JP2545105B2 - 2−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン−n−アルキル誘導体 - Google Patents
2−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン−n−アルキル誘導体Info
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- JP2545105B2 JP2545105B2 JP62326631A JP32663187A JP2545105B2 JP 2545105 B2 JP2545105 B2 JP 2545105B2 JP 62326631 A JP62326631 A JP 62326631A JP 32663187 A JP32663187 A JP 32663187A JP 2545105 B2 JP2545105 B2 JP 2545105B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Veterinary Medicine (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] この発明は、2−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリ
ン、その製造方法およびそれを含む抗高血圧医薬組成物
に関するものである。
ン、その製造方法およびそれを含む抗高血圧医薬組成物
に関するものである。
[発明の記載] この発明は、一般式 [式中、Rは水素、エチル、N−プロピルおよびシクロ
プロピルメチルから選ばれ、 R1は水素、ヒドロキシおよび−OR3(ここで、R3はメチ
ル、エチル、およびn−プロピルから選ばれる)から選
ばれ、 R2は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
フルオロおよびメトキシが選ばれる] で示される2−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンN
−アルキル誘導体を提供するものである。
プロピルメチルから選ばれ、 R1は水素、ヒドロキシおよび−OR3(ここで、R3はメチ
ル、エチル、およびn−プロピルから選ばれる)から選
ばれ、 R2は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
フルオロおよびメトキシが選ばれる] で示される2−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンN
−アルキル誘導体を提供するものである。
上記一般式(I)の化合物は強力な抗高血圧活性を有
する。
する。
この発明はまた、一般式(I)の化合物の製造方法お
よび有効成分として一般式(I)の化合物を含む医薬を
も提供する。
よび有効成分として一般式(I)の化合物を含む医薬を
も提供する。
[従来の技術] 構造式上この発明の化合物に広い意味で関連性を有す
る化合物が、英国特許第1377356号およびヨーロッパ特
許出願64964号に記載のされている。しかし、上記公知
化合物は、構造上の違いに加えて、この発明の化合物
(I)が示す抗高血圧作用とは全く異なり関係のない薬
理活性を有する。
る化合物が、英国特許第1377356号およびヨーロッパ特
許出願64964号に記載のされている。しかし、上記公知
化合物は、構造上の違いに加えて、この発明の化合物
(I)が示す抗高血圧作用とは全く異なり関係のない薬
理活性を有する。
すなわち、英国特許の化合物は鎮痛活性を有し、ヨー
ロッパ特許出願の化合物は中枢神経に作用し精神***症
のような精神病の治療に有用とされている。
ロッパ特許出願の化合物は中枢神経に作用し精神***症
のような精神病の治療に有用とされている。
[製造方法] 一般に、この発明の化合物は、2−アミノ−6,7−ジ
メトキシテトラリン(ここで、アミノ基は所望により目
的とする特定の化合物(I)に対応してエチル、n−プ
ロピルまたはエチルシクロプロピルで置換されていても
よい)を、式 [式中、R1およびR2は前記の意味、XはClまたは (ここで、R3およびR4は炭素原子数1−3のアルキル基
または炭素原子数5または6のシクロアルキル基)を意
味する] で示されるフェニル酢酸またはマンデル酸の活性形と縮
合させることにより製造される。
メトキシテトラリン(ここで、アミノ基は所望により目
的とする特定の化合物(I)に対応してエチル、n−プ
ロピルまたはエチルシクロプロピルで置換されていても
よい)を、式 [式中、R1およびR2は前記の意味、XはClまたは (ここで、R3およびR4は炭素原子数1−3のアルキル基
または炭素原子数5または6のシクロアルキル基)を意
味する] で示されるフェニル酢酸またはマンデル酸の活性形と縮
合させることにより製造される。
縮合は、酢酸エチルまたはメチルクロリドのような不
活性無水有機溶媒中で行なわれる。
活性無水有機溶媒中で行なわれる。
好ましくは、アミノテトラリン/酸の比を約2:1で行
なう。反応温度は約0℃−25℃で実施できる。
なう。反応温度は約0℃−25℃で実施できる。
得られたアミドを、不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中、不活性ガス雰囲気を用いて、約0℃−10℃の温
度で水素化ほう素により還元する。
ラン中、不活性ガス雰囲気を用いて、約0℃−10℃の温
度で水素化ほう素により還元する。
アミド/水素化ほう素比は約1:35−1:2.5である。化
合物は塩酸塩のような塩として単離できる。
合物は塩酸塩のような塩として単離できる。
実施例1 2−[(N−シクロプロピルメチル、N−p−メトキシ
フェニル−2−エタノール)アミノ]−6,7−ジメトキ
シテトラリン塩酸塩(ST565)の製造。
フェニル−2−エタノール)アミノ]−6,7−ジメトキ
シテトラリン塩酸塩(ST565)の製造。
(a)2−(N−メチルシクロプロピル)アミノ−6,7
−ジメトキシテトラリン塩酸塩(ST544)の製造。
−ジメトキシテトラリン塩酸塩(ST544)の製造。
2−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン(11g、0.05
3モル)をアセトン100mlにとかし、シクロプロパンカル
ボン酸クロリド2.4ml(0.026モル)を含む滴下漏斗を備
えた2頸丸底フラスコに仕込んだ。酸クロリドを室温で
極めて徐々に溶液に加えた。30分御溶液を過した。
液を再使用のため酢酸エチルで洗浄した。有機層を蒸発
乾固し、メチレンクロリドに溶かし、まず1N−NaOH、つ
いで1N−HCl、さらに水で(中性になるまで)洗浄した
後、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。得られた白色固体
(7.2g、収率98%)を冷却器を備え窒素気流中で乾燥し
た3頸丸底フラスコに入れた。
3モル)をアセトン100mlにとかし、シクロプロパンカル
ボン酸クロリド2.4ml(0.026モル)を含む滴下漏斗を備
えた2頸丸底フラスコに仕込んだ。酸クロリドを室温で
極めて徐々に溶液に加えた。30分御溶液を過した。
液を再使用のため酢酸エチルで洗浄した。有機層を蒸発
乾固し、メチレンクロリドに溶かし、まず1N−NaOH、つ
いで1N−HCl、さらに水で(中性になるまで)洗浄した
後、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。得られた白色固体
(7.2g、収率98%)を冷却器を備え窒素気流中で乾燥し
た3頸丸底フラスコに入れた。
温度を0℃にし、1M−BH391.6ml(0.0916モル)テト
ラヒドロフラン(THF)溶液を加えた(基質:BH3モル比
=1:3.5)。
ラヒドロフラン(THF)溶液を加えた(基質:BH3モル比
=1:3.5)。
溶液を沸点で3時間維持し、再び0℃にした。6N−HC
l80mlを加えた。
l80mlを加えた。
溶液を再び沸点で30分間維持し、THFを減圧留去し
た。
た。
得られた酸水溶液で酢酸エチルで洗浄し、4N−NaOHで
アルカリ性(明確な塩基性pH)にし、メチレンクロリド
で抽出した。
アルカリ性(明確な塩基性pH)にし、メチレンクロリド
で抽出した。
有機層を中性になるまで水洗し、無水Na2SO4で乾燥し
た。濃縮残留物を酢酸エチルにとかし、気体HClを温度
を0℃に保ちつつ溶液に吹き込んだ。
た。濃縮残留物を酢酸エチルにとかし、気体HClを温度
を0℃に保ちつつ溶液に吹き込んだ。
結晶状のST544が沈澱し、これを取して標記化合物
6.28g(収率92%)を得た。
6.28g(収率92%)を得た。
元素分析値C16H24ClNO2に一致した。
mp=245−246℃ (b)縮合および還元 2−(N−シクロプロピルメチル)アミノ−6,7−ジ
メトキシテトラリン(3.5g、0.013モル)をアセトン10m
lにとかした。得られた溶液を0℃に冷却し、O−アセ
チル−p−メトキシマンデル酸クロリド(1.9g、0.008
モル)を加えた。溶液を30分間撹拌し、濃縮乾固した。
残留物を酢酸エチルに溶かし、過し、1N−HCl、1N−N
aOHおよび水(中性になるまで)で洗浄した。溶液を減
圧濃縮して粗製物3g(収率95%)を得た。
メトキシテトラリン(3.5g、0.013モル)をアセトン10m
lにとかした。得られた溶液を0℃に冷却し、O−アセ
チル−p−メトキシマンデル酸クロリド(1.9g、0.008
モル)を加えた。溶液を30分間撹拌し、濃縮乾固した。
残留物を酢酸エチルに溶かし、過し、1N−HCl、1N−N
aOHおよび水(中性になるまで)で洗浄した。溶液を減
圧濃縮して粗製物3g(収率95%)を得た。
得られたアミドにBH3THF溶液40mlを加え、溶液を沸点
で3時間維持した。ついで、0℃で6N−HCl 50mlを加え
た。溶液を沸点で15分間維持し、減圧濃縮でTHFを除い
た。酸溶液を酢酸エチルで洗浄し、4N−NaOHで塩基性pH
にし、メチレンクロリドで抽出した。有機層を中性にな
るまで水洗し、濃縮乾固した。残留物を、酢酸エチル/
メタノール=9:1を溶離剤としてシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付した。生成物280mgを得た。
で3時間維持した。ついで、0℃で6N−HCl 50mlを加え
た。溶液を沸点で15分間維持し、減圧濃縮でTHFを除い
た。酸溶液を酢酸エチルで洗浄し、4N−NaOHで塩基性pH
にし、メチレンクロリドで抽出した。有機層を中性にな
るまで水洗し、濃縮乾固した。残留物を、酢酸エチル/
メタノール=9:1を溶離剤としてシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付した。生成物280mgを得た。
元素分析値はC25H34ClNO4に一致した。
NMR,CDCl3δ7〜6.5(4H,m,芳香族); 6.5(2H,m,芳香族、テトラリン); 3.75(3H,s,OCH3); 実施例2 2−[(N−プロピル,N−フェニル−2−エタノール)
アミノ]−6,7ジメトキシテトラリン塩酸塩(ST566)の
製造。
アミノ]−6,7ジメトキシテトラリン塩酸塩(ST566)の
製造。
(a)2−(N−プロピル)アミノ−6,7−ジメトキシ
テトラリン塩酸塩の製造。
テトラリン塩酸塩の製造。
2−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン(3.3g、0.0
16モル)を酢酸エチル59mlにとかし、プロピオニルクロ
リド(0.7ml、0.008モル)を0℃で溶液に加えた。つい
で溶液を室温で1時間撹拌した。
16モル)を酢酸エチル59mlにとかし、プロピオニルクロ
リド(0.7ml、0.008モル)を0℃で溶液に加えた。つい
で溶液を室温で1時間撹拌した。
次に、溶液を濾過し、5%HCl、5%NaHCO3および最
後に水で(中性になるまで)洗浄した。溶液を無水Na2S
O4で乾燥し減圧濃縮した。固体生成物として、2−N−
プロピオニルアミノ−6,7−ジメトキシテトラリン1.2g
が得られた。この生成物を無水THF15mlにとかし、この
溶液を0℃でTHF中BH3溶液(19ml、0.019モル)に加え
た。溶液を3時間還流し、0℃に冷却し、6N−HCl10ml
を加えた。得られた溶液を再び30分間還流し、減圧濃縮
してTHFを除いた。酸溶液を4N−NaOHでアルカリ性(明
白なアルカリ性pHになるまで)にし、メチレンクロリド
で抽出した。メチレンクロリド溶液を中性になるまで水
洗し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。得られた油状残
留物を6N−HClにとかし、減圧濃縮して固体生成物1gを
得た。
後に水で(中性になるまで)洗浄した。溶液を無水Na2S
O4で乾燥し減圧濃縮した。固体生成物として、2−N−
プロピオニルアミノ−6,7−ジメトキシテトラリン1.2g
が得られた。この生成物を無水THF15mlにとかし、この
溶液を0℃でTHF中BH3溶液(19ml、0.019モル)に加え
た。溶液を3時間還流し、0℃に冷却し、6N−HCl10ml
を加えた。得られた溶液を再び30分間還流し、減圧濃縮
してTHFを除いた。酸溶液を4N−NaOHでアルカリ性(明
白なアルカリ性pHになるまで)にし、メチレンクロリド
で抽出した。メチレンクロリド溶液を中性になるまで水
洗し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。得られた油状残
留物を6N−HClにとかし、減圧濃縮して固体生成物1gを
得た。
NMR(D2O)δ6.7(2H,m,芳香族):3.8(6H,s,(OCH3)
2); 1.0(3H,t,−CH2CH 3). (b)縮合および還元 2−(N−プロピル)アミノ−6,7−ジメトキシテト
ラリン(4.5g、0.0178モル)をアセトン50mlにとかし
た。溶液を0℃で濾過し、O−アセチルマンデル酸クロ
リド(2.0ml、0.0089モル)を滴下した。得られた溶液
を室温で30分間置いた。溶液を濾過し、減圧濃縮し、残
留物をエタレンクロリドに溶かし、1N−HCl、1N−NaOH
および水で(中性になるまで)洗浄した。有機層を無水
Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。2−[(N−プロピ
ル,N−マンデリル−O−アセチル)アミノ]−6,7−ジ
メトキシテトラリン2,5gが得られた。得られたアミド
に、THF中BF3の33モル溶液を0℃で加え、混合物を窒素
気流中還流温度で3時間維持した。ついで、6N−HCl33m
lを0℃で加え、得られた溶液を30分間還流し、減圧濃
縮してTHFを除去した。残留する酸溶液を酢酸エチルで
洗浄し、4N−NaOHでアルカリ性にし、メチレンクロリド
で抽出した。メチレンクロリド含有層を中性になるまで
水洗し減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに溶か
し、溶液にHClガスを吹込んで白色固体生成物(1.7g、
収率74%)を得た。
2); 1.0(3H,t,−CH2CH 3). (b)縮合および還元 2−(N−プロピル)アミノ−6,7−ジメトキシテト
ラリン(4.5g、0.0178モル)をアセトン50mlにとかし
た。溶液を0℃で濾過し、O−アセチルマンデル酸クロ
リド(2.0ml、0.0089モル)を滴下した。得られた溶液
を室温で30分間置いた。溶液を濾過し、減圧濃縮し、残
留物をエタレンクロリドに溶かし、1N−HCl、1N−NaOH
および水で(中性になるまで)洗浄した。有機層を無水
Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。2−[(N−プロピ
ル,N−マンデリル−O−アセチル)アミノ]−6,7−ジ
メトキシテトラリン2,5gが得られた。得られたアミド
に、THF中BF3の33モル溶液を0℃で加え、混合物を窒素
気流中還流温度で3時間維持した。ついで、6N−HCl33m
lを0℃で加え、得られた溶液を30分間還流し、減圧濃
縮してTHFを除去した。残留する酸溶液を酢酸エチルで
洗浄し、4N−NaOHでアルカリ性にし、メチレンクロリド
で抽出した。メチレンクロリド含有層を中性になるまで
水洗し減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに溶か
し、溶液にHClガスを吹込んで白色固体生成物(1.7g、
収率74%)を得た。
TLC(酢酸エチル/MeOH/NH4OH=9:9:0.5)Rf=0.7 元素分析値はC23H32ClNO3に一致した。
NMR(CDCl3)δ7.3(5H,m,芳香族);6.5(2H,m,芳香
族、テトラリン)。
族、テトラリン)。
0.8(3H,t,CH2−CH 3). 実施例3 2−[(N−シクロプロピルメチル,N−フェニル−2−
エタノール)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリン塩
酸塩(ST567)の製造。
エタノール)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリン塩
酸塩(ST567)の製造。
2−(N−シクロプロピルメチル)アミノ−6,7−ジ
メトキシアミノテトラリン(2g、0.0089モル)(実施例
1(a)で製造)を酢酸エチルにとかし、得られた溶液
にO−アセチルマンデル酸クロリド(1ml、0.0044モ
ル)を0℃で加えた。生成した沈澱を濾過し、濾液を1N
−NaOH、1N−HClおよび水で洗浄した。有機層を無水Na2
SO4で乾燥し、濃縮した。
メトキシアミノテトラリン(2g、0.0089モル)(実施例
1(a)で製造)を酢酸エチルにとかし、得られた溶液
にO−アセチルマンデル酸クロリド(1ml、0.0044モ
ル)を0℃で加えた。生成した沈澱を濾過し、濾液を1N
−NaOH、1N−HClおよび水で洗浄した。有機層を無水Na2
SO4で乾燥し、濃縮した。
2−[N−シクロプロピルメチル,N−マンデリル−O
−アセチル)マミノ−6,7−ジメトキシテトラリン1.5g
を得た。
−アセチル)マミノ−6,7−ジメトキシテトラリン1.5g
を得た。
この固体を冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、1M−
BH3のTHF溶液17mlを窒素気流中で加え、溶液を3時間還
流した。ついで6N−HCl30mlを0℃で加え、溶液を再び3
0分間還流した。THFを減圧留去した。得られる酸溶液を
メチレンクロリドと振り、有機層を中性になるまで水洗
し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。得られた固体
を酢酸エチルにとかし、HClガスを吹込んだ。生成した
固体を濾過した。標記化合物1.03g(収率70%)を得
た。
BH3のTHF溶液17mlを窒素気流中で加え、溶液を3時間還
流した。ついで6N−HCl30mlを0℃で加え、溶液を再び3
0分間還流した。THFを減圧留去した。得られる酸溶液を
メチレンクロリドと振り、有機層を中性になるまで水洗
し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。得られた固体
を酢酸エチルにとかし、HClガスを吹込んだ。生成した
固体を濾過した。標記化合物1.03g(収率70%)を得
た。
元素分析値はC24H34ClNO3に一致した。
NMR(CDCl3)δ7.3(5H,m,芳香族);6.5(2H,m,芳香
族、テトラリン); 3.8(6H,s,(OCH3)2); 実施例4 2−[(N−プロピル,N−2−p−メチルフェニル−2
−エタノール)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリン
塩酸塩(ST571)の製造。
族、テトラリン); 3.8(6H,s,(OCH3)2); 実施例4 2−[(N−プロピル,N−2−p−メチルフェニル−2
−エタノール)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリン
塩酸塩(ST571)の製造。
2−(N−プロピル)アミノ−6,7−ジメトキシテト
ラリン(3.69g、0.0147モル)(実施例2(a)で製
造)をアセトン43mlに溶かした。得られた溶液にp−メ
トキシ−O−アセチルマンデル酸クロリド(1.45g、0.0
07モル)を加えた。溶液を室温で30分維持し、濾過し、
減圧濃縮した。残留物をメチレンクロリドに溶かし、5
%HCl、5%Na2HCO3および水で(中性になるまで)洗浄
した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。2
−[(N−プロピル,N−p−メチル−O−アセチルマン
デリル)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリンを得
た。得られたアミド(2.4g、0.0058モル)にBH3のTHF溶
液(17.4ml、0.017モル)を0℃で加えた。溶液を3時
間還流した。ついで、6N−HCl 16mlを0℃で加え、30分
間還流し、減圧濃縮してTHFを除去した。酸溶液を4N−N
aOHでアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。有機
層を中性になるまで水洗し、減圧濃縮した。生成した固
体を酢酸エチルに溶かし、HClガスを加えて、白色固体
の化合物1.4g(収率74%)を得た。
ラリン(3.69g、0.0147モル)(実施例2(a)で製
造)をアセトン43mlに溶かした。得られた溶液にp−メ
トキシ−O−アセチルマンデル酸クロリド(1.45g、0.0
07モル)を加えた。溶液を室温で30分維持し、濾過し、
減圧濃縮した。残留物をメチレンクロリドに溶かし、5
%HCl、5%Na2HCO3および水で(中性になるまで)洗浄
した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。2
−[(N−プロピル,N−p−メチル−O−アセチルマン
デリル)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリンを得
た。得られたアミド(2.4g、0.0058モル)にBH3のTHF溶
液(17.4ml、0.017モル)を0℃で加えた。溶液を3時
間還流した。ついで、6N−HCl 16mlを0℃で加え、30分
間還流し、減圧濃縮してTHFを除去した。酸溶液を4N−N
aOHでアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。有機
層を中性になるまで水洗し、減圧濃縮した。生成した固
体を酢酸エチルに溶かし、HClガスを加えて、白色固体
の化合物1.4g(収率74%)を得た。
TLC(酢酸エチル:メタノール:NH4OH=9 :1:0.5)Rf=0.8 元素分析値はC24H33ClNO3に一致した。
3.6(6H,S,(O−CH3)2); 実施例5 2−[(N−2−フェニル−2−エタノール)アミ
ノ]−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩(ST579)の製
造。
ノ]−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩(ST579)の製
造。
この化合物は、出発原料として2−アミノ−6,7−ジ
メトキシテトラリンを用い実施例2と同様にして得た。
収率76%。
メトキシテトラリンを用い実施例2と同様にして得た。
収率76%。
元素分析値はC20H25ClNO3に一致した。
mp212〜215℃。
NMR(CDCl3)δ7.5(5H,s,芳香族); 実施例6 2−[(N−エチル,N−フェニルエチル)アミノ]−6,
7−ジメトキシテトラリン塩酸塩(ST577)の製造。
7−ジメトキシテトラリン塩酸塩(ST577)の製造。
この化合物は、出発原料としてフェニル酢酸クロリド
と2−(N−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシテトラ
リン(下記のように製造)を用い実施例2と同様にして
得た。
と2−(N−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシテトラ
リン(下記のように製造)を用い実施例2と同様にして
得た。
冷却器を備え、窒素気流中に置いた3頸フラスコに、
N−アセチルアミノ−6,7−ジメトキシテトラリン3g
(0.012モル)を入れた。BH3の1MTHF溶液30ml(0.030モ
ル)を0℃〜4℃で加えた。得られた溶液を3時間還流
し、再び0〜4℃の温度にもどした。6N−HCl32mlを滴
下した。溶液を再び30分間還流し、THFを減圧留去し
た。酸溶液を酢酸エチルで洗浄し、NaOHで明白な塩基性
pHを示すまでアルカリ性にし、メチレンクロリドで抽出
した。有機層を中性になるまで水洗し、無水Na2SO4で乾
燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、温
度を0℃に保ちつつHClガスを吹込んだ。2−(N−エ
チル)アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩が固
体として沈澱し、これを濾取すると2.9g(収率90%)を
得た。
N−アセチルアミノ−6,7−ジメトキシテトラリン3g
(0.012モル)を入れた。BH3の1MTHF溶液30ml(0.030モ
ル)を0℃〜4℃で加えた。得られた溶液を3時間還流
し、再び0〜4℃の温度にもどした。6N−HCl32mlを滴
下した。溶液を再び30分間還流し、THFを減圧留去し
た。酸溶液を酢酸エチルで洗浄し、NaOHで明白な塩基性
pHを示すまでアルカリ性にし、メチレンクロリドで抽出
した。有機層を中性になるまで水洗し、無水Na2SO4で乾
燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、温
度を0℃に保ちつつHClガスを吹込んだ。2−(N−エ
チル)アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩が固
体として沈澱し、これを濾取すると2.9g(収率90%)を
得た。
mp230℃。
元素分析値はC14H23ClNO3に一致した。
NMR(CDCl3)δ6.7(2H,m,芳香族);3.8(6H,s,(OC
H3)2); 3.2(2H,q,N−CH 2−CH3); 1.4(3H,t,NCH2CH 3). 標記化合物(ST577)は収率55%で得られた。
H3)2); 3.2(2H,q,N−CH 2−CH3); 1.4(3H,t,NCH2CH 3). 標記化合物(ST577)は収率55%で得られた。
元素分析値はC22H40ClNO2に一致した。
NMR(CDCl3)δ7.5(2H,s,芳香族); 1.4(3H,t,N−CH2CH 3) 実施例7 2−[(N−シクロプロピルメチル−N−p−メチルフ
ェニル−2−エタノール)アミノ]−6,7−ジメトキシ
テトラリン塩酸塩(ST574)の製造 o−アセチルマンデル酸の塩酸塩の代わりにp−メチ
ル−o−アセチルマンデル酸の塩酸塩を出発物質として
使用して、実施例3に記載したようにしてこの化合物を
製造した。
ェニル−2−エタノール)アミノ]−6,7−ジメトキシ
テトラリン塩酸塩(ST574)の製造 o−アセチルマンデル酸の塩酸塩の代わりにp−メチ
ル−o−アセチルマンデル酸の塩酸塩を出発物質として
使用して、実施例3に記載したようにしてこの化合物を
製造した。
元素分析はC25H34ClNO3に一致した。
融点:130℃〜135℃ NMR(CDCl3)δ 7.2(4H、m、芳香族)、 実施例8 2−[(N−エチル−N−2−メチルフェニル−2−エ
タノール)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸
塩(ST587)の製造 実施例6で示したように製造した2−(N−エチル)
アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンを出発物質として
使用し、実施例4に記載したようにしてこの化合物を製
造した。
タノール)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸
塩(ST587)の製造 実施例6で示したように製造した2−(N−エチル)
アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンを出発物質として
使用し、実施例4に記載したようにしてこの化合物を製
造した。
収率 25% 元素分析はC23H32ClNO3に一致した。
融点:125℃〜130℃ 実施例9 2−[(N−2−p−メチルフェニル−2−エタノー
ル)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩(ST5
63)の製造 2−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンを出発物質
として使用し、実施例4に記載したようにしてこの化合
物を製造した。
ル)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩(ST5
63)の製造 2−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンを出発物質
として使用し、実施例4に記載したようにしてこの化合
物を製造した。
収率 63% 元素分析はC21H28ClNO3に一致した。
融点:195℃〜200℃ 実施例10 2−[(N−エチル−N−2−フェニル−2−エタノー
ル)アミノ]−6、7−ジメトキシテトラリン塩酸塩
(ST570)の製造 2−(N−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシテトラ
リンを出発物質として使用し、実施例2に記載したよう
にしてこの化合物を製造した。
ル)アミノ]−6、7−ジメトキシテトラリン塩酸塩
(ST570)の製造 2−(N−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシテトラ
リンを出発物質として使用し、実施例2に記載したよう
にしてこの化合物を製造した。
収率 76% 元素分析はC22H30ClNO3に一致した。
実施例11 2[(N−2−p−メトキシフェニル−2−エタノー
ル)アミノ]−6、7−ジメトキシテトラリン塩酸塩
(ST578)の製造 2−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンを出発物質
として使用し、実施例1に記載したようにして化合物を
製造した。
ル)アミノ]−6、7−ジメトキシテトラリン塩酸塩
(ST578)の製造 2−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンを出発物質
として使用し、実施例1に記載したようにして化合物を
製造した。
元素分析はC21H28ClNO4に一致した。
実施例12 2−[N−(2−フェニル−2−メトキシ−エチル)ア
ミノ]−6、7−ジメトキシテトラリン塩酸塩(ST60
0)の製造 アセトニトリル(10ml)中にメトキシマンデル酸(2.
04g、0.012モル)を含む溶液にシジクロヘキシルカルボ
ジイミド(2.88g、0.014モル)を0℃で加えた。溶液を
40分間撹拌下で保持し、続いてアセトニトリル10ml中に
2−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン(2.55g、0.12
モル)を含む溶液を滴下した。得られた混合物を室温で
1時間撹拌しながら保持した。生成した固体を取り除
き、溶液を塩化メチレンを用いて希釈した後5%HCl、N
aHCO3の飽和溶液、さらに最終的にはH2Oを用いて洗浄し
て中性にした。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥した
後、濃縮してゼラチン様残渣4.8gを得、これにTHF中にB
H3を含む溶液45.4ml(0.046モル)を加えた。溶液を還
流温度で2時間保ちその後0℃に冷却した。4N・HClを
溶液に40ml加えて、その後還流温度に1時間保た。その
後溶液を真空下で濃縮してTHFを除去し、4N・NaOHを用
いてpHを塩基性に調整し、その後塩化メチレンを用いて
繰り返し抽出した。有機層をH2Oを用いて洗浄し、無水N
a2SO4で乾燥し乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルを用いて取り、HCl気体を得られた溶液中に吹込ん
だ。白色固体3.3gを得た。収率 69%。
ミノ]−6、7−ジメトキシテトラリン塩酸塩(ST60
0)の製造 アセトニトリル(10ml)中にメトキシマンデル酸(2.
04g、0.012モル)を含む溶液にシジクロヘキシルカルボ
ジイミド(2.88g、0.014モル)を0℃で加えた。溶液を
40分間撹拌下で保持し、続いてアセトニトリル10ml中に
2−アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン(2.55g、0.12
モル)を含む溶液を滴下した。得られた混合物を室温で
1時間撹拌しながら保持した。生成した固体を取り除
き、溶液を塩化メチレンを用いて希釈した後5%HCl、N
aHCO3の飽和溶液、さらに最終的にはH2Oを用いて洗浄し
て中性にした。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥した
後、濃縮してゼラチン様残渣4.8gを得、これにTHF中にB
H3を含む溶液45.4ml(0.046モル)を加えた。溶液を還
流温度で2時間保ちその後0℃に冷却した。4N・HClを
溶液に40ml加えて、その後還流温度に1時間保た。その
後溶液を真空下で濃縮してTHFを除去し、4N・NaOHを用
いてpHを塩基性に調整し、その後塩化メチレンを用いて
繰り返し抽出した。有機層をH2Oを用いて洗浄し、無水N
a2SO4で乾燥し乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルを用いて取り、HCl気体を得られた溶液中に吹込ん
だ。白色固体3.3gを得た。収率 69%。
元素分析はC21H28ClNO3に一致した。
融点 198℃〜201℃ NMR(CDCl3)δ 7.3(5H、m、芳香族)、6.5(2 実施例13 2−[(N−2−p−トリフルオロメチルフェニル−2
−エタノール)アミノ]−6、7−ジメトキシテトラリ
ン塩酸塩(ST590)の製造 p−トリフルオロメチルマンデル酸を出発物質として
使用し、実施例12に記載したようにしてこの化合物を製
造した。収率 30% 元素分析はC21H25ClF3NO3に一致した。
−エタノール)アミノ]−6、7−ジメトキシテトラリ
ン塩酸塩(ST590)の製造 p−トリフルオロメチルマンデル酸を出発物質として
使用し、実施例12に記載したようにしてこの化合物を製
造した。収率 30% 元素分析はC21H25ClF3NO3に一致した。
融点 201〜203℃ 実施例14 2−[N−エチル−N−2−p−トリフルオロメチルフ
ェニル−2−エタノール−アミノ]−6、7−ジメトキ
シテトラリン塩酸塩(ST592)の製造 2−(N−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシテトラ
リンを出発物質として使用し、実施例13に記載したよう
にしてこの化合物を製造した。収率 30%。
ェニル−2−エタノール−アミノ]−6、7−ジメトキ
シテトラリン塩酸塩(ST592)の製造 2−(N−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシテトラ
リンを出発物質として使用し、実施例13に記載したよう
にしてこの化合物を製造した。収率 30%。
元素分析はC23H29ClF3NO3に一致した。
融点 178℃〜180℃ 1.5(3H、t、N−CH2−CH 3)。
実施例15 2−[N−2−p−フルオロフェニル−2−エタノー
ル)アミノ]−6、7−ジメトキシテトラリン塩酸塩
(ST593)の製造 p−フルオロマンデル酸を出発物質として使用し、実
施例12に記載したようにしてこの化合物を製造した。
ル)アミノ]−6、7−ジメトキシテトラリン塩酸塩
(ST593)の製造 p−フルオロマンデル酸を出発物質として使用し、実
施例12に記載したようにしてこの化合物を製造した。
収率 30%。
元素分析はC20H25ClF3NO3に一致した。
融点 93℃〜95℃ 実施例16 2[(N−2−p−ヒドロキシフェニル−2−エタノー
ル)アミノ]−6、7−ジメトキシテトラリン塩酸塩
(ST558)の製造 (a)p−ベンジルオキシマンデル酸の製造 4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(21.2g、0.1モ
ル)をCHCl3 16ml中に溶解した。その溶液にトリエチル
ベンジルアンモニウムクロリド1.14gおよび50%NaOH25m
lを加えた。反応混合物を60℃で1時間保った。層を分
離した。水層をエチルエーテルを用いて洗浄し、50%H2
SO4を用いて酸性化した後エチルエーテルを用いて繰り
返し抽出した。H2Oを用いて洗浄した後、有機層を真空
下で濃縮し、標記化合物11.6gを得、トルエンから結晶
化させた。
ル)アミノ]−6、7−ジメトキシテトラリン塩酸塩
(ST558)の製造 (a)p−ベンジルオキシマンデル酸の製造 4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(21.2g、0.1モ
ル)をCHCl3 16ml中に溶解した。その溶液にトリエチル
ベンジルアンモニウムクロリド1.14gおよび50%NaOH25m
lを加えた。反応混合物を60℃で1時間保った。層を分
離した。水層をエチルエーテルを用いて洗浄し、50%H2
SO4を用いて酸性化した後エチルエーテルを用いて繰り
返し抽出した。H2Oを用いて洗浄した後、有機層を真空
下で濃縮し、標記化合物11.6gを得、トルエンから結晶
化させた。
(b)2−[(N−2−p−ベンジルオキシフェニル−
2−エタノール)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリ
ンの製造 公知方法によってp−ベンジルオキシマンデル酸をア
セチル化した後、実施例2に記載したように「酸塩酸
法」に従っい、6,7−ジメトキシアミノテトラリンとア
セチル化生成物を縮合した。標記生成物の一貫収率は22
%であった。
2−エタノール)アミノ]−6,7−ジメトキシテトラリ
ンの製造 公知方法によってp−ベンジルオキシマンデル酸をア
セチル化した後、実施例2に記載したように「酸塩酸
法」に従っい、6,7−ジメトキシアミノテトラリンとア
セチル化生成物を縮合した。標記生成物の一貫収率は22
%であった。
(c)ST 558の製造 段階(b)の化合物2.5gを無水エタノール30mlおよび
酢酸エチル6ml中に溶解させた。10%Pd/Cを触媒として
使用し、得られた溶液を1時間3気圧、室温で水素化し
た。溶液を濾過し、その後真空下で濃縮し、残渣を酢酸
エチル中に溶解させ、その溶液中にHCl気体を吹込ん
だ。白色沈澱1.54gを得た。
酢酸エチル6ml中に溶解させた。10%Pd/Cを触媒として
使用し、得られた溶液を1時間3気圧、室温で水素化し
た。溶液を濾過し、その後真空下で濃縮し、残渣を酢酸
エチル中に溶解させ、その溶液中にHCl気体を吹込ん
だ。白色沈澱1.54gを得た。
収率 71% 元素分析はC20H25ClNO4に一致した。
[薬理作用] この発明の化合物の毒性の低さおよび抗高血圧活性の
高さは、いくつかの試験により確認できる。以下に、試
験方法および結果の例を示す。
高さは、いくつかの試験により確認できる。以下に、試
験方法および結果の例を示す。
(毒性実験) (a)耐薬性 体重22〜24gの雄性アルビノスイスマウスを実験に使
用した。
用した。
18時間絶食した動物1群(4匹/用量)に、2回蒸留
水に溶解した化合物を経口投与した。同一化合物をpH=
7の食塩水に溶かして。飲用水と餌を自由に与えた別の
動物群に静脈注射した。全動物を7日間観察した。
水に溶解した化合物を経口投与した。同一化合物をpH=
7の食塩水に溶かして。飲用水と餌を自由に与えた別の
動物群に静脈注射した。全動物を7日間観察した。
結果を第1表の第1欄に示す。
(なお、第1表において、作用持続時間は、 B:(短) <5分 M:(中) ≦30分 L:(長) >30分 の記号で示す。) (b)LD50 LD50は、カロル・ワイルの方法[バイオメトリックス
(Biometrics)249〜263頁(1952年)]により、雄性ア
ルビノスイスマウス(体重22〜24g)を用いて測定し
た。化合物は9%食塩水に溶かし静脈内投与した。結果
を第2表に示す。
(Biometrics)249〜263頁(1952年)]により、雄性ア
ルビノスイスマウス(体重22〜24g)を用いて測定し
た。化合物は9%食塩水に溶かし静脈内投与した。結果
を第2表に示す。
(薬理実験) (a)ねこにおける動物血圧の測定。
体重2.5〜3.5kgの両性の正常血圧のねこを用いた。
動物を18時間絶食させ、ネムブタールNa(30mg/kg)
およびエチルウレタン(300mg/kg腹腔内)で麻酔した。
動物の脚の静脈と動脈にカニューレを挿入し、前者は化
合物の投与、後者は動脈血圧測定に用いた。動脈血圧は
回転式キモグラムに接続した水銀圧力計で測定した。
およびエチルウレタン(300mg/kg腹腔内)で麻酔した。
動物の脚の静脈と動脈にカニューレを挿入し、前者は化
合物の投与、後者は動脈血圧測定に用いた。動脈血圧は
回転式キモグラムに接続した水銀圧力計で測定した。
化合物は無菌0.9%食塩水に溶解し、生理pHで0.5ml/k
g容を投与した。
g容を投与した。
結果を第1表の第2欄に示す。
(b)遺伝的高血圧ラットの動脈血圧の非侵しゅう的測
定。
定。
4〜6月令の雄性SHRラット(チャールス・リバー)
を用いた。化合物は0.9%食塩水か2回蒸留水に溶か
し、経口(10〜40mg/5ml/kg)投与した。
を用いた。化合物は0.9%食塩水か2回蒸留水に溶か
し、経口(10〜40mg/5ml/kg)投与した。
動物を23℃、湿度60%の個室に入れ、水と餌を自由に
とらせた。2元ポリグラフを備えたBPレコーダ(レチ
カ)を用いた。収縮期および拡張期血圧並びに心拍を記
録した。動物は、試験開始前数日間、加熱板(38±1
℃、20分間)上での拘束に慣らした。
とらせた。2元ポリグラフを備えたBPレコーダ(レチ
カ)を用いた。収縮期および拡張期血圧並びに心拍を記
録した。動物は、試験開始前数日間、加熱板(38±1
℃、20分間)上での拘束に慣らした。
試験前の期間、0時(午前8時半〜9時半)、2およ
び4時間後に測定した。
び4時間後に測定した。
各測定は3〜5回の平均値とし、動物の恒温室最大滞
在時間(全試験期間)は40分とした。同一化合物の別用
量投与間隔は3日間とした。
在時間(全試験期間)は40分とした。同一化合物の別用
量投与間隔は3日間とした。
対照群と自身の0時の値に対する偏差をスチューデン
ト「t」検定で評価した。
ト「t」検定で評価した。
結果を第1表の第3欄に示す。
(c)高血圧ラットの動物血圧の非侵しゅう的測定。
4月令の雄性ウイスターラット(チャールス・リバ
ー)を用いた。
ー)を用いた。
化合物は2回蒸留水に溶かし、経口(40mg/5ml/kg)
投与した。
投与した。
動物は23℃、湿度60%の個室に入れ、餌を自由にとら
せ、1%食塩水を飲ませた。動物にデオキシコルチコス
テロンアセテート(DOCA)20mg/kg(皮下)を14日間投
与した。
せ、1%食塩水を飲ませた。動物にデオキシコルチコス
テロンアセテート(DOCA)20mg/kg(皮下)を14日間投
与した。
2元ポリグラフを備えたBPレコーダー(レチカ)を用
いた。収縮期および拡張期血圧、並びに心拍を記録し
た。動物は、試験の前数日間、加熱板(38±1℃、20分
間)上での拘束に慣らした。
いた。収縮期および拡張期血圧、並びに心拍を記録し
た。動物は、試験の前数日間、加熱板(38±1℃、20分
間)上での拘束に慣らした。
試験前の期間、0時(午前8時半〜9時半)、2およ
び4時間後に測定した。
び4時間後に測定した。
各測定は3〜5回の平均値とし、動物の恒温室最大滞
在時間(全試験期間)は40分とした。
在時間(全試験期間)は40分とした。
対照群と自身の0時の値に対する偏差をスチューデン
ト「t」検定で評価した。
ト「t」検定で評価した。
結果を第1表の第4欄に示す。
投与すべき式(I)の化合物の用量は、患者の年令、
体重、および一般的条件にしたがって定められる。有効
結果は約0.5〜5mg/kg(体重)/日の用量で得られる。
この発明の化合物は毒性が少ないので、8〜12mg/kg/日
のような高用量でも投与し得る。
体重、および一般的条件にしたがって定められる。有効
結果は約0.5〜5mg/kg(体重)/日の用量で得られる。
この発明の化合物は毒性が少ないので、8〜12mg/kg/日
のような高用量でも投与し得る。
この発明の化合物は、当業者に周知の製剤技術によ
り、経口または非経口投与用固体または液体単位用量形
態を含む通常の投与形態に製剤し得る。このような単位
用量形態は有効成分約20〜約100mgと通常の賦形剤を含
有する。
り、経口または非経口投与用固体または液体単位用量形
態を含む通常の投与形態に製剤し得る。このような単位
用量形態は有効成分約20〜約100mgと通常の賦形剤を含
有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロマノ・ディ・ファビオ イタリア国ローマ 00137、ビア・ヤコ ポネ・ダ・トディ 55番 (72)発明者 ドメニコ・ミスィティ イタリア国ローマ 00199、ビア・バッ チリョーネ 3番
Claims (21)
- 【請求項1】一般式 [式中、Rは水素、エチル、N−プロピルおよびシクロ
プロピルメチルから選ばれ、 R1は水素、ヒドロキシおよび−OR3(ここで、R3はメチ
ル、エチル、およびn−プロピルから選ばれる)から選
ばれ、 R2は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
フルオロおよびメトキシが選ばれる] で示される化合物または医薬上許容される塩。 - 【請求項2】2−(N−シクロプロピルメチル−N−2
−p−メトキシフェニル−2−ヒドロキシ−エチル)ア
ミノ−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩である、特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項3】2−(N−プロピル−N−2−フェニル−
2−ヒドロキシ−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシテ
トラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 - 【請求項4】2−(N−シクロプロピルメチル−N−2
−フェニル−2−ヒドロキシ−エチル)アミノ−6,7−
ジメトキシテトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 - 【請求項5】2−(N−プロピル−N−2−p−メチル
フェニル−2−ヒドロキシ−エチル)アミノ−6,7−ジ
メトキシテトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 - 【請求項6】2−(N−2−フェニル−2−ヒドロキシ
−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンであ
る、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項7】2−(N−エチル−N−2−フェニル−エ
チル)アミノ−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩であ
る、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項8】2−(N−シクロプロピルメチル−N−2
−p−メチルフェニル−2−ヒドロキシ−エチル)アミ
ノ−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩である、特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項9】2−(N−エチル−N−2−p−メチルフ
ェニル−2−ヒドロキシ−エチル)アミノ−6,7−ジメ
トキシテトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 - 【請求項10】2−(N−2−p−メチルフェニル−2
−ヒドロキシ−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシテト
ラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 - 【請求項11】2−(N−エチル−N−2−フェニル−
2−ヒドロキシ−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシテ
トラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 - 【請求項12】2−(N−2−p−メトキシフェニル−
2−ヒドロキシ−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシテ
トラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 - 【請求項13】2−(N−2−フェニル−2−メトキシ
−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシテトラリンであ
る、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項14】2−(N−2−p−トリフルオロメチル
フェニル−2−ヒドロキシ−エチル)アミノ−6,7−ジ
メトキシテトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 - 【請求項15】2−(N−エチル−N−2−p−トリフ
ルオロメチルフェニル−2−ヒドロキシ−エチル)アミ
ノ−6,7−ジメトキシテトラリン塩酸塩である、特許請
求の範囲第1項の化合物。 - 【請求項16】2−(N−2−p−フルオロフェニル−
2−ヒドロキシ−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシテ
トラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 - 【請求項17】2−(N−2−p−ヒドロキシフェニル
−2−ヒドロキシ−エチル)アミノ−6,7−ジメトキシ
テトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 - 【請求項18】一般式 [式中、Rは水素、エチル、N−プロピルおよびシクロ
プロピルメチルから選ばれ、 R1は水素、ヒドロキシおよび−OR3(ここで、R3はメチ
ル、エチル、およびn−プロピルから選ばれる)から選
ばれ、 R2は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
フルオロおよびメトキシが選ばれる] で示される化合物または医薬上許容される塩の少なくと
も1種および薬理学的に許容される賦形剤を含有してな
る、高血圧症処置のための経口または非経口投与用医薬
組成物。 - 【請求項19】化合物の1種約20−約100mgを含む単位
用量形態である、特許請求の範囲第18項記載の医薬組成
物。 - 【請求項20】一般式 [式中、Rは水素、エチル、N−プロピルおよびシクロ
プロピルメチルから選ばれ、 R1は水素、ヒドロキシおよび−OR3(ここで、R3はメチ
ル、エチル、およびn−プロピルから選ばれる)から選
ばれ、 R2は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
フルオロおよびメトキシが選ばれる] で示される化合物の製造方法であって、 (a)アミノ基が所望によりエチル、n−プロピルまた
はシクロプロピルメチルで置換されていてもよい2−ア
ミノ−6,7−ジメトキシテトラリンと、式 [式中、R1およびR2は前記の意味、XはClまたは、 (ここで、R3およびR4は炭素原子数1−3のアルキル基
または炭素原子数5または6のシクロアルキル基)を意
味する] で示されるフェニル酢酸またはマンデル酸の活性形と縮
合させて、アミドを得、 (b)得られたアミドを水素化ほう素と反応させること を特徴とする方法。 - 【請求項21】(a)段階を不活性無水有機溶媒中、約
0℃−25℃で、かつアミノテトラリン対酸のモル比約2:
1で行い、(b)段階をアミド対水素化ほう素のモル比
約1:3.5〜1:2.5で、不活性溶媒中約0℃−10℃で行う、
特許請求の範囲第20項記載の方法。
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