JPS639500B2 - - Google Patents
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Description
請求の範囲
1 式
の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩。
本発明は、式
の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩類に
関する。 「薬学的に許容され得る塩類」という術語は、
本発明の塩基性アミン類と有機もしくは無機酸と
の反応、もしくはアミン塩類と適当な酸の塩との
反応によつて製造される酸付加塩類を示す。その
ようにして生成された代表的な塩類には前記アミ
ン類の塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、酸性硫酸
塩、酢酸塩、オレイン酸塩、ラウリル酸塩、安息
香酸塩、りん酸塩、クエン酸塩、マレイン塩酸、
コハク塩酸、酒石酸塩およびナプシル酸塩
(napsylate)が含まれる。 本発明の化合物、すなわち、2−アミノ−6,
7−ジヒドロオキシテトラヒドロナフタレン
(ADTN)のN−アリールアルキル誘導体はJ.G.
Cannonら(J.Med.Chem.20、1111(1977))によ
つて報告され、下記の工程図で具体的に示され
ているように、保護された(ADTN)の還元的
なアミノ比によつて製造することができる。 保護された(ADTN)の還元的アミノ化によ
る本発明の化合物の製造は適当なケトン類および
アルデヒド類を用いて行なわれる。 一般に、まず最初に、2−アミノ−6,7−ジ
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン()の乾燥メタノール溶液を用意し、それ
を窒素フン囲気下で適当なケトンもしくはアルデ
ヒドとNaCN・BH3とを用いて処理する。その
混合物を72時間かくはんし、次いでその混合物が
酸性になるまで濃HClを滴加する。回転蒸留器に
かけてメタノールを除去し、その混合物をエーテ
ルで抽出する。その水性の混合物に固形のKOH
を加えてPHが12より大きくなるまで塩基性にし、
その混合物をエーテルで複数回抽出する。抽出分
を合体し、(MgSO4で)乾燥し、回転蒸発器を用
いて溶剤を除去する。生成物をCHCl3に溶かし、
塩化水素を吹込み、次に溶剤を回転蒸発器を用い
て除去する。生成物をイソプロパノール中で結晶
化させて分離する。 本発明の化合物は、1日に体重1Kg当り約
10.0μg/Kgから約60.0ugの範囲の投与量で温血
動物においてうす筋性作用(inotropic activity)
を現わす。 下記の実施例は本発明をさらに具体的に示すも
のである。 参考例 6,7−ジメトキシ−2−メトキシイミノ−
1,2,3,4−テトラナフタレン()の製
造 0.56g(6.7ミリモル)のメトキシルアミン塩
酸塩と6.5ml(6.5ミリモル)のNaOHの1モル水
溶液との混合物を0.689g(3.34ミリモル)の6,
7−ジメトキシ−2−テトラロン()に加え
た。窒素フン囲気下でその混合物を15分間約100゜
に温め、次いで赤外線ランプを用いて40℃に18時
間保つた。その混合物を水に加え、次いでエーテ
ルで複数回抽出した。抽出液を合体し、(MgSO4
で)乾燥し、溶剤を回転蒸発器にかけて除去し、
かつ色の油0.700g(89.2%)を得た。その油の
核磁気共鳴(CDCL3)はδ2.3〜2.9(m、4H)、
3.32(s、1H)、3.57(s、1H)、3.73(s、6H)、
3.78(s、3H)、6.4〜6.6(m、2H)であつた。本
化合物はそれ以上精製せずに使用した。 参考例 2−アミノ−6,7−ジメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン()の製造 0.700g(2.98ミリモル)のVを乾燥したテト
ラヒドロフラン20ml中に溶かした溶液を、窒素フ
ン囲気下で、1Mのボラン/THF溶液5.0ml(5.0
ミリモル)で処理した。その溶液を6時間加熱還
流し、次いで水を用いて反応を止めた。その水性
混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を合体し
て乾燥し、その溶液中に塩化水素を吹込んだ。そ
の溶剤を回転蒸発器にかけて除去し、準白色の固
形物0.775gが残つた。イソプロパノールから結
晶させて準白色の生成物0.469g(64.8%);融点
83〜86℃(文献値85〜87℃)を得た。 実施例 1 保護したADTNの環元的アミノ化による
ADTN誘導体の製造 本誘導体の製造における一般的な手順は次の通
りである:1ミリモルの( )を2mlの乾燥メタ
ノールに溶かした溶液を1ミリモルの適当なケト
ンもしくはアルデヒドと1.05ミリモルのNaCN・
BN3とを用いて窒素フン囲気下で処理した。そ
の混合物を72時間かくはんし、次いでその混合物
が酸性になるまで濃HClを滴加した。メタノール
を回転蒸発器にかけて除去し、その混合物をエー
テルで抽出した。その水性混合物に固形のKOH
を加えてPHが12より大きくなるまで塩基性にし、
その混合物をエーテルで抽出した。抽出分を合体
し、(MgSO4で)乾燥し、溶剤を回転乾燥器にか
けて除去した。生成物をCHCl3に溶かし、その中
に塩化水素を吹込み、そして、溶剤を回転蒸発器
にかけて除去した。その生成物の結晶化をイソプ
ロパノール中で行つて本化合物を分離した。生成
した化合物とその製品の諸数値は下記の通りであ
る: (a) 2−(3−p−ヒドロキシフエニル−1−メ
チルプロピル)アミノ−6,7−ジヒドロキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン: 分離した本化合物の収率は43%、融点236〜
237℃、核磁気共鳴(CDCl3)δ1.3〜1.7(m、
3H)、1.7〜3.8(m、12H)、6.43(s、2H)、
6.65(d、J=7Hz、2H)、7.00(d、J=7Hz、
2H) C20H26NO3Brとしての 計算値:C、58.63;H、6.42;N、3.43 実測値:C、58.54;H、6.39;N、3.37 (b) 2−(3−p−ヒドロキシフエニル−1−メ
チルプロピル)アミノ−6,7−ジメトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン: 分離した本化合物の収率は91%、融点230〜
232℃(分解)、核磁気共鳴(CDCl3)δ1.13
(d、J=3Hz、3H)、1.3〜2.2(m、4H)、2.2
〜3.2(m、8H)、3.73(s、6H)、4.82(s、
2H)、6.47(m、2H)、6.75(m、4H、J=8
Hz) C22H30NO3Clとしての 計算値:C、67.41;H、7.46;N、3.57 実測値:C、67.18;H、7.72;N、3.46 (c) 2−ジアセトオキシ−α−メチル ドパミン
イミノ−6,7−ジアセトオキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン; 0.2000gの2−α−メチル−ドパミンイミノ
−6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン(d)を1mlのトリフルオロ
酢酸と1mlの塩化アセチルに溶かした溶液を
0.5時間約80゜に温めた。溶剤を蒸発させ、得ら
れた固体をエタノールから結晶化させて、生成
物0.140g(50.4%)を得た。その融点:192〜
194℃;核磁気共鳴(CD3OD)δ1.15(d、J=
6Hz、3H)、2.10(s、12H)、2.6〜3.9(m、
10H)、6.8〜6.9(m、2H)、7.03(s、3H) C27H32NO8Brとしての 計算値:C、56.06;H、5.58;N、2.42 実測値:C、56.19;H、5.40;N、2.26 (d) 2−α−メチル ドパミンイミノ−6,7−
ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン: 分離した本化合物の収率は57%;核磁気共鳴
(CD3OD)δ1.32(d、J=3Hz、3H)、1.5〜4.0
(m、10H)、6.4〜6.8(m、5H) (e) 2−ジメトキシ−α−メチル ドパミンイミ
ノ−6,7−ジメトオキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン:分離した本化合物の
収率は35%、その融点224〜229℃、赤外線吸収
(KBr)3480、3020〜2650、1612、1590cm-1 実施例 2 うす筋性(inotropic)、変週期性および昇圧/
降圧作用 下記の諸試験が行われた: 麻睡を施し、胸かくを開放し、心臓に収縮力を
測定するためのWalton−Brodie式歪力計、左心
室の圧力−時間的微小変化(dp/dt)を測定す
るための心室へのカテーテルおよび拡張期の血圧
および心ぱく度数を測定するための大動脈へのカ
テーテルを装着した犬においては収縮力および左
心室の圧力−時間的微小変化は心臓収縮の指標で
あり心臓のすう筋性状態の情報を提供する。実験
的の標準薬物は昇圧もしくは降圧状態および心ぱ
く数の、与えられたすう筋性効果に対する応答を
標準に一致させることによつて比較された。心臓
に選択的に作用するすう筋性剤は与えられたどん
なすう筋的効果に対しても最小限度の拡張器にお
ける血圧の変化を生ぜしめる。同様に、筋肉収縮
力に選択的に作用する薬剤は、与えられたどんな
すう筋的効果に対しても最小限度の心ぱく数の変
化を生ぜしめる。 下記の諸数値総括表におけるA〜F化合物は: 化合物名 A (a)2−(3−p−ヒドロキシフエニル−1−
メチルプロピル)アミノ−6,7−ジメトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン B 2−(3−p−ヒドロキシフエニル−1−メ
チルプロピル)アミノ−6,7−ジヒドロキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン C 2−アミノ−6,7−ジヒドロキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン D (±)−4−(2(3−p−ヒドロキシフエニ
ル−1−メチルプロピル)アミノ)エチル−
1,2−ベンゼンジオール〔Lilly社、登録商
品名ドブタミン(Dobutamine)〕 E 4−(2−アミノエチル)−1・2−ベンゼン
ジオール〔ドパミン(Dopamine)〕 F 4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエ
チル)−アミノ)エチル)−1,2−ベンゼンジ
オール〔イソプロテレノール
(Isoproterenol)〕
関する。 「薬学的に許容され得る塩類」という術語は、
本発明の塩基性アミン類と有機もしくは無機酸と
の反応、もしくはアミン塩類と適当な酸の塩との
反応によつて製造される酸付加塩類を示す。その
ようにして生成された代表的な塩類には前記アミ
ン類の塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、酸性硫酸
塩、酢酸塩、オレイン酸塩、ラウリル酸塩、安息
香酸塩、りん酸塩、クエン酸塩、マレイン塩酸、
コハク塩酸、酒石酸塩およびナプシル酸塩
(napsylate)が含まれる。 本発明の化合物、すなわち、2−アミノ−6,
7−ジヒドロオキシテトラヒドロナフタレン
(ADTN)のN−アリールアルキル誘導体はJ.G.
Cannonら(J.Med.Chem.20、1111(1977))によ
つて報告され、下記の工程図で具体的に示され
ているように、保護された(ADTN)の還元的
なアミノ比によつて製造することができる。 保護された(ADTN)の還元的アミノ化によ
る本発明の化合物の製造は適当なケトン類および
アルデヒド類を用いて行なわれる。 一般に、まず最初に、2−アミノ−6,7−ジ
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン()の乾燥メタノール溶液を用意し、それ
を窒素フン囲気下で適当なケトンもしくはアルデ
ヒドとNaCN・BH3とを用いて処理する。その
混合物を72時間かくはんし、次いでその混合物が
酸性になるまで濃HClを滴加する。回転蒸留器に
かけてメタノールを除去し、その混合物をエーテ
ルで抽出する。その水性の混合物に固形のKOH
を加えてPHが12より大きくなるまで塩基性にし、
その混合物をエーテルで複数回抽出する。抽出分
を合体し、(MgSO4で)乾燥し、回転蒸発器を用
いて溶剤を除去する。生成物をCHCl3に溶かし、
塩化水素を吹込み、次に溶剤を回転蒸発器を用い
て除去する。生成物をイソプロパノール中で結晶
化させて分離する。 本発明の化合物は、1日に体重1Kg当り約
10.0μg/Kgから約60.0ugの範囲の投与量で温血
動物においてうす筋性作用(inotropic activity)
を現わす。 下記の実施例は本発明をさらに具体的に示すも
のである。 参考例 6,7−ジメトキシ−2−メトキシイミノ−
1,2,3,4−テトラナフタレン()の製
造 0.56g(6.7ミリモル)のメトキシルアミン塩
酸塩と6.5ml(6.5ミリモル)のNaOHの1モル水
溶液との混合物を0.689g(3.34ミリモル)の6,
7−ジメトキシ−2−テトラロン()に加え
た。窒素フン囲気下でその混合物を15分間約100゜
に温め、次いで赤外線ランプを用いて40℃に18時
間保つた。その混合物を水に加え、次いでエーテ
ルで複数回抽出した。抽出液を合体し、(MgSO4
で)乾燥し、溶剤を回転蒸発器にかけて除去し、
かつ色の油0.700g(89.2%)を得た。その油の
核磁気共鳴(CDCL3)はδ2.3〜2.9(m、4H)、
3.32(s、1H)、3.57(s、1H)、3.73(s、6H)、
3.78(s、3H)、6.4〜6.6(m、2H)であつた。本
化合物はそれ以上精製せずに使用した。 参考例 2−アミノ−6,7−ジメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン()の製造 0.700g(2.98ミリモル)のVを乾燥したテト
ラヒドロフラン20ml中に溶かした溶液を、窒素フ
ン囲気下で、1Mのボラン/THF溶液5.0ml(5.0
ミリモル)で処理した。その溶液を6時間加熱還
流し、次いで水を用いて反応を止めた。その水性
混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を合体し
て乾燥し、その溶液中に塩化水素を吹込んだ。そ
の溶剤を回転蒸発器にかけて除去し、準白色の固
形物0.775gが残つた。イソプロパノールから結
晶させて準白色の生成物0.469g(64.8%);融点
83〜86℃(文献値85〜87℃)を得た。 実施例 1 保護したADTNの環元的アミノ化による
ADTN誘導体の製造 本誘導体の製造における一般的な手順は次の通
りである:1ミリモルの( )を2mlの乾燥メタ
ノールに溶かした溶液を1ミリモルの適当なケト
ンもしくはアルデヒドと1.05ミリモルのNaCN・
BN3とを用いて窒素フン囲気下で処理した。そ
の混合物を72時間かくはんし、次いでその混合物
が酸性になるまで濃HClを滴加した。メタノール
を回転蒸発器にかけて除去し、その混合物をエー
テルで抽出した。その水性混合物に固形のKOH
を加えてPHが12より大きくなるまで塩基性にし、
その混合物をエーテルで抽出した。抽出分を合体
し、(MgSO4で)乾燥し、溶剤を回転乾燥器にか
けて除去した。生成物をCHCl3に溶かし、その中
に塩化水素を吹込み、そして、溶剤を回転蒸発器
にかけて除去した。その生成物の結晶化をイソプ
ロパノール中で行つて本化合物を分離した。生成
した化合物とその製品の諸数値は下記の通りであ
る: (a) 2−(3−p−ヒドロキシフエニル−1−メ
チルプロピル)アミノ−6,7−ジヒドロキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン: 分離した本化合物の収率は43%、融点236〜
237℃、核磁気共鳴(CDCl3)δ1.3〜1.7(m、
3H)、1.7〜3.8(m、12H)、6.43(s、2H)、
6.65(d、J=7Hz、2H)、7.00(d、J=7Hz、
2H) C20H26NO3Brとしての 計算値:C、58.63;H、6.42;N、3.43 実測値:C、58.54;H、6.39;N、3.37 (b) 2−(3−p−ヒドロキシフエニル−1−メ
チルプロピル)アミノ−6,7−ジメトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン: 分離した本化合物の収率は91%、融点230〜
232℃(分解)、核磁気共鳴(CDCl3)δ1.13
(d、J=3Hz、3H)、1.3〜2.2(m、4H)、2.2
〜3.2(m、8H)、3.73(s、6H)、4.82(s、
2H)、6.47(m、2H)、6.75(m、4H、J=8
Hz) C22H30NO3Clとしての 計算値:C、67.41;H、7.46;N、3.57 実測値:C、67.18;H、7.72;N、3.46 (c) 2−ジアセトオキシ−α−メチル ドパミン
イミノ−6,7−ジアセトオキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン; 0.2000gの2−α−メチル−ドパミンイミノ
−6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン(d)を1mlのトリフルオロ
酢酸と1mlの塩化アセチルに溶かした溶液を
0.5時間約80゜に温めた。溶剤を蒸発させ、得ら
れた固体をエタノールから結晶化させて、生成
物0.140g(50.4%)を得た。その融点:192〜
194℃;核磁気共鳴(CD3OD)δ1.15(d、J=
6Hz、3H)、2.10(s、12H)、2.6〜3.9(m、
10H)、6.8〜6.9(m、2H)、7.03(s、3H) C27H32NO8Brとしての 計算値:C、56.06;H、5.58;N、2.42 実測値:C、56.19;H、5.40;N、2.26 (d) 2−α−メチル ドパミンイミノ−6,7−
ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン: 分離した本化合物の収率は57%;核磁気共鳴
(CD3OD)δ1.32(d、J=3Hz、3H)、1.5〜4.0
(m、10H)、6.4〜6.8(m、5H) (e) 2−ジメトキシ−α−メチル ドパミンイミ
ノ−6,7−ジメトオキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン:分離した本化合物の
収率は35%、その融点224〜229℃、赤外線吸収
(KBr)3480、3020〜2650、1612、1590cm-1 実施例 2 うす筋性(inotropic)、変週期性および昇圧/
降圧作用 下記の諸試験が行われた: 麻睡を施し、胸かくを開放し、心臓に収縮力を
測定するためのWalton−Brodie式歪力計、左心
室の圧力−時間的微小変化(dp/dt)を測定す
るための心室へのカテーテルおよび拡張期の血圧
および心ぱく度数を測定するための大動脈へのカ
テーテルを装着した犬においては収縮力および左
心室の圧力−時間的微小変化は心臓収縮の指標で
あり心臓のすう筋性状態の情報を提供する。実験
的の標準薬物は昇圧もしくは降圧状態および心ぱ
く数の、与えられたすう筋性効果に対する応答を
標準に一致させることによつて比較された。心臓
に選択的に作用するすう筋性剤は与えられたどん
なすう筋的効果に対しても最小限度の拡張器にお
ける血圧の変化を生ぜしめる。同様に、筋肉収縮
力に選択的に作用する薬剤は、与えられたどんな
すう筋的効果に対しても最小限度の心ぱく数の変
化を生ぜしめる。 下記の諸数値総括表におけるA〜F化合物は: 化合物名 A (a)2−(3−p−ヒドロキシフエニル−1−
メチルプロピル)アミノ−6,7−ジメトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン B 2−(3−p−ヒドロキシフエニル−1−メ
チルプロピル)アミノ−6,7−ジヒドロキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン C 2−アミノ−6,7−ジヒドロキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン D (±)−4−(2(3−p−ヒドロキシフエニ
ル−1−メチルプロピル)アミノ)エチル−
1,2−ベンゼンジオール〔Lilly社、登録商
品名ドブタミン(Dobutamine)〕 E 4−(2−アミノエチル)−1・2−ベンゼン
ジオール〔ドパミン(Dopamine)〕 F 4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエ
チル)−アミノ)エチル)−1,2−ベンゼンジ
オール〔イソプロテレノール
(Isoproterenol)〕
【表】
【表】
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92476378A | 1978-07-14 | 1978-07-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS55500419A JPS55500419A (ja) | 1980-07-10 |
JPS639500B2 true JPS639500B2 (ja) | 1988-02-29 |
Family
ID=25450688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54501198A Expired JPS639500B2 (ja) | 1978-07-14 | 1979-06-18 |
Country Status (4)
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---|---|
EP (1) | EP0016148B1 (ja) |
JP (1) | JPS639500B2 (ja) |
DE (1) | DE2965841D1 (ja) |
WO (1) | WO1980000251A1 (ja) |
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AU8455082A (en) * | 1981-05-11 | 1982-12-07 | Folk Lars-Erik Arvidsson | Therapeutically useful tetralin derivatives iii,processes forpreparation and pharmaceutical preparations for such compounds |
IT1241988B (it) * | 1990-06-15 | 1994-02-02 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 2- amminotetraline-6, 7-sostituite attive come immunomodulanti e composizioni farmaceutiche che le contengono |
Family Cites Families (6)
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US3135797A (en) * | 1958-04-15 | 1964-06-02 | Colgate Palmolive Co | Aromatic amino antispasmodic compounds |
US3579582A (en) * | 1967-02-16 | 1971-05-18 | Universal Oil Prod Co | Hydroxy and/or hydrocarbyloxy and amino substituted tetrahydronaphthalenes |
US3930022A (en) * | 1972-07-03 | 1975-12-30 | Squibb & Sons Inc | Certain tetrahydronaphthalenes used in the treatment of cardiac arrhythmia |
JPS5826332B2 (ja) * | 1974-04-25 | 1983-06-02 | 武田薬品工業株式会社 | テトラロ−ルカゴウブツ ノ セイゾウホウ |
DE2752659A1 (de) * | 1976-12-07 | 1978-06-08 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
-
1979
- 1979-06-18 WO PCT/US1979/000434 patent/WO1980000251A1/en unknown
- 1979-06-18 DE DE7979900876T patent/DE2965841D1/de not_active Expired
- 1979-06-18 JP JP54501198A patent/JPS639500B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-02-25 EP EP79900876A patent/EP0016148B1/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
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EP0016148A1 (en) | 1980-10-01 |
DE2965841D1 (en) | 1983-08-18 |
EP0016148A4 (en) | 1980-10-13 |
WO1980000251A1 (en) | 1980-02-21 |
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