JP2545105B2 - ２−アミノ−６，７−ジメトキシテトラリン−ｎ−アルキル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、２−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリ
ン、その製造方法およびそれを含む抗高血圧医薬組成物
に関するものである。

［発明の記載］ この発明は、一般式 ［式中、Ｒは水素、エチル、Ｎ−プロピルおよびシクロ
プロピルメチルから選ばれ、 R₁は水素、ヒドロキシおよび−OR₃（ここで、R₃はメチ
ル、エチル、およびｎ−プロピルから選ばれる）から選
ばれ、 R₂は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
フルオロおよびメトキシが選ばれる］ で示される２−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンＮ
−アルキル誘導体を提供するものである。

上記一般式（Ｉ）の化合物は強力な抗高血圧活性を有
する。

この発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法お
よび有効成分として一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬を
も提供する。

［従来の技術］ 構造式上この発明の化合物に広い意味で関連性を有す
る化合物が、英国特許第1377356号およびヨーロッパ特
許出願64964号に記載のされている。しかし、上記公知
化合物は、構造上の違いに加えて、この発明の化合物
（Ｉ）が示す抗高血圧作用とは全く異なり関係のない薬
理活性を有する。

すなわち、英国特許の化合物は鎮痛活性を有し、ヨー
ロッパ特許出願の化合物は中枢神経に作用し精神***症
のような精神病の治療に有用とされている。

［製造方法］ 一般に、この発明の化合物は、２−アミノ−6,7−ジ
メトキシテトラリン（ここで、アミノ基は所望により目
的とする特定の化合物（Ｉ）に対応してエチル、ｎ−プ
ロピルまたはエチルシクロプロピルで置換されていても
よい）を、式 ［式中、R₁およびR₂は前記の意味、ＸはClまたは （ここで、R₃およびR₄は炭素原子数１−３のアルキル基
または炭素原子数５または６のシクロアルキル基）を意
味する］ で示されるフェニル酢酸またはマンデル酸の活性形と縮
合させることにより製造される。

縮合は、酢酸エチルまたはメチルクロリドのような不
活性無水有機溶媒中で行なわれる。

好ましくは、アミノテトラリン／酸の比を約2:1で行
なう。反応温度は約０℃−25℃で実施できる。

得られたアミドを、不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中、不活性ガス雰囲気を用いて、約０℃−10℃の温
度で水素化ほう素により還元する。

アミド／水素化ほう素比は約1:35−1:2.5である。化
合物は塩酸塩のような塩として単離できる。

実施例１ ２−［（Ｎ−シクロプロピルメチル、Ｎ−ｐ−メトキシ
フェニル−２−エタノール）アミノ］−6,7−ジメトキ
シテトラリン塩酸塩（ST565）の製造。

（ａ）２−（Ｎ−メチルシクロプロピル）アミノ−6,7
−ジメトキシテトラリン塩酸塩（ST544）の製造。

２−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン（11g、0.05
3モル）をアセトン100mlにとかし、シクロプロパンカル
ボン酸クロリド2.4ml（0.026モル）を含む滴下漏斗を備
えた２頸丸底フラスコに仕込んだ。酸クロリドを室温で
極めて徐々に溶液に加えた。30分御溶液を過した。
液を再使用のため酢酸エチルで洗浄した。有機層を蒸発
乾固し、メチレンクロリドに溶かし、まず1N−NaOH、つ
いで1N−HCl、さらに水で（中性になるまで）洗浄した
後、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮乾固した。得られた白色固体
（7.2g、収率98％）を冷却器を備え窒素気流中で乾燥し
た３頸丸底フラスコに入れた。

温度を０℃にし、1M−BH₃91.6ml（0.0916モル）テト
ラヒドロフラン（THF）溶液を加えた（基質:BH₃モル比
＝1:3.5）。

溶液を沸点で３時間維持し、再び０℃にした。6N−HC
l80mlを加えた。

溶液を再び沸点で30分間維持し、THFを減圧留去し
た。

得られた酸水溶液で酢酸エチルで洗浄し、4N−NaOHで
アルカリ性（明確な塩基性pH）にし、メチレンクロリド
で抽出した。

有機層を中性になるまで水洗し、無水Na₂SO₄で乾燥し
た。濃縮残留物を酢酸エチルにとかし、気体HClを温度
を０℃に保ちつつ溶液に吹き込んだ。

結晶状のST544が沈澱し、これを取して標記化合物
6.28g（収率92％）を得た。

元素分析値C₁₆H₂₄ClNO₂に一致した。

mp＝245−246℃ （ｂ）縮合および還元 ２−（Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ−6,7−ジ
メトキシテトラリン（3.5g、0.013モル）をアセトン10m
lにとかした。得られた溶液を０℃に冷却し、Ｏ−アセ
チル−ｐ−メトキシマンデル酸クロリド（1.9g、0.008
モル）を加えた。溶液を30分間撹拌し、濃縮乾固した。
残留物を酢酸エチルに溶かし、過し、1N−HCl、1N−N
aOHおよび水（中性になるまで）で洗浄した。溶液を減
圧濃縮して粗製物3g（収率95％）を得た。

得られたアミドにBH₃THF溶液40mlを加え、溶液を沸点
で３時間維持した。ついで、０℃で6N−HCl 50mlを加え
た。溶液を沸点で15分間維持し、減圧濃縮でTHFを除い
た。酸溶液を酢酸エチルで洗浄し、4N−NaOHで塩基性pH
にし、メチレンクロリドで抽出した。有機層を中性にな
るまで水洗し、濃縮乾固した。残留物を、酢酸エチル／
メタノール＝9:1を溶離剤としてシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付した。生成物280mgを得た。

元素分析値はC₂₅H₃₄ClNO₄に一致した。

NMR,CDCl₃δ７〜6.5（4H,m,芳香族）； 6.5（2H,m,芳香族、テトラリン）； 3.75（3H,s,OCH₃）； 実施例２ ２−［（Ｎ−プロピル,N−フェニル−２−エタノール）
アミノ］−6,7ジメトキシテトラリン塩酸塩（ST566）の
製造。

（ａ）２−（Ｎ−プロピル）アミノ−6,7−ジメトキシ
テトラリン塩酸塩の製造。

２−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン（3.3g、0.0
16モル）を酢酸エチル59mlにとかし、プロピオニルクロ
リド（0.7ml、0.008モル）を０℃で溶液に加えた。つい
で溶液を室温で１時間撹拌した。

次に、溶液を濾過し、５％HCl、５％NaHCO₃および最
後に水で（中性になるまで）洗浄した。溶液を無水Na₂S
O₄で乾燥し減圧濃縮した。固体生成物として、２−Ｎ−
プロピオニルアミノ−6,7−ジメトキシテトラリン1.2g
が得られた。この生成物を無水THF15mlにとかし、この
溶液を０℃でTHF中BH₃溶液（19ml、0.019モル）に加え
た。溶液を３時間還流し、０℃に冷却し、6N−HCl10ml
を加えた。得られた溶液を再び30分間還流し、減圧濃縮
してTHFを除いた。酸溶液を4N−NaOHでアルカリ性（明
白なアルカリ性pHになるまで）にし、メチレンクロリド
で抽出した。メチレンクロリド溶液を中性になるまで水
洗し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮乾固した。得られた油状残
留物を6N−HClにとかし、減圧濃縮して固体生成物1gを
得た。

NMR（D₂O）δ6.7（2H,m,芳香族）:3.8（6H,s,（OCH₃）
_２）； 1.0（3H,t,−CH₂CＨ _３）． （ｂ）縮合および還元 ２−（Ｎ−プロピル）アミノ−6,7−ジメトキシテト
ラリン（4.5g、0.0178モル）をアセトン50mlにとかし
た。溶液を０℃で濾過し、Ｏ−アセチルマンデル酸クロ
リド（2.0ml、0.0089モル）を滴下した。得られた溶液
を室温で30分間置いた。溶液を濾過し、減圧濃縮し、残
留物をエタレンクロリドに溶かし、1N−HCl、1N−NaOH
および水で（中性になるまで）洗浄した。有機層を無水
Na₂SO₄で乾燥し、濃縮乾固した。２−［（Ｎ−プロピ
ル,N−マンデリル−Ｏ−アセチル）アミノ］−6,7−ジ
メトキシテトラリン2,5gが得られた。得られたアミド
に、THF中BF₃の33モル溶液を０℃で加え、混合物を窒素
気流中還流温度で３時間維持した。ついで、6N−HCl33m
lを０℃で加え、得られた溶液を30分間還流し、減圧濃
縮してTHFを除去した。残留する酸溶液を酢酸エチルで
洗浄し、4N−NaOHでアルカリ性にし、メチレンクロリド
で抽出した。メチレンクロリド含有層を中性になるまで
水洗し減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに溶か
し、溶液にHClガスを吹込んで白色固体生成物（1.7g、
収率74％）を得た。

TLC（酢酸エチル/MeOH/NH₄OH＝9:9:0.5）Rf＝0.7 元素分析値はC₂₃H₃₂ClNO₃に一致した。

NMR（CDCl₃）δ7.3（5H,m,芳香族）;6.5（2H,m,芳香
族、テトラリン）。

0.8（3H,t,CH₂−ＣＨ _３）． 実施例３ ２−［（Ｎ−シクロプロピルメチル,N−フェニル−２−
エタノール）アミノ］−6,7−ジメトキシテトラリン塩
酸塩（ST567）の製造。

２−（Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ−6,7−ジ
メトキシアミノテトラリン（2g、0.0089モル）（実施例
１（ａ）で製造）を酢酸エチルにとかし、得られた溶液
にＯ−アセチルマンデル酸クロリド（1ml、0.0044モ
ル）を０℃で加えた。生成した沈澱を濾過し、濾液を1N
−NaOH、1N−HClおよび水で洗浄した。有機層を無水Na₂
SO₄で乾燥し、濃縮した。

２−［Ｎ−シクロプロピルメチル,N−マンデリル−Ｏ
−アセチル）マミノ−6,7−ジメトキシテトラリン1.5g
を得た。

この固体を冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、1M−
BH₃のTHF溶液17mlを窒素気流中で加え、溶液を３時間還
流した。ついで6N−HCl30mlを０℃で加え、溶液を再び3
0分間還流した。THFを減圧留去した。得られる酸溶液を
メチレンクロリドと振り、有機層を中性になるまで水洗
し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濃縮乾固した。得られた固体
を酢酸エチルにとかし、HClガスを吹込んだ。生成した
固体を濾過した。標記化合物1.03g（収率70％）を得
た。

元素分析値はC₂₄H₃₄ClNO₃に一致した。

NMR（CDCl₃）δ7.3（5H,m,芳香族）;6.5（2H,m,芳香
族、テトラリン）； 3.8（6H,s,（OCH₃）_２）； 実施例４ ２−［（Ｎ−プロピル,N−２−ｐ−メチルフェニル−２
−エタノール）アミノ］−6,7−ジメトキシテトラリン
塩酸塩（ST571）の製造。

２−（Ｎ−プロピル）アミノ−6,7−ジメトキシテト
ラリン（3.69g、0.0147モル）（実施例２（ａ）で製
造）をアセトン43mlに溶かした。得られた溶液にｐ−メ
トキシ−Ｏ−アセチルマンデル酸クロリド（1.45g、0.0
07モル）を加えた。溶液を室温で30分維持し、濾過し、
減圧濃縮した。残留物をメチレンクロリドに溶かし、５
％HCl、５％Na₂HCO₃および水で（中性になるまで）洗浄
した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濃縮乾固した。２
−［（Ｎ−プロピル,N−ｐ−メチル−Ｏ−アセチルマン
デリル）アミノ］−6,7−ジメトキシテトラリンを得
た。得られたアミド（2.4g、0.0058モル）にBH₃のTHF溶
液（17.4ml、0.017モル）を０℃で加えた。溶液を３時
間還流した。ついで、6N−HCl 16mlを０℃で加え、30分
間還流し、減圧濃縮してTHFを除去した。酸溶液を4N−N
aOHでアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。有機
層を中性になるまで水洗し、減圧濃縮した。生成した固
体を酢酸エチルに溶かし、HClガスを加えて、白色固体
の化合物1.4g（収率74％）を得た。

TLC（酢酸エチル：メタノール:NH₄OH＝９ :1:0.5）Rf＝0.8 元素分析値はC₂₄H₃₃ClNO₃に一致した。

3.6（6H,S,（Ｏ−CH₃）_２）； 実施例５ ２−［（Ｎ−２−フェニル−２−エタノール）アミ
ノ］−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩（ST579）の製
造。

この化合物は、出発原料として２−アミノ−6,7−ジ
メトキシテトラリンを用い実施例２と同様にして得た。
収率76％。

元素分析値はC₂₀H₂₅ClNO₃に一致した。

mp212〜215℃。

NMR（CDCl₃）δ7.5（5H,s,芳香族）； 実施例６ ２−［（Ｎ−エチル,N−フェニルエチル）アミノ］−6,
7−ジメトキシテトラリン塩酸塩（ST577）の製造。

この化合物は、出発原料としてフェニル酢酸クロリド
と２−（Ｎ−エチル）アミノ−6,7−ジメトキシテトラ
リン（下記のように製造）を用い実施例２と同様にして
得た。

冷却器を備え、窒素気流中に置いた３頸フラスコに、
Ｎ−アセチルアミノ−6,7−ジメトキシテトラリン3g
（0.012モル）を入れた。BH₃の1MTHF溶液30ml（0.030モ
ル）を０℃〜４℃で加えた。得られた溶液を３時間還流
し、再び０〜４℃の温度にもどした。6N−HCl32mlを滴
下した。溶液を再び30分間還流し、THFを減圧留去し
た。酸溶液を酢酸エチルで洗浄し、NaOHで明白な塩基性
pHを示すまでアルカリ性にし、メチレンクロリドで抽出
した。有機層を中性になるまで水洗し、無水Na₂SO₄で乾
燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、温
度を０℃に保ちつつHClガスを吹込んだ。２−（Ｎ−エ
チル）アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩が固
体として沈澱し、これを濾取すると2.9g（収率90％）を
得た。

mp230℃。

元素分析値はC₁₄H₂₃ClNO₃に一致した。

NMR（CDCl₃）δ6.7（2H,m,芳香族）;3.8（6H,s,（OC
H₃）_２）； 3.2（2H,q,N−ＣＨ _２−CH₃）； 1.4（3H,t,NCH₂CＨ _３）． 標記化合物（ST577）は収率55％で得られた。

元素分析値はC₂₂H₄₀ClNO₂に一致した。

NMR（CDCl₃）δ7.5（2H,s,芳香族）； 1.4（3H,t,N−CH₂CＨ _３） 実施例７ ２−［（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−ｐ−メチルフ
ェニル−２−エタノール）アミノ］−6,7−ジメトキシ
テトラリン塩酸塩（ST574）の製造 ｏ−アセチルマンデル酸の塩酸塩の代わりにｐ−メチ
ル−ｏ−アセチルマンデル酸の塩酸塩を出発物質として
使用して、実施例３に記載したようにしてこの化合物を
製造した。

元素分析はC₂₅H₃₄ClNO₃に一致した。

融点:130℃〜135℃ NMR（CDCl₃）δ 7.2（4H、ｍ、芳香族）、 実施例８ ２−［（Ｎ−エチル−Ｎ−２−メチルフェニル−２−エ
タノール）アミノ］−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸
塩（ST587）の製造 実施例６で示したように製造した２−（Ｎ−エチル）
アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンを出発物質として
使用し、実施例４に記載したようにしてこの化合物を製
造した。

収率 25％ 元素分析はC₂₃H₃₂ClNO₃に一致した。

融点:125℃〜130℃ 実施例９ ２−［（Ｎ−２−ｐ−メチルフェニル−２−エタノー
ル）アミノ］−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩（ST5
63）の製造 ２−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンを出発物質
として使用し、実施例４に記載したようにしてこの化合
物を製造した。

収率 63％ 元素分析はC₂₁H₂₈ClNO₃に一致した。

融点:195℃〜200℃ 実施例10 ２−［（Ｎ−エチル−Ｎ−２−フェニル−２−エタノー
ル）アミノ］−６、７−ジメトキシテトラリン塩酸塩
（ST570）の製造 ２−（Ｎ−エチル）アミノ−6,7−ジメトキシテトラ
リンを出発物質として使用し、実施例２に記載したよう
にしてこの化合物を製造した。

収率 76％ 元素分析はC₂₂H₃₀ClNO₃に一致した。

実施例11 ２［（Ｎ−２−ｐ−メトキシフェニル−２−エタノー
ル）アミノ］−６、７−ジメトキシテトラリン塩酸塩
（ST578）の製造 ２−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンを出発物質
として使用し、実施例１に記載したようにして化合物を
製造した。

元素分析はC₂₁H₂₈ClNO₄に一致した。

実施例12 ２−［Ｎ−（２−フェニル−２−メトキシ−エチル）ア
ミノ］−６、７−ジメトキシテトラリン塩酸塩（ST60
0）の製造 アセトニトリル（10ml）中にメトキシマンデル酸（2.
04g、0.012モル）を含む溶液にシジクロヘキシルカルボ
ジイミド（2.88g、0.014モル）を０℃で加えた。溶液を
40分間撹拌下で保持し、続いてアセトニトリル10ml中に
２−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン（2.55g、0.12
モル）を含む溶液を滴下した。得られた混合物を室温で
１時間撹拌しながら保持した。生成した固体を取り除
き、溶液を塩化メチレンを用いて希釈した後５％HCl、N
aHCO₃の飽和溶液、さらに最終的にはH₂Oを用いて洗浄し
て中性にした。分離した有機層を無水Na₂SO₄で乾燥した
後、濃縮してゼラチン様残渣4.8gを得、これにTHF中にB
H₃を含む溶液45.4ml（0.046モル）を加えた。溶液を還
流温度で２時間保ちその後０℃に冷却した。4N・HClを
溶液に40ml加えて、その後還流温度に１時間保た。その
後溶液を真空下で濃縮してTHFを除去し、4N・NaOHを用
いてpHを塩基性に調整し、その後塩化メチレンを用いて
繰り返し抽出した。有機層をH₂Oを用いて洗浄し、無水N
a₂SO₄で乾燥し乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルを用いて取り、HCl気体を得られた溶液中に吹込ん
だ。白色固体3.3gを得た。収率 69％。

元素分析はC₂₁H₂₈ClNO₃に一致した。

融点 198℃〜201℃ NMR（CDCl₃）δ 7.3（5H、ｍ、芳香族）、6.5（２ 実施例13 ２−［（Ｎ−２−ｐ−トリフルオロメチルフェニル−２
−エタノール）アミノ］−６、７−ジメトキシテトラリ
ン塩酸塩（ST590）の製造 ｐ−トリフルオロメチルマンデル酸を出発物質として
使用し、実施例12に記載したようにしてこの化合物を製
造した。収率 30％ 元素分析はC₂₁H₂₅ClF₃NO₃に一致した。

融点 201〜203℃ 実施例14 ２−［Ｎ−エチル−Ｎ−２−ｐ−トリフルオロメチルフ
ェニル−２−エタノール−アミノ］−６、７−ジメトキ
シテトラリン塩酸塩（ST592）の製造 ２−（Ｎ−エチル）アミノ−6,7−ジメトキシテトラ
リンを出発物質として使用し、実施例13に記載したよう
にしてこの化合物を製造した。収率 30％。

元素分析はC₂₃H₂₉ClF₃NO₃に一致した。

融点 178℃〜180℃ 1.5（3H、ｔ、Ｎ−CH₂−ＣＨ _３）。

実施例15 ２−［Ｎ−２−ｐ−フルオロフェニル−２−エタノー
ル）アミノ］−６、７−ジメトキシテトラリン塩酸塩
（ST593）の製造 ｐ−フルオロマンデル酸を出発物質として使用し、実
施例12に記載したようにしてこの化合物を製造した。

収率 30％。

元素分析はC₂₀H₂₅ClF₃NO₃に一致した。

融点 93℃〜95℃ 実施例16 ２［（Ｎ−２−ｐ−ヒドロキシフェニル−２−エタノー
ル）アミノ］−６、７−ジメトキシテトラリン塩酸塩
（ST558）の製造 （ａ）ｐ−ベンジルオキシマンデル酸の製造 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（21.2g、0.1モ
ル）をCHCl₃ 16ml中に溶解した。その溶液にトリエチル
ベンジルアンモニウムクロリド1.14gおよび50％NaOH25m
lを加えた。反応混合物を60℃で１時間保った。層を分
離した。水層をエチルエーテルを用いて洗浄し、50％H₂
SO₄を用いて酸性化した後エチルエーテルを用いて繰り
返し抽出した。H₂Oを用いて洗浄した後、有機層を真空
下で濃縮し、標記化合物11.6gを得、トルエンから結晶
化させた。

（ｂ）２−［（Ｎ−２−ｐ−ベンジルオキシフェニル−
２−エタノール）アミノ］−6,7−ジメトキシテトラリ
ンの製造 公知方法によってｐ−ベンジルオキシマンデル酸をア
セチル化した後、実施例２に記載したように「酸塩酸
法」に従っい、6,7−ジメトキシアミノテトラリンとア
セチル化生成物を縮合した。標記生成物の一貫収率は22
％であった。

（ｃ）ST 558の製造 段階（ｂ）の化合物2.5gを無水エタノール30mlおよび
酢酸エチル6ml中に溶解させた。10％Pd/Cを触媒として
使用し、得られた溶液を１時間３気圧、室温で水素化し
た。溶液を濾過し、その後真空下で濃縮し、残渣を酢酸
エチル中に溶解させ、その溶液中にHCl気体を吹込ん
だ。白色沈澱1.54gを得た。

収率 71％ 元素分析はC₂₀H₂₅ClNO₄に一致した。

［薬理作用］ この発明の化合物の毒性の低さおよび抗高血圧活性の
高さは、いくつかの試験により確認できる。以下に、試
験方法および結果の例を示す。

（毒性実験） （ａ）耐薬性 体重22〜24gの雄性アルビノスイスマウスを実験に使
用した。

18時間絶食した動物１群（４匹／用量）に、２回蒸留
水に溶解した化合物を経口投与した。同一化合物をpH＝
７の食塩水に溶かして。飲用水と餌を自由に与えた別の
動物群に静脈注射した。全動物を７日間観察した。

結果を第１表の第１欄に示す。

（なお、第１表において、作用持続時間は、 B:（短） ＜５分 M:（中） ≦30分 L:（長） ＞30分 の記号で示す。） （ｂ）LD₅₀ LD₅₀は、カロル・ワイルの方法［バイオメトリックス
（Biometrics）249〜263頁（1952年）］により、雄性ア
ルビノスイスマウス（体重22〜24g）を用いて測定し
た。化合物は９％食塩水に溶かし静脈内投与した。結果
を第２表に示す。

（薬理実験） （ａ）ねこにおける動物血圧の測定。

体重2.5〜3.5kgの両性の正常血圧のねこを用いた。

動物を18時間絶食させ、ネムブタールNa（30mg/kg）
およびエチルウレタン（300mg/kg腹腔内）で麻酔した。
動物の脚の静脈と動脈にカニューレを挿入し、前者は化
合物の投与、後者は動脈血圧測定に用いた。動脈血圧は
回転式キモグラムに接続した水銀圧力計で測定した。

化合物は無菌0.9％食塩水に溶解し、生理pHで0.5ml/k
g容を投与した。

結果を第１表の第２欄に示す。

（ｂ）遺伝的高血圧ラットの動脈血圧の非侵しゅう的測
定。

４〜６月令の雄性SHRラット（チャールス・リバー）
を用いた。化合物は0.9％食塩水か２回蒸留水に溶か
し、経口（10〜40mg/5ml/kg）投与した。

動物を23℃、湿度60％の個室に入れ、水と餌を自由に
とらせた。２元ポリグラフを備えたBPレコーダ（レチ
カ）を用いた。収縮期および拡張期血圧並びに心拍を記
録した。動物は、試験開始前数日間、加熱板（38±１
℃、20分間）上での拘束に慣らした。

試験前の期間、０時（午前８時半〜９時半）、２およ
び４時間後に測定した。

各測定は３〜５回の平均値とし、動物の恒温室最大滞
在時間（全試験期間）は40分とした。同一化合物の別用
量投与間隔は３日間とした。

対照群と自身の０時の値に対する偏差をスチューデン
ト「ｔ」検定で評価した。

結果を第１表の第３欄に示す。

（ｃ）高血圧ラットの動物血圧の非侵しゅう的測定。

４月令の雄性ウイスターラット（チャールス・リバ
ー）を用いた。

化合物は２回蒸留水に溶かし、経口（40mg/5ml/kg）
投与した。

動物は23℃、湿度60％の個室に入れ、餌を自由にとら
せ、１％食塩水を飲ませた。動物にデオキシコルチコス
テロンアセテート（DOCA）20mg/kg（皮下）を14日間投
与した。

２元ポリグラフを備えたBPレコーダー（レチカ）を用
いた。収縮期および拡張期血圧、並びに心拍を記録し
た。動物は、試験の前数日間、加熱板（38±１℃、20分
間）上での拘束に慣らした。

試験前の期間、０時（午前８時半〜９時半）、２およ
び４時間後に測定した。

各測定は３〜５回の平均値とし、動物の恒温室最大滞
在時間（全試験期間）は40分とした。

対照群と自身の０時の値に対する偏差をスチューデン
ト「ｔ」検定で評価した。

結果を第１表の第４欄に示す。

投与すべき式（Ｉ）の化合物の用量は、患者の年令、
体重、および一般的条件にしたがって定められる。有効
結果は約0.5〜5mg/kg（体重）／日の用量で得られる。
この発明の化合物は毒性が少ないので、８〜12mg/kg/日
のような高用量でも投与し得る。

この発明の化合物は、当業者に周知の製剤技術によ
り、経口または非経口投与用固体または液体単位用量形
態を含む通常の投与形態に製剤し得る。このような単位
用量形態は有効成分約20〜約100mgと通常の賦形剤を含
有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロマノ・ディ・ファビオ イタリア国ローマ 00137、ビア・ヤコ ポネ・ダ・トディ 55番 (72)発明者 ドメニコ・ミスィティ イタリア国ローマ 00199、ビア・バッ チリョーネ ３番

Claims (21)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、Ｒは水素、エチル、Ｎ−プロピルおよびシクロ
   プロピルメチルから選ばれ、 R₁は水素、ヒドロキシおよび−OR₃（ここで、R₃はメチ
   ル、エチル、およびｎ−プロピルから選ばれる）から選
   ばれ、 R₂は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
   フルオロおよびメトキシが選ばれる］ で示される化合物または医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−２
   −ｐ−メトキシフェニル−２−ヒドロキシ−エチル）ア
   ミノ−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩である、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−フェニル−
   ２−ヒドロキシ−エチル）アミノ−6,7−ジメトキシテ
   トラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
4. 【請求項４】２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−２
   −フェニル−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ−6,7−
   ジメトキシテトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。
5. 【請求項５】２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−ｐ−メチル
   フェニル−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ−6,7−ジ
   メトキシテトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。
6. 【請求項６】２−（Ｎ−２−フェニル−２−ヒドロキシ
   −エチル）アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
7. 【請求項７】２−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−フェニル−エ
   チル）アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
8. 【請求項８】２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−２
   −ｐ−メチルフェニル−２−ヒドロキシ−エチル）アミ
   ノ−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩である、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。
9. 【請求項９】２−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−ｐ−メチルフ
   ェニル−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ−6,7−ジメ
   トキシテトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。
10. 【請求項１０】２−（Ｎ−２−ｐ−メチルフェニル−２
    −ヒドロキシ−エチル）アミノ−6,7−ジメトキシテト
    ラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
11. 【請求項１１】２−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−フェニル−
    ２−ヒドロキシ−エチル）アミノ−6,7−ジメトキシテ
    トラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
12. 【請求項１２】２−（Ｎ−２−ｐ−メトキシフェニル−
    ２−ヒドロキシ−エチル）アミノ−6,7−ジメトキシテ
    トラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】２−（Ｎ−２−フェニル−２−メトキシ
    −エチル）アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンであ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
14. 【請求項１４】２−（Ｎ−２−ｐ−トリフルオロメチル
    フェニル−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ−6,7−ジ
    メトキシテトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
15. 【請求項１５】２−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−ｐ−トリフ
    ルオロメチルフェニル−２−ヒドロキシ−エチル）アミ
    ノ−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩である、特許請
    求の範囲第１項の化合物。
16. 【請求項１６】２−（Ｎ−２−ｐ−フルオロフェニル−
    ２−ヒドロキシ−エチル）アミノ−6,7−ジメトキシテ
    トラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
17. 【請求項１７】２−（Ｎ−２−ｐ−ヒドロキシフェニル
    −２−ヒドロキシ−エチル）アミノ−6,7−ジメトキシ
    テトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
18. 【請求項１８】一般式 ［式中、Ｒは水素、エチル、Ｎ−プロピルおよびシクロ
    プロピルメチルから選ばれ、 R₁は水素、ヒドロキシおよび−OR₃（ここで、R₃はメチ
    ル、エチル、およびｎ−プロピルから選ばれる）から選
    ばれ、 R₂は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
    フルオロおよびメトキシが選ばれる］ で示される化合物または医薬上許容される塩の少なくと
    も１種および薬理学的に許容される賦形剤を含有してな
    る、高血圧症処置のための経口または非経口投与用医薬
    組成物。
19. 【請求項１９】化合物の１種約20−約100mgを含む単位
    用量形態である、特許請求の範囲第18項記載の医薬組成
    物。
20. 【請求項２０】一般式 ［式中、Ｒは水素、エチル、Ｎ−プロピルおよびシクロ
    プロピルメチルから選ばれ、 R₁は水素、ヒドロキシおよび−OR₃（ここで、R₃はメチ
    ル、エチル、およびｎ−プロピルから選ばれる）から選
    ばれ、 R₂は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
    フルオロおよびメトキシが選ばれる］ で示される化合物の製造方法であって、 （ａ）アミノ基が所望によりエチル、ｎ−プロピルまた
    はシクロプロピルメチルで置換されていてもよい２−ア
    ミノ−6,7−ジメトキシテトラリンと、式 ［式中、R₁およびR₂は前記の意味、ＸはClまたは、 （ここで、R₃およびR₄は炭素原子数１−３のアルキル基
    または炭素原子数５または６のシクロアルキル基）を意
    味する］ で示されるフェニル酢酸またはマンデル酸の活性形と縮
    合させて、アミドを得、 （ｂ）得られたアミドを水素化ほう素と反応させること を特徴とする方法。
21. 【請求項２１】（ａ）段階を不活性無水有機溶媒中、約
    ０℃−25℃で、かつアミノテトラリン対酸のモル比約2:
    1で行い、（ｂ）段階をアミド対水素化ほう素のモル比
    約1:3.5〜1:2.5で、不活性溶媒中約０℃−10℃で行う、
    特許請求の範囲第20項記載の方法。