロピルアミンを用いて同様に反応を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+):583
[実施例146] 表24の実施例146に示す置換基を有する下記式(E−50)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−7−ジエチルアミノメチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン
実施例143の工程1、2において、モノエチルアミン2.0Mテトラヒドロフラン溶液の代わりにジエチルアミンを用いて同様に反応を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+):597
[実施例147] 表25の実施例147に示す置換基を有する下記式(E−51)で表される化合物の合成:
実施例54化合物について、実施例101〜121中のCの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+):625
[実施例148] 表25の実施例148に示す置換基を有する下記式(E−51)で表される化合物の合成:
実施例54化合物について、実施例101〜121中のCの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+):625
[実施例149] 表25の実施例149に示す置換基を有する下記式(E−51)で表される化合物の合成:
実施例54化合物について、実施例101〜121中のCの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+):597
[実施例150] 表25の実施例150に示す置換基を有する下記式(E−51)で表される化合物の合成:
実施例99化合物について、実施例101〜121中のCの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+):583
[実施例151] 表25の実施例151に示す置換基を有する下記式(E−51)で表される化合物の合成:
実施例99化合物について、実施例101〜121中のCの方法により目的物を得た。
また、実施例174工程1記載の化合物を原料として用いて、モルホリンをメチルアミンに代えて実施例53工程3と同様の操作を行うことでも実施例151化合物は得られた。
[実施例152] 表25の実施例152に示す置換基を有する下記式(E−51)で表される化合物の合成:
実施例99化合物について、実施例101〜121中のCの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+):611
[実施例153] 表25の実施例153に示す置換基を有する下記式(E−51)で表される化合物の合成:
実施例140化合物について、実施例101〜121中のCの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+):556
[実施例154] 表25の実施例154に示す置換基を有する下記式(E−51)で表される化合物の合成:
実施例140化合物について、実施例101〜121中のCの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+):570
[実施例155] 表25の実施例155に示す置換基を有する下記式(E−51)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン イソプロピルエステル
実施例154化合物(450mg)に、t−ブチル2−クロロエチルカルバメート(157mg)、DMF(3ml)、炭酸カリウム(1384mg)を加え、90℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、4N塩化水素−ジオキサン溶液(2ml)に溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い精製物(350mg)を得た。
得られた精製物(170mg)にアセトニトリル(5ml)、ホルマリン(37μl)、酢酸(26μl)、トリアセトキシホウ素ナトリウム(98mg)を加え室温で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(150mg)を得た。
MS(ESI MH+):641
[実施例156] 表26の実施例156に示す置換基を有する下記式(E−52)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[7−エチルアミノメチル−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン イソプロピルエステル
実施例143化合物(20mg)に4N塩化水素−ジオキサン溶液(2ml)、イソプロパノール(2ml)を加え80℃で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(10mg)を得た。
MS(ESI MH+):611
[実施例157] 表26の実施例157に示す置換基を有する下記式(E−52)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル−4−[7−メチルアミノメチル−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン シクロペンチルエステル
実施例144化合物(20mg)に4N塩化水素−ジオキサン溶液(2ml)、シクロペンタノール(2ml)を加え80℃で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(15mg)を得た。
MS(ESI MH+):623
[実施例158] 表26の実施例158に示す置換基を有する下記式(E−52)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[7−メチルアミノメチル−1−メチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン イソブチルエステル
実施例144化合物(20mg)に4N塩化水素−ジオキサン溶液(2ml)、イソブタノール(2ml)を加え80℃で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(12mg)を得た。
MS(ESI MH+):611
[実施例159] 表26の実施例159に示す置換基を有する下記式(E−52)で表される化合物の合成:N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[1−メチル−7−プロピルアミノメチル−2,4−キナゾリンジオン−3−イル]−L−フェニルアラニン イソプロピルエステル
実施例145化合物(50mg)に4N塩化水素−ジオキサン溶液(2ml)、イソプロパノール(2ml)を加え80℃で3時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(25mg)を得た。
MS(ESI MH+):625
[実施例160] 表27の実施例160に示す置換基を有する下記式(E−53)で表される化合物の合成:
実施例92において用いたイミダゾールの代わりに2−メチルイミダゾールを用いて、同様に反応を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+):610
[実施例161] 表27の実施例161に示す置換基を有する下記式(E−53)で表される化合物の合成:
実施例92において用いたイミダゾールの代わりに2−エチルイミダゾールを用いて、同様に反応を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+):624
[実施例162] 表27の実施例162に示す置換基を有する下記式(E−53)で表される化合物の合成:
実施例92化合物について、実施例101〜121中のCの方法により目的物を得た。
[実施例163〜173] 表Aの実施例163〜173に示す置換基を有する下記式(E−54)で表される化合物の合成
実施例163〜173で得られた化合物は、実施例65〜81方法C記載の方法で合成した。
[実施例174] 表Bの実施例174に示す置換基を有する下記式(E−55)で表される化合物の合成
工程1 4−[6−(クロロメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−3(2H)−イル]−N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステル の合成
塩化メチレン(140ml)、ジメチルホルムアミド(140ml)混合溶媒を0℃に冷却した後、オキシ塩化リン(4.1ml)を加え、30分間撹拌した。実施例234化合物(25.7g)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。さらにオキシ塩化リン(0.4ml)を加え、1時間撹拌した後、酢酸エチル(500ml)、飽和重曹水(100ml)を加え、激しく撹拌した。酢酸エチル(500ml)、水(200ml)を加え分層した後、有機層を飽和重曹水(200ml)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(100ml)、飽和食塩水(200ml)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗製物を得た。塩化メチレン、ヘキサンから結晶化することで、表題化合物を得た。
収量:20.32g
MS(ESI MH+):602
工程2 イソプロピル(2S)−3−[4−(6−(アジドメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3(2H−キナゾリニル)フェニル]−2−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]プロパノエート
工程1で得られた化合物(400mg)に、アジ化ナトリウム(56mg)ジメチルスルホキシド(5ml)を加え、2,5時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)を用いて精製を行い表題化合物(350mg)を得た。
工程3 イソプロピル(2S)−3−[4−(6−(アミノメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3(2H)−キナゾリニル)フェニル]−2−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]プロパノエート
工程2得られた化合物(100mg)に、トリフェニルホスフィン(52mg)、テトラヒドロフラン(2ml)を加え、30分攪拌した。反応液に水(200μl)を加え、さらに一晩攪拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(76mg)を得た。
[実施例175〜183] 表Bの実施例175〜183に示す置換基を有する下記式(E−55)で表される化合物の合成
実施例174工程1記載の化合物を原料として用いて、モルホリンをそれぞれ対応するアミンに代えて実施例53工程3と同様の操作を行うことにより合成した。
[実施例184] 表Cの実施例184に示す置換基を有する下記式(E−56)で表される化合物の合成
工程1 イソプロピル(23)−2−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−3−[4−(7−フルオロ−6−ヨード−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3(2H)−キナゾリニル)フェニル]プロパノエート
実施例43工程1〜工程3にて、N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[(2−アミノ−5−ヨードベンゾイル)アミノ]−L−フェニルアラニン メチルエステルの代わりに実施例234工程1にて得られるN−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[(2−アミノ−5−ヨードベンゾイル)アミノ]−L−フェニルアラニン イソプロピルエステルを用い、また、2−アミノ−5−ヨード安息香酸の代わりに2−アミノ−4−フルオロ−5−ヨード安息香酸を用いて、実施例43工程1〜工程3と同様にして表題化合物の合成を行った。
工程2 イソプロピル(2S)−2−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−3−[4−(7−フルオロ−1−メチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3(2H)−キナゾリニル)フェニル]プロパノエート
工程1で得られた化合物を、実施例234工程4〜工程5、実施例174工程1、実施例175と同様に処理することで、表題化合物を得た。
[実施例185〜186] 表Cの実施例185〜186に示す置換基を有する下記式(E−56)で表される化合物の合成
実施例184の工程2においてそれぞれ対応するアミンを用いて実施例184と同様の操作を経ることにより合成した。
[実施例187] 表Dの実施例187に示す置換基を有する下記式(E−57)で表される化合物の合成
工程1 メチル(2S)−2−アミノ−3−[4−(6−ヨード−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3(2H)−キナゾリニル)フェニル]プロパノエート 塩酸塩
実施例135工程1で得られた、メチル(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−[4−(6−ヨード−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3(2H)−キナゾリニル)フェニル]プロパノエート(5g)に、4N塩化水素−ジオキサン溶液を加え3時間攪拌し、溶媒を留去することにより、表題化合物(4.2g)を得た。
工程2 メチル(2S)−2−[(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)アミノ]−3−[4−(6−ヨード−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3(2H−キナゾリニル)フェニルル]プロパノエート
工程1で得られた化合物(2.1g)に、2−クロロ−6−メチル安息香酸(1.7g)、EDC・HCl(1.9g)、HOAt(1.4g)、トリエチルアミン(2.2ml)、ジクロロメタン(42ml)を加え、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒の留去を行い表題化合物の粗製物を得た。
工程3 イソプロピル(2S)−2−[(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)アミノ]−3−[4−(6−ヨード−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3(2H)−キナゾリニル)フェニル]プロパノエート
工程2で得られた化合物に、4N塩化水素−ジオキサン溶液(30ml)、水(6ml)を加え、90℃にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣に4N塩化水素−ジオキサン溶液(25ml)、イソプロピルアルコール(25ml)を加え、90℃にて3.5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒の留去を行い表題化合物の粗製物を得た。
工程4 イソプロピル(2S)−2−[(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)アミノ]−3−[4−(1−メチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3(2H)−キナゾリニル)フェニル]プロパノエート
工程3で得られた化合物を実施例234工程4〜工程5、実施例174工程1、実施例175と同様に処理し、表題化合物を得た。
[実施例188] 表Dの実施例188に示す置換基を有する下記式(E−57)で表される化合物の合成
実施例187の工程4にて、対応するアミンを用い実施例187と同様の操作を行うことにより合成した。
[実施例189] 表Dの実施例189に示す置換基を有する下記式(E−57)で表される化合物の合成
実施例135工程2で得られた化合物を実施例234工程4〜工程5、実施例174工程1、実施例175と同様に処理し、表題化合物を得た。
[実施例190] 表Dの実施例190に示す置換基を有する下記式(E−57)で表される化合物の合成
実施例189にて、対応するアミンを用い実施例189と同様の操作を経ることにより合成した。
[実施例191〜206] 表Eの実施例191〜206に示す置換基を有する下記式(E−58)で表される化合物の合成
実施例174〜188、190の化合物を原料として用い、実施例43工程4と同様の操作を経ることにより合成した。
[実施例207] 表Fの実施例207に示す置換基を有する下記式(E−59)で表される化合物の合成
実施例52の合成中間体であるメチル(23)−2−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−3−[4−(6−(3−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3(2H)−キナゾリニル)フェニル]プロパノエート(150mg)に、メタンスルホニルクロリド(30μl)、トリエチルアミン(80μl)、ジクロロメタン(3ml)を加え、0℃にて2,5時間攪拌した。反応液を、酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒留去し、得られた残渣をアセトニトリル(6ml)に溶解し、2Mメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液(9ml)に滴下し、50℃にて一晩攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に、4N塩化水素−ジオキサン溶液(6ml)、水(1.2ml)を加え、90℃にて、2時間攪拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(70mg)を得た。
[実施例208〜209] 表Fの実施例208〜209に示す置換基を有する下記式(E−59)で表される化合物の合成
2Mメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液をそれぞれ対応するアミンのテトラヒドロフラン溶液に代えて実施例207と同様の操作を経ることにより合成した。
[実施例210] 表Fの実施例210に示す置換基を有する下記式(E−59)で表される化合物の合成
実施例207化合物(65mg)に、4N塩化水素−ジオキサン溶液(2ml)、イソプロパノール(2ml)を加え、90℃にて3,5時間攪拌した後、溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(60mg)を得た。
[実施例211〜212] 表Fの実施例211〜212に示す置換基を有する下記式(E−59)で表される化合物の合成
実施例208〜209で得られた化合物を実施例210と同様に処理することで合成した。
[実施例213〜218] 表Gの実施例213〜218に示す置換基を有する下記式(E−60)で表される化合物の合成
工程1 実施例140化合物の粗精製物(2.49g)、4N塩化水素−ジオキサン溶液(50ml)、イソプロピルアルコール(50ml)を80℃で1時間半撹拌した後、溶媒を留去した。この粗精製物と1−ブロモ−2−クロロエタン(3.92ml)、炭酸カリウム(6.51g)、アセトン(100ml)を50℃で3日間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣を水、酢酸エチルで希釈して分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去することにより粗精製物(2.85g)を得た。
工程2 下記AからCのいずれかの方法により目的物を得た。
A.工程1のアルキルハライド、対応するアミン、適当な溶媒(アセトニトリルなど)を80℃で一晩から3日間撹拌した後、溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%TFA入り)を用いて精製することにより目的物を得た。
B.工程1のアルキルハライド、対応するアミン(もしくは対応するアミンの塩酸塩とトリエチルアミンなどの塩基)、適当な溶媒(アセトニトリルなど)を封管80℃で一晩から3日間撹拌した後、溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%TFA入り)を用いて精製することにより目的物を得た。
C.工程1のアルキルハライド、対応するアミン、適当な溶媒(アセトニトリルなど)を50℃で一晩から3日間撹拌した後、溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%TFA入り)を用いて精製することにより目的物を得た。
[実施例219〜224] 表Gの実施例219〜224に示す置換基を有する下記式(E−60)で表される化合物の合成
対応するエステル、4N塩酸ジオキサン溶液、水を80℃で数時間から一晩撹拌した後、溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%TFA入り)を用いて精製することにより目的物を得た。
[実施例225] 表Hの実施例225に示す置換基を有する下記式(E−61)で表される化合物の合成
1−ブロモ−2−クロロエタンの代わりに1−ブロモ−3−クロロプロパンを用いて実施例213〜218と同様の操作を行うことにより、目的物を得た。
[実施例226〜227] 表Hの実施例226〜227に示す置換基を有する下記式(E−61)で表される化合物の合成
実施例219〜224と同様の操作を行うことにより、目的物を得た。
[実施例228] 下記式(E−62)で表される化合物の合成
工程1
N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[7−フルオロ−6−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−3(2H)−イル]−L−フェニルアラニンイソプロピルエステル の合成
アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム(6.5mg)、トリフェニルホスフィン(30mg)をジエチルエーテル5ml中に懸濁、10分間撹拌した。ジエチルエーテルで2回デカンテーションした後、N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステル(374mg)、2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン錯体(138mg)、ジメチルホルムアミド(5ml)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(1.15ml)を加え、90℃で1.5時間撹拌した。不溶物をセライトろ過した後、常法に従い後処理し、粗製物(0.36g)を得た。得られた粗製物をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(35mg)、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体(81μl)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、さらに室温で1時間撹拌し、再び0℃に冷却した後、水(0.26ml)をゆっくり加えた。室温にて1時間撹拌した後、再び0℃に冷却、オキソン(登録商標)(1.3g,Aldrich社から購入)の水溶液(5ml)を加え、室温にて3時間半拡販した。さらに亜硫酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製物を得た。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール、49:1〜4:1、グラジエント)で精製し表題化合物を得た。
収量:0.197g(0.32mmol、60%)
MS(ESI MH+):616
工程2
N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−{7−フルオロ−1−メチル−6−[2−(メチルアミノ)エチル]}−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}−L−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
工程1で得られた化合物(0.197g)を塩化メチレン(2ml)中に溶解し、トリエチルアミン(67μl)、メタンスルホニルクロリド(32μl)を0℃で加えた。2時間撹拌した後、常法に従い後処理し、粗製物を得た。
2Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(10ml)、アセトニトリル(6ml)を50℃に加温し、そこへ上記粗製物のアセトニトリル溶液(6ml)をゆっくり滴下し、終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%TFA入り)を用いて精製することにより表題化合物を得た。
収量:51.7mg
MS(ESI MH+):629
[実施例229] 下記式(E−63)で表される化合物の合成
N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−{7−フルオロ−1−メチル−6−[(2−メチルアミノ)エチル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}−L−フェニルアラニン の合成
実施例228化合物(10mg)に、4N塩化水素−ジオキサン溶液(4ml)、水(0.8ml)を加え、90℃で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%TFA入り)を用いて精製することにより表題化合物を得た。
収量5.3mg
MS(ESI MH+):587
[実施例230] 下記式(E−64)で表される化合物の合成
N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−{1−メチル−6−[(2−メチルアミノ)エチル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−3(2H)−イル}−L−フェニルアラニンの合成
N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)−L−フェニルアラニンメチルエステルを出発原料にして、実施例228工程1,工程2、つづいて実施例229と同様の操作を実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+):569
[実施例231] 下記式(E−65)で表される化合物の合成
実施例52(351mg)をジクロロメタン(10ml)、トリエチルアミン(0.167ml,1.2mmol)に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド(0.116ml,1.2mmol)を滴下した。2時間撹拌した後、常法に従い後処理し粗製物を得た。得られた粗製物を、アセトニトリル(5ml)、炭酸カリウム(170mg)、2Mジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(616μl)を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィ(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物(40mg)を得た。
MS(ESI MH+):611
[実施例232] 下記式(E−66)で表される化合物の合成
実施例144化合物に4N塩化水素−ジオキサン溶液、イソプロパノールを加え80℃で2時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー(水・アセトニトリルそれぞれ0.1%のTFA入り)を用いて精製を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+):597
[実施例233] 下記式(E−67)で表される化合物の合成
実施例140化合物の粗製物を用いて、実施例101〜121中のCの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+):542
[実施例234] 下記式(E−68)で表される化合物の合成
工程1 4−[(2−アミノ−5−ヨードベンゾイル)アミノ]−N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
4−アミノ−N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(11.5g)、5−ヨードアントラニル酸(17.8g)をジメチルホルムアミド(200ml)に溶解させ、0℃に冷却した後、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(13.7g)を加え、室温で16時間撹拌した。酢酸エチル(1L)を加えた有機層を、0.1N 水酸化ナトリウム水溶液(200ml、100ml)、水(100ml)、0.1N 塩酸(200ml)、飽和食塩水(200ml、100ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、塩化メチレン、ヘキサン混合溶媒から得られる固体をろ取することで表題化合物を得た。
収量:37.06g(57.88mmol)
MS(ESI MH+):640
工程2 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(6−ヨード−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステル の合成
N,N−カルボニルジイミダゾール(28.16g)をジメチルホルムアミド150mlに溶解し、80℃に加熱した。そこへ工程1で得られた化合物(37.06g)のジメチルホルムアミド溶液(150ml)を滴下し、終夜撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(1L)、水(500ml)を加えて抽出操作を行い、その有機層を水(300ml、200ml,200ml)、飽和食塩水(100ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた固体を塩化メチレン、ヘキサンに懸濁させ、固体を濾取、乾燥することで表題化合物を得た。
収量:33.06g
MS(ESI MH+):666
工程3 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(6−ヨード−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステル の合成
工程2で得られた化合物(33.06g)、炭酸カリウム(14.5g)をジメチルホルムアミド(200ml)に加えた後、ヨードメタン(10ml)を加えた。室温にて4時間撹拌した後、不溶物をセライトろ過し、濾液に酢酸エチル(1L)、水(300ml)を加えて抽出操作を行った。得られた有機層を1N塩酸(250ml)、飽和重曹水(250ml)、飽和食塩水(200ml)で順次洗浄し、溶媒を留去して得られた固体について、塩化メチレン、ヘキサンに懸濁させ、固体を濾取、乾燥することで表題化合物を得た。
収量:31.85g
MS(ESI MH+):680
工程4 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−(6−カルボキシ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステル の合成
工程3で得られた化合物をジメチルホルムアミド(140ml)に溶解し、トリエチルアミン(13.1ml)、水(8.5ml)を加え、一酸化炭素をバブリングした後、酢酸パラジウム(52mg)を加え、一酸化炭素雰囲気下70℃で11時間撹拌した。不溶物をセライトろ過した後、ジメチルホルムアミド(約100ml)を減圧下留去し、酢酸エチル(1L)、1N塩酸(300ml)を加えて抽出操作を行った。得られた有機層を1N 塩酸(200ml)、飽和食塩水(200ml,200ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた固体について、塩化メチレン、ヘキサンに懸濁させ、濾取、乾燥することで表題化合物を得た。
収量:27.23g
MS(ESI MH+):598
工程5 N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−[6−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−3(2H)−イル]−L−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
工程4で得られた化合物をテトラヒドロフラン(200ml)に溶解し、トリエチルアミン(9.51ml)を加え、0℃に冷却した。続いてクロロギ酸エチル(4.56ml)を滴下し、30分撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を0℃に冷却、水素化ホウ素ナトリウム(2.58g)、氷(5かけら)を加えた。1時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(0.25g)を加え、さらに20分撹拌した後、1N塩酸(74.8ml)、つづいて酢酸エチル、水を加えて抽出操作を行った。その有機層を0.3N塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去して、得られた固体について塩化メチレン、ヘキサンに懸濁させ濾取、乾燥することで表題化合物を得た。
収量:25.69g
MS(ESI MH+):584
[実施例235] 下記式(E−69)で表される化合物の合成
実施例228化合物の副生成物として得た。
MS(ESI MH+):609
[実施例236] 下記式(E−70)で表される化合物の合成
実施例229化合物の副生成物として得た。
MS(ESI MH+):567
参考例4 4−アミノ−N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステル の合成(すなわち(S)−2−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−3−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸 イソプロピルエステルの合成)
工程1:4−ニトロ−N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
4−ニトロ−N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−L−フェニルアラニン(2.95g,7.70mmol)にイソプロパノール(130ml)、テトラヒドロフラン(50ml)、硫酸(0.44ml)を加えて、50℃で5日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体を水で洗浄後、乾燥させて白色固体を得た(3.28g)。
MS(ESI)m/z 425(MH+)
工程2:4−アミノ−N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−L−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成(すなわち(S)−2−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−3−(4−アミノフェニル)プロピオン酸 イソプロピルエステルの合成)
工程1で得られた固体(98mg)にイソプロパノール(6ml)、テトラヒドロフラン(3ml)、3%Pt−S/C(20mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をろ過後、イソプロパノールで洗浄し、ろ液を減圧下留去して、表題化合物を得た(92mg)。
MS(ESI)m/z 395(MH+)
以下に、実施例化合物の構造式を示す。
また、以下に化学構造式を示した化合物は、前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造される。
試験例1
血清存在下におけるVCAM−1/α4β1インテグリン結合阻害活性評価試験
α4β1インテグリンを発現していることが知られているヒトT細胞系細胞株Jurkat(ATCC TIB−152)のVCAM−1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
96ウェルのマイクロタイタープレート(Nunc Maxisorp)に、緩衝液A(0.1M NaHCO3、pH9.6)で希釈した組換えヒトVCAM−1/Fc(R&D systems)溶液(500ng/mL)を50μL/ウェル加え、4℃で一晩インキュベートした。PBSで1回洗浄後、ブロックエース(雪印乳業)をPBSで2倍に希釈した緩衝液(緩衝液B)を150μL/ウェル加え、室温で2時間インキュベートした。緩衝液Bの除去後に、PBSで1回洗浄を実施した。
Jurkat細胞をダルベッコ改変イーグル培地(SIGMA、以下DMEMと呼ぶ)中で1回洗浄し、結合緩衝液(20mM HEPES、0.1% BSA、2mM MnCl2および50%ヒト血清(Sigma)を含むDMEM)中に1×106細胞/mLになるように再懸濁した。
96ウェル丸底プレート(IWAKI)に別途、結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を60μL加え、直ちにJurkat細胞(1×106細胞/mL)を60μL加え、プレート振とう機(IKA−Labortechnik、IKA−SCHUTTLER MTS−4)上で1000rpm、10秒間振とうした。これら試験物質が加えられた細胞懸濁液120μLのうち、100μLずつを直ちにVCAM−1/Fcがコーティングされたプレートに移し、室温、暗所で60分間インキュベートした。プレート振とう機上で1000rpm、30秒間振とうし、直ちに溶液を除去した後、PBSで1回洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液C(0.82% Triton X−100を含むPBS)を70μL/ウェルで加え、プレート振とう機上で1000rpm、5分間振とうすることによって、結合したJurkat細胞を溶解した。プレート遠心機(SIGMA 4−15C)で室温、2500rpm、5分間遠心した後、その上清50μLを新たに96ウェルのマイクロタイタープレート(Nunc Maxisorp)に移した。各々50μLのSubstrate Buffer(Promega、CytoTox 96 Non−Radioactive Cytotoxicity Assay)を加え、プレート振とう機上で1000rpm、10秒間振とうし、室温、暗所で30分反応させた。各々50μLのStop Solution(Promega、CytoTox 96 Non−Radioactive Cytotoxicity Assay)を加え、プレート振とう機上で1000rpm、10秒間振とうした後、プレートリーダー(Molecular Devices、Vmax)を用いて490nmの吸光度を測定した。
ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したlactate dehydrogenase(LDH)活性を検出しているものであり、すなわちVCAM−1に結合してプレート上に残ったJurkat細胞の数に比例する。試験はduplicateで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を100%、Jurkat細胞を含まないウェルの吸光度を0%とした時の種々の濃度における各物質の結合率を求め、50%結合阻害をもたらす濃度IC50を計算した。得られた結果を「結果表1」に示す。
試験例2
ラット静脈内投与時の体内動態評価試験
活性本体である本発明化合物(R11からR141がヒドロキシル基)を秤量後、ジメチルスルホキシドで10mg/mLとなるようにし、ポリエチレングリコール400及び蒸留水を加え、1mg/mLの投与液とした。Wistarラットに1mg/mLの投与液を1mL/kgの容量で単回静脈内投与し、1,5,10,30,60及び180分後に麻酔下、頚静脈から経時的に採血して得た血漿中の薬物濃度をLC/MSで測定した。得られた結果より、血漿中薬物濃度−時間推移曲線下面積の外挿値(AUCinf(iv))を、薬物速度論的解析の台形計算法に従い算出し、投与用量(Dose,[mg/kg])及びAUC[μg×hr/mL]より、血漿中からの薬物消失の指標値として、全身クリアランス(CLtot,[L/hr/kg])をCLtot=Dose÷AUCinf(iv)に従い算出した。得られた結果を「結果表2」に示す。
試験例3
ラット経口投与時の体内動態評価試験
プロドラッグ化合物である本発明化合物(R11からR141がヒドロキシル基以外)を秤量後、ジメチルスルホキシドで100mg/mLとなるように溶解した後、ポリエチレングリコール400:プロピレングリコール=1:1の混合溶液を2.5mg/mLとなるように加え、投与液とした。雄性Wistarラット(7−9週齢)にこの2.5mg/mLの投与液を4mL/kgの容量で経口投与後、0.25、0.5、1、2、4、6あるいは8、時間後に麻酔下、頚静脈からエステラーゼ阻害剤であるジクロボス処置したシリンジで血液を採取した。その後、ヘパリン処理したチューブに移し、遠心分離し、血漿を得た。得られた血漿に対し内部標準物質含有アセトニトリルを2倍量加え、LC/MS/MSにて対応する活性本体(R11からR141がヒドロキシル基)の濃度を測定した。得られた結果より、活性本体の血漿中濃度時間下面積、AUCinf(po)、を算出した。試験例2から得られた静脈内投与時における活性本体のAUCinf(iv)からバイオアベイラビリティー(BA)を以下の式により算出した。
BA(%)=[AUCinf(po)/Dose(po)]/[AUCinf(vi)/Dose(iv)]x100
AUCinf: 経口投与あるいは静脈内投与時の活性本体の無限大時間までの血漿中濃度時間下面積外挿値
Dose: 経口あるいは静脈内投与量(活性本体として)。
得られた結果を「結果表3」に示す。
試験例4
ラットにおける末梢血中リンパ球数の上昇活性
α4インテグリンとVCAM−1の結合を阻害する物質が生体内に投与された後に、有効にその阻害活性を発揮すると、血管や組織に対するリンパ球の接着を阻害することにより、末梢血中のリンパ球数が上昇することが示唆されている(非特許文献45、47)。本発明化合物のリンパ球数上昇活性を、ラットを用いて評価した。
投与液は、本発明化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、ポリエチレングリコール400:プロピレングリコールを1:1に混合した溶液を加えて転倒混和して調製した。DMSOの最終濃度は2.5%とした。
雄性Wistarラット(6−8週齡)に試験物質(3mg/kg、10mg/kg、若しくは30mg/kg)の投与液を4mL/kgで経口投与した。投与後、適宜定めた時点に、麻酔下にて腹部大静脈から採血を行い、EDTA−2Kをコーティングしてある採血容器にて混和後、多項目自動血球分析装置(SF−3000,Sysmex社)で末梢血中のリンパ球数を測定した。試験はn=5で行い、溶媒投与群(コントロール群)における末梢血中リンパ球数の平均値を100%として、試験物質投与群の末梢血リンパ球数をコントロールに対する割合(%)で算出した。
得られた結果を「結果表4」に示す。
Claims (54)
- 下記式(1)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R11はヒドロキシル基、炭素数1から6の置換基を有してもよいアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R12,R13はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、アセチル基、メチルオキシカルボニル基のいずれかを表し、または、N(R12)R13は1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R1’は水素原子、フッ素原子、塩素原子のいずれかを表し、
X1は−CH(R1a)−、−CH(R1a)CH(R1b)−、−CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、−CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)CH(R1d)−、−N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、−OCH(R1a)CH(R1b)−、−OCH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、1,3−ピロリジニレンのいずれかを表し、ここで、R1a,R1b,R1c,R1dはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基のいずれかを表し、Y11,Y12は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。] - 式(1)において、
R11はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R12,R13におけるアルキル基が、炭素数1から3のアルキル基であり、
X1が−CH(R1a)−、−CH(R1a)CH(R1b)−、−N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、−OCH(R1a)CH(R1b)−,1,3−ピロリジニレンのいずれかを表わす請求項1記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
X1が−CH(R1a)−、−CH2CH2−、−N(R1a)CH2CH2−、1,3−ピロリジニレンのいずれかを表し、ここで、R1aは水素原子、メチル基のいずれかを表わす請求項2記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R12,R13がそれぞれ独立に、水素原子、炭素数1から3のアルキル基のいずれかを表し、また、N(R12)R13が1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基のいずれかで表わされる請求項3記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R12がメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R13が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、また、N(R12)R13が1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基のいずれかを表し、
R14がメチル基を表し、
R1’が水素原子を表し、
X1が−CH2−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6、7、8位のいずれかであり、
Y11,Y12が(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表わされる請求項3記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R13が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
X1が−CH2−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6、7、8位のいずれかであり、
Y11,Y12が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項3記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R13が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
X1が−CH2−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位である請求項6記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R13が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
X1が−CH2−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の7位である請求項6記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R12,R13がそれぞれ独立にメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R14がメチル基を表し、
R1’が水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の7、6位のいずれかであり、
X1が−N(CH3)CH2CH2−、1,3−ピロリジニレンのいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の6、7位のいずれかであり、
Y11,Y12が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項3記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R12,R13がそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、また、N(R12)R13は1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、エチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−OCH(R1a)CH(R1b)−を表し、ここで、
R1a,R1bはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基のいずれかを表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかの組み合わせで表される請求項2記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R12,R13がそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
R14はメチル基を表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項10記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R11はヒドロキシル基、置換基としてメトキシ基を有してもよい炭素数1から6のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、のいずれかを表し、
R13は、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
あるいは、N(R12)R13は1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−CH(R1a)−、−CH(R1a)CH(R1b)−、−CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、−OCH(R1a)CH(R1b)のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、ここで、
R1a,R1b,R1cは水素原子を表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項1記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R11はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、炭素数1から6のアルキル基、を表し、
R13は、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−CH(R1a)−、−CH(R1a)CH(R1b)−のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、ここで、
R1a,R1bは水素原子を表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項1記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R11はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、炭素数1から5のアルキル基、を表し、
R13は、水素原子を表し、
R14は、メチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−CH(R1a)−、−CH(R1a)CH(R1b)−、−CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、ここで、
R1a,R1b,R1cは水素原子を表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項1記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R11はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
R13は、水素原子を表し、
R14は、メチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−CH(R1a)−、−CH(R1a)CH(R1b)−、−CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−、のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、ここで、
R1a,R1b,R1cは水素原子を表し、
Y11、Y12は(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項1記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R11はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、メチル基、エチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、sec−ブチル基、イソペンチル基のいずれかを表し、
R13は、水素原子を表し、
R14は、メチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−CH(R1a)−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、ここで、
R1aは水素原子を表し、
Y11,Y12は(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項1記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R11はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は水素原子、または炭素数1から3のアルキル基を表し、
R13は水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
あるいは、N(R12)R13は1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基のいずれかを表し、
R14はメチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は−O−CH(R1a)CH(R1b)−、または−O−CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)−を表し、ここでR1a、R1b、R1cはそれぞれ独立に水素原子、メチル基のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり
Y11,Y12は(Cl,Cl)で表される請求項1記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(1)において、
R11が炭素数3−6の分岐鎖アルコキシ基で表される請求項1〜17記載のいずれか1項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 下記式(2)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R21はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R22は水素原子、炭素数1から3のアルキル基のいずれかを表し、
R24はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R2’は水素原子、フッ素原子、塩素原子のいずれかを表し、
X2は−CH(R2a)−、−CH2CH2−、−N(R2a)CH2CH2−のいずれかを表し、ここで、R2aは水素原子、メチル基のいずれかを表し、
Y21,Y22は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。] - 式(2)において、
R22がメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R24がメチル基を表し、
R2’が水素原子を表し、
X2が−CH2−を表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の6、7、8位のいずれかであり、
Y21,Y22が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項20記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(2)において、
R22が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
R24がメチル基を表し、
R2’が水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の7、6位のいずれかであり、
X2が−N(CH3)CH2CH2−、−NHCH2CH2−のいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の6、7位のいずれかであり、
Y21,Y22が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項20記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 下記式(3)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R31はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R34はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R3’は水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、
式(3−1)は4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基、メチル基若しくはエチル基若しくはアミノ基で置換されてもよい1−イミダゾリル基のいずれかを表し、
ここで、X3は酸素原子、炭素数1から3のアルキル基で置換されても良い窒素原子、硫黄原子を表し、
Y31,Y32は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。] - 式(3)において、
式(3−1)が4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基、メチル基若しくはアミノ基で置換されてもよい1−イミダゾリル基のいずれかを表し、
ここで、X3が酸素原子、炭素数1から3のアルキル基で置換されても良い窒素原子、硫黄原子で表わされる請求項23記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(3)において、
R34がメチル基を表し、
R3’が水素原子を表し、
式(3−1)が4−モルホリニル基、炭素数1から3のアルキルで4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基のいずれかを表し、
Y31,Y32が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項24記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(3)において、
R34がメチル基を表し、
R3’が水素原子を表し、
式(3−1)が2−アミノ−1−イミダゾリル基を表し、
Y31,Y32が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項24記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(3)において、
R34がメチル基を表し、
R3’が水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、
式(3−1)がメチル基若しくはエチル基で2位が置換されていてもよい1−イミダゾリル基を表し、
Y31,Y32が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項23記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 下記式(4)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R41はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
Ringはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、炭素数1から3のアルキル基で1位が置換されていてもよいピペリジン環、炭素数1から3のアルキル基で1位及び/若しくは4位が置換されていてもよいピペラジン環、炭素数1から3のアルキル基で1位が置換されていてもよいピロリジン環のいずれかを表し、
R44はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Y41,Y42は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。] - 式(4)において、
Ringがメチル基で1位及び/若しくは4位が置換されていてもよいピペラジン環を表し、
R44がメチル基を表し、
Y41,Y42が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項28記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 下記式(5)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R51はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R54はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R5’は水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、
R5a,R5bはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数1から3のアルキル基のいずれかを表し、
また、N(R5a)R5bは1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基のいずれかを表し、
Y51,Y52は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。] - 式(5)において、
R54がメチル基を表し、
R5’が水素原子を表し、
N(R5a)R5bがエチルアミノ基、1−ピロリジニル基のいずれかを表し、Y51,Y52は(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項30記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(6)中、
A6が上記式(6−1)から(6−4)のいずれかで表される請求項32記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(6)中、
R61がヒドロキシル基を表し、
Y61,Y62が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項32記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(7)において、
R74がメチル基を表し、
R7が2−プロピニル基、シクロプロピルメチル基のいずれかを表し、
Y71,Y72が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項35記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(7)において、
R74がメチル基を表し、
R7がプロピル基を表し、
Y71,Y72が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項35記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(8)において、
R81がヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかで表される請求項38記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(8)において、
R82がメチル基を表し、
R84がメチル基を表し、
n8が0又は2の整数のいずれかを表し、
Sの置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、
Y81,Y82が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項38記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 下記式(9)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R91はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R92はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、アミノ基、または、メチル基若しくはメトキシ基で置換されていてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R94はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
X9は原子間結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−のいずれかを表し、
Y91,Y92は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。] - 式(9)において、
X9が−CH2CH2−若しくは−CH=CH−で、かつ、R92がヒドロキシル基を表し、
また、X9が原子間結合で、かつ、R92がベンジルオキシ基を表し、
X9の置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、
R94がメチル基を表し、
Y91,Y92が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項41記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(9)において、
X9が原子間結合、R92がヒドロキシル基、メトキシ基、アミノ基のいずれかを表し、
X9の置換位置がキナゾリンジオン環の6位であり、
R94がメチル基を表し、
Y91,Y92が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項41記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式(10)中、
R10がエチル基で表される請求項44記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 下記式(13)で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[R131はヒドロキシル基、炭素数1から6のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R13a,R13bはそれぞれ独立に、炭素数1から3のアルキル基のいずれかを表し、また、N(R13a)R13bは1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基、4−チオモルホリニル基、3−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数1から3のアルキル基で4位が置換されてもよい1−ピペラジニル基のいずれかを表し、
Y131,Y132は(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)の組み合わせのいずれかを表す。] - 式(14)において、
R144がメチル基であり、
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が6位であり、
Y141,Y142が(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項49記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 有効成分としての請求項1〜50のいずれか1項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩と、医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜50のいずれか1項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα4インテグリン阻害剤。
- 請求項1〜50のいずれか1項記載のフェニルアラニン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
- 請求項1〜50のいずれか1項記載のフェニルアラニン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤。
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