ES2380135T3 - Método de preparación de derivados de fenilalanina que tienen esqueleto de quinazolinadiona e intermedios para su preparación - Google Patents

Método de preparación de derivados de fenilalanina que tienen esqueleto de quinazolinadiona e intermedios para su preparación Download PDF

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Abstract

Un método para preparar un derivado de fenilalanina que tiene un anillo de quinazolinadiona representado por la siguiente fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que comprende las siguientes etapas (a), (b) y (c): en la que R1 representa un grupo fenilo que puede tener un substituyente o un grupo piridilo que puede tener un substituyente; R2 representa un grupo alquilo que puede tener un substituyente; R3 representa un grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino o un grupo alquilo substituido con un grupo amino; y R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo bencilo que puede tener un substituyente; (a) hacer reaccionar un derivado de acilfenilalanina representado por la siguiente fórmula (2) o una de sus sales químicamente aceptable: en la que R1 y R2 son iguales que los definidos anteriormente, con un reactivo que introduce un grupo carbonilo y un derivado de ácido antranílico representado por la siguiente fórmula (3) o una de sus sales químicamente aceptable: en la que R3' representa un grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino que puede tener un grupo protector o un grupo alquilo substituido con un grupo amino que puede tener un grupo protector, para formar de este modo un derivado de carboxi-urea asimétrica representado por la siguiente fórmula (4) o una de sus sales químicamente aceptable: en la que R1, R2 y R3' sin iguales que los definidos anteriormente; (b) convertir el derivado de carboxi-urea asimétrica de Fórmula (4) en un derivado de quinazolinadiona representado por la siguiente fórmula (5) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en presencia de un agente que activa el grupo carboxilo: en la que de R1 a R3' son iguales que los definidos anteriormente; y (c) si se desea, substituir un grupo N-alquilo por el átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno presente en el anillo de quinazolinadiona del derivado de quinazolinadiona de Fórmula (5) usando un agente de N-alquilación y a continuación desproteger el producto resultante, cuando el substituyente R3' está protegido.

Description

Metodo de preparaci6n de derivados de fenilalanina que tienen esqueleto de quinazolinadiona e intermedios para su preparaci6n
Campo tecnico
La presente invenci6n se refiere a un metodo para la preparaci6n de un derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolinadiona, que es un compuesto muy util como farmaco que tiene una actividad inhibidora de la a-4-integrina y como intermedio de los derivados.
Antecedentes de la tecnica
Recientemente, ha habido estudios avanzados de enfermedades inflamatorias, en las que tiene lugar en su patologia el proceso de adhesi6n dependiente de a-4-integrina, tales como artritis reumatoide, enteritis inflamatoria, eritematosa sistemica, esclerosis multiple, sindrome de Sjogren, asma, psoriasis, hiperplasia tumorigenica, metastasis tumoral y rechazo de implantes y por consiguiente, se ha esperado que se debe desarrollar y usar un compuesto que tiene una acci6n inhibidora de la a-4-integrina como agente terapeutico o agente profilactico.
El solicitante de esta invenci6n ha desarrollado una invenci6n que se refiere a un nuevo derivado de fenilalanina que tiene una actividad inhibidora de la a-4-integrina y que seria considerado que es muy util como un agente para tratar
o prevenir una enfermedad inflamatoria, en la que tiene lugar en su patologia el procedimiento de adhesi6n dependiente de a-4-integrina y el solicitante ya ha presentado una solicitud de patente (vease documento de patente 1 especificado a continuaci6n). Esta solicitud de patente, se ha publicado, como metodo para la preparaci6n de tal derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolinadiona, uno que comprende las etapas de aplicar un derivado de fenilalanina sobre una fase s6lida de una resina para construir de este modo un esqueleto de quinazolinadiona con el uso de un intermedio de amida (vease documento de patente 1 especificado a continuaci6n).
Ademas, el solicitante de esta invenci6n ha encontrado asimismo un metodo de producci6n industrialmente favorable de tal derivado y ya ha presentado una solicitud de patente (vease documento de patente 2 especificado a continuaci6n). En esta solicitud de patente, se ha publicado un metodo que comprende las etapas de hacer reaccionar un derivado de acido antranilico cuyo grupo carboxilo esta protegido por medio de un enlace ester con un derivado de fenilalanina y finalmente derivar un derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolinadiona.
Ademas, el solicitante de esta invenci6n ha encontrado un derivado de fenilalanina que tiene un nuevo esqueleto de quinazolinadiona, que muestra una acci6n inhibidora de la a-4-integrina y ya ha presentado una solicitud de patente (Documento de patente 3 especificado a continuaci6n). En esta solicitud de patente, se ha publicado, como metodo de producci6n, un metodo sintetico lineal en fase liquido para constituir su esqueleto en serie.
Sin embargo, aun se desea el desarrollo de un metodo para la preparaci6n de un derivado de fenilalanina que tenga un esqueleto de quinazolinadiona, que sea industrialmente favorable asi como una ruta sintetica adicional que aun no se conoce. Mas especificamente, se desea el desarrollo de un metodo para preparar la misma consiguiendo varias ventajas, por ejemplo, que la ruta sintetica sea convergente; el metodo requiera un pequeno numero de etapas para la preparaci6n de un compuesto final comenzando desde un material de partida; que el metodo requiera un corto periodo de tiempo para la formaci6n del producto final; y que el metodo permita la producci6n del compuesto final con un rendimiento mas alto; y que el compuesto final resultante sea muy puro.
Documento de patente 1: WO 02/16329
Documento de patente 2: WO 2004/74264
Documento de patente 3: WO 2005/61466
Descripcion de la invencion
Por consiguiente, es un objetivo de la presente invenci6n proporcionar un metodo para la preparaci6n de un derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolinadiona, que pueda producir industrial y favorablemente el compuesto deseado con un alto rendimiento.
Es otro objetivo de la presente invenci6n proporcionar un metodo para la preparaci6n de un derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolinadiona, que todavia no se conoce y que se puede industrializar ventajosamente.
Es otro objetivo adicional mas de la presente invenci6n proporcionar un intermedio para uso en la preparaci6n de un derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolinadiona.
La presente invenci6n proporciona de este modo un metodo (un primer metodo de producci6n) para preparar un derivado de fenilalanina que tiene un anillo de quinazolinadiona representado por la siguiente f6rmula (I) o una de
sus sales farmaceuticamente aceptable, que comprende las siguientes etapas (a), (b) y (c):
en la que R1 representa un grupo fenilo que puede tener un substituyente o un grupo piridilo que puede tener un substituyente; R2 representa un grupo alquilo que puede tener un substituyente; R3 representa un grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino o un grupo alquilo substituido con un grupo amino; y R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo o un grupo bencilo que puede tener un substituyente;
(a) hacer reaccionar un derivado de acil fenilalanina representado por la siguiente f6rmula (2) o una de sus sales quimicamente aceptable:
en la que R1 y R2 son iguales que los definidos anteriormente,
con un reactivo que introduce un grupo carbonilo y un derivado de acido antranilico representado por la siguiente f6rmula (3) o una de sus sales quimicamente aceptable:
15 en la que R3' representa un grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino que puede tener un grupo protector o un grupo alquilo substituido con un grupo amino que puede tener un grupo protector,
para formar de este modo un derivado de carboxi-urea asimetrica representado por la siguiente f6rmula (4) o una de sus sales quimicamente aceptable:
en la que R1, R2 y R3' sin iguales que los definidos anteriormente;
(b) convertir el derivado de carboxi-urea asimetrica de F6rmula (4) en un derivado de quinazolinadiona representado por la siguiente f6rmula (5) o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, en presencia de un agente que activa el grupo carboxilo:
en la que de R1 a R3' son iguales que los definidos anteriormente; y
(c) si se desea, substituir un grupo N-alquilo por el atomo de hidr6geno unido al atomo de nitr6geno presente en el anillo de quinazolinadiona del derivado de quinazolinadiona de F6rmula (5) usando un agente de N-alquilaci6n y a continuaci6n desproteger el producto resultante, cuando el substituyente R3' esta protegido.
En la presente invenci6n, el grupo de anillo de quinazolinadiona que aparece en la f6rmula (1) puede estar colocado en posici6n o, m o p del anillo bencenico de la fenilalanina, pero el grupo del anillo esta preferentemente en la posici6n p entre otras.
En la presente invenci6n, los substituyentes del grupo fenilo que puede tener un substituyente y los del grupo piridilo que puede tener un substituyente, representado por R1 pueden ser, por ejemplo, atomos de hal6geno, grupos alquilo, grupos halogenoalquilo (que incluyen grupos perfluoroalquilo), grupos alcoxi, grupos halogenoalcoxi (que incluyen grupos perfluoroalcoxi), grupos alquiltio, grupo nitro, grupos alquilsulfonilamino,, y grupo tetrazolilo. En este sentido, los grupos alquilo como los componentes de estos substituyentes son preferentemente aquellos que tienen de 1 a 6 atomos de carbono y particular y preferentemente de 1 a 3 atomos de carbono. Adicionalmente, el numero de los substituyentes precedentes varia de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3 y pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente usados aqui como substituyentes R1 son los grupos fenilo substituidos con atomos de hal6geno y/o grupos alquilo y sus ejemplos especificos incluyen el grupo 2,6-diclorofenilo, grupo 2,6-dimetilfenilo, grupo 2cloro-6-metil-fenilo, grupo 2-clorofenilo, grupo 2-metilfenilo, grupo 2,4,6-triclorofenilo, grupo 2,4,6-trimetilfenilo y grupo 2,6-dicloro-4-metilfenilo.
En la presente invenci6n, los grupos alquilo de los precedentes grupos alquilo substituidos o sin substituir representados por R2 son preferentemente aquellos que tienen de 1 a 6 atomos de carbono y particular y preferentemente aquellos que tienen de 1 a 3 atomos de carbono.
En R2 que tiene un substituyente, los substituyentes pueden ser, por ejemplo, grupos alquilo inferior-carboniloxi substituidos o sin substituir, grupos alcoxi inferior-carboniloxi substituidos o sin substituir, grupos amino substituidos
o sin substituir, grupos alcoxi inferior, atomos de hal6geno, grupos arilo substituido o sin substituir, grupos heteroarilo substituidos o sin substituir o grupos carbamoilo substituidos o sin substituir.
En este sentido, cuando los substituyentes son grupos alquilo inferior-carboniloxi, grupos alcoxi inferior-carboniloxi, y grupos alcoxi inferior, sus grupos alquilo y alcoxi son preferentemente aquellos que tienen de 1 a 6 atomos de carbono e incluyen los del tipo de cadena, ciclicos, lineales y ramificados.
Ademas, cuando los substituyentes son grupos arilo, el grupo arilo puede ser un grupo hidrocarbonado aromatico de monociclico a diciclico que tiene de 6 a 10 atomos de carbono. Sus ejemplos incluyen grupos fenilo y grupos naftilo. Ademas, cuando los substituyentes son grupos heteroarilo, pueden ser grupos de heteroanillo aromatico de monociclico a triciclico de 5 a 8 miembros que incluyen de 1 a 4 heteroatomos, como atomos que forman el anillo, seleccionados de atomo de oxigeno, atomo de azufre y atomo de nitr6geno. Sus ejemplos especificos incluyen grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidilo, grupo pirazinilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo pirrolilo, grupo isoxazolilo, grupo oxazolilo, grupo isotiazolilo, grupo tiazolilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo tetrazolilo, grupo indolilo, grupo benzimidazolilo, grupo quinolilo, y grupo isoquinolilo. Con relaci6n a esto, los substituyentes para los grupos arilo y heteroarilo pueden ser, por ejemplo, atomos de hal6geno, grupos alcoxi, grupos alquilo, grupo hidroxilo, grupos halogenoalquilo, y grupos halogenoalcoxi. Entre ellos, se usan preferentemente aqui grupo piridilo, grupo furilo y grupo tienilo.
Mientras tanto, si los substituyentes de R2 son grupos alquilo inferior-carboniloxi o grupos alcoxi inferior-carboniloxi, sus substituyentes pueden ser, por ejemplo, grupos alquilo inferior, grupos alquenilo inferior, grupos alcoxi inferior, grupo hidroxilo, grupos amino, y grupos amino substituido cada uno con un grupo alquilo inferior (incluyendo los mono- y di-substituidos). Los preferentemente usados en la presente invenci6n son grupo metilo y grupo etilo entre otros.
Ademas, si los substituyentes de R2 son grupos amino, sus substituyentes pueden ser, por ejemplo, grupos alquilo inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, y grupos alquilsulfonilo inferior. Entre ellos, los preferidos son grupo metilo y grupo etilo. Alternativamente, dos substituyentes se pueden unir para formar un anillo y estos dos grupos pueden
tener intercalados atomos de oxigeno, nitr6geno y/o azufre cuando forman un anillo. Por ejemplo, el grupo amino substituido incluye un grupo amino de tipo anillo tal como grupo 1-piperidinilo, o grupo 4-morfolinilo; un grupo amida de tipo anillo tal como grupo 2-oxo-1-pirrolidinilo; y un grupo urea de tipo anillo tal como un grupo 2-oxoimidazolin-1ilo o grupo 2-oxoimidazolidin-1-ilo.
Ademas, si los substituyentes de R2 son grupos arilo o heteroarilo, sus substituyentes pueden ser, por ejemplo, atomos de hal6geno, grupos alcoxi, grupos alquilo, grupo hidroxilo, grupos halogenoalquilo, y grupos halogenoalcoxi.
Adicionalmente, si los substituyentes de R2 son grupos carbamoilo, sus substituyentes pueden ser, por ejemplo, grupos alquilo inferior, y grupo fenilo, e incluyen los mono- ydi-substituidos.
Ademas, si R2 tiene substituyentes, tales substituyentes preferentemente usados aqui pueden ser, por ejemplo, grupos alquilo inferior-carboniloxi, atomo de cloro, grupo piridilo, grupo furilo, grupo tienilo, y grupos di-alquilo inferior-carbamoilo.
Ademas, en la presente invenci6n, R3' es igual al grupo representado por R3 o un grupo capaz de ser convertido en el ultimo durante los procedimientos de producci6n. Los grupos protectores presentes en R3' son preferentemente aquellos usados actualmente para la protecci6n de grupos amino (Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition), T.W. Green, P.G.M. Wuts, JHON WILEY & SONS, INC., 1999), grupos formilo, grupos alquilcarbonilo, y grupos alcoxicarbonilo, en los que los grupos alquilo y grupos alcoxi son preferentemente aquellos que tienen de 1 a 3 atomos de carbono. Los preferentemente usados aqui incluyen aquellos resistentes a las condiciones basicas y capaces de ser facilmente desprotegidos en condiciones acidas y mas especificamente se usan preferentemente aqui los grupos formilo y el grupot-butoxicarbonilo.
El grupo dialquilamino aqui quiere decir un grupo amino substituido con dos grupos alquilo que tiene cada uno de 1 a 6 atomos de carbono (inclusive grupos amino ciclico), preferentemente un grupo amino o un grupo amino ciclico que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, que esta substituido con dos grupos alquilo que tiene cada uno de 1 a 3 atomos de carbono y sus ejemplos especificos son grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo metiletilamino, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo dipropilamino, grupo metilpropilamino, y grupo etilpropilamino.
El grupo monoalquilamino aqui quiere decir un grupo amino substituido con un solo grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono (inclusive grupos amino que tienen un grupo alquilo ciclico), preferentemente un grupo amino substituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono y sus ejemplos especificos incluyen el grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, y grupo ciclopropilmetilamino.
El grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino usado aqui quiere decir un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y substituido con el mismo grupo dialquilamino descrito anteriormente, preferentemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono y substituido con el mismo grupo dialquilamino descrito anteriormente, y sus ejemplos especificos son grupos metilo, etilo y propilo cada uno substituido con un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo metiletilamino, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo dipropilamino, un grupo metilpropilamino, o un grupo etilpropilamino. Son particular y preferentemente usados aqui el grupo dimetilaminometilo, grupo dietilaminometilo y grupo metiletilaminometilo.
El grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino usado aqui quiere decir un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y substituido con el mismo grupo monoalquilamino descrito anteriormente, preferentemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono y substituido con el mismo grupo monoalquilamino descrito anteriormente, y sus ejemplos especificos son grupos metilo, etilo y propilo cada uno substituido con un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, o un grupo ciclopropilmetilamino. Son particular y preferentemente usados aqui el grupo metilaminometilo, grupo etilaminometilo, grupo metilaminoetilo, y grupo etilaminoetilo.
El grupo alquilo substituido con un grupo amino usado aqui quiere decir un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y substituido con un grupo amino, preferentemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono y substituido con un grupo amino, y sus ejemplos especificos son grupo aminometilo, grupo aminoetilo y grupo aminopropilo.
El grupo alquilo substituido con un grupo alquenilo usado aqui quiere decir un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y substituido con un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono y substituido con un grupo alquenilo que tiene de 2 a 4 atomos de carbono, y sus ejemplos especificos son -CH2CH=CH2 y -CH2CH2CH=CH2.
El grupo alquilo substituido con un grupo alquinilo usado aqui quiere decir un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y substituido con un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono y substituido con un grupo alquinilo que tiene de 2 a 4 atomos de carbono, y sus ejemplos especificos son -CH2C≡CH y -CH2CH2C≡CH.
El grupo alcoxicarbonilo usado aqui quiere decir un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 7 atomos de carbono, preferentemente un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 4 atomos de carbono, y sus ejemplos especificos incluyen el grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, y grupo propiloxicarbonilo.
El grupo alquiltio usado aqui quiere decir un grupo tio substituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, preferentemente un grupo tio substituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono y sus ejemplos especificos incluyen el grupo metiltio, grupo etiltio y grupo propiltio.
El grupo ariltio usado aqui incluye, por ejemplo, los grupos feniltio y naftiltio.
Mas especificamente, R3 preferentemente representa grupos metilaminometilo y etilaminometilo; ademas, en la presente invenci6n, R3 y R3' estan preferentemente situados en la posici6n p con respecto al atomo de nitr6geno que corresponde al grupo amino del acido antranilico.
En la presente invenci6n, R4 preferentemente representa un atomo de hidr6geno o un grupo alquilo. En este aspecto, el grupo alquilo es preferentemente uno que tiene de 1 a 3 atomos de carbono. Adicionalmente, los substituyentes para el grupo bencilo pueden ser, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alcoxi y atomos de hal6geno, pero se prefiere un grupo bencilo libre de cualquier substituyente.
Segun la presente invenci6n, se proporciona, en el primer metodo de producci6n, un compuesto representado por la siguiente f6rmula (3-1) como intermedio para uso en la preparaci6n de derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolinadiona:
en la que R3'' representa un miembro seleccionado del grupo que consiste en grupos dialquilamino, grupos alquilo cada uno substituido con un grupo monoalquilamino, grupos N-alquil-N-formilaminoalquilo, grupos N-alquil-Nalquilcarbonilaminoalquilo, y grupos N-alquil-N-alcoxicarbonilaminoalquilo).
Ademas, se proporcionan, en el primer metodo de producci6n, los compuestos representados por las siguientes f6rmulas o sus sales quimicamente aceptables, como intermedios para uso en la preparaci6n de derivados de fenilalanina que tiene cada uno un esqueleto de quinazolinadiona:
A continuaci6n, el primer metodo de producci6n segun la presente invenci6n se describira aqui a continuaci6n con mas detalle.
El primer metodo de producci6n segun la presente invenci6n se ha completado en base al siguiente hallazgo: Si un compuesto que tiene un grupo carboxilo (grupo COOH) libre de cualquier enlace ester se usa como materia prima para la preparaci6n de un derivado de acido antranilico representado por la f6rmula (3) o una de sus sales quimicamente aceptable, en la que R3' representa un grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino que puede tener un grupo protector, o un grupo alquilo substituido con un grupo amino que puede tener un grupo protector, el rendimiento de la reacci6n se puede mejorar significativamente comparado con el conseguido cuando se usa un compuesto cuyo grupo carboxilo terminal forma un enlace ester como material de partida.
Segun el primer metodo de producci6n, se hace reaccionar primero un derivado de acilfenilalanina representado por la F6rmula (2) o una de sus sales quimicamente aceptable con un reactivo que introduce un grupo carbonilo y un derivado de acido antranilico representado por la F6rmula (3) o una de sus sales quimicamente aceptable, en la etapa (a). En este aspecto, el derivado de acilfenilalanina representado por la f6rmula (2) o una de sus sales quimicamente aceptable se puede preparar, por ejemplo, segun el metodo descrito en el documento de patente 2 o 3, mientras que el derivado de acido antranilico representado por la F6rmula (3) o una de sus sales quimicamente aceptables se puede obtener asimismo, por ejemplo, por hidrolizaci6n de un derivado de ester descrito en el documento de patente 2.
Con respecto a esto, la expresi6n "reactivo que introduce grupo carbonilo" quiere decir uno del que se deriva solo el grupo carbonilo en el grupo at6mico del anillo de quinazolinadiona. Sus ejemplos incluyen 1,1'-carbonildiimidazol (uno de cuyos ejemplos sinteticos se describe en Organic Syntheses Collective Volume V, pp. 201-204, Wiley, New York, 1973), y un ester de cloroformiato. Estos compuestos son conocidos y estan en el mercado y por consiguiente estan comercialmente disponibles.
Ademas, tambien es posible usar aquellos obtenidos cada uno substituyendo otro grupo saliente heteroarilo por el grupo imidazolilo de 1,1'-carbonildiimidazol tal como 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) (en este reactivo, un grupo imidazolilo esta substituido con un triazolilo y el reactivo puede estar comercialmente disponible). Los substituyentes no estan restringidos a grupos imidazolilo y triazolilo y se puede usar cualquier grupo saliente heteroarilo distinto de los especificados anteriormente.
Ademas, tambien usable en la presente invenci6n incluye carbonato de N,N'-disuccinimidilo (DSC) (este reactivo es un reactivo que introduce un grupo carbonilo en el que el grupo N-hidroxisuccinimida sirve como grupo saliente y que puede estar comercialmente disponible).
Los ejemplos de tales esteres de cloroformiato incluyen, pero no estan limitados a, aquellos que tienen de 2 a 10 atomos de carbono tales como cloroformiato de fenilo, cloroformiato de nitrofenilo, cloroformiato de metoxifenilo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de octilo y cloroformiato de bencilo.
Ademas, utilizables aqui como reactivos que introducen grupo carbonilo tambien incluyen, por ejemplo, fosgeno y analogos de fosgeno (tales como trifosgeno).
El reactivo que introduce el grupo carbonilo particularmente preferido usado aqui es 1,1'-carbonildiimidazol. En particular, cuando se usa 1,1'-carbonildiimidazol, se producen subproductos durante la reacci6n solo en un pequena cantidad y su uso es excelente porque la reacci6n proporcionaria un derivado de urea asimetrica deseado con alto rendimiento.
Mientras tanto, el reactivo que introduce grupo carbonilo se usa preferentemente en una cantidad que varia de 0,8 a 1,5 equivalentes molares por mol del compuesto de Formula (2).
La concentraci6n del reactivo en la reacci6n precedente es apropiadamente una aplicable a un procedimiento industrial, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 10 M y deseablemente alrededor de 1,3 M cuando se usa DMF como disolvente de reacci6n, teniendo en consideraci6n las propiedades de flujo de la disoluci6n de reacci6n y de la disoluci6n de recristalizaci6n encontradas cuando se agita.
La reacci6n del compuesto de F6rmula (2) con un reactivo que introduce grupo carbonilo (tal como 1,1'carbonildiimidazol) para formar un derivado de imidazocarbonilo se lleva a cabo a una temperatura que varia preferentemente de alrededor de -40°C hasta el punto de ebullici6n del disolvente de reacci6n usado y la temperatura de reacci6n mas preferentemente varia de alrededor de 0°C a 20°C, desde el punto de vista industrial. Ademas, cuando se forma un derivado de alcoxicarbonilo usando un ester de cloroformiato, la reacci6n se lleva a cabo a una temperatura que varia de alrededor de -40°C al punto de ebullici6n del disolvente de reacci6n usado y la reacci6n se lleva a cabo mas preferentemente a una temperatura que varia de alrededor de 0°C a 40°C, desde el punto de vista industrial. En este caso, la cantidad del reactivo que se va a usar preferentemente varia de 1,0 a 1,1 equivalentes.
Ademas, se prefiere usar el compuesto de F6rmula (3) en una cantidad que varia de 0,8 a 1,2 equivalentes molares por mol de compuesto de F6rmula (2).
Adicionalmente, cuando se usa un ester de cloroformiato como reactivo que introduce grupo carbonilo, la reacci6n se lleva a cabo preferentemente en coexistencia con una base organica. Los ejemplos de tales bases organicas preferentemente usadas aqui son trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
Los disolventes de reacci6n usados en esta reacci6n son, por ejemplo, disolventes organicos que tienen una capacidad apropiada para solubilizar el compuesto de F6rmula (2) (por ejemplo, ester metilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-amino-L-fenilalanina) y sus ejemplos utilizables aqui incluyen N,N-dimetilformamida (DMF), dimetoxietano (DME), dimetilsulf6xido (DMSO), dimetilacetamida (DMA), acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) o sus
mezclas. El uso de N,N-dimetilformamida es particularmente preferido. El tiempo de reacci6n preferentemente varia de alrededor de 1 a 5 horas.
La reacci6n de condensaci6n subsecuente del compuesto de F6rmula (2) convertido en un derivado de imidazocarbonilo o un derivado de alcoxicarbonilo con un acido 2-aminobenzoico substituido de F6rmula (3) se lleva a cabo a una temperatura que varia preferentemente de 0 hasta el punto de ebullici6n del disolvente de reacci6n usado. En particular, la reacci6n se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de cerca de 50°C, dado que la reacci6n que forma urea se puede completar dentro de un tiempo de reacci6n que varia de alrededor de 2 a 3 horas para dar de este modo un derivado carboxilico de urea asimetrica de F6rmula (4) con un alto rendimiento.
En este aspecto, sin embargo, la temperatura de reacci6n y el tiempo de reacci6n no estan restringidos a estos especificos intervalos especificados anteriormente, el tiempo de reacci6n se determina en correlaci6n con la temperatura de reacci6n y se prefiere de este modo dirigir o controlar la disoluci6n de reacci6n por un medio analitico tal como una tecnica de HPLC, desde el punto de vista industrial.
En la reacci6n precedente, el orden de la introducci6n del material de partida y el reactivo no esta restringido a ninguno especifico, pero se prefiere que el compuesto de f6rmula (2) se haga reaccionar primero con un reactivo que introduce el grupo carbonilo para convertir de este modo el anterior en el derivado de imidazocarbonilo o su derivado de alcoxicarbonilo y que el ultimo se haga reaccionar a continuaci6n con un compuesto de F6rmula (3), dado que este metodo permite la consecuci6n de un mas alto rendimiento del producto deseado y la reducci6n de la cantidad de subproductos, comparado con el metodo en el que el compuesto de F6rmula (3) se convierte primero en su derivado de imidazocarbonilo o su derivado de alcoxicarbonilo. En el metodo de producci6n segun la presente invenci6n, sin embargo, el compuesto de F6rmula (3) se puede convertir primero en su derivado de imidazocarbonilo, o el compuesto de F6rmula (2), un reactivo que introduce grupo carbonilo y el compuesto de F6rmula (3) se pueden hacer reaccionar simultaneamente.
En la etapa subsecuente (b), el derivado de carboxi-urea asimetrica resultante de F6rmula (4) se trata con un agente que activa el grupo carboxilo en un disolvente de reacci6n apropiado para formar de este modo un anillo de quinazolinadiona y para formar de este modo un derivado de quinazolinadiona de F6rmula (5).
La expresi6n "agente que activa el grupo carboxilo" usada aqui quiere decir un agente para activar el grupo carboxilo derivado de acido antranilico hasta un grado tal que o hasta un grado mayor, que el grupo carboxilo puede reaccionar con el atomo de nitr6geno derivado de urea intramolecular para formar de este modo un anillo de quinazolinadiona. Mas especificamente, los ejemplos de tales "agentes que activan el grupo carboxilo" incluyen los reactivos listados anteriormente, siendo usado preferentemente aqui 1,1'-carbonildiimidazol.
Adicionalmente, la etapa (b) precedente se lleva llevar a cabo asimismo una vez que se ha aislado el derivado de carboxi-urea asimetrica representado por la F6rmula (4) de la disoluci6n de reacci6n por la tecnica de separaci6n usual tal como cristalizaci6n, pero se prefiere desde el punto de vista industrial llevar a cabo continuamente estas etapas (o la etapa (b) se lleva a cabo sin aislar el intermedio de F6rmula (4)).
Despues de la finalizaci6n de la anterior reacci6n de formaci6n del anillo de quinazolinadiona, se puede anadir un disolvente alcoh6lico al sistema de reacci6n para descomponer de este modo el exceso de 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) o ester de cloroformiato o similares. Como tal disolvente alcoh6lico a anadir, se usa preferentemente metanol y alcohol isopropilico. Ademas, en el caso de que el producto tenga un resto ester en la molecula, la adici6n de un disolvente alcoh6lico puede inducir la aparici6n de una reacci6n de transesterificaci6n y por lo tanto, el disolvente alcoh6lico se debe seleccionar preferentemente en consideraci6n al tipo de ester.
A continuaci6n, en la etapa (c), el atomo de hidr6geno unido al atomo de nitr6geno presente en el anillo de quinazolinadiona de un derivado de quinazolinadiona de F6rmula (5), si se desea, se reemplaza por un grupo Nalquilo usando un agente de N-alquilaci6n y cuando el R3' esta protegido, se retira el grupo protector.
En otras palabras, un derivado de quinazolinadiona en el que R4 en la F6rmula (I) es un grupo alquilo o un grupo bencilo substituido o sin substituir se puede derivar haciendo actuar un agente de N-alquilaci6n sobre el derivado de quinazolinadiona de F6rmula (5) en presencia de una base.
En esta memoria descriptiva, la expresi6n "agente de N-alquilaci6n" quiere decir un reactivo que puede introducir un grupo alquilo en un compuesto sobre su atomo de nitr6geno y sus ejemplos incluyen un haloalcano, alquilsulfonato, un haluro de bencilo que puede tener un substituyente.
En este aspecto, tales haloalcanos y alquilsulfonatos son preferentemente aquellos que tienen de 1 a 10 atomos de carbono. Adicionalmente, son mas preferibles aquellos que tienen de 1 a 6 atomos de carbono y, en particular, aquellos que tienen de 1 a 3 atomos de carbono. Los ejemplos de haloalcanos son yoduro de metilo, y yoduro de etilo, y los ejemplos de alquilsulfonatos son metanosulfonato de metilo, metanosulfonato de etilo, etanosulfonato de metilo, etanosulfonato de etilo, p-toluenosulfonato de metilo, y p-toluenosulfonato de etilo. Ademas, los ejemplos de haluros de bencilo son cloruro de bencilo, y bromuro de bencilo y sus substituyentes pueden ser, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alcoxi y atomos de hal6geno. Mas preferentemente, el agente de N-alquilaci6n es un miembro
seleccionado del grupo que consiste en p-toluenosulfonato de metilo, metanosulfonato de metilo, yoduro de metilo, bromuro de metilo y cloruro de metilo.
Por ejemplo, cuando se prepara un compuesto de F6rmula (I) en el que R4 representa un grupo metilo, se usa preferentemente p-toluenosulfonato de metilo como agente de N-alquilaci6n desde el punto de vista industrial. En otras palabras, el p-toluenosulfonato de metilo tiene un alto punto de ebullici6n comparado con el volatil yoduro de metilo y por consiguiente, se puede manejar facilmente a temperatura ambiente. Ademas, se prefiere ptoluenosulfonato de metilo desde el punto de vista de las propiedades de flujo de la disoluci6n de reacci6n resultante comparado con metanosulfonato de metilo y por consiguiente, es favorable en los procedimientos industriales que estan acompanados de operaciones de transporte de liquidos.
Es suficiente que el disolvente de reacci6n usado en esta etapa pueda disolver al compuesto representado por la f6rmula (5) y que sea un disolvente organico que es estable durante la reacci6n. Los ejemplos de tales disolventes incluyen N,N'-dimetilformamida, y sistemas disolventes mixtos que comprenden N,N'-dimetilformamida y alcoholes, siendo usado preferentemente aqui N,N-dimetilformamida.
La cantidad del agente de N-alquilaci6n que se va a usar apropiadamente varia de 1 a 2 equivalentes molares y preferentemente de 1,0 a 1,2 equivalentes molares en base al compuesto de F6rmula (4) o F6rmula (5), pero la cantidad de reactivo que se va a anadir se puede incrementar o disminuir en consideraci6n al desarrollo de la reacci6n.
Los ejemplos de las bases precedentes incluyen bases inorganicas y bases organicas. Respecto a esto, tales bases inorganicas pueden ser, por ejemplo, sales de metal alcalino (tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, met6xido de sodio y et6xido de sodio) y sales de metal alcalinoterreo (tales como carbonato de calcio y carbonato de magnesio). Ademas, los ejemplos de bases organicas incluyen trietilamina, etanolamina, morfolina, piperidina, diciclohexilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (DBU), y N,N-diisopropil-N-etilamina (DIPEA). Preferentemente, la base es una base inorganica, siendo usada preferentemente aqui carbonato de potasio, entre otras.
La cantidad de base que se va a usar preferentemente varia de 1 a 2 equivalentes molares y mas preferentemente alrededor de 1,5 equivalentes molares, pero su cantidad no esta restringida a tal intervalo especifico y se puede incrementar o disminuir en consideraci6n al desarrollo de la reacci6n.
Ademas, si R3' esta protegido, su desprotecci6n se puede llevar a cabo facilmente segun el metodo usual tal como un metodo que hace uso de condiciones acidas o la tecnica de reducci6n catalitica.
Si el grupo protector es un grupo formilo, un grupo t-butoxicarbonilo, o un grupo acilo (tal como un grupo acetilo o benzoilo), tal grupo protector se puede retirar en condiciones acidas. El grupo formilo y grupo t-butoxicarbonilo se puede retirar inmediatamente en condiciones acidas y por consiguiente, se usan preferentemente como grupos protectores. Los ejemplos de tales acidos utilizables aqui incluyen acido clorhidrico, cloruro de hidr6geno, acido sulfurico, acido metanosulf6nico, acido p-toluenosulf6nico, acido bromhidrico, y bromuro de hidr6geno. Se puede seleccionar cualquier acido apropiado dependiendo de la sal del compuesto finalmente preparado. Por ejemplo, si la sal del compuesto final deseado es hidrocloruro, se prefiere usar acido clorhidrico o cloruro de hidr6geno como tal acido. Los disolventes de reacci6n utilizables aqui incluyen, por ejemplo, dimetilformamida, acetato de isopropilo, acetato de metilo, alcohol isopropilico y metanol, pero se puede inducir una reacci6n de transesterificaci6n en el resto ester de un farmaco original y por lo tanto, se usa preferentemente el alcohol correspondiente o un disolvente de acetato de alquilo.
Ademas, en el caso de tales grupos como el grupo benciloxi, grupo bencilo y grupo benciloxicarbonilo, su desprotecci6n se puede llevar a cabo segun, por ejemplo, la tecnica de reducci6n catalitica.
El derivado de fenilalanina resultante representado por la F6rmula (1) o una de sus sales farmaceuticamente aceptable se puede aislar por la tecnica de separaci6n usual.
En el primer metodo de producci6n, el substituyente R3 que aparece en la F6rmula (1) es preferentemente un grupo metilaminometilo, un grupo etilaminometilo, un grupo dimetilaminometilo o un grupo dietilamimometilo y R3' que aparece en las f6rmulas (3) a (5) es preferentemente un grupo metilo substituido con un grupo metilamino que lleva un grupo protector, un grupo metilo substituido con un grupo etilamino que lleva un grupo protector, un grupo dimetilaminometilo o un grupo dietilaminometilo.
Ademas, se prefiere tambien que R1 que aparece en las F6rmulas (1) a (5) represente un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 2-cloro-6-metilfenilo, un grupo 2-cloro-6-fluorofenilo, un grupo 2,6-difluorofenilo, o un grupo 2-fluoro-6metilfenilo; R4 represente un grupo metilo, o un grupo etilo; y el substituyente sobre el anillo bencenico de fenilalanina este situado en la posici6n p.
Ademas, se prefiere que un compuesto de F6rmula (2) en la que R1 de la F6rmula (2) es un 1,1'-diclorofenilo y R2 es un grupo isopropilo, se haga reaccionar con 1,1'-carbonildiimidazol como agente que introduce un grupo carbonilo
y un compuesto de F6rmula (3) en la que R3' es un grupo N-formil-N-metilaminometilo para formar de este modo acido 2-(3-{4-[2(S)-2-(2,6-diclorobenzoilamino)-2-isopropoxicarboniletil]fenil}ureido)-5-(N-formil-N-metilaminometil)benzoico de F6rmula (4) en la que R1 es un grupo 2,6-diclorofenilo, R2 es un grupo isopropilo, y R3' es un grupo N-formil-N-metil-aminometilo; a continuaci6n, el compuesto resultante se hace reaccionar con 1,1'carbonildiimidazol como agente que activa el grupo carboxilo para convertir de este modo el anterior en ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-{6-(N-formil-N-metilaminometil)quinazolina-2,4-[1H,3H]dion-3-il}-Lfenilalanina, R2 es un grupo isopropilo y R3' es un grupo N-formil-N-metil-aminometilo; subsecuentemente, la Nalquilaci6n del producto resultante se lleva a cabo usando p-toluenosulfonato de metilo para convertir de este modo el producto en ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-(1-metil-6-(N-formil-N-metilaminometil)quinazolina2,4[1H,3H]-dion-3-il)-L-fenilalanina; y finalmente el producto N-alquilado se trata con cloruro de hidr6geno para desproteger de este modo su grupo formilo para dar de este modo ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-(1metil-6-(N-metilaminometil)quinazolina-2,4[1H,3H]dion-3-il)-L-fenilalanina de F6rmula (1) o uno de sus hidrocloruros, en el que R1 es un grupo 2,6-diclorofenilo, R2 es un grupo isopropilo, R3' es un grupo N-metilaminometilo y R4 es un grupo metilo.
En este sentido, la N-alquilaci6n precedente con p-toluenosulfonato de metilo se lleva a cabo preferentemente en condiciones basicas.
La presente invenci6n se describira aqui a continuaci6n con mas detalle con referencia a los siguientes Ejemplos.
EJEMPLO
Lo primero de todo, lo siguiente es la explicaci6n de los metodos de analisis adoptados en los siguientes Ejemplos y materiales de partida usados en ellos.
1. Condiciones para el analisis o similares
(1)
los analisis espectrosc6picos de RMN de 1H y 13C se llevaron a cabo usando el aparato de analisis de RMN de 400 MHz AVANCE disponible de Bruker Company o el aparato de analisis de RMN de 300 MHz disponible de Varian Company, usando como referencia el pico observado para el disolvente utilizado para la medida.
(2)
el analisis por HPLC se llev6 a cabo usando el aparato de la serie LC disponible de Shimadzu Corporation y los datos se procesaron usando software para analisis cromatograficos. Las siguientes son las condiciones para el analisis por HPLC:
Disoluci6n de eluci6n: Disoluci6n A: disoluci6n acuosa que contiene acido trifluoroacetico al 0,1%; Disoluci6n B: disoluci6n de acetonitrilo que contiene acido trifluoroacetico al 0,1%;
Condiciones de gradiente: (disoluci6n A/disoluci6n B) = Inicialmente (90/10) - despues de 25 minutos (10/90) - despues de 30 minutos (10/90);
Caudal: 1,0 ml/min;
Columna usada: columna de gel de silice ODS de fase inversa (ODS-2 disponible de GL Science Company); tamano de la columna: < 4,6 mm (diametro interno) x 150 mm (longitud);
Temperatura de la columna: 40°C; Cantidad de muestra inyectada: 10 1l
(3)
la cromatografia de intercambio i6nico se llev6 a cabo usando DIONEX (DX-120) disponible de Dionex Company, y los datos se analizaron usando software para analisis cromatografico. La disoluci6n eluyente usada era una disoluci6n mixta Na2CO3 1M/ NaHCO3 1M = 9/1.
(4)
El punto de fusi6n de determin6 usando un analizador calorimetrico diferencial de barrido (DSC) (DSC6200 disponible de Seiko-Epolead Company). El recipiente usado era un recipiente sellable SUS o un recipiente sellable simplificado de una lamina de aluminio.
(5)
en la medida espectrosc6pica de masas (MS) se us6 Thermo Quest TSQ700 disponible de Seiko-Epolead Company.
(6)
El analisis espectrosc6pico de masas de alta resoluci6n (HRMS) se llev6 a cabo usando MS700V disponible de JEOL Ltd.
2. Materiales de partida o similares:
Los disolventes y materiales de partida usados en los siguientes ejemplos eran los comercialmente disponibles y se usaron sin ningun pretratamiento a menos que se especifique lo contrario. El ester metilico de 4-amino-Na-(2,6-diclorobenzoil)-L-fenilalanina se sintetiz6 segun el metodo descrito en el documento de patente 2.
Ejemplo 1: Sintesis de acido 2-amino-5-(N-formil-N-metilaminometil)benzoico:
Etapa 1: Sintesis de acido 5-(N-metilaminometil)-2-nitrobenzoico usando DBH/AIN y aislamiento por cristalizaci6n por adici6n de 2-propanol.
A 100 ml de clorobenceno, se anadieron 50 g de acido 5-metil-2-nitrobenzoico y 36,66 g de 1,3-dibromo-5,5dimetilhidantoina (DBH) para formar de este modo una suspensi6n. La suspensi6n resultante se calent6 a 40°C en una atm6sfera de arg6n gaseoso, se anadieron 1,263 g de azobis(2-metilpropionitrilo) (AIBN) a la suspensi6n y a continuaci6n la mezcla se calent6 a 80°C. Despues del paso de una hora, el liquido de reacci6n se enfri6 una vez a 40°C, se le anadieron de nuevo al liquido de reacci6n, 18,33 g de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina y 1,263 g de azobis(2-metilpropionitrilo), y la mezcla resultante se calent6 de nuevo a 80°C. Despues de 2 horas, el liquido de reacci6n se enfri6 a 10°C, mientras se agita el mismo durante la noche, el s6lido insoluble separado de este modo se separ6 por filtraci6n y el ultimo se lav6 con 40 ml de clorobenceno. El filtrado y el liquido de lavado se combinaron y la mezcla resultante se anadi6 gota a gota a 260 ml de una disoluci6n de metilamina/metanol al 40% previamente enfriada a 10°C durante 80 minutos teniendo cuidado para evitar la aparici6n de cualquier exceso de generaci6n de calor. Subsecuentemente, la temperatura del liquido de reacci6n se elev6 hasta 25°C, seguido de agitaci6n. Despues de la confirmaci6n del desarrollo de la reacci6n segun HPLC, el liquido de reacci6n resultante se someti6 a destilaci6n a presi6n reducida (temperatura del bano de agua: 50°C) para concentrar de este modo el liquido hasta la mitad y se anadieron 150 ml de 2-propanol y cristales de siembra al liquido concentrado. La mezcla se agit6 continuamente a 50°C y se le anadieron 100 ml de 2-propanol despues de que el producto deseado fuera separado. La suspensi6n resultante se someti6 de nuevo a destilaci6n a presi6n reducida para concentrar de este modo la suspensi6n, la suspensi6n concentrada se agito a 50°C durante una hora, se enfri6 a 9°C y a continuaci6n se madur6 durante 4 horas. Los cristales formados de este modo se separaron por filtraci6n de la suspensi6n y los cristales en su estado humedo se lavaron con 100 ml de 2-propanol. Los cristales en su estado humedo se secaron de nuevo a 60°C a presi6n reducida para dar de este modo 42,18 g del compuesto del titulo en forma de un s6lido cristalino blanco (rendimiento: 52%).
1H-RMN (400 MHz, D2O): δ 7.98 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.4, 1.9 Hz), 7.44 (d, 1H, J=1.7 Hz), 4.20 (s, 2H),
2.66 (s, 3H); .13C-RMN (100 MHz, D2O): δ 173,89, 145,56, 137,84, 136,83, 130,64, 129,07, 125,37, 51,56, 32,92; Punto de fusi6n (DSC): No se observ6 ningun punto de fusi6n, sino que el compuesto se descompuso (temperatura de inicio de la descomposici6n: 239,6°C); MS (ESI�): m/z 210,8 (MH�), 421,1 (2 MH�); HRMS (FAB): Calculado para C9H11N2O4, m/z 211,0719 (MH�), Encontrado m/z: 211,0723 (MH�)
Metodo 2: Sintesis de acido 5-(N-metilaminometil)-2-nitrobenzoico por bromaci6n por el uso de NBS/BPO y separaci6n de cristales por la adici6n de cloruro de hidr6geno/acetato de etilo:
Se suspendieron, en 25 ml de benceno, 6,12 g de acido 5-metil-2-nitrobenzoico y a continuaci6n se anadieron a la suspensi6n 6,72 g de N-bromosuccinimida (NBS) y 280 mg de per6xido de benzoilo (BPO) que contiene agua al 25%. La atm6sfera del sistema de reacci6n se reemplaz6 con una atm6sfera de arg6n y a continuaci6n la mezcla resultante se agit6 a 80°C durante 3 horas. A continuaci6n, el liquido de reacci6n se enfri6 a 10°C, el liquido de reacci6n se anadi6 gota a gota a 32 ml de una disoluci6n de metilamina al 40% en metanol y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. El liquido de reacci6n se someti6 a destilaci6n a presi6n reducida para reducir el liquido de reacci6n a alrededor de la mitad, y a continuaci6n se anadieron 23,5 ml de cloruro de hidr6geno/acetato de etilo (3M) al liquido de reacci6n. El s6lido precipitado se separ6 por filtraci6n y se lav6 con 50 ml de acetato de etilo. A continuaci6n, el s6lido se sec6 a presi6n reducida para dar de este modo 8,08 g del compuesto del titulo en forma de un s6lido cristalino (en forma de una mezcla con hidrocloruro de metilamina). Las propiedades fisicas determinadas eran casi identicas a las observadas para el mismo compuesto preparado en el Ejemplo de sintesis precedente.
Etapa 2: Sintesis de acido 5-(N-formil-N-metil-aminometil)-2-nitrobenzoico:
A un matraz de 100 ml de volumen de forma de berenjena, se anadieron 4,0 ml de acido f6rmico y 2,7 ml de anhidrido acetico y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente. Subsecuentemente a esto, se anadieron 0,65 g de formiato de sodio y 5,68 g (contenido: 71,7% en peso) de acido 5-(N-metilaminometil)-2-nitrobenzoico a la mezcla precedente en dos porciones y a continuaci6n la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una hora. Despues de la confirmaci6n del desarrollo de la reacci6n por HPLC, se le anadieron 32 ml de agua para separar los cristales y para formar una suspensi6n y a continuaci6n se enfri6 a 9°C y se agit6 durante la noche. El s6lido separado del liquido de reacci6n se separ6 por filtraci6n, se lav6 con agua, se sec6 a presi6n reducida para obtener de este modo 3,95 g del compuesto del titulo en forma de un s6lido cristalino blanco (rendimiento: 87%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): � 8,32 y 8,19 (dos s, 1H), 8,02 y 7,99 (dos d, 1H, J=8,3 Hz), 7,74 y 7,67 (dos d, 1H, J=1,8 Hz), 7,65 y 7,59 (dos dd, 1H, J=8,3, 1,9 Hz), 4,62 y 4,58 (dos s, 2H), 2,90 y 2,66 (dos s, 3H); 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): � 166,11, 166,05, 163,39, 163,32, 147,63, 147,33, 143,18, 143,01, 131,37, 131,23, 128,99, 128,85,
128,08, 128,06, 124,50, 124,41, 51,31, 46,26, 34,18, 29,18; Punto de fusi6n (DSC): 174,8�C; MS (ESI�): m/z 239 (MH�), 477,1 (2 MH�); HRMS (FAB): Calculado para C10H11N2O5, m/z 239,0688 (MH�), Encontrado m/z: 239,0667 (MH�).
Etapa 3: Sintesis de acido 2-amino-5-(N-formil-N-metilaminometil)benzoico:
A un matraz de 100 ml de volumen, de dos bocas, en forma de berenjena, se anadieron 6,98 g (contenido 85,9%) de acido 5-(N-formil-N-metilaminometil)-2-nitrobenzoico y 48 ml de metanol a temperatura ambiente para dar de este modo una suspensi6n y se anadieron a continuaci6n 3,5 ml de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio 6M a la suspensi6n para formar de este modo una disoluci6n (pH: 5,6). Despues de la adici6n de 1,028 g (0,9% en moles con relaci6n al material de partida) de 5% de paladio sobre carbono (producto humedo) anadido a la disoluci6n en una atm6sfera de arg6n gaseoso, la fase gaseosa se reemplaz6 con hidr6geno gaseoso y la mezcla se calent6 a 40°C. Despues de 5 horas, el desarrollo de la reacci6n se confirm6 por HPLC (la desaparici6n del material de partida), se separ6 el catalizador por filtraci6n y el catalizador restante sobre el filtro se lav6 con 18 ml de metanol. El filtrado resultante y el liquido de lavado se combinaron, el disolvente se separ6 por destilaci6n a presi6n reducida a 40°C hasta que la concentraci6n lleg6 a 2 l/kg y a continuaci6n se anadieron 48 ml de agua. Al concentrado resultante se anadieron 11,0 ml de una disoluci6n acuosa de acido clorhidrico 2M a temperatura ambiente para separar de este modo cristales (pH: 2 a 3). La suspensi6n resultante se enfri6 a 9°C, los cristales se separaron por filtraci6n despues de agitar la suspensi6n durante la noche y a continuaci6n los cristales se lavaron con 24 ml de agua. Los cristales resultantes se secaron a presi6n reducida a 60°C para dar de este modo 4,84 g del compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco cristalino (rendimiento: 92%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): � 8,49 (bs, 2H), 8,25 y 8,08 (dos s, 1H), 7,60 y 7,59 (dos d, 1H, J=2,1 Hz), 7,14 y 7,10 (dos dd, 1H, J=8,5, 2,3 Hz), 6,76 y 6,72 (dos d, 1H, J=8,4 Hz), 4,27 (s, 2H), 2,77 y 2,58 (dos s, 3H); 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): � 169,55, 169,52, 162,67, 162,62, 151,24, 151,00, 134,03, 133,65, 131,01, 130,76, 122,60, 122,54, 117,01, 116,88, 109,49, 109,48, 51,75, 46,14, 33,48, 28,60; Punto de fusi6n (DSC): 174,2�C; MS (ESI�): m/z 231,3 (MH�), 417,2 (2 MH�); HRMS (FAB): Calculado para C10H13N2O3, m/z 209,0926 (MH�), Encontrado m/z: 209,0950 (MH�).
Ejemplo 2: Sintesis de acido 2-amino-5-dimetilaminobenzoico
Metodo 1: Sintesis del compuesto del titulo partiendo de acido 5-dimetilamino-2-nitrobenzoico en condiciones basicas segun la reducci6n catalitica:
A 1,0 de acido 5-dimetilamino-2-nitrobenzoico se anadieron 16 ml de metanol y 0,79 ml de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio 6M, a continuaci6n la mezcla se calent6 a 40°C para dar una disoluci6n uniforme. Subsecuentemente, 0,21 g de 5% de paladio sobre carbono (producto humedo) se anadieron a la disoluci6n en una atm6sfera de arg6n gaseoso, y se introdujo hidr6geno en la mezcla para reaccionar de este modo con ella. Despues del paso de 5 horas, el desarrollo de la reacci6n se confirm6 por HPLC, a continuaci6n el catalizador se separ6 por filtraci6n a presi6n reducida y se lav6 con 10 ml de metanol. El filtrado y el liquido de lavado combinados se neutralizaron por la adici6n de 0,79 ml de disoluci6n acuosa de acido clorhidrico 6M (pH: 5,5) y a continuaci6n el disolvente se separ6 por destilaci6n a presi6n reducida para precipitar de este modo un s6lido. A la suspensi6n resultante, se anadi6 10 ml de agua y la mezcla se agit6 a 10°C durante una hora. Los cristales formados de este modo se separaron por filtraci6n a presi6n reducida, se lavaron con 10 ml de agua, y a continuaci6n se secaron a 60°C durante 12 horas a presi6n reducida para dar de este modo 0,56 g del compuesto del titulo en forma de un s6lido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): � 8,21 (bs, 3H), 7,10 (d, 1H, J=2,8 Hz), 6,97 (dd, 1H, J=9,1, 2,8 Hz), 6,70 (d, 1H, J=9,1 Hz), 2,72 (s, 6H); 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): � 168,89, 144,55, 141,61, 123,29, 117,90, 114,78, 110,11, 41,95; MS (ESI�): m/z 181,3 (MH�), (ESI-): m/z 179,2 (M-H-).
Metodo 2: El compuesto del titulo se prepar6 partiendo de dihidrocloruro de ester metilico de acido 2-amino-5dimetilaminobenzoico por medio de hidr6lisis en condiciones basicas:
A 5,0 g de dihidrocloruro de ester metilico de acido 2-amino-5-dimetilaminobenzoico se anadieron 15 ml de agua y 15,6 ml de una disoluci6n acuosa 6M de hidr6xido de sodio y la mezcla resultante se calent6 a 40°C durante 2 horas. Despues de la confirmaci6n del desarrollo de la reacci6n segun HPLC, el sistema de reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente, se anadi6 gota a gota disoluci6n acuosa de acido clorhidrico 6M al sistema de reacci6n para neutralizar de este modo la misma y para separar los cristales (pH 4,9) y a continuaci6n el sistema de reacci6n se agit6 a 10°C durante 2 horas. El s6lido obtenido de este modo se aisl6 por medio de filtraci6n a presi6n reducida, se lav6 con 30 ml de agua y se sec6 a continuaci6n a presi6n reducida a 60°C durante 14 horas para obtener de este modo 3,14 g del compuesto del titulo en forma de un s6lido de color gris. Las propiedades fisicas determinadas eran casi identicas a las observadas para el mismo compuesto preparado en el precedente Ejemplo de sintesis.
Ejemplo 3: Sintesis de acido 2-amino-5-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminometil)benzoico:
Etapa 1: Sintesis de hidrocloruro de acido 5-metilaminometil-2-nitrobenzoico
A 260 ml de benceno se anadieron 29,52 g de acido 5-metil-2-nitrobenzoico, 31,10 g de N-bromosuccinimida y 1,00 g de per6xido de benzoilo y la mezcla resultante se calent6 con agitaci6n a 70°C durante la noche. Despues de la confirmaci6n del desarrollo de la reacci6n segun HPLC, la disoluci6n de reacci6n se enfri6 hasta una temperatura cercana a la temperatura ambiente y a continuaci6n se concentr6 usando un evaporador. Al residuo restante despues de la concentraci6n se anadieron 300 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo para extraer de este modo el producto en la fase organica. La fase organica se lav6 tres veces con 200 ml de agua, se anadi6 una pequena cantidad de sulfato de magnesio a la fase organica para deshidratar la misma y a continuaci6n la fase organica se concentr6 en un evaporador. El producto aceitoso resultante se disolvi6 en 200 ml de una disoluci6n de acetonitrilo y la disoluci6n se anadi6 gota a gota a 400 ml de una disoluci6n de metilamina 2M en THF en un bano de hielo. Despues de la finalizaci6n de la adici6n gota a gota, la mezcla se concentr6 en un evaporador, se anadieron 300 ml de acetato de etilo al residuo resultante y a continuaci6n se anadieron 250 ml de una disoluci6n 4M de cloruro de hidr6geno en acetato de etilo. Los cristales resultantes se separaron por filtraci6n y a continuaci6n se secaron a presi6n reducida para dar de este modo 33,57 g de una mezcla del compuesto del titulo e hidrocloruro de metilamina (relaci6n = 1:3). Esta mezcla se anadi6 a 500 ml de 2-propanol, se calent6 a 70°C con agitaci6n, a continuaci6n se enfri6 gradualmente desde temperatura ambiente hasta 10°C y se recogieron los precipitados resultantes.
Etapa 2: Sintesis de acido 5-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminometil)-2-nitrobenzoico:
A 25 ml de acetonitrilo, se anadieron 2,46 g hidrocloruro de acido 5-metilaminometil-2-nitrobenzoico preparado en la precedente Etapa 1 y se anadieron 2,40 g de dicarbonato de di-terc-butilo y a continuaci6n 3,5 ml de trietilamina y la mezcla resultante se agit6 durante 3 horas a temperatura ambiente. Despues de la confirmaci6n del desarrollo de la reacci6n, la mezcla se concentr6 en un evaporador, el residuo resultante se diluy6 por adici6n de 100 ml de acetato de etilo y se anadieron a continuaci6n al residuo diluido 100 ml de agua y 10 ml de una disoluci6n 2M de hidr6xido de sodio. El producto deseado se extrajo con agua, la fase acuosa se acidific6 debilmente por adici6n de acetato de etilo y una disoluci6n 2M de acido clorhidrico para extraer de este modo el producto deseado en la fase organica. Despues de que se lav6 la fase organica con una disoluci6n acuosa saturada de sal comun, la fase organica se someti6 a un tratamiento de deshidrataci6n con sulfato de sodio, a continuaci6n se concentr6 a sequedad usando un evaporador y se sec6 a presi6n reducida para dar de este modo 2,214 g del compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo claro (rendimiento: 71%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): � 10,76 (bs, 1H), 7,89 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J=7,5 Hz), 4,55 (s, 2H), 2,90 (bs, 3H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 3: Sintesis de acido 2-amino-5-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminometil)benzoico:
A 80 ml de metanol se anadieron 8,3 g de acido 2-amino-5-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminometil)-2-nitrobenzoico preparado en la precedente Etapa 2 y 500 mg de 10% Pd/C (producto humedo), a continuaci6n se introdujo hidr6geno gaseoso en la dispersi6n resultante y la mezcla se agit6 a continuaci6n a temperatura ambiente. Despues de 1,5 horas, se anadi6 adicionalmente 500 mg adicionales de 10% Pd/C a la mezcla y la ultima se agit6 durante 7 horas en una atm6sfera de hidr6geno gaseoso. El catalizador se retir6 por filtraci6n a traves de Celite y la Celite se lav6 con metanol. El filtrado se concentr6 hasta sequedad para dar de este modo el compuesto del titulo.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): � 7,62 (bs, 1H), 7,11 (d, 1H, J=6,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J=8,1 Hz), 4,18 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); MS (ES�): m/z 281,0 (MH�).
Ejemplo 4: Sintesis de ester isopropilico de 4-amino-Na-(2,6-diclorobencil)-L-fenilalanina
Etapa 1: Sintesis de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-nitro-L-fenilalanina:
A 13 ml de acetona se anadieron 10,04 g de p-nitro-L-fenilalanina y 28 ml de agua para formar de este modo una suspensi6n y la ultima se enfri6 en un bano de hielo. A esta suspensi6n, se anadieron alternativamente gota a gota 18,4 ml de una disoluci6n 6M de hidr6xido de sodio y 10,05 g de cloruro de 2,6-diclorobenzoilo de tal manera que el valor del pH de la suspensi6n se mantuvo a un nivel de no menos de 13 a una temperatura de no mas de 15°C. Despues de la finalizaci6n de la adici6n gota a gota, las suspensi6n se agit6 adicionalmente durante 2 horas con enfriamiento en un bano de hielo, a continuaci6n se confirm6 por HPLC el desarrollo de la reacci6n y se anadieron gota a gota 36 ml de una disoluci6n 2M de acido clorhidrico teniendo cuidado de evitar cualquier excesiva generaci6n de calor. La suspensi6n que contiene la materia s6lida separada se agit6 a 10°C durante la noche, los precipitados se aislaron por medio de filtraci6n y a continuaci6n se secaron a presi6n reducida a 60°C para obtener de este modo 17,32 g del compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco cristalino (rendimiento: 95%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): � 9,13 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,16 (m, 2H), 7,59 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,42 (m, 3H), 4,79 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,06 (m, 1H); 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): � 172,08, 163,56, 146,50, 146,00, 136,18, 131,33, 131,19, 130,88, 128,19, 123,37, 93,39, 52,98, 36,55; Punto de fusi6n (DSC): 220,6�C; MS (ESI�, m/z): 383,0 (MH�), 385,1 (MH�).
Etapa 2: Sintesis de ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-nitro-L-fenilalanina:
Metodo 1: Reacci6n de esterificaci6n con acido metanosulf6nico y aislamiento/secado:
En 359 ml de 2-propanol se suspendieron 35,90 g de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-nitro-L-fenilalanina preparada en el precedente metodo y se anadieron a la suspensi6n 6,0 ml de acido metanosulf6nico. Despues de agitar la suspensi6n a 60°C durante 19 horas, se enfri6 a temperatura ambiente y los cristales resultantes se recuperaron por filtraci6n. Los cristales humedos resultantes se secaron a presi6n reducida a 60°C para dar de este modo 38,29 g del compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco cristalino (rendimiento: 96%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): � 9,21 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,16 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,46-7,38 (m, 3H), 4,95 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 1,22 (d, 3H, J=6,2 Hz), 1,18 (d, 3H, J=6,2 Hz); 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): � 170,05, 163,50, 146,54, 145,63, 136,03, 131,31, 131,28, 130,91, 128,22, 123,38, 68,67, 53,13, 36,38, 21,71, 21,65; Punto de fusi6n (DSC): 188,2�C; MS (ESI�, m/z): 425,1 (MH�), 427,0 (MH�).
Metodo 2: Relaci6n de la reacci6n de esterificaci6n con acido metanosulf6nico con la subsecuente etapa por eliminaci6n de la etapa de secado:
A 150 ml de 2-propanol se anadieron 14,92 g de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-nitro-L-fenilalanina a temperatura ambiente para dar de este modo una suspensi6n. A la suspensi6n se anadieron 2,5 ml de acido metanosulf6nico, la mezcla resultante se calent6 con agitaci6n a 65°C durante 16 horas. Despues de la confirmaci6n del desarrollo de la reacci6n segun HPLC, la disoluci6n de reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente y el s6lido precipitado se aisl6 por medio de precipitaci6n. Los cristales se lavaron con 75 ml de 2-propanol para dar de este modo el compuesto del titulo en forma de cristales blancos humedos. Los cristales humedos se usaron en la etapa subsecuente (una reacci6n de reducci6n del grupo nitro) sin secar los mismos.
Etapa 3: Sintesis de ester isopropilico de 4-amino-Na-(2,6-diclorobenzoil)-L-fenilalanina:
A 80 ml de tetrahidrofurano se anadieron 31,3 g (contenido: alrededor de 50% en peso) de los cristales humedos de ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-nitro-L-fenilalanina a temperatura ambiente en una atm6sfera de hidr6geno gaseoso y la mezcla se agit6 a continuaci6n. A la mezcla se le anadieron 80 ml de 2-propanol y 0,86 g de
3% de Pt-S/C (producto humedo obtenido aplicando platino sobre carbono y a continuaci6n envenenando el mismo con azufre), a continuaci6n se introdujo hidr6geno gaseoso en el sistema de reacci6n y el sistema de reacci6n se agit6 a presi6n normal. El sistema de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante la noche tal como estaba, y a continuaci6n se retir6 el catalizador de la disoluci6n de reacci6n por filtraci6n a traves de Celite despues de la 5 confirmaci6n del desarrollo de la reacci6n segun HPLC. El filtrado resultante (cantidad inicial de 178 g) se concentr6 destilando el disolvente a presi6n reducida hasta que la cantidad de filtrado lleg6 a 91 g y se anadieron 40 ml de 2propanol al concentrado para ajustar de este modo la concentraci6n del condensado. A este liquido cuya concentraci6n habia sido ajustada se le anadi6 gota a gota 150 ml de agua a temperatura ambiente para separar de este modo un s6lido cristalino y la suspensi6n resultante se mantuvo a una temperatura de no mas de 10°C durante
10 la noche. Los cristales resultantes se separaron por filtraci6n, se lavaron con 100 ml de agua y los cristales humedos resultantes se secaron a 60°C a presi6n reducida para dar de este modo 13,16 g del compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco cristalino (rendimiento total de estas dos etapas: 86%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): � 9,10 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,47-7,38 (m, 3H), 6,90 (d, 2H, J=8,2 Hz), 6,46 (d, 2H, J=8,3 Hz), 4,95-4,80 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,19 (d, 3H, J=6,2 Hz), 1,12 (d, 3H, J=6,2 Hz); 13C
15 RMN (100 MHz, DMSO-d6): � 170,63, 163,54, 147,33, 136,33, 131,47, 131,12, 129,77, 128,15, 123,76, 113,90, 68,09, 54,57, 36,39, 21,75, 21,61; Punto de fusi6n (DSC): 115,3°C; MS (ESI�, m/z): 395,0 (MH�), 397,1 (MH�).
Ejemplo 5: Sintesis de hidrocloruro de ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-{1-metil-6-(N-metilaminometil)quinazolina-2,4[1H,3H]dion-3-il}-L-fenilalanina por medio de un intermedio usando un grupo formilo como grupo protector:
Etapa 1: Sintesis de ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-{6-(N-formil-N-metilaminometil)-quinazolina2,4[1H,3H]dion-3-il}-L-fenilalanina:
A 7,6 l de N,N-dimetilformamida se anadieron 1,74 kg de 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) en una corriente de nitr6geno
25 gaseoso y la mezcla se enfri6 a 5°C. Se introdujeron en esta disoluci6n 4,00 kg de ester isopropilico de 4-amino-Na(2,6-diclorobenzoil)-L-fenilalanina en tres porciones teniendo cuidado de evitar cualquier generaci6n en exceso de calor. Subsecuentemente, la mezcla resultante se agit6 a una temperatura que variaba de 5 a 10°C durante 1,5 horas, se anadieron a continuaci6n 2,11 kg de acido 2-amino-5-(N-formil-N-metilaminometil)benzoico a la mezcla,
seguido de agitaci6n con calentamiento a 60°C durante una hora. Despues de la confirmaci6n del desarrollo de la reacci6n de formaci6n del enlace de urea por HPLC, el liquido de reacci6n se enfri6 a 15°C, se anadieron 1,99 kg de 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) en tres porciones teniendo cuidado de evitar la aparici6n de cualquier espuma y la mezcla resultante se agit6 a 60°C. Despues de la confirmaci6n del desarrollo de la reacci6n de formaci6n del anillo de quinazolinadiona por HPLC, se anadieron 32 l de 2-propanol gota a gota al liquido de reacci6n a 50°C y a continuaci6n se le anadieron 2 g de cristales de semillas. La suspensi6n resultante que contiene el producto se enfri6 a 25°C y se anadieron gota a gota adicionalmente unos 40,01 l adicionales de 2-propanol.
Despues de que la suspensi6n se madur6 a una temperatura que variaba de 10 a 15°C durante la noche, el s6lido cristalino formado de este modo se separ6 por filtraci6n usando una centrifuga y la torta resultante se lav6 con 8 l de 2-propanol. La torta se sec6 a 70°C a presi6n reducida y de este modo obtener 5,45 kg del compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco cristalino (rendimiento: 88%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): � 11,53 (bs, 1H), 9,24 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,33 y 8,15 (dos s, 1H), 7,86 y 7,81 (dos d, 1H, J=1,8 Hz), 7,61 y 7,56 (dos dd, 1H, J=8,3, 1,9 Hz), 7,48-7,36 (m, 5H), 7,26-7,18 (m, 3H), 4,95 (septete, 1H, J=6,2 Hz), 4,76 (ddd, 1H, J=9,8, 8,2, 5,4 Hz), 4,50 y 4,48 (dos s, 2H), 3,18 (dd, 1H, J=5,2, 14,0 Hz), 3,01 (dd, 1H, J=14,0, 9,9 Hz), 2,83 y 2,62 (dos s, 3H), 1,23 (d, 3H, J=6,2 Hz), 1,19 (d, 3H, J=6,2 Hz); 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): � 170,51, 163,67, 162,99, 162,92, 162,21, 150,29, 139,52, 139,25, 137,12, 136,25, 135,14, 134,95, 134,27, 131,61, 131,32, 131,23, 131,14, 129,75, 128,93, 128,13, 126,98, 126,96, 115,92, 115,82, 114,53, 114,48, 68,51, 53,77, 51,52, 46,12, 36,44, 33,71, 28,80, 21,76, 21,68; Punto de fusi6n (DSC): 185,8�C; MS (ESI�): m/z 611 (MH�) y 633,1 (M�Na); (ESI�): m/z 609,1 (M�H�); MS (FAB): m/z 611,0 (MH�); HRMS (FAB): Calculado para C30H29Cl2N4O6, m/z 611,1464 (MH�), Encontrado m/z: 611,1461 (MH�).
En este sentido, el derivado de urea asimetrica que no se aisla en esta etapa se puede aislar segun el metodo descrito en otro Ejemplo.
Etapa 2: Sintesis de ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-{1-metil-6-(N-formil-N-metilaminometil)quinazolina-2,4[1H,3H]dion-3-il}-L-fenilalanina:
Se anadieron a 21,26 l de N,N-dimetilformamida (DMF), 5,445 kg de ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4{6-(N-formil-N-metilaminometil)-quinazolina-2,4[1H,3H]dion-3-il}-L-fenilalanina, la mezcla resultante se agit6 a 23°C y en una corriente de nitr6geno gaseoso para disolver el compuesto de ester de isopropilo. A continuaci6n se anadieron 2,46 kg de carbonato de potasio y 2,491 kg de p-toluenosulfonato de metilo a la disoluci6n resultante y la mezcla se agit6 con calentamiento a de 55 a 65°C. Despues de la confirmaci6n del desarrollo de la reacci6n de Nmetilaci6n por HPLC se anadieron 2,14 kg de acido acetico a la mezcla y subsecuentemente la mezcla se agit6 con calentamiento a 50°C durante una hora. A la disoluci6n de reacci6n se anadi6 gota a gota 10,9 l de agua, seguido de la adici6n de 6 g de cristales de semilla y agitaci6n de la mezcla a 50°C durante 2 horas. A la suspensi6n resultante se anadi6 adicionalmente 10,9 l de agua, la mezcla se enfri6 a 25°C y se agit6 durante la noche. Los precipitados obtenidos de este modo se recuperaron por la filtraci6n usando una centrifuga y la torta resultante se lav6 con 21,8 kg de agua. Los cristales humedos resultantes se secaron a presi6n reducida a 60°C para dar de este modo 5,235 kg del compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco cristalino (rendimiento: 94%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): � 9,25 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,36 y 8,16 (dos s, 1H), 7,97 y 7,92 (dos d, 1H, J=2,2 Hz), 7,73 y 7,67 (dos dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz), 7,53 y 7,50 (dos d, 1H, J=8,7 Hz), 7,47-7,37 (m, 5H), 7,20 (dd, 2H, J=8,4, 2,4 Hz), 4,95 (septete, 1H, J=6,2 Hz), 4,77 (ddd, 1H, J=9,9, 8,1, 5,2 Hz), 4,55 y 4,53 (dos s, 2H), 3,53 y 3,52 (dos s, 3H), 3,19 (dd, 1H, J=14,1, 5,2 Hz), 3,02 (dd, 1H, J=14,2, 10,0 Hz), 2,84 y 2,63 (dos s, 3H), 1,23 (d, 3H, J=6,2 Hz), 1,19 (d, 3H, J=6,2 Hz); 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): � 170,54, 163,71, 163,02, 162,94, 161,38, 150,57, 140,47, 140,20, 137,20, 136,27, 135,30, 135,13, 134,82, 131,64, 131,61, 131,54, 131,12, 129,84, 128,75, 128,10, 127,34, 127,30, 115,65, 115,59, 115,40, 115,28, 68,54, 53,75, 51,31, 45,97, 36,47, 33,77, 30,93, 30,90, 28,84, 21,75, 21,68; Punto de fusi6n (DSC): 118,1�C; MS (ESI): m/z 625,1 (MH�); MS (FAB): m/z 625,1 (MH�); HRMS (FAB): Calculado para C31H31Cl2N4O6, m/z 625,1635 (MH�), Encontrado m/z: 625,1621 (MH�).
Etapa 3: Sintesis de hidrocloruro de ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-{1-metil-6-(N-metilaminometil)quinazolina-2,4[1H,3H]dion-3-il}-L-fenilalanina:
A 61,67 l de 2-propanol se anadieron 5,226 kg de ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-{1-metil-6-(N-formilN-metilaminometil)-quinazolina-2,4[1H,3H]dion-3-il}-L-fenilalanina para formar de este modo una suspensi6n y la suspensi6n resultante se enfri6 a 10°C y se agit6 en una corriente de nitr6geno gaseoso. Se anadi6 gota a gota cloruro de acetilo (10,00 kg) a esta suspensi6n durante una hora teniendo cuidado para evitar cualquier generaci6n en exceso de calor, a continuaci6n se anadieron 37,67 l de acetato de isopropilo a la suspensi6n y la mezcla resultante se calent6 con agitaci6n a 70°C durante 24 horas. Despues de la confirmaci6n del desarrollo de la reacci6n por HPLC, la suspensi6n se enfri6 a 25°C y se agit6 durante 19 horas. Los precipitados resultantes se recuperaron por la filtraci6n usando una centrifuga y la torta resultante se lav6 con 20,90 l de 2-propanol. Los cristales humedos resultantes se secaron a presi6n reducida a 75°C para dar de este modo 5,159 kg del compuesto del titulo en forma de s6lido blanco cristalino (rendimiento: 95%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): � 9,45 (bs, 2H), 9,26 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,23 (d, 1H, J=2,1 Hz), 8,02 (dd, 1H, J=2,0, 8,7 Hz), 7,58 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,38-7,47 (m, 5H), 7,21 (d, 2H, J=8,3 Hz), 4,95 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,21 (bs, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,19 (dd, 1H, J=5,2, 14,1 Hz), 3,02 (dd, 1H, J=10,0, 14,0 Hz), 2,52 (s, 3H), 1,23 (d, 3H, J=6,2 Hz), 1,19 (d, 3H, J=6,2 Hz); 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): � 170,54, 163,71, 161,26, 150,59, 141,17, 137,45, 137,25, 136,22, 134,75, 131,60, 131,19, 130,09, 129,88, 128,73, 128,13, 126,68, 115,47, 115,27, 68,55, 53,76, 50,18, 36,44, 31,94, 31,05, 21,77, 21,70; Punto de fusi6n (DSC): 254-258�C; MS (ESI): m/z 597,2 (MH�); MS (FAB): m/z 597,1 (MH�); HRMS (FAB): Calculado para C30H31Cl2N4O5, m/z 597,1672 (MH�), Encontrado m/z: 597,1691 (MH�).
Ejemplo comparativo 1: Sintesis de ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-{6-(N-formil-N-metilaminometil)quinazolina-2,4[1H,3H]dion-3-il}-L-fenilalanina (Reacci6n que usa un ester de acido antranilico substituido):
A 3,6 ml de N,N-dimetilformamida, se anadieron 0,79 g de N,N'-carbonildiimidazol (CDI) en una corriente de nitr6geno gaseoso para formar una suspensi6n y la ultima se enfri6 a 5°C. A este liquido disuelto se anadieron 1,8 g de ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-amino-L-fenilalanina en dos porciones teniendo cuidado para evitar cualquier generaci6n en exceso de calor. A continuaci6n la mezcla resultante se agit6 a 10°C durante una hora, se le anadieron 1,01 g de 2-amino-5-(N-formil-N-metilaminometil)benzoato de metilo y la mezcla se agit6 a 60°C durante 6 horas. Despues de confirmar la desaparici6n del material de partida por HPLC el liquido de reacci6n se enfri6 a 50°C, se le anadieron 14,4 ml de 2-propanol, se anadieron tambien cristales de siembra para precipitar de este modo el producto deseado. A esta suspensi6n, se anadi6 gota a gota 18 ml de 2-propanol, la mezcla se enfri6 a 10°C y se agit6 durante la noche.
El s6lido formado de este modo se aisl6 por filtraci6n a presi6n reducida, se lav6 con 3,6 ml de 2-propanol, y a continuaci6n se sec6 a 60°C a presi6n reducida para dar de este modo 1,52 g (rendimiento: 55%) del compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco cristalino. Se encontr6 que las propiedades fisicas del compuesto resultante eran acordes a las observadas para el compuesto preparado en la etapa 1 del Ejemplo 5.
Ejemplo 6: Sintesis de ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-{6-(N-formil-N-metilaminometil)-quinazolina2,4[1H,3H]dion-3-il}-L-fenilalanina:
Etapa 1: Sintesis de acido 2-(3-{4-[2(S)-2-(2,6-diclorobenzoilamino)-2-isopropoxicarboniletil]fenil}ureido)-5-N-formilN-metilaminometil)benzoico:
Se suspendieron, en 3,8 ml de N,N-dimetilformamida, 0,86 g de 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) y la suspensi6n resultante se enfri6 a 10°C. Se introdujeron en esta suspensi6n, 1,90 g de ester isopropilico de 4-amino-Na-(2,6-diclorobenzoil)-L-fenilalanina, la mezcla resultante se agit6 a 10°C durante una hora, se anadieron 1,0 g de acido 2amino-5-(N-formil-N-metilaminoetil)benzoico a la mezcla, seguido de agitaci6n a 60°C durante 2 horas. A continuaci6n, se anadieron a la mezcla 7,6 ml de agua, 1,0 ml de una disoluci6n acuosa 6M de acido clorhidrico y 1,0 ml de una disoluci6n acuosa 6M de hidr6xido de sodio a temperatura ambiente. Esta disoluci6n se anadi6 gradualmente gota a gota a otro matraz de forma de berenjena lleno con 3,8 ml de agua y 1,1 ml de disoluci6n acuosa 6M de acido clorhidrico para separar de este modo la materia s6lida y los s6lidos formados de este modo se separaron por filtraci6n con succi6n. Despues de que el s6lido se lavara con 10 ml de agua, se sec6 a presi6n reducida a 70°C durante 2 horas para dar de este modo 3,02 g del compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco cristalino.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): � 10,41 y 10,37 (dos s, 1H), 9,76 y 9,74 (dos s, 1H), 9,17 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,46-8,31 (m, 1H), 8,31 y 8,14 (dos s, 1H), 7,84 y 7,82 (dos d, 1H, J=2,1 Hz), 7,48-7,37 (m, 6H), 7,19 (d, 2H, J=8,6 Hz), 4,92 (septete, 1H, J=6,2 Hz), 4,69-4,61 (m, 1H), 4,43 y 4,41 (dos s, 2H), 3,04 (dd, 1H, J=5,7 y 14,2 Hz), 2,90 (dd, 1H, J=9,2, 14,0 Hz), 2,83 y 2,63 (dos s, 3H), 1,21 (d, 3H, J=6,2 Hz), 1,15 (d, 3H, J=6,2 Hz); MS (ESI�): m/z 629,2 (M-H-).
Etapa 2: Sintesis de ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-{6-(N-formil-N-metilaminometil)-quinazolina2,4[1H,3H]dion-3-il}-L-fenilalanina:
Se anadieron 0,63 ml de acido N,N-dimetilformamida a 500 mg de 2-(3-{4-[2(S)-2-(2,6-diclorobenzoilamino)-2isopropoxicarboniletil]fenil}ureido)-5-(N-formil-N-metilaminometil)benzoico para dar una disoluci6n uniforme, a continuaci6n se anadieron 287 mg de 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) a la disoluci6n, la mezcla resultante se calent6 a 60°C y se agit6 durante 3 horas. Despues de que la disoluci6n de reacci6n se enfriara a 50°C se anadieron 3,15 ml de 2-propanol y a continuaci6n se le anadieron cristales de semilla para separar de este modo el s6lido. Ademas, se anadieron gota a gota 2,52 ml de 2-propanol a la suspensi6n, seguido del enfriamiento de la misma a 10°C y de su agitaci6n durante la noche. El s6lido separado de este modo se retir6 por filtraci6n a presi6n reducida, la torta resultante se lav6 con 2 ml de 2-propanol y a continuaci6n se sec6 a 70°C a presi6n reducida para dar de este modo 375 mg del producto deseado en forma de un s6lido blanco. Se encontr6 que las propiedades fisicas del compuesto resultante eran acordes a las observadas para el compuesto preparado en la etapa 1del Ejemplo 5.
Ejemplo 7 (referencia): Sintesis de ester metilico de acido 2-amino-5-(N-formil-N-metilaminometil)benzoico:
Etapa 1: Sintesis de ester metilico de acido 5-(N-formil-N-metilaminometil)-2-nitrobenzoico:
Se disolvieron, en 6,8 ml de N,N-dimetilformamida, 3,40 g de acido 5-(N-formil-N-metilaminometil)-2-nitrobenzoico, a continuaci6n se anadieron a la disoluci6n 3,94 g de carbonato de potasio y 1,77 ml de yoduro de metilo y a continuaci6n la disoluci6n se agit6 a una temperatura que varia de 20 a 30°C durante 4 horas. Despues de la confirmaci6n de la desaparici6n del material de partida por HPLC, se anadieron 20,5 ml de agua y 34 ml de acetato
5 de etilo a la disoluci6n de reacci6n. La fase organica se separ6 de la fase acuosa, seguido de su concentraci6n para dar 4,47 g del compuesto deseado en forma de un producto en bruto (estado aceitoso)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): � 8,31 y 8,19 (dos s, 1H), 8,11 y 8,08 (dos d, 1H, J=8,2 Hz), 7,78-7,61 (m, 2H), 4,63 y 4,58 (dos s, 2H), 3,86 y 3,85 (dos s, 3H), 2,89 y 2,65 (dos s, 3H).
Etapa 2: Sintesis de ester metilico de acido 2-amino-5-(N-formil-N-metilaminometil)benzoico:
10 Se disolvieron, en 34 ml de metanol, 4,47 g del producto en bruto de ester metilico de acido 5-(N-formil-Nmetilaminometil)-2-nitrobenzoico preparado en la etapa 1, se anadi6 a la disoluci6n 5% de Pd/C (producto humedo) en una atm6sfera de arg6n gaseoso y a continuaci6n se introdujo hidr6geno gaseoso en el recipiente de reacci6n. El sistema de reacci6n se agit6 a una temperatura de reacci6n de 40°C durante 8 horas, el hidr6geno gaseoso se reemplaz6 con arg6n gaseoso, se anadieron a continuaci6n 14 ml de metanol al sistema de reacci6n y su
15 temperatura se elev6 hasta 55°C. El catalizador de Pd/C se retir6 por filtraci6n a presi6n reducida, el catalizador se lav6 con 25 ml de metanol y el filtrado resultante y el liquido de lavado se mantuvieron a una temperatura de 40°C. Se le anadi6 agua (31ml) gota a gota para separar de este modo s6lido y la suspensi6n resultante se agit6 a 10°C durante la noche. El s6lido resultante se separ6 de la suspensi6n por filtraci6n a presi6n reducida, se lav6 con 7 ml de agua y se sec6 a continuaci6n a presi6n reducida a 70°C durante 5 horas para dar 2,53 g del compuesto del titulo
20 en forma de un s6lido blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): � 8,26 y 8,10 (dos s, 1H), 7,62 y 7,60 (dos d, 1H, J=2,2 Hz), 7,17 y 7,14 (dos dd, 1H, J=2,2, 8,6 Hz), 6,80 y 6,77 (dos d, 1H, J=8,6 Hz), 6,71 y 6,67 (dos bs, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,80 y 3,79 (dos s, 3H), 2,78 y 2,59 (dos s, 3H); MS (ESI�): m/z 223,3 (MH�), 245,2 (M�Na).

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para preparar un derivado de fenilalanina que tiene un anillo de quinazolinadiona representado por la siguiente f6rmula (1) o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, que comprende las siguientes etapas (a), (b) y (c):
    en la que R1 representa un grupo fenilo que puede tener un substituyente o un grupo piridilo que puede tener un substituyente; R2 representa un grupo alquilo que puede tener un substituyente; R3 representa un grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino o un grupo alquilo substituido con un grupo amino; y R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo o un grupo bencilo que
    10 puede tener un substituyente;
    (a) hacer reaccionar un derivado de acilfenilalanina representado por la siguiente f6rmula (2) o una de sus sales quimicamente aceptable:
    en la que R1 y R2 son iguales que los definidos anteriormente,
    15 con un reactivo que introduce un grupo carbonilo y un derivado de acido antranilico representado por la siguiente f6rmula (3) o una de sus sales quimicamente aceptable:
    en la que R3' representa un grupo alquilo substituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo substituido con un grupo monoalquilamino que puede tener un grupo protector o un grupo alquilo substituido con un grupo amino que 20 puede tener un grupo protector,
    para formar de este modo un derivado de carboxi-urea asimetrica representado por la siguiente f6rmula (4) o una de sus sales quimicamente aceptable:
    en la que R1, R2 y R3' sin iguales que los definidos anteriormente;
    25 (b) convertir el derivado de carboxi-urea asimetrica de F6rmula (4) en un derivado de quinazolinadiona representado por la siguiente f6rmula (5) o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, en presencia de un agente que activa el grupo carboxilo:
    en la que de R1 a R3' son iguales que los definidos anteriormente; y
    (c) si se desea, substituir un grupo N-alquilo por el atomo de hidr6geno unido al atomo de nitr6geno presente en el anillo de quinazolinadiona del derivado de quinazolinadiona de F6rmula (5) usando un agente de N-alquilaci6n y a continuaci6n desproteger el producto resultante, cuando el substituyente R3' esta protegido.
  2. 2.
    El metodo como se expone en la reivindicaci6n 1, en el que R3 que aparece en la F6rmula (1) es un grupo metilaminometilo, un grupo etilaminometilo o un grupo dimetilaminometilo; R3' que aparece en las F6rmulas (3) a (5) es un grupo metilo substituido con un grupo metilamino que tiene un grupo protector, un grupo metilo substituido con un grupo etilamino que tiene un grupo protector, un grupo dimetilaminometilo o un grupo dietilaminometilo.
  3. 3.
    El metodo como se expone en la reivindicaci6n 1 o 2, en el que, en las F6rmulas (1) a (5), R1 es un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 2-cloro-6-metilfenilo, un grupo 2-cloro-6-fluorofenilo, un grupo 2,6-difluorofenilo o un grupo 2-fluoro-6-metilfenilo; R4 representa un grupo metilo o un grupo etilo; y el substituyente presente en el anillo bencenico de la fenilalanina esta presente en la posici6n p del anillo.
  4. 4.
    El metodo como se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el reactivo que introduce el grupo carbonilo es 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonilditriazol o un ester de cloroformiato.
  5. 5.
    El metodo como se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente que activa el grupo carboxilo es 1,1'-carbonildiimidazol, un ester de cloroformiato, un cloruro de acido alquilsulf6nico, N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
  6. 6.
    El metodo como se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente de Nalquilaci6n es p-toluenosulfonato de metilo, metanosulfonato de metilo, yoduro de metilo, bromuro de metilo, o cloruro de metilo.
  7. 7.
    El metodo como se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de F6rmula (2) se hace reaccionar primero con el reactivo que introduce el grupo carbonilo y a continuaci6n el producto resultante se hace reaccionar con el compuesto de F6rmula (3).
  8. 8.
    El metodo como se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la etapa subsecuente se lleva a cabo sin aislar el compuesto de F6rmula (4).
  9. 9.
    El metodo como se expone en la reivindicaci6n 1, en el que un compuesto de F6rmula (2) en la que R1 de la f6rmula (2) es un grupo 2,6-diclorofenilo y R2 es un grupo isopropilo, se hace reaccionar con 1,1'carbonildiimidazol como reactivo que introduce el grupo carbonilo y un compuesto de F6rmula (3) en la que R3' es un grupo N-formil-N-metilaminometilo para formar de este modo acido 2-(3-{4-[2(S)-2-(2,6-diclorobenzoilamino)-2isopropoxicarboniletil]-fenil}-ureido)-5-(N-formil-N-metilaminometil)benzoico de F6rmula (4) en la que R1 es un grupo 2,6-diclorofenilo, R2 es un grupo isopropilo, y R3' es un grupo N-formil-N-metilaminometilo; a continuaci6n el compuesto resultante se hace reaccionar con 1,1'-carbonildiimidazol como agente que activa el grupo carboxilo para convertir de este modo el anterior en ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)4-{6-(N-formil-N-metilaminometil)quinazolina-2,4[1H,3H]-dion-3-il}-L-fenilalanina de F6rmula (5) en la que R1 es un grupo 2,6-diclorofenilo, R2 es un grupo isopropilo y R3' es un grupo N-formil-N-metilaminometilo; subsecuentemente se lleva a cabo la N-alquilaci6n del producto resultante usando p-toluenosulfato de metilo para convertir de este modo el producto en ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-{1-metil-6-(N-formil-N-metilaminometil)-quinazolina-2,4[1H,3H]-dion-3-il}-Lfenilalanina; y finalmente el producto N-alquilado se trata con cloruro de hidr6geno para desproteger de este modo su grupo formilo para dar de este modo ester isopropilico de Na-(2,6-diclorobenzoil)-4-{1-metil-6-(N-metilaminometil)quinazolina-2,4[1H,3H]-dion-3-il}-L-fenilalanina de F6rmula (1) o uno de sus hidrocloruros, en la que R1 es un grupo 2,6-diclorofenilo, R2 es un grupo isopropilo, R3' es un grupo N-metil-N-metilaminometilo y R4 es un grupo metilo.
  10. 10.
    Un compuesto representado por la siguiente f6rmula (3-1) o una de sus sales quimicamente aceptable:
    en la que R3'' representa un miembro seleccionado del grupo que consiste en grupos N-alquil-N-formilaminoalquilo, grupos N-alquil-N-alquilcarbonilaminoalquilo, y grupos N-alquil-N-alcoxicarbonilaminoalquilo.
  11. 11. Un compuesto representado por las siguientes f6rmulas o sus sales quimicamente aceptables:
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