JPS6411620B2

JPS6411620B2 -

Info

Publication number: JPS6411620B2
Application number: JP54060293A
Authority: JP
Inventors: Ryoji Noyori; Masaaki Suzuki; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1979-05-18
Filing date: 1979-05-18
Publication date: 1989-02-27
Also published as: US4315032A; JPS55153725A; EP0019475A3; EP0019475A2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は隣接置換ケトン類の製造法に関する。
更に詳細には、本発明はα，β−不飽和カルボニ
ル化合物にトリ炭化水素ホスフインの存在下、有
機銅化合物を反応させて該α，β−不飽和カルボ
ニル化合物のβ位に有機基を導入し、引き続い
て、該反応において生じるエレノートをルイス酸
の存在下にアセタール誘導体で捕捉することによ
り、α，β−不飽和カルボニル化合物のα位に、
更に種々の有機基を導入して医薬品、農薬、香料
として、あるいはこれらの中間体として有用な隣
接置換ケトン類を高収率で有利に製造する方法に
関する。従来、α，β−不飽和カルボニル化合物に有機
銅化合物を反応させてα，β−不飽和カルボニル
化合物のα位に有機基を導入する方法として以下
の如き方法が知られている。すなわち、 (1) R₂CuLi（Ｒは１価の有機基）で表わされる如
きホモcuprateを用いる方法（ジエー・エフ・
ノーマンら、シンセシス、63（1972））。 (2) （CH₃）₂CuLiなどのR₂CuLiで表わされるホ
モcuprateとトリ有機ホスフインの錯体を用い
る方法（エツチ・オー・ハウスら、ジヤーナ
ル・オブ・オルガニツク・ケミストリー、33、
949（1968））。 (3) ｎ−C₃HC≡CCun−C₄H₉LiなどのRR′CuLi
（Ｒ、R″は異なる１価の有機基）で表わされる
混合cuprateを用いる方法（イー・ジエー・コ
ーリーら、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエテイー、94、7210（1972））。 (4) PhSCuRLi、PhOCuRLi、tBuOCuRLiの如
きcuprateを用いる方法（ジエー・エツチ・ポ
ズナーな、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエテイー、95、7788（1973））等が
知られている。しかしながら、これらの方法において、(1)の方
法では好適な収率を得るためには過剰のcuprate
を用いなければならない点、(2)の方法では１当量
のアルキルリチウムの損失がある点、(3)、(4)の方
法では反応の再現性が乏しく、収率が低い点等の
欠点があり、これらの方法のいずれも工業的に満
足すべきものではない。また、α，β−不飽和カルボニル化合物に有機
銅化合物を反応させ、次いで該反応によつて生じ
るエノレートを種々の反応剤で捕捉することによ
つて、α，β−不飽和カルボニル化合物のα位、
β位に置換基を有するケトン類を得る方法として
は以下の如き方法が知られている。すなわち、 (5) R₂CuLiで表わされる如きホモcuprateを反応
させ、次いで生じるエノレートを１度シリル化
剤で捕捉し、これを再びリチウムアミド等の塩
基でエノレートとし、次いでハロゲン化アルキ
ルを反応させてエノレートを捕捉して得る方法
（ジエー・エツチ・フリードら、ジヤーナル・
オブ・オルガニツク・ケミストリー、39、2506
（1974））。 (6) R₂CuLiあるいはRR′CuLiで表わされる如き
ホモcuprateあるいは混合cuprateと反応させ、
次いで生じるエノレートをハロゲン化アルキル
で直接捕捉する方法（ジエー・エツチ・ポズナ
ーら、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエテイー97、107（1975））。 (7) R₂CuLiで表わされる如きホモcuprateとトリ
有機ホスフインの錯体を反応させ、次いで生じ
るエノレートをホルムアルデヒドで直接捕捉す
る方法（ジエー・ストークら、ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイー、
97、6260（1975））。 (8) R₂CuLiで表わされる如きホモcuprateとトリ
有機ホスフインとの錯体を反応させ、次いて生
じるエノレートを酸クロライドで捕捉する方法
（エス・クログミら、テトラヘドロンレターズ、
1535（1975））等が知られている。しかしながらこれらの方法はいずれも収率が低
く、またエノレートの系が非常に複雑で続く捕捉
反応に大きな制限があるなどの欠点を有してお
り、工業的に満足すべき方法とは言えない。本発明者らは、上記諸方法の欠点を克服し、
α，β−不飽和カルボニル化合物に、高収率でし
かも有利に有機銅化合物を共役付加させ、更に該
反応によつて生じるエノレートを効率良く捕捉し
て、高収率で医薬、農薬、香料あるいはこれらの
中間体として有用な隣接置換ケトン類を得る方法
を見い出すべく鋭意研究した結果、第１銅塩と有
機リチウムが等モル量反応して得られるR_ACu
（R_Aは保護された水酸基を有していてもよい炭素
数１〜20のアルキル又はアルケニル）で表わされ
る有機銅化合物を、３価のリン化合物の存在下
に、α，β−不飽和カルボニル化合物に共役付加
せしめれば、α，β−不飽和カルボニル化合物の
β位に高収率で有機基を導入し得、更に該反応に
よつて生じるエノレートを、ルイス酸の存在下、
アセタノール誘導体を反応せしめることによつ
て、α，β−不飽和カルボニル化合物のα位、β
位の種々の有機基を有する隣接置換ケトン類を高
収率で、しかも有利に製造し得ることを見出し本
発明に到達したものである。すなわち本発明は、下記式［］〔式中、Ｑは水素原子又は保護された水酸基、
R′₂、R′₄は同一もしくは異なり、水素原子又は低
級アルキル基を表わす。〕で表わされるα，β−不飽和カルボニル化合物
に、トリ炭化水素ホスフインの存在下、下記式
［］ R_ACu …［］〔式中、R_Aは保護された水酸基を有していても
よい炭素数１〜20のアルキル又はアルケニルを表
わす。〕で表わされる有機銅化合物を反応せしめ、次いで
ルイス酸の存在下に、更に下記式［］〔式中、R₅はメチル基又はエチル基を表わし、
R_Dは水素原子又は炭素数１〜20の保護されてい
る水酸基又はカルボキシル基を有していてもよい
炭化水素基、ＡはOR₅またはＮ（R₆）₂を表わし、
R₆はメチル基又はエチル基を示す。〕で表わされるアセタノール誘導体を反応せしめる
ことを特徴とする下記式［］〔但し、式中Ａ、R_D、R_A、R′₄及びＱは上記定義
に同じであり、Ｘ及びＹはＸがR′₂でＹがOR₅で
あるか、或いはＸとＹは結合手を表わし、それら
は互いに結合しているものである。尚、R′₂及び
R₅は上記定義の通りである。〕で表わされる隣接置換ケトン類の製造法である。本発明において原料として用いられるα，β−
不飽和カルボニル化合物は前記式［］で表わさ
れる２−シクロペンテノン類であるが、前記式
［］中Ｑは水素原子又は保護された水酸基、
R′₂、R′₄は同一もしくは異なり、水素原子又は低
級アルキル基を表わす。Ｑで表わされる保護され
た水酸基の保護基の例としてはトリ（C₁〜C₇）
炭化水素シリル基または１−アルコキシ置換
（C₁〜C₅）アルキル基があげられる。トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
リイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基のようなトリ（C₁〜C₄）アルキルシリル、
ジフエニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフエニル
シリル基のようなジフエニル（C₁〜C₄）アルキ
ルシリル、フエニルジメチルシリルのようなフエ
ニルジ（C₁〜C₄）アルキルシリルまたはトリベ
ンジルシリル基などを好ましいものとして挙げる
ことができる。これらのうち、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基が特に好ましい。１−アルコキシ置換（C₁〜C₅）アルキル基と
しては、例えば、メトキシメチル、１−エトキシ
エチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、１−
エトキシ−１−メチルエチル、（２−メトキシエ
トキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テ
トラヒドロピラニル、または２−テトラヒドロフ
ラニル基を挙げることができる。これらのうち、
２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフ
ラニル、１−エトキシエチル、１−メトキシ−１
−メチルエチル、または（２−メトキシエトキ
シ）メチルが特に好ましい。 R′₂、R′₄で表わされる低級アルキル基としては
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチルまたはｔ−ブチル
基が挙げられる。かかる化合物の典型的な例としては、例えば下
記の化合物があげられる。シクロペント−２−エン−１−オン、３，４−
ジメチルシクロペント−２−エン−１−オン、
３，４，４−トリメチルシクロペント−２−エン
−１−オン、２−メチルシクロペント−２−エン
−１−オン、３−メチルシクロペント−２−エン
−１−オン、４−メチルシクロペント−２−エン
−１−オン、３−イソプロピルシクロペント−２
−エン−１−オン、２，３，４−トリメチルシク
ロペント−２−エン−１−オン、４−イソプロピ
ル−２，３−ジメチルシクロペント−２−エン−
１−オン、３−エチル−２−メチルシクロペント
−２−エン−１−オン、２，３−ジメチルシクロ
ペント−２−エン−１−オン、３−メチル−２−
アルミシクロペント−２−エン−１−オン、１(8)
−ヒドロインデン−２−オン、８(9)−ヒドロイン
デン−１−オン、２−ヒドロインデン−１−オ
ン、４−ｔ−ブチルジメルシロキシ−シクロペン
ト−２−エン−１−オンなどの化合物である。本発明においては、上述したα，β−不飽和カ
ルボニル化合物に、非プロトン性不活性有機媒体
中でトリ炭化水素ホスフインの存在下、下記式
［］ R_ACu …［］〔式中、R_Aは保護された水酸基を有していても
よい炭素数１〜20のアルキル又はアルケニルを表
わす。〕で表わされる有機銅化合物を反応せしめる。本発明で用いられる有機銅化合物を示す上記式
［］におけるR_Aは保護された水酸基を有してい
てもよい炭素数１〜20のアルキル又はアルケニル
であり、R_Aの炭素数１〜20のアルキル又はアル
ケニルとしては、メチル、エチル、プロピル、ヘ
キシル、オクチル、デシル基の如きアルキルもし
くはビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１
−ヘキセニル、１−オクテニル、１−デセニル基
の如きアルケニルが挙げられ、これらのアルキル
又はアルケニルには保護された水酸基や炭素数１
〜４の低級アルキル基を置換基して有していても
よい。かかる保護された水酸基してはＱに対して
例示した基と同様の基が好ましく挙げられる。このような有機銅化合物は、対応する有機リチ
ウム化合物と第１銅塩とを等モル量用いて、有機
リチウム化合物あるいは第１銅塩に対して２倍モ
ル量の３価のリン化合物の存在下に、該有機リチ
ウム化合物と該第１銅塩とを非プロトン性不活性
有機媒体中で反応せしめることによつて容易に製
造される。従つて、本発明の如く前述したα，β−不飽和
カルボニル化合物に、非プロトン性不活性有機媒
体中でトリ炭化水素ホスフインの存在下、前記式
［］で表わされる有機銅化合物を反応せしめる
には、上記した如く、対応する有機リチウム化合
物と第１銅塩とを、トリ炭化水素ホスフインの存
在下に反応させて有機銅化合物を製造し、この反
応系内に出発原料であるα，β−不飽和カルボニ
ル化合物を添加せしめればよい。ここで用いられる有機リチウム化合物としては
以下の如き化合物をあげることができる。すなわち、例えばメチルリチウム、エチルリチ
ウム、ｎ−プロピルリチウム、iso−プロピルリ
チウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウ
ム、ｎ−ペンチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウ
ム、シクロヘキシルリチウム、ｎ−ヘプチルリチ
ウム、ｎ−オクチルリチウム、ｎ−ノニルリチウ
ムの如きアルキルリチウム類、ビニルリチウム、
１−リチオ−プロプ−シス−１−エン、１−リチ
オ−プロプ−トランス−１−エン、１−リチオ−
オクト−シス−５−エン、１−リチオ−オクト−
トランス−５−エン、１−リチオ−オクト−シス
−１−エン、１−リチオ−オクト−トランス−１
−エンの如きアルケニルリチウム類、１−リチオ
−３−テトラヒドロピラニロキシ−オクタン、１
−リチオ−ビス（３，７−テトラヒドロプラニロ
キシ）−オクタンの如きアルコキシアルキルリチ
ウム類、１−リチオ−３−テトラヒドロピラニロ
キシ−オクト−トランス−１−エン、１−リチオ
−ビス（３，７−テトラヒドロピラニロキシ）−
オクト−トランス−１−エン、１−リチオ−３−
テトラヒドロピラニロキシ−オクト−トランス−
１−シス−５−ジエンの如きアルコキシアルケニ
ルリチウム類、１−リチオ−３−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−オクト−トランス−１−エンの如
きシロキシアルケニルリチウム類などがある。また第１銅塩としては、塩化第１銅、臭化第１
銅、ヨウ化第１銅、シアン化第１銅などが好まし
く用いられ、特にヨウ化第１銅が好ましく用いら
れる。かかる第１銅塩を実際に使用する際の使用割合
は上記有機リチウム化合物に対して、0.6〜1.5当
量、好ましくは0.9〜1.2当量である。またトリ炭化水素ホスフインとしては、トリエ
チルホスフイン、トリｎ−ブチルホスフイン等の
トリアルキルホスフイン、トリフエニルホスフイ
ン等のトリアリールホスフインなどが挙げられ、
特にトリｎ−ブチルホスフインが好ましく用いら
れる。かかるトリ炭化水素ホスフインの実際の使用量
は上記有機リチウム化合物に対して１〜３当量、
好ましくは1.9〜2.0当量である。非プロトン性不活性有機媒体としては例えば、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン
の如き飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエー
テルの如きエーテル系溶媒、その他、ヘキサメチ
ルホスホリツクトリアミド、Ｎ，Ｎジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロ
リドンの如きいわゆる非プロトン性極性溶媒等で
ある。また、これらの混合溶媒であつてもよい。
このような有機リチウム化合物と第１銅塩及びト
リ炭化水素ホスフインから有機銅化合物を製造す
るには例えば次のようにして行なう。非プロトン性不活性有機媒体中で、有機リチウ
ム化合物と第１銅塩とを、窒素又はアルゴン雰囲
気下で、トリ炭化水素ホスフインの存在下に室温
〜−100℃、好ましくは−40℃〜−78％で数時間
反応せしめることにより行なわれる。かくして前記式［］で表わされる有機銅化合
物が生成し、この有機銅化合物はトリ炭化水素ホ
スフインと錯体を形成している。この反応系内に
α，β−不飽和カルボニル化合物を添加すること
によつて、本発明の隣接置換ケトン類の製造が開
始される。有機銅化合物の錯体とα，β−不飽和カルボニ
ル化合物とは化学量論的には等モル反応を行なう
が、通常有機銅化合物に対して0.5〜２当量、好
ましくは0.8〜1.2当量の割合いでα，β−不飽和
カルボニル化合物を用いる。反応は窒素、アルゴ
ン雰囲気下で、室温〜−100℃好ましくは５℃〜
−78℃で数時間行なうことにより進行する。かくしてあるのβ位に置換基が導入される。上
記反応後に系内にはエノレートが生成している
が、このエノレートをルイス酸の存在下、直接ア
セタール誘導体で捕捉することによつてα，β−
不飽和カルボニル化合物のα位、β位に置換基が
導入された隣接置換ケトン類が製造される。すなわち、本発明の製造方法は次の実施態様に
より完結される。前記式［］で表わされるα，
β−不飽和カルボニル化合物に、非プロトン性不
活性有機媒体中で、トリ炭化水素ホスフインの存
在下、前記式［］で表わされる有機銅化合物を
反応せしめ、次いでルイス酸の存在下に、更に下
記式［］〔式中、R⁵はメチル基又はエチル基、R_Dは水素
原子又は保護されている水酸基又はカルボキシル
基を有していてもよい炭素数１〜20の炭化水素
基、Ａは水素原子、OR⁵、またはＮ（R⁶）₂を表わ
し、R⁶はメチル基又はエチル基を示す。〕で表わされるアセタノール誘導体を反応せしめる
ことにより下記式［］〔但し、式中Ａ、R_D、R_A、R′₄及びＱは上記定義
に同じであり、Ｘ及びＹはＸがR′₂でＹがOR₅で
あるか、或いはＸとＹは結合手を表わし、それら
は互いに結合しているものである。尚、R′₂及び
R₅は上記定義の通りである。〕で表わされる隣接置換ケトン類が製造される。本発明の製造法での捕捉反応においは前述した
ように生成エノレートをさらに活性化し次の反応
に供するために助剤としてルイス酸、例えば、３
フツ化ホウ素またはそのエーテル錯体を使用する
ことが必要である。なお、かかるルイス酸の添加時期は、前述した
如き有機銅化合物を製造した直後に添加してもよ
く、また有機銅化合物を製造し、次いでα，β−
不飽和カルボニル化合物を加えた後に添加しても
よい。かかる助剤の使用割合は、有機銅化合物
（）に対して0.7〜1.3当量、好ましくは0.9〜1.1
当量が良い。上記式［］で表わされるアセタノール誘導体
において、式中のR⁵はメチル、エチル基である。
R_Dは水素原子又は保護されている水酸基又はカ
ルボシル基を有していてもよい炭素数１〜20の炭
化水素基であり、かかる炭化水素基としてはメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オク
チル基などのアルキル基、ビニル、１−プロペニ
ル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル基などのア
ルケニル基などが挙げられ、これらの基に炭素数
１〜４の低級アルキル基やフエニル基が置換して
いてもよい。保護されている水酸基としてはＱで
例示した基と同様の基が好ましく挙げられ、保護
されているカルボキシル基としては炭素数１〜４
の低級アルキル基が結合したエステル誘導体が好
ましいものとして挙げられる。Ａは水素原子、OR⁵またはＮ（R⁶）₂でありR⁶は
メチル、エチルを表わす。かかるアセタール誘導体としては例えば、トリ
エチルオルソアセテート、トリメチルオルソアセ
テート、１，１，１−トリエトキシプロパン、
１，１，１−トリメトキシプロパン、１，１，１
−トリエトキシシブタン、１，１，１−トリメト
キシシブタン、１，１，１−トリエトキシペンタ
ン、１，１，１−トリメトキシペンタン、１，
１，１−トリエトキシヘキサン、１，１，１−ト
リメトキシヘキサン、１，１，１−トリエトキシ
オンタン、１，１，１−トリメトキシオンタン、
１，１，１−トリエトキシオクト−２−エン、
１，１，１−トリメトキシオクト−２−エン、
１，１，１−トリエトキシオクト−２−イン、
１，１，１−トリメトキシオクト−２−イン、
１，１，１，７，７，７−ヘキサエトキシオクタ
ン、１，１，１，７，７，７−ヘキサメトキシオ
クタン、１，１，１，７，７，７−ヘキサエトキ
シオクト−２−エン、１，１，１，７，７，７−
ヘキサエトキシオクト−２−イン、６−カルボエ
トキシ−１，１，１−トリエトキシヘキサン、６
−カルボエトキシ−１，１，１−トリエトキシヘ
キサ−２−エン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール、１−ジメチルアミノ−１，
１−ジメトキシエタン、１−ジエチルアミノ−
１，１−ジメトキシエタン、１−ジメチルアミノ
−１，１−ジメトキシプロパン、１−ジメチルア
ミノ−１，１−ジメトキシブタン、１−ジメチル
アミノ−１，１−ジメトキシペンタン、１−ジエ
チルアミノ−１，１−ジメトキシヘキサン、１−
ジメチルアミノ−１，１−ジメトキシオンタン、
１−ジメチルアミノ−１，１−ジメトキシオクト
−２−エン、１−ジメチルアミノ−１，１−ジメ
トキシオクト−２−イン、６−カルボメトキシ−
１−ジメチルアミノ−１，１−ジメトキシヘキサ
ン、６−カルボメトキシ−１−ジメチルアミノ−
１，１−ジメトキシヘキサ−２−エン、６−カル
ボメトキシ−１−ジメチルアミノ−１，１−ジメ
トキシヘキサ−２−イン、などが挙げられる。以上のように、上記式［］で表わされるアセ
タノール誘導体のルイス酸存在下のエノレートと
の反応は、反応温度50℃〜−100℃好ましくは室
温〜−78℃で数時間行なうことによつて進行す
る。この捕捉反応は通常は化学量論的に進行する
が、使用するアセタール誘導体（）の割合は、
エノレートに対して0.6〜２当量、好ましくは0.9
〜1.2当量が良い。反応の進行状態は薄層クロマ
トグラフイー等により反応を追跡することにより
反応の終点を判定することが出来る。かくして生
成した上記式［］で表わされる隣接置換ケトン
類は、反応後に水または塩化アンモニウム水溶液
の如き強電解質水溶液で、0.1〜１時間程度処理
し、次いで通常の方法により抽出、洗滌、濃縮し
粗生成物を得、これをさらに蒸留、クロマトグラ
フイー等の手段により精製することによつて、目
的とする前記式［］で表わされる隣接置換ケト
ン類が有利に高収率で製造される。上記式［］においてＸとＹが結合手を表わす
場合の化合物はR′₂が水素原子の場合に限り、反
応条件下、または、後処理工程において、ケトン
のβ位に担当する位置にあるOR₅基が脱離するこ
とにより、得られる生成物として理解される。このように本発明方法によつて得られる隣接置
換ケトン類は具体例に示されている様にそれ自体
医薬としての生理活性が期待されるプロスタクラ
ンジン類であり、またその他の化合物は医薬、農
薬、香料の合成中間体として幅広い用途が考えら
れる有用な化合物である。さらに生成物のあるものは、例えば、α−置換
基をさらに化学修飾することにより近年医薬とし
て注目されているプロスタサイクリン類を合成す
る中間体として利用することも出来る有用な化合
物である。以下、実施例を挙げて本発明を更に詳
細に説明する。実施例１３−ｎ−ブチル−２−（ジメトキシメチル）シ
クロペンタノン 50mlのフラスコにヨウ化第一銅32mg（1.7ｍ
mol）をはかりとり、フラスコの内部をアルゴン
で置換した。これに無水エーテル20mlを加えたの
ちトリｎ−ブチルホスフイン687mg（3.4ｍmol、
0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌した。つぎに
これを−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム
（1.86Mヘキサン溶液）0.91ml（1.7ｍmol）をゆ
つくり滴下した。−78℃で30分間撹拌したのち三
フツ化ホウ素エーテル錯体194mg（1.7ｍmol）を
加え10分間撹拌した。ついで２−シクロペンテノ
ン123mg（1.5ｍmol）の無水エーテル５ml溶液を
ゆつくり滴下した。−78℃で10分間、−55℃で20分
間ついで−40℃で10分間撹拌した。つぎにこれに
無水THF5mlを加えたのち、オルトギ酸メチル
212mg（２ｍmol）の無水THF10ml溶液を加え
た。徐々に室温まで昇温したのち、飽和塩化アン
モニウム水溶液で加水分解し、エーテルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、エバポレーターで減圧濃縮した。粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフイー（アンモニア処
理、10ｇ、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝20：
１）に供し、３−ｎ−ブチル−２−（ジメトキシ
メチル）シクロペンタノン277mg（86％）を得た。スペクトルデータ（立体異性体の混合物）３−ｎ−ブチル−２−（ジメトキシメチル）シ
クロペンタンシリカゲルTLC；Ｒｆ0.46（展開溶媒ベンゼン：
酢酸エチル＝８：１）。 IR（液膜）；1740cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CCl₄、）；δ 0.8〜1.1（ｍ、3H、CH₃）、
1.1〜2.4（ｍ、12H、CH₂とCH）、3.38（ｓ、
6H、OCH₃）、4.48（ｄ、Ｊ＝３Hz、1H、CH
（OCH₃）₂）。実施例２２−（ジメトキシメチル）−３−［３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１−trans−オ
クテニル］シクロペンタノン 50mlのフラスコにヨウ化第一銅325mg（1.7ｍ
mol）をはかりとり、フラスコの内部をアルゴン
で置換した。これに無水エーテル10mlを加えたの
ちトリｎ−ブチルホスフイン687mg（3.4ｍmol、
0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌した。つぎに
これを−78℃に冷却し、１−ヨード−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−trans−
オクテンから調製したビニルリチウム体を加え
た。−78℃で30分間撹拌したのち、２−シクロペ
ンテノン123mg（1.5ｍmol）の無水エーテル５ml
溶液をゆつくり滴下した。−78℃で10分間撹拌し
たのを三フツ化ホウ素エーテル錯体194mg（1.7ｍ
mol）を加え、−78℃で10分間、−55℃で20分間つ
いで−40℃で10分間撹拌した。つぎにこれに無水
THF5mlを加えたのち、オルトギ酸メチル212mg
（２ｍmol）の無水THF10ml溶液を加えた。徐々
に室温まで昇温したのち、飽和塩化アンモニウム
水溶液で加水分解し、エーテルで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、エバ
ポレーターで減圧濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（アンモニ
ア処理、15ｇ、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝
10：１）に供し、２−（ジメトキシメチル）−３−
［３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
−trans−オクテニル］シクロペンタノン169mg
（30％）を得た。スペクトルデータ（立体異性体の混合物）２−（ジメトキシメチル）−３−［３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１−trans−オ
クテニル］シクロペンタノンシリカゲルTLC；Ｒｆ0.23（展開溶媒ベンゼン：
酢酸エチル＝５：１）。 IR（液膜）；1740cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CCl₄、）；δ 0.8〜1.1（ｍ、3H、CH₃）、
1.1〜2.4（ｍ、2OH、CH₂とCH）、3.1〜4.2（ｍ、
3H、OCH₂CH₂とCHOTHP）3.34と3.37（ｓ、
6H、OCH₃）、4.4〜4.8（ｍ、2H、OH（OCH₃）₂
とCHOTHP）、5.2〜5.8（ｍ、2H、CH＝CH）。実施例３２−（ジメトキシメチル）−３−［３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１−trans−オ
クテニル］−４−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）シクロペンタノン 50mlのフラスコにヨウ化第一銅325mg（1.7ｍ
mol）をはかりとり、フラスコの内部をアルゴン
で置換した。これに無水エーテル10mlを加えたの
ちトリｎ−ブチルホスフイン687mg（3.4ｍmol、
0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌した。つぎに
これを−78℃に冷却し、実施例２で用いたビニル
リチウム体を加えた。−78℃で30分間撹拌したの
ち４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
シクロペンテノン273mg（1.5ｍmol）の無水エー
テル５ml溶液をゆつくり滴下した。−78℃で10分
間撹拌したのち、三フツ化ホウ素エーテル錯体
194mg（1.7ｍmol）を加え、−78℃で10分間、−55
℃で20分間ついで−40℃で10分間撹拌した。つぎ
にこれに無水THF5mlを加えたのち、オルトギ酸
メチル212mg（２ｍmol）の無水THF10ml溶液を
加えた。徐々に室温まで昇温したのち、飽和塩化
アンモニウム水溶液で加水分解し、エーテルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
たのち、エバポレーターで減圧濃縮した。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（アンモニア処理、15ｇ、溶出溶媒ベンゼン：
酢酸エチル＝６：１）に供し、２−（ジメトキシ
メチル）−３−［３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−１−trans−オクテニル］４−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロペン
テノ165mg（24％）を得た。スペクトルデータ（立体異性体の混合物）２−（ジメトキシメチル）−３−［３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１−trans−オ
クテニル］−４−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）シクロペンタノンシリカゲル
TLC；Ｒｆ0.51（展開溶媒ベンゼン：酢酸エチ
ル＝２：１）。 IR（液膜）；1740cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CCl₄、）；δ 0.8〜1.1（ｍ、3H、CH₃）、
1.2〜2.8（ｍ、24H、CH₂とCH）、3.30〜3.38
（ｓ、6H、OCH₃）、3.3〜4.2（ｍ、6H、
OCH₂CH₂とCHOTHP）、4.5〜4.8（ｍ、3H、
OH（OCH₃）₂とOCHO）、5.2〜5.7（ｍ、2H、
CH＝CH）。実施例４３−ｎ−ブチル−２−（１−エトキシエチリデ
ン）シクロペンタノン 50mlのフラスコにヨウ化第一銅325mg（1.7ｍ
mol）をはかりとり、フラスコの内部をアルゴン
で置換した。これに無水エーテル20mlを加えたの
ちトリｎ−ブチルホスフイン687mg（3.4ｍmol、
0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌した。つぎに
これを−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム
（1.86Mヘキサン溶液）0.91ml（1.7ｍmol）をゆ
つくり滴下した。−78℃で30分間撹拌したのち三
フツ化ホウ素エーテル錯体194mg（1.7ｍmol）を
加え５分間撹拌した。ついで２−シクロペンテノ
ン123mg（1.5ｍmol）の無水エーテル５ml溶液を
ゆつくり滴下した。−78℃で10分間−55℃で20分
間ついで−40℃で10分間撹拌した。つぎにこれに
無水THF5mlを加えたのち、トリエチルオルソア
セテート324mg（２ｍmol）の無水THF10ml溶液
を加えた。徐々に室温まで昇温したのち、飽和塩
化アンモニウム水溶液で加水分解し、エーテルで
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した後、エバポレーターで減圧濃縮した。粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフイー（アンモニア
処理、10ｇ、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝
10：１）に供し粗分けした。ついで分取シリカゲ
ルTLC（アンモニア処理、展開溶媒ベンゼン：酢
酸エチル＝20：１）に供し、３−ｎ−ブチル−２
−（１−エトキシエチリデン）シクロペンタノン
190mg（60％）を得た。スペクトルデータ。３−ｎ−ブチル−２−（１−エトキシエチリデ
ン）シクロペンタノンシリカゲルTLC；Ｒｆ0.27（展開溶媒ベンゼン：
酢酸エチル＝20：１）。 IR（液膜）；1690cm^-1（Ｃ＝Ｏ）、1600cm^-1（Ｃ＝
Ｏ）。 NMR（CCl₄、）；δ 0.8〜1.1（ｍ、3H、CH₃）、
1.1〜2.3（ｍ、10H、CH₂とCH）、1.32（ｔ＝Ｊ
＝８Hz、3H、OCH₂CH₃）、2.40（ｓ、3H、Ｃ
＝CCH₃）、2.8〜3.1（ｍ、1H、アリル位の
CH）、4.03（ｑ、Ｊ＝８Hz、2H、OCH₂CH₃）。実施例５３−ｎ−ブチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチレン）シクロペンタノン 50mlのフラスコにヨウ化第一銅325mg（1.7ｍ
mol）をはかりとり、フラスコの内部をアルゴン
で置換した。これに無水エーテル20mlを加えたの
ちトリｎ−ブチルホスフイン687mg（3.4ｍmol、
0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌した。つぎに
これを−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム
（1.86Mヘキサン溶液）0.91ml（1.7ｍmol）をゆ
つくり滴下した。−78℃で30分間撹拌したのち三
フツ化ホウ素エーテル錯体194mg（1.7ｍmol）を
加え５分間撹拌した。ついで２−シクロペンテノ
ン123mg（1.5ｍmol）の無水エーテル５ml溶液を
ゆつくり滴下した。−78℃で10分間、−55℃で20分
間ついで−40℃で10分間撹拌した。つぎにこれに
無水THF5mlを加えたのち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタノール338mg（２ｍ
mol）の無水THF10ml溶液を加えた。徐々に室
温まで昇温したのち、飽和塩化アンモニウム水溶
液で加水分解し、エーテルで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、エバポレ
ーターで減圧濃縮した。粗生成物をアルミナカラ
ムシリカゲルクロマトグラフイー（neutral
activity 、10ｇ、溶出溶媒酢酸エチル）に供
し、３−ｎ−ブチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノメチレン）シクロペンタノン168mg（58％）
を得た。スペクトルデータ。３−ｎ−ブチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチレン）シクロペンタノンアルミナTLC；Ｒｆ0.34（展開溶媒エチル）。 IR（液膜）；1680cm^-1（Ｃ＝Ｏ）、1590cm^-1（Ｃ＝
Ｏ）。 NMR（CCl₄、）；δ 0.8〜1.1（ｍ、3H、CH₃）、
1.1〜2.3（ｍ、10H、CH₂とCH）、2.9〜3.2（ｍ、
1H、アリル位のCH）、3.05（ｓ、6H、Ｎ
（CH₃）₂）、6.90（br.s、1H、Ｃ＝CH−Ｎ）。実施例６２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−３−
［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−１−trans−オクテニル］シクロペンタノン 50mlのフラスコにヨウ化第一銅325mg（1.7ｍ
mol）をはかりとり、フラスコの内部をアルゴン
で置換した。これに無水エーテル10mlを加えたの
ちトリｎ−ブチルホスフイン687mg（3.4ｍmol、
0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌した。つぎに
これを−78℃に冷却し、実施例２で用いたビニル
リチウム体を加えた。−78℃で30分間撹拌したの
ち、２−シクロペンテノン123mg（1.5ｍmol）の
無水エーテル５ml溶液をゆつくり滴下した。−78
℃で10分間撹拌したのち三フツ化ホウ素エーテル
錯体194mg（1.7ｍmol）を加え−78℃で10分間、
−55℃で20分間ついで−40℃で10分間撹拌した。
つぎにこれに無水THF5mlを加えたのち、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタノール
338mg（２ｍmol）の無水THF10ml溶液を加え
た。徐々に室温まで昇温したのち、飽和塩化アン
モニウム水溶液で加水分解し、エーテルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、エバポレーターで減圧濃縮した。得られた粗
生成物をアルミナカラムクロマトグラフイー
（neutral activity 、15ｇ、溶出溶媒ベンゼ
ン：酢酸エチル１：１）に供し、２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノメチレン）−３−［３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１−trans−オク
テニル］シクロペンタノン157mg（31％）を得た。スペクトルデータ。（立体異性体の混合物）２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−３−
［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−１−trans−オクテニル］シクロペンタノンアルミナTLC；Ｒｆ0.30（展開溶媒ベンゼン：酢
酸エチル＝１：１）。 IR（液膜）；1680cm^-1（Ｃ＝Ｏ）、1580cm^-1（Ｃ＝Ｃ
−Ｎ）。 NMR（CCl₄、）；δ 0.8〜1.1（ｍ、3H、CH₃）、
1.2〜2.7（ｍ、19H、CH₂とCH）、3.04（ｓ、
6H、NCH₃）3.2〜4.2（（ｍ、3H、OCH₂CH₂と
CHOTHP）、4.4〜4.7（ｍ、1H、OCHO）、5.1
〜5.9（ｍ、2H、CH＝CH）、7.08（br.s、1H、
Ｃ＝CH−Ｎ）。実施例７２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン．−３−
［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−１−trans−オクテニル］−４−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）シクロペンタノン 50mlのフラスコにヨウ化第一銅325mg（1.7ｍ
mol）をはかりとり、フラスコの内部をアルゴン
で置換した。これに無水エーテル10mlを加えたの
ちトリｎ−ブチルホスフイン687mg（3.4ｍmol、
0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌した。つぎに
これを−78℃に冷却し、実施例２で用いたビニル
リチウム体を加えた。−78℃で30分間撹拌したの
ち、４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−２−シクロペンテノン273mg（1.5ｍmol）の無
水エーテル５ml溶液をゆつくり滴下した。−78℃
で10分間撹拌したのち、三フツ化ホウ素エーテル
錯体194mg（1.7ｍmol）を加え−78℃で10分間、
−55℃で20分間ついで−40℃で10分間撹拌した。
つぎにこれに無水THF5mlを加えたのち、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドメチルアセタール338mg
（２ｍmol）の無水THF10ml溶液を加えた。徐々
に室温まで昇温したのち、飽和塩化アンモニウム
水溶液で加水分解し、エーテルで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、エバ
ポレーターで減圧濃縮した。得られた粗生成物を
アルミナカラムクロマトグラフイー（neutral
activity 、15ｇ、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エ
チル１：１）に供し、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノメチレン）−３−［３−テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−１−trans−オクテニル］−４
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シク
ロペンタノン235mg（37％）を得た。スペクトルデータ。（立体異性体の混合物）２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−３−
［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−１−trans−オクテニル］−４−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）シクロペンタノンアルミナTLC；Ｒｆ0.30（展開溶媒ベンゼン：酢
酸エチル＝１：１）。 IR（液膜）；1680cm^-1（Ｃ＝Ｏ）、1580cm^-1（Ｃ＝
Ｏ）。 NMR（CCl₄、）；δ 0.8〜1.1（ｍ、3H、CH₃）、
1.1〜2.5（ｍ、23H、CH₂とCH）、3.05（ｓ、
6H、Ｎ（CH₃）₂）、3.1〜4.1（ｍ、6H、
CHOTHPとOCH₂CH₂）、4.4〜4.8（ｍ、2H、
OCHO）、5.1〜5.9（ｍ、2H、CH＝CH）、7.16
（br.s、1H、Ｃ＝CH−Ｎ）。実施例８１−モード−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
−１−シス−オクテン−1.774mg（2.1ｍmol）を
乾燥エーテル15mlに溶かし、乾燥しアルゴン置換
した反応管へ移した。−95℃に冷却後、よく撹拌
しながらｔ−ブチルリチウム（1.22Mペンタン溶
液・Aldrich）3.44ml（4.2ｍmol）を素早く加え
た。−95℃から−78℃まで徐々に昇温しながら2.5
時間撹拌後、下記の銅錯体溶液を加えた。ヨウ化第一銅400mg（2.1ｍmol）を50mlナスフ
ラスコにり減圧下加熱乾燥し、アルゴン置換した
後、乾燥エーテル15mlを加え、ｎ−ブチルホスフ
イン1.15ml（4.62ｍmol）を加え、室温で15分間
撹拌し、−78℃に冷却後、上記の反応管へステン
レスチユーブを用いて加えた。 −78℃で40分間撹拌後、２−シクロペンテノン
164mg（2.0ｍmol）のdry Et₂O10ml溶液を10分間
かけて滴下した。１時間撹拌後、オルトギ酸メチ
ル0.24ml（2.0ｍmol）続いてBF₃・OEt₂0.26ml
（2.1ｍmol）を滴下し、−78℃で５時間撹拌した。
飽和塩化アンモニウム水10ml（加水分解した後、
水層を２度Et₂O5mlで抽出し、有機層を合わせ無
水MgSO₄で乾燥した。瀘過濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（アンモニア処理30ｇ
ヘキサン／Et₂O＝30／１）に供し生成物３−（３
−ｔ−ブチルジメチルシロキ−１−シスオクテニ
ル）−２−ジメトキシメチル−シクロペンタノン
550mg（収率69％）を得た。スペクトルデータ薄層クロマトグラフイー（ヘキサン；エーテル
＝１：１）0.60 NMR（CCl₄、）δ；0.7〜1.0（3H、ｍ、−ＣH₃ ）、
0.87（9H、ｓ、−Ｃ（ＣH₃ ）₃）、1.05〜1.8（10H、
ｍ）、1.9〜2.4（4H、ｍ）、3.29（3H、ｓ、−Ｃ
H₃）、3.38（3H、ｓ、−ＯH₃ ）、4.3〜4.6（1H、
ｍ、−CHOS₁−（Me₂）−ｔ−Bu）、4.51（1H、
ｄ、Ｊ＝3.0Hz、−CH（OMe）、5.0〜5.45（2H、
ｍ、【式】）

Claims

【特許請求の範囲】１下記式［］〔式中、Ｑは水素原子又は保護された水酸基を表
わし、R′₂及びR′₄は同一若しくは異なり、水素原
子又は低級アルキル基を表わす。〕で表わされるα，β−不飽和カルボニル化合物
に、トリ炭化水素ホスフインの存在下、下記式
［］ R_ACu …［］〔式中、R_Aは保護された水酸基を有していても
よい炭素数１〜20のアルキル又はアルケニルを表
わす。〕で表わされる有機銅化合物を反応せしめ、次いで
ルイス酸の存在下に、更に下記式［］〔式中、R₅はメチル基又はエチル基を表わし、
R_Dは水素原子又は炭素数１〜20の保護されてい
る水酸基又はカルボキシル基を有していてもよい
炭化水素基、ＡはOR₅またはＮ（R₆）₂を表わし、
R₆はメチル基又はエチル基を示す。〕で表わされるアセタール誘導体を反応せしめるこ
とを特徴とする下記式［］〔但し、式中Ａ、R_D、R_A、R′₄及びＱは上記定義
に同じであり、Ｘ及びＹはＸがR′₂でＹがOR₅で
あるか、或いはＸとＹは結合手を表わし、それら
は互いに結合しているものである。尚、R′₂及び
R₅は上記定義の通りである。〕で表わされる隣接置換ケトン類の製造法。２トリ炭化水素ホスフインがトリアルキルホス
フインまたはトリアリールホスフインである特許
請求の範囲第１項記載の隣接置換ケトン類の製造
法。３ルイス酸が三フツ化ホウ素またはそのエーテ
ル錯体である特許請求の範囲第１項又は第２項記
載の隣接置換ケトン類の製造法。