FI91758B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyyli)pyridiini-johdannaisen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyyli)pyridiini-johdannaisen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91758B FI91758B FI921298A FI921298A FI91758B FI 91758 B FI91758 B FI 91758B FI 921298 A FI921298 A FI 921298A FI 921298 A FI921298 A FI 921298A FI 91758 B FI91758 B FI 91758B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazo
- compound
- compounds
- general formula
- tautomer
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
91758
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-(6-imidatso-Γ1.2-alPvridvvli)pvridiini-iohdannaisen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena ovat uudet 5-(6-imidatso[l,2-a)pyridyyli)pyridiini-johdannaiset, joilla on erinomainen 5 kardiotoninen vaikutus. Etenkin tämän keksinnön kohteena ovat uusien 5-(6-imidatso[l,2-a]pyridyyli)pyridiini-johdan-naisten ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistusmenetelmät .
Kongestiivisten sydämen toiminnanvajavuuksien eräänä valo kavana syynä on sydänlihaksen supistumisen heikentyminen.
Tällaisten sydämen toiminnanvajavuuksien hoitoon on tähän asti käytetty digitalisvalmisteita. Digitalisvalmisteita on tehty jo 200 vuoden ajan ja niistä on tullut lähes sydänlääkkeiden synonyymi. Kuitenkin digitalisvalmisteisiin liit-15 tyy ongelmia, koska sekä tehokkaiden annosten että toksisten annosten rajat ovat alhaiset. Lisäksi niiden vaikutus ei myöskään ole riittävä.
Sydänlääkkeitä, jotka vaikuttava sympaattisiin hermoihin, kuten isoprotenolia, dopamiinia, dobutamiinia jne. on käy-20 tetty myöskin laajalti. Kuitenkaan näillä sydänlääkkeillä ei ole ainoastaan sivuvaikutuksia, kuten sydänlyöntien määrän kasvu, pyrkimys aiheuttaa arytmiaa jne., vaan niiden vaikutus tehoaa ainoastaan intravenöösissä tiputusinjektiossa. Siten näitä sydänlääkkeitä ei voida käyttää kroonisten sydä-25 men toiminnanvajavuuksien hoitoon.
Siten huomio on nyt kiinnitetty sydänlääkkeiden kehitykseen, joita voidaan antaa oraalisesti ja joilla on sopiva vaikutuksen kestävyys; tällaiset sydänlääkkeet ovat todella toivottuja.
30 Esimerkiksi saksalaisessa hakemusjulkaisussa 3406329 on kuvattu eräitä sydämen toimintaan vaikuttavia imidatso(l,2-, a)pyridiini-johdannaisia.
Tämän keksinnön keksijät ovat tutkineet yhdisteitä, joilla on tehokas ja pitkään vaikuttava kardiotoninen vaikutus 35 oraalisessa käytössä pitkään, ja lopulta todenneet, että seuraavat yhdisteet voivat saada aikaan halutun tarkoituksen ja ovat siten saaneet aikaan tämän keksinnön.
t 91758 2 Tämän keksinnön kohteena ovat uudet yleisen kaavan (I)
Yy> a; 10 mukaiset imidatso[l,2-a]pyridinyylipyridiini-johdannaiset, missä kaavassa R1 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää ja W merkitsee metyyli- tai etyyliryhmää ja näiden yhdisteiden 15 farmaseuttisesti sopivat suolat.
Keksintö on täsmällisesti määritelty patenttivaatimuksissa.
Keksintömme mukaiset yhdisteet ovat aktiivisempia kuin esimerkiksi julkaisusta DE 3406329 tunnetut.
20 Yleisen kaavan (II) R' /¾.
YY> .:25
H
mukaiset tautomeerit sisältyvät ilman muuta tämän keksinnön puitteisiin. Tautomeerit voivat olla läsnä myös tasapaino-seoksena.
Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen farmakologisesti so-35 piva suola koskee tavanomaista ei-toksista suolaa. Erityisi nä esimerkkeinä tällaisista suoloista mainittakoon alkalime-tallisuolat, kuten natriumsuolat, kaliumsuolat jne., maa-al- 91758 3 kalimetallisuolat, kuten kalsiumsuolat, magnesiumsuolat jne., ammoniumsuolat, orgaaniset emässuolat, kuten trimetyy-liamiinisuolat, pyridiinisuolat, pikoliinisuolat, disyklo-heksyyliamiinisuolat, Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiinisuolat 5 jne., epäorgaaniset happosuolat, kuten vetykloridit, ve- tybromidit, sulfaatit, fosfaatit jne., orgaaniset happosuolat, kuten formaatit, asetaatit, trifluoriasetaatit, maleaa-tit, tartaraatit, metaanisulfonaatit, bentseenisulfonaatit, tolueenisulfonaatit jne., suolat, jotka on muodostettu ami-10 nohappojen kanssa, kuten arginiinisuolat, ornitiinisuolat jne.
Yllä mainitun kardiotonisen vaikutuksen lisäksi tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on ominaisuuksia, kuten sydämen sykinnän määrän kasvu on erittäin hyvin minimoitu, 15 niillä on verisuonia dilatoiva vaikutus, niiden turvalli- suusalue on laaja ja niillä on myös verihiutaleiden aggluti-naatiota estävä vaikutus jne.
Siten tämän keksinnön tehtävänä on saada aikaan myös uusia yhdisteitä, joilla on erinomainen kardiotoninen vaiku-20 tus.
Tämän keksinnön tehtävänä on myös saada aikaan uusia yhdisteitä, joilla on tehokas ja pitkään vaikuttava kardiotoninen vaikutus oraalisessa käytössä.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on .-25 olemassa useita menetelmiä. Näistä menetelmistä on seuraa- vassa esitetty muutama.
Tämän keksinnön mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla menetelmällä ΥΠ
AI
H
• · t 4 91758 jossa tähteillä R1 ja W on yllä esitetyt merkitykset.
w/vNiY0H
10
Nimittäin yleisen kaavan (II') mukaista i,2-dihydro-5-(imidatso[l, 2-a]pyridin-6-yyli) -2-okso-3-pyridiinikarbonit-riilijohdannaista kuumennetaan 80 - 200 °C:ssa mineraaliha-15 pon vesipitoisessa liuoksessa, jolloin saadaan yhdiste (I).
Parhaiten kuumentaminen suoritetaan 100 - 180 °C:ssa n. 15 -30 tunnin kuluessa fosforihapon 80 %:sessa vesipitoisessa liuoksessa tai rikkihapon 80 %:sessa vesipitoisessa liuoksessa.
20 Kaavan (II') mukaista yhdistettä voidaan valmistaa seu- raavalla tavalla.
Valmistusmenetelmä 1
Seuraavan yleisen kaavan (III) ·: 25 ΥγΛ o 35 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1 ja W on yllä esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) » .
5 91758 8’ °~Κβ r.>n-c-h (IV) 5 0-8' 10 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R7 ja R8 merkitsevät alem pia lkyyliryhmää, jolloin saadaan yleisen kaavan (V) r,ynv% T I i ? nAAw δ (V) i
N
/\
R8 RT
20 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1 ja W on yllä esitetyt merkitykset (ensimmäinen vaihe).
Sitten saatu yhdiste (V) saatetaan reagoimaan syaani-,.25 asetamidin kanssa emäksisissä olosuhteissa, jolloin saadaan yleisen kaavan (II') RV%^) ^ (n0 «Il N ^
w H
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1 ja W on yllä esitetyt 35 6 91 758 merkitykset (toinen vaihe).
Ensimmäisen vaiheen reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa -120 °C:ssa liuottimien läsnäollessa tai ilman niitä tavanomaisella tavalla. Esimerkkeinä liuottimista mainitta-5 koon asetonitriili, dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani, dioksaani, bentseeni, heksametyylifosforiamidi, eetteri jne. Silloin, kun mitään liuotinta ei käytetä, yhdisteen (IV) käyttö ylimääränä tuottaa parhaimmat tulokset.
Toisen vaiheen reaktio voidaan suorittaa kuumentamalla 10 liuottimissa emäksisten kondensointiaineiden läsnäollessa.
Erityisesti parhaimpia tuloksia saadaan suorittamalla reaktio liuottimissa, kuten alemmissa alkoholeissa, esim. metyylialkoholissa, etyylialkoholissa, propyylialkoholissa jne., dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosforiamidissa 15 jne., emästen, kuten alkalielampialkoksidien, mieluummin na- triummetoksidin tai natriumetoksidin läsnäollessa. Muiden liuottimien ja emästen parhaimpien yhdistelmien erityisiä esimerkkejä ovat liuottimena käytetyn tetrahydrofuraanin, asetonitriilin, dioksaanin jne. ja emäksenä käytetyn nat-20 riumhydridin, litiumdietyyliamidin, litiumdi-isopropyyliami- din jne. yhdistelmä.
Lähtöaineen valmistusmenetelmä Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetel-.. 25 mässä yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, jota voidaan käyttää lähtöaineena, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraa-villa menetelmillä.
(Valmistusmenetelmä 11 30 Menete1™? on esitetty seuraavansa havainnollisesti, [ensimmäinen vaihe] vn 91758 7 jossa Hai merkitsee halogeeniatomia ja tähteellä R1 on yllä esitetty merkitys, + 5 CH,
Ha^~ CH,—i —W
10 jossa tähteillä Hai ja W on yllä esitetyt merkitykset.
f Grignard-reaktio i 20 (ιχ> jossa tähteillä R1 ja W on yllä esitetyt merkitykset.
[toinen vaihe] * * l 6 91758 I Hapetus 5 i'
Vys ίο [I_I ). o (m) 15 jossa tähteillä R1 ja W on yllä esitetyt merkitykset.
Valmistusmenetelmä 1 on esitetty seuraavassa yksityiskohtaisemmin.
Ensimmäinen vaihe Tässä vaiheessa valmistetaan yleisen kaavan (IX) mukai-20 nen yhdiste saattamalla reagoimaan yleisen kaavan (VII) mu kainen 6-halogeeni-imidatso[l,2-a]pyridiini-johdannainen ja yleisen kaavan (Vili) mukainen β-alkyyliallyylihalidi. Tavanomaisessa Grignard-reaktiossa yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste saatetaan ensin reagoimaan magnesiumin kanssa eette-.. 25 rityyppisissä liuottimissa, kuten dietyylieetterissä, tetra- hydrofuraanissa, dibutyylieetterissä, diglymessä jne. tai hiilivetytyyppisissä liuottimissa, kuten tolueenissa, ksy-leenissä, tetraliinissä jne. Grignard-reagenssin muodostamiseksi; sitten Grignard-reagenssi saatetaan reagoimaan fi-ai-10 kyyliallyylihalidin (III) kanssa. Paras esimerkki on esitet ty erityisesti seuraavassa: yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste lisätään 4 ekvivalenttiin magnesiumia dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa käyttämällä 3 ekvivalenttia etyylibromidia Grignard-reagenssin muodostamiseksi. Sitten 35 liuos, jossa on 4 ekvivalenttia β-alkyyliallyylihalidia di etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, saatetaan reagoi-* maan Grignard-reagenssin kanssa reaktion suorittamiseksi.
9 91758
Reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa palautusjäähdyttäen. Toinen vaihe Tässä vaiheessa hapetetaan ensimmäisessä vaiheessa saatu 5 yhdiste (IX), jolloin saadaan yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste.
Esimerkkeinä hapetuksesta mainittakoon hapetusmenetelmä, jossa reaktioon johdetaan otsonia alle 10 °C:n lämpötilassa liuotinseoksessa, kuten metanoli-vesi-, metanoli-laimennettu 10 kloorivetyhappo-, etikkahappo-vesi-seoksessa jne. tai liuot- timissa, kuten metanolissa, etikkahapossa, metyleeniklori-dissa, kloroformissa jne., hapetusmenetelmä, jossa hapetetaan osmiumtetraoksidilla ja perjodaatilla, osmiumtetraoksi-dilla ja vetyperoksidilla jne. liuottimissa, kuten dioksaa-15 nissa, pyridiinissä, tetrahydrofuraanissa, alkoholeissa jne.
Eräs parhaimmista menetelmä on johtaa reaktioon otsonia n.
5 eC:ssa liuotinseoksessa, kuten metanoli-laimennettu kloo-ri-vetyhappo- tai etikkahappo-vesi-seoksessa.
20 Valmistusmenetelmä 2 (X) U 1 ;25 jossa R9 on vety tai a lempi alkali ryhmä ja tähteellä R1 30 on yllä esitetty merkitys.
[ensimmäinen vaihe] • » 5 10 91758
Pelkistys Ψ ΊΓΓχ -f 15
OjNCH,W (XE) jossa W merkitsee vetyatomia tai alempialkyyliryhmää.
[toinen vaihe] 20 . 25 V-
syVS
!l_i X NO, i \
H W
jossa tähteellä W on yllä esitetty merkitys.
Γ·5 [kolmas vaihe] |] 91758 11
Pelkistys Hydrolyysi 5 'r
R'^fNV^l o («O
15 jossa tähteillä R1 ja W on yllä esitetyt merkitykset.
Valmistusmenetelmä 2 on esitetty seuraavassa yksityiskohtaisemmin .
20 Ensimmäinen vaihe Tässä vaiheessa pelkistetään yleisen kaavan (X) mukainen yhdiste, joka on tunnetulla menelmällä valmistettu lähtöaine, yleisen kaavan (XI) mukaisen formyyliyhdisteen valmistamiseksi. Reaktio suoritetaan alle -40 °C:n reaktioläm- 25 Potiloissa yleensä käyttämällä pelkistysaineena litiumialu- miniumhydridiä, hydridiä, di-isobutyylialuminiumhydridiä • jne. ja liuottimena dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania, tolueenia, dikloorietaania jne.
30 Toinen vaihe Tässä vaiheessa kondensoidaan yleisen kaavan (XI) mukainen formyyliyhdiste nitroalkaanin (XII) kanssa yleisen kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen tuottamiseksi.
Nitroalkaani (XII) merkitsee etenkin nitroalempialkaa- 35 nia, kuten nitrometaania, nitroetaania, nitropropaania, nit- robutaania jne.
Kondensointi suoritetaan yleensä esimerkiksi alkyyli- „ 91758 amiinien, ammoniumasetaatin, β-alaniinin jne. läsnäollessa. Kolmas vaihe
Reaktiossa yleisen kaavan (XIII) mukainen yhdiste pelkistetään ja hydrolysoidaan yleisen kaavan (III) mukaisen 5 yhdisteen tuottamiseksi. Reaktio suoritetaan tavanomaisella tavalla. Esimerkkinä parhaimpien tuloksien aikaansaamiseksi yhdiste (XIII) käsitellään konsentroidulla kloorivetyhapolla kuumentaen vettä sisältävässä alkoholiliuottimessa raudan tai rautakloridihydraatin läsnäollessa tai käsitellään sink-10 kijauheilla etikkahapossa.
Yleisen kaavan (XI) mukaisista formyyliyhdisteistä, joita käytetään lähtöaineina toisessa vaiheessa, yhdisteet, joissa R2 on vetyatomi ja R3 on vetyatomi, alempialkyyliryh-mä, alempialkyyliryhmä tai fluoriatomi, voidaan saada myös 15 saattamalla edellä mainittu yhdiste (VII) reagoimaan magne siumin kanssa eetterityyppisissä liuottimissa, kuten dietyy-lieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dibutyylieetterissä, diglymessä jne. tai hiilivetytyyppisissä liuottimissa, kuten tolueenissa, ksyleenissä, tetraliinissä jne. Grignard-rea-20 genssien muodostamiseksi ja saattamalla sitten Grignard-rea- genssit reagoimaan alkyyliformaattien, N,N-dimetyyliformami-din tai magnesiumbromidiformaatin kanssa. Parhaiten nämä yhdisteet voidaan valmistaa lisäämällä yhdiste (VII) ekvimo-laariseen määrään magnesiumia dietyylieetteri- tai tetrahyd-25 rofuraaniliuottimessa, muodostamalla Grignard-reagenssi käyttämällä 3 ekvivalenttia etyylibromidia ja saattamalla Grignard-reagenssi reagoimaan N,N-dimetyyliformamidin, al-kyyliortoformaatin tai magnesiumbromididiformaatin 4 ekvivalentin kanssa.
30
Koe 1
Marsun eristetyn sydänlihaksen toiminta supistuksessa Välittömästi sen jälkeen, kun koiraspuoliset marsut, paino 300 - 500 g, oli tapettu, sydän eristettiin ja oikea 35 kammionystylihas poistettiin ravintoliuokseen, joka sisälsi liuosta, joka oli kyllästetty kaasuseoksella (95 % 02 ja 5 % C02) ja suspendoitiin Magnus-putkeen.
• * • · 91758 13 Käyttämällä ravintoliuoksena Krebs-Henseleit-liuosta liuos kostutettiin n. 3 ml/min:n nopeudella. Magnus-putken lämpötila pidettiin 36 °C:ssa ja kaasuseos johdettiin putken läpi.
5 Oikeaa kammionystyslihasta stimuloitiin sähköisesti seu- raavissa olosuhteissa: 1 Hz, 3 ms (stimulointiaika) ja kynnysarvo x 120 % (V). Näin saatu supistus rekisteröitiin FD-rekisteröintilaitteella. Koe suoritettiin kohdistamalla eristettyyn oikeaan kammionystylihakseen sellainen kuormi-10 tus, että saatiin maksimisupistus. Testiyhdiste liuotet tiin laimennettuun kloorivetyhappoväliaineeseen ja saatu liuos laitettiin Magnus-säiliöön. Supistusta verrattiin aineiden antamisen jälkeen ja ennen antamista.
Testiyhdisteenä oli myöhemmin esimerkissä esitetty yhdis- 15 te.
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 2 0 _
Konsentraatio Supistuminen (M)__(A %)_ 10"6 37,9 10"5 76,3 25 10~4__110,1_ 30 Koe 2
Nukutetun koiran sydämen supistuminen Käyttämällä koiras- ja naaraspuolisia sekarotuisia koiria, joille annettiin tekohengitystä ja jotka nilkutettiin Halocenella inhaloinnin kautta, tutkittiin kardiotonista "5 toimintaa. Aortan pulssipaine ja vasen intraventrikuläärinen pulssipaine rekisteröitiin katetrilla, joka oli sovitettu femoraalisesta valtimosta rinnan aorttaan, ja mikrokärkipai-neanturilla (Millar), joka oli sovitettu kaulavaltimosta va-·* sempaan kammioon. Sydämen lyöntimäärä laskettiin mittaamalla 91758 14 vasemman intraventrikuläärisen paineen aaltokuvio käyttämällä takometriä. Sydämen supistumisen indeksinä rekisteröitiin vasemman intraventrikuläärisen paineen primäärinen differen-tiaatio (LV dp/dt max). Testiyhdiste liuotettiin fysiolo-5 giseen suolaliuokseen tai laimennettuun kloorivetyhappoon tai polyeteeniglykoliin ja liuokset annettiin intravenöösi-sesti femoraaliseen laskimoon sovitetulla katetrilla.
Taulukossa 2 on esitetty testiyhdisteen muutosnopeudet sydänlihaksen supistumisen kasvussa, sydänlyöntien määrä 10 tässä tapauksessa ja edellisellä menetelmällä saatu veren paine verrattuna ennen testiyhdisteiden antamista saatuihin arvoihin. Taulukossa 2 testiyhdiste on myöhemmin esimerkissä valmistettu yhdiste.
15 Taulukko 2
Annos Sydän Sydämen Veren- (Mg/kg) lihaksen lyöntimää- paineen supistumi- rän muutos muutos sen muutos % % __%___ 10 11 2 -2 20 30__25__4_ -5 |
Kokeista nähdään, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen kardiotoninen vaikutus.
25
Akuutin toksisuuden testi
Akuuttia toksisuutta testattiin oraalisessa käytössä käyttämällä rottia ja hiiriä. Tulokset osoittavat, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin alhainen 30 toksisuus.
Siten tämän keksinnön mukaisille yhdisteille on tunnusomaista se, että niillä on erinomainen kardiotoninen vaikutus, erittäin alhainen toksisuus ja ne ovat erittäin turvallisia. Erittäin alhainen toksisuus on hyvin tärkeää ottaen 35 huomioon, että sydämen toiminnanvajavuuden hoitamiseen tar- » * koitettuja lääkkeitä tai kardiotonisia aineita on annettava 91758 15 jatkuvasti pitkiä aikoja ja siten tämä keksintö on erittäin arvokas.
Edelleen kokeessa, missä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin oraalisesti normaaleille koirille, havait-5 tiin sydämen supistumisen paranemista ilman, että se olisi suuresti vaikuttanut sydämen lyöntimäärään ja tämä vaikutus oli pitkään kestävä. Tämä pitkään kestävä kardiotoninen vaikutus on myös erittäin tärkeää sydämen toiminnanvajavuuden hoitamiseen tarkoitetuissa lääkkeissä ja kardiotonisissa ai-10 neissa.
Edellä olevasta voidaan sanoa, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erinomaisia lääkkeitä sydämen toiminnanvajavuuden hoitamiseksi ja ne ovat erittäin turvallisia ja vaikuttavat pitkään.
15 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erittäin käyttö kelpoisia etenkin seuraavien sairauksien hoitamiseksi.
S.o. yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa kroonisia kongestiivisiä sydämen toiminnanvajavuuksia, joihin liittyy vanha sydäninfarkti, sydänläppien tulehdus, sydämen 20 laajentuma (dilation myocardiosis), verenpainetauti jne.
Kun tämän keksinnön mukainen yhdiste annetaan yllä mainittuja sairauksia sairastaville potilaille sydämen toiminnanvajavuuden hoitamiseksi, sen annos ei ole erityisen rajoitettu, koska se vaihtelee riippuen sairauden laadusta, 25 tilasta, yhdisteestä, potilaan iästä jne.; kuitenkin yhdis- ·. tettä annetaan yleensä oraalisesti tai parenteraalisesti täysikasvuiselle n. 10 - 1000 mg:n, mieluummin n. 10 - 100 mg:n päivittäisenä annoksena 1-4 kertaa päivässä.
Seuraavaksi esitetään esimerkkiyhdisteitä rajoittamatta 30 keksintöä kuitenkaan näihin.
Lähtöaineen valmistus a) 1-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-propanoni: (1) 24,5 g:aan magnesiumia, joka on laitettu 4-kaulai-35 seen, 2 litran pulloon, lisätään tipoittain typpivirtaukses- sa liuos, jossa on 8,25 g etyylibromidia 14 ml:ssa tetrahyd-rofuraania. Lisäyksen loputtua seokseen lisätään 40 minuutin 91758 16 kuluessa pitämällä sisäinen lämpötila 50 - 60 °C:ssa liuos, jossa on 49,25 g 6-bromi-imidatso[l,2-a]pyridiiniä ja 74,25 g etyylibromidia 300 mlrssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen loputtua reaktioseosta sekoitetaan palautusjäähdyttäen tun-5 nin ajan Grignard-reagenssin muodostamiseksi.
Seuraavaksi reaktioseos jäähdytetään ja lisätään tipoit-tain 0-10 °C:n sisälämpötilassa liuos, jossa on 97,5 g 2-kloorimetyyli-l-propeenia 200 mlrssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen loputtua seosta sekoitetaan palautusjäähdyttäen 2 10 tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen (30 - 40 °C) reaktioseok- seen lisätään tipoittain liuos, jossa on 50 g ammoniumklori-dia 500 mlrssa vettä. Jäähtymisen jälkeen seokseen lisätään 250 ml tolueenia, 200 ml n-heksaania ja 200 ml vettä. Orgaaninen kerros suodatetaan. Orgaaninen kerros pestään kaksi 15 kertaa kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan magnesium- sulfaatin päällä. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan 30,5 g (70,9 %) 6-(2-metyyli-2-propenyyli)imidatso[l,2-a]pyridiiniä, kp. 118 - 122 °C (0,5 mmHg).
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13)r 7,94 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9 HZ), 7,52 (1H, d, J = 1 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 4,90 (1H, d, J = 1 Hz), 4,80 (1H, d, J = 1 Hz), 3,28 (2H, s), 1,70 (3H, s).
25 (2) Liuokseen, jossa on 12,3 g kons. kloorivetyhappoa, . 45 ml vettä ja 45 ml metanolia, liuotetaan 20 g 6-isobute- nyyli-imidatso[l,2-a]pyridiiniä. Liuos jäähdytetään -5 °Crseen. Otsonia johdetaan liuokseen -5-0 °Crssa 4 tunnin ajan. Reaktion päättyminen vahvistetaan ohutkerros-30 kromatografiän avulla. Reaktion päätyttyä lisätään tipoit tain jäähdyttäen liuos, jossa on 30,6 g natriumsulfiittia 160 mlrssa vettä, sellaisella nopeudella, että lämpötila ei nouse yli 20 °C. Sitten lisätään 22 g natriumbikarbonaattia ja sopiva määrä suolaa kiintoaineina ja seos uuutetaan klo-35 roformilla. Kloroformiuute pestään kaksi kertaa kyllästetyl lä suolaliuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen kloroformi poistetaan tislaamalla alennetussa 91758 17 paineessa. Jäännös puhdistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan 14,2 g (70,5 %) l-(imidat-so[l,2-a]pyridin-6-yyli)-2-propanonia, kp. 155 - 159 °C (0,4 mmHg).
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 8,03 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 3,70 (2H, s), 2,24 (3H, s).
b) 1-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-propanoni: 10 (1) 40 ml:ssa etanolia sekoitetaan 6,9 g 6-imidatso- [1,2-a]pyridiinikarbaldehydiä sekä 10,6 g nitroetaania ja 30 tippaa n-butyyliamiinia palautusjäähdyttäen 14 tunnin ajan. Sitten lisätään pieni määrä etyyliamiinia ja seosta sekoitetaan palautusjäähdyttäen vielä 18 tunnin ajan. Liukenematto-15 mat aineet poistetaan suodattamalla kuumentaen, minkä jäl keen lisätään 50 ml etanolia ja 150 ml eetteriä liukenemattomien aineiden poistamiseksi suodattamalla. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen kaksi kertaa etanolista, jolloin saadaan 1,14 20 g 6-(2-nitro-l-propenyyli)imidatso[l,2-a]pyridiiniä, sp.
190 - 192 °C (hajaantunut).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 8,30 (1H, d, J = 2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9 Hz), 7,66 25 (1H, d, J = 1 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 2,52 (3H, ·. d, J = 1 Hz) .
(2) 25 mlrssa vettä ja 25 mlrssa EtOH:a kuumennetaan 1,14 g 6-(2-nitro-l-propenyyli)imidatso[l,2-a]pyridiiniä ja 100 mg rautakloridia 80 °C:seen. Sekoittaen lisätään 2,5 ml 30 kons. kloorivetyhappoa palautusjäähdytysnopeudella ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Kuumentaen poistetaan liukenemattomat aineet suodattamalla. Liukenemattomat aineet pestään perusteellisesti etanolilla, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Vesipitoista natriumbi-35 karbonaattiliuoista lisätään jäännökseen ja seos uutetaan kloroformilla. Pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen kloroformi poistetaan tislaamalla 18 91758 alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan pylväskromato-grafian avulla, jolloin saadaan 500 mg l-(imidatso[1,2-a]-pyridin-6-yyli)-2-propanonia.
Ydinmagneettinen resonanssispektri on identtinen kohdassa 5 a esitetyn kanssa.
c) Reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin kohdassa a. Saadaan vastaavat alla esitetyt johdannaiset.
1-(imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-2-butanoni: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 10 7,98 (1H, d, J = 2 Hz), 7,56 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 9 HZ), 7,50 (1H, s), 6,94 (1H, dd, J = 2,9 Hz),3,64 (2H, s)., 2,52 (2H, q, J = 7 Hz) , 1,06 (3H, t, J = 7 Hz) . 1-(metyyli-imidatso[l,2-a]pyridin-2-yyli)2-butanoni: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCL3): 15 7,76 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 9 Hz), 7,12 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J « 2,9 Hz), 3,48 (2H, s), 2,40 (2H, q, J = 7 HZ), 2,30 (3H, S), 0,94 (3H, t, J = 7 Hz).
1-(5-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-2-propanoni: sulamispiste: 70 - 73 °C
20 ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,61 (1H, d, J = 1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 10 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 10 Hz), 3,92 (1H, d, J = 10 Hz), 3,71 (2H, s), 2,44 (3H, s).
2,12 (3H, S).
25 *: Välituotteen valmistus 1,2-dihydro-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-6-metyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 230 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotetaan 23,5 g 4-30 dimetyyliamino-3-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-3-buten-2- onia. Liuosta sekoitetaan 80 - 90 °C:ssa 12 tunnin ajan yhdessä a-syaaniasetamidin (9,48 g) ja natriummetoksidin (12,2 g) kanssa. Jäähtymisen jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännöksen liuottamiseksi siihen 35 lisätään 500 ml vettä. Liuos pestään 600 ml:11a kloroformia.
Sitten lisätään n. 5 ml etikkahappoa vesipitoiseen kerrokseen pH-arvon säätämiseksi arvoon 6,5. Jäähtyessä saostuneet • »
II
91758 19 kiteet otetaan talteen suodattamalla. Kiteet pestään vedellä, asetonitriilillä ja sitten eetterillä, minkä jälkeen ne liuotetaan 200 ml:aan 2,5 %:sta vesipitoista natriumhydrok-sidiliuosta. Liuos käsitellään aktivoidulla hiilellä. Suodos 5 säädetään jälleen pH-arvoon 6,5 n. 7 ml:11a etikkahappoa.
Jäähtyessä saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla. Kiteet pestään vedellä, asetonitriilillä ja sitten eetterillä, minkä jälkeen ne kiteytetään uudelleen 100 ml:sta N,N-dimetyyliformamidia, jolloin saadaan 13 g 1,2-dihydro-6-me-10 tyyli-2-okso-5-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-3-pyridiini- karbonitriiliä, sp. 300 °C tai yli.
( -arvo, ppm, TMS kansainvälinen standardi, DMSO-d6). Ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-D6): 12,77 (b, s), 8,58 (1H, m), 8,15 (1H, S), 7,92 (1H, s), 15 7,61 (1H, S), 7,60 (1H, d, J = 9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 2,29 (3H, s)
Esitetyllä tavalla saadaan seuraavat yhdisteet.
1.2- dihydro-6-etyyli-5-(2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili: 20 sulamispiste: 274 - 278 °C (hajaantunut) ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 12,68 (b, s), 8,44 (1H, m), 8,10 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 9 HZ), 7,08 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 2,52 (2H, q, J = 7 Hz), 2,33 (3H, s), 25 1,09 (3H, t, J = 7 Hz) 1.2- dihydro-6-etyyli-5- (imidatso[ 1,2-a] pyridin-6-yyli) -2-ok-so-3-pyridiinikarbonitriili: sulamispiste: 250 - 252 °C (hajaantunut) ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): JO 12,72 (b, s), 8,58 (1H, m), 8,12 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,64 (1H, S), 7,63 (1H, d, J = 9 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,9 HZ), 2,49 (2H, q, J = 7 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7 Hz).
Esimerkki 35 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(imidatso(l,2-a]pyridin-6-yyli)-2- okso-pyridiini: 10 ml:ssa 85 %:sta fosforihappoa kuumennetaan palautus- 91758 20 jäähdyttäen 1 g l,2-dihydro-6-metyyli-5-(imidatso[l,2-a]py-ridin-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriiliä 18 tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen lisätään vettä ja sitten lisätään edelleen kons. ammoaniakkivettä reaktioseokseen sen tekemi-5 seksi alkaliseksi. Seos uutetaan kloroformilla. Pestään ve dellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen kloroformi poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen etanoli-eetteristä, jolloin saadaan 0,4 g l,2-dihydro-6-metyyli-5-(imidatso[l,2-a]pyri-10 din-6-yyli)-2-okso-pyridiiniä, sp. 290 - 292 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 12,62 (1H, b, S), 8,0 (1H, d, J = 1 Hz), 7,52 7,70 (3H, t-mäinen), 7,4 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,10 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,38 (3H, s).
« I • ·
Claims (2)
- 2i 91758
- 1. Menetelmä lääkeaineena käyttökepoisen 5-(6-imidatso[1,2- a]pyridyyli)pyridiini-johdannaisen tai sen tautomeerin tai farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi, jolla joh-5 dannaisella on yleinen kaava (I) ΥγΛ 15 missä kaavassa R1 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää ja W merkitsee metyyli- tai etyyliryhmää, tunnettu siitä, että kuumennetaan hapon vesipitoisessa liuoksessa yleisen kaavan (II') "VYl ''"‘j Y" 25 H mukaista yhdistettä tai sen tautomeeriä, missä kaavassa tähteillä R1 ja W on yllä esitetyt merkitykset, 30 ja muutetaan johdannainen haluttaessa tautomeerikseen tai farmaseuttisesti sopivaksi suolakseen. 22 91 758 l.Förfarande för framställning av ett som läkemedelsämne 5-(6-imidazo[l,2-a]pyridyl)pyridin derivat eller dess tautomer eller ett farmaceutiskt lämpligt sait, vilket derivat uppvisar den 5 allmänna formeln (I) ν-ιΛ α) W^N^OH 15 där R1 är en väteatom eller en metylgrupp och W är en metyl-eller etylgrupp, kännatecknat av, att i en vattenhaltig syra-lösning upphettas en förening av den allmänna formeln (II') 20 es·) 25 H eller dess tautomer, i vilken formel resterna R1 och W har ovanangivna betydelser 30 och derivatet vid behov byts ut mot sin tautomer eller tili sitt farmaceutiskt lämpliga sait. 1 ·
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5945085 | 1985-03-26 | ||
JP60059450A JPS61218589A (ja) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | 5―(6―イミダゾ〔1,2―a〕ピリジニル)ピリジン誘導体 |
FI861262 | 1986-03-25 | ||
FI861262A FI86722C (fi) | 1985-03-26 | 1986-03-25 | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbart 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyl)pyridinderivat |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI921298A0 FI921298A0 (fi) | 1992-03-25 |
FI921298A FI921298A (fi) | 1992-03-25 |
FI91758B true FI91758B (fi) | 1994-04-29 |
FI91758C FI91758C (fi) | 1994-08-10 |
Family
ID=26157924
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI921298A FI91758C (fi) | 1985-03-26 | 1992-03-25 | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyyli)pyridiini-johdannaisen valmistamiseksi |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI91758C (fi) |
-
1992
- 1992-03-25 FI FI921298A patent/FI91758C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI921298A0 (fi) | 1992-03-25 |
FI91758C (fi) | 1994-08-10 |
FI921298A (fi) | 1992-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI86722C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbart 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyl)pyridinderivat | |
FI90343B (fi) | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi | |
JP2001525322A (ja) | 胃酸分泌を抑制する複素環式化合物、それらの製造法およびそれらの医薬組成物 | |
CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
RU2127268C1 (ru) | Производные бензоциклогептена или бензоксепина, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция | |
KR20000075622A (ko) | 위산 분비 억제용 화합물 | |
US4119720A (en) | Unsaturated esters of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof | |
US6130227A (en) | 7-Substituted camptothecin derivatives and methods for inhibiting the growth of tumor cells therewith | |
JP2002541246A (ja) | 抗ウイルス性ピリミジンジオン誘導体及びそれらの製造方法 | |
FI77864C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo /2,1-b/kinazolin-2-on. | |
FI91758B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyyli)pyridiini-johdannaisen valmistamiseksi | |
EP0259707A2 (en) | Hydroxybutenolide derivatives, production and use thereof | |
PL159840B1 (pl) | dropirydyn PL PL | |
JPS6218545B2 (fi) | ||
FI57589C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner | |
DK171299B1 (da) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler | |
US4261998A (en) | Tetrahydro-isoquinoline derivatives | |
JPS63154663A (ja) | 3,5−ジ−タ−シヤリ−ブチル−4−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 | |
CN113603689B (zh) | 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途 | |
JPS59184162A (ja) | キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、5―ヒドロキシトリプタミン桔抗質として使用する医薬組成物 | |
HU194835B (en) | Process for producing new isoquinoline derivatives | |
JPH07110860B2 (ja) | 1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−2−プロパノン誘導体 | |
NZ212556A (en) | Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
US3433789A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamines | |
JPS639500B2 (fi) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MA | Patent expired |