JPS6379870A

JPS6379870A - プロスタグランジンｅ↓１誘導体の製造法

Info

Publication number: JPS6379870A
Application number: JP61223906A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Sugiura; 聡杉浦; Toshio Tanaka; 利男田中; Seiji Kurozumi; 精二黒住
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1986-09-24
Filing date: 1986-09-24
Publication date: 1988-04-09
Anticipated expiration: 2010-01-18
Also published as: JPH072711B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】く産業上の利用分野〉本発明は医薬品として有用なプロスタグランジン４酵４
体の新規な製造法に関する。

さらに詳しくは△７−プロスタグランジン槁−導体を金
属水素錯化合物と有機スズ・ヘロゲン化物で還元するこ
とにより、医薬品として有用なプロスタグランジンＥ、
誘導体を製造する方法に関する。

〈従来技術〉プロスタ、グランジンＥ、誘導体は血小板凝集阻害作用
、血管拡張作用、抗潰瘍作用、兜疫抑制作用等の生理作
用を有し、臨床への応用が行なわれている化合物である
。従来、該プロスタグランジンＥ、誘導体をΔ７−プロ
スタグランジンＥ。

誘導体を出発原料として得る方法とじ℃は、該△７−フ
ロスタゲランジンＥ、　ｇｌ導体なα、α′−アゾビス
インブチロニトリルやビス−２−ブチルペルオキシドな
どのラジカル開始剤、あるいはパラジウム触媒の存在下
に、水素化トリブチルスズのような水素化有機スズ化合
物によって還元反応な芙施し、その目的を完遂していた
。

〈発明の目的〉本発明者らはΔ７７−ブロスタグランジンＥ、＃導体か
らプロスタグランジンＥｌ導体を製造するさらに有利な
化学合成法を見出すぺ（鋭意研究した結果、水素化有機
スズ化合物の代りに、より容易に入手できる金属水素−
化合物と有機スズハロゲン化物から用いることにより、
該還元反応が進行することを見出し本発明に到達したも
のである。

しかして本発明の目的は、Δ７−プロスタグランジンＥ
、　＃導体の７．８位の二ム結合を選択的に還元し、医
薬品として有用なプロスタグランジンＥ、ｎ導体を工業
的に有利な方法で、しかも効率よく得ることにある。

〈発明の構成および作用効果〉本発明の製造法は、下記式（Ｉ）で表わされるΔ７−プロスタグランジンＥ、誘導体を金
属水素錯化合物と有機スズハロゲン化物で還元せしめる
ことを特徴とする下記式（１１）で表わされるプロスタ
グランジンＥ、　誘ｓ体の製造法である。

本発明のＲ遺伝は、上記したとおり７．８位に二重結合
を有する上記式ＣＩ）で表わされるΔ７−プロスタグラ
ンジンＥ、　ｔｉｔ　４体を出発原料として、その二皿
結合を選択的に還元し℃プロスタグランジンＥ１騨導体
を製造するものである。

上記式（Ｉ）においてａｌは水素原子、Ｃ１〜Ｃ８゜ア
ルキル基、置換もしくは非ｔｔｍのフェニル基。

置換もしくは非ａｔ換のＣ３〜Ｃ１゜シクロアルキル基
、または置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ。

〜Ｃｍ）アルキル基を表わす。

Ｃ１〜Ｃ３゜のアルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プａピル、イソプロピル。

ｎ−ブチル、８−グ千ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシル等の直鎖状または分岐状のものを皐げる
ことができる。

置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子、ヒドロキシ基。

Ｃ８〜Ｃ，アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されてい
てもよいＣ１〜Ｃ，アルキル基、ハロゲン原子で置換で
れ℃いてもよいＣＩ〜Ｃ４フルコキシｉ。

ニトリル恭、カルボキシル基又は（Ｃ，〜Ｃｍ　）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子として
は、弗素、塩素又は臭素が挙げられ、特に弗素または塩
素が好ましい。Ｃ２〜Ｃ，アシロキシ基とじ又は、例え
ばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキ
シ、インブチリルオキシ、ｎ−バレリルオキシ、インバ
レリルオキシ、カブ−イルオキシ、エナントイルオキシ
またはベンゾイルオキシを挙げることができる。

ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピ
ル、ｎ−ブチル、クロロメチル。

ジクロロメチル、トリフルオロメチル等ヲ好マしいもの
とし℃挙げることができる。ハロゲンで置換されていて
もよいＣ３〜Ｃ４アルコキシ基としては、例えばメトキ
シエトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ノ
ドキシ、クロロメトキシ、ジクロロメト千シ、トリフル
オロメトキシ等が好ましいものとして挙げることができ
る。（Ｃ８〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基としては、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、スト
キシカルボニル、ヘキシルオ；セシ力ルボニル等を挙げ
ることができる。

置換フェニルｉは、上記の如き置換禽を１〜３個、好ま
しくは１（−持つことができる。

置換もしくは非置換のＣ８〜Ｃ１゜シクロアルキル基と
しては、上記したと同じ置換基で置換されているかまた
は非を換の、飽和または不飽和のＣ８〜Ｃ７０、好まし
くはＣ１〜Ｃ１、特に好ましくハＣ０の基、例えばシク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘキセニル、シククヘブチル、シクａオクチル、シクロ
デシル等を挙げることができる。

置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ７〜Ｃｔ　）アルキ
ル基とし℃は、該フェニル基が上記したと同じ置換基で
置換されているか又は非置換のベンジル、α−７エネチ
ル、β−７エネチルを挙げられる。

かか６　Ｒ’の中でも、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキ
ル基が好ましく、中でも水素原子、メチル−４゜エチル
基が好ましく、特にメチル基が好ましい。

上記式ＣＩ）において、Ｒ８およびＲＡは同一もしくは
異なり、水素原子または水酸基の保＠基を表わす。水酸
ｉの保護基としては、ト’）　（Ｃ＋〜Ｃｔ）炭化水素
シリル基、水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基、７シル基またはベンジル基を挙げることがで
きる。

）　！Ｊ　（Ｃ，〜ｃｙ）炭化水素シリル基としては、
例エバトリメチルシリル、トリエチルシリル。

ｔ−ブチルジメチルシリル基の如き）！Ｊ（Ｃ，〜Ｃ，
）フルキノヒシリル；ジフェニルメチルシリル。

ｔ−ブチルジフェニルシリル基の類キジ７エ二ル（Ｃ１
〜Ｃ１）アルキルシリル；ジメチルフェニルシリル基の
類キジ（Ｃ１〜Ｃ，）フルキル７エ二ルシリルまたはト
リベンジルシリル基等を挙げることができ、特にトリメ
チルシリル、ｔ−プ千ルジメ枡ルシリルが好マシイ。

水酸基の１！！！素原子と共にアセタール結合を形成す
る基としては、ガえばメトキシメチル、ニーエトキシエ
チル、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２
−プロピル、（２−メトキシエ）＝？シ〕メチル、ベン
ジルオキシメチル。

２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロ７ラニル
又は６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソビシク
ロ（３，１，Ｏ）ヘキサ−４−イル基を挙げることがで
きる。これらのうち、２−テトラヒドロピラニル、２−
テトラヒドロ７ラニル、ｌ−エトキシエチル、２−エト
キシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル
又は６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソビシク
ロ（３，１，０）ヘキサ−４−イル基が特に好ましい。

アシル基としては、例えば、７セチル、プロピオニルｏ
ｎ　　２チリル、インブチリル、ｎ−バレリル、インバ
レリル、カプロイル９エナントイル、ベンゾイル等を挙
げることができる。

これらの中でＲ”　、　ＲＡとして好ましいのは水素原
子または）　！Ｊ　（Ｃ＋〜Ｃｖ）炭化水素シリル基で
あり、中でも特に水素原子、トリメチルシリル基または
ｔ−ブチルジメチルシリル基及び２−テトラヒドロピラ
ニル基が好ましい。

上記式（Ｉ）においてＲ４は水＊原子、メチル基。

エチル基、エチニル基またはビニルきを表わし、特に水
素原子、メチル基が好ましい。

上記式ＣＩ）においてＲ１は酸素原子を含んでいても良
い直鎖もしくは分枝＠ｃ、〜Ｃ１の飽和又は不飽和炭化
水素基；置換されていても良い７エ二ル＆＊−ｙエノキ
シ基もしくはＣ８〜Ｃ３゜シクロアルキル基；またはＣ
８〜Ｃ，アルコキシ基、置換されていても良いフェニル
４．７二ノキシ基。

もしくはＣ１〜Ｃ２゜シクロアルキル基で置換されてい
る直鎖もしくは分枝鎖Ｃ，〜Ｃ，アルキル基を表わ丁。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ，〜
Ｃ１の飽和又は不飽和の戻化水累基としてはアルキル基
、アルケニル基又はアルキニル基があげられ、具体的に
は２−メトキシエチル。

２−エトキシエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル・　１−メチルプ千ル、２
−メチルズチル、２−メチルヘキシル、２−メチル−２
−ヘキシル、２−ヘキシル、　　１．ｉ−ジメチルペン
チル基、４−へキシニル、３−ペンテニル、６−メチル
−５−へブチニル、好マしくは２−メトキシエチル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、（ｌ（）−４，しく　ｒｉ
　（ｓ）　−２−メチルヘキシル、１−メチルブチル基
、特に好ましくはメチル、ペンチル基をあげることがで
きる。

ｔｌｔ換されていてもよいフェニル地、フェノキシ基の
置換基としてはＲ１の置換フェニル基の置換基としてあ
げた置換基によって置換され曵いてもよい。またｔｔ換
され曵いてもよいＣｓ〜Ｃ，シクロアルキル蹟としては
上記したと同じ置換基で置換され℃いるかまたは非置換
の飽和または不飽和のＣｓ　＝　Ｃ＋。、好ましくはＣ
４〜Ｃ１、特に好ヱしくはＣ，、Ｃ，のシクロアル千ル
澁、例えばシクロプロビル。シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘキセニル、シクジヘプチル、シクロオ
クチル、シクロデシル基等を挙げることができる。

Ｃ，〜Ｃ，フェノキシ基、置換されてぃ℃もよいフェニ
ル基、フェノキシ基もしくはＣ１〜ｃＩ０ジクロフルキ
ル基で置換され℃いる直鎖もしくは分枝鎖Ｃ，−Ｃ，ア
ルキル基のうちでＣ３〜ｃ６アルコキシ基としては、例
えばメトー？シ、エトキシ。

プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、　　Ｌ　−グ
トキシ、ヘキシルオキシ蕪などがあげられ、置換されて
いてもよいフェニル基、フェノキシ基としては前記のも
のをそのまま好適にあげることができる。Ｃ３〜Ｃ１，
シクロアルキル基としても前記、のものをそのまま好適
にあげることができ、直鎖もしくは分枝＠Ｃ，−Ｃ，ア
ルキル蕪としてはメチル、エチル、プロピル、インプロ
ピル、ブチル、イソブチル、８−グチル、　　ｔ−フチ
ル、ペンチル基などを埜げることがでさ、置換基は七の
任意の位置に結合していても良い。

上記式ＣＩ）においてＡはメチレン基または硫黄原子を
表わす。Ａがメチレン基を表わ丁ときは上記式（Ｉ）は
、下記式Ｃｌ−１）で表わされる△７−プロスタグランジンＥｌ　ｇ導体を
意味し、Ａが硫黄原子を表わすときは上記式（Ｉ）は、
下記式（Ｉ−２）で表わされる５−チアーΔフープロスタグランジンＥ、
　Ｍ導体を意味する。

上記式ＣＩ）におい′１：Ｂは単結合またはメチレン基
を表わす。Ｂが単結合を表わすときは上記式（１）は、
下記式Ｃｌ−３）で表わされるΔ１−プロスタグランジンＥＩｎ導体を意
味し、Ｂがメチレン基を衣わすときは上記式（Ｉ）は、
下記式Ｃｌ−４，１で表わされる１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−△７
−プロスタグランジンＥ、　ｎ　４体を意味する。

上記式ＣＩ）　（Ｃｌ−１）、　　Ｃｌ−２）、　　Ｃ
ｌ−３）。

およびＣｌ−４３も含む）において、表示−は結合手が
、結合している二ＪＩＬＭ合に対してＥ配置、すなわち
下記式ＣＩ−Ｅ〕で表わされる立体配置、あるいは２配置、すなわち下記
式ＣＩ−Ｚ）で嚢わされる立体配置、またはそれらの任意の割合で共
存することを示す。

また上記式（１）　（（Ｉ−１，Ｃｌ−２）、　　（Ｉ
　−３〕、およびＣｌ−４）も含む）で表わされる化合
物において、そのシクロペンタノン環上に結合している
置換基の立体間Ｉｔは天然のプロスタグランジンＥ１と
同一の立体配置をしている下記式（Ｉ）　ｎａｔで表わされる立体異性体とその鏡像体である下【、ｄ　
式　（））　ａｎｔ１式中、Ｒ’　、　Ｐ、”　、　ＩＣ”　、に’、Ｒ’
、ＡｇよびＢは前１【紀定義に同じである。　　　　　
　　　　　ｊで表わされる立体異性体あるいはそれら両
者の任意の割合の混合物をも含むものである。

また、ＯＲ”、Ｒ’およびＶが置換している炭素は不斉
炭素であるために、２種類の光学異性体が存在するが、
いずれの光学異性体でも、あるいはそれらの任意の割合
の混合物をも含むものである。

本発明の出発ＪＩＸ科となる△７−プロスタグランジン
Ｅ、錦導体は本発明者らが別途提案した方伝（例えば、
特開昭５８−８３６７０号公報などを参照）によって、
下記の反応式に示されるように、保護された（光学活性
）４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノンに対する有機
銅化合物の共役付加により得られたエノラート中間体の
フルドール縮合体である７−ヒドロキシプロスタグラン
ジンＥＩｔＪ１導体を脱水反応に付すことにより容易に
得られる。

”′０（Ｉｆ）　０ＨＣＶＡＶ−ＶＣＯＯＲ”本発明の
出発原料である上記式ＣＩ）で表わされるΔ７−プロス
タグランジンＥ、誘導体の好ましい具体例としては下記
に示した化合物をあげることができる。なおプロスタグ
ランジンＥ、はＰＧＥ、　の形で略記する。また、いず
れの化合物とも７ｚ体、７２体の幾（＋’］異性体が存
在するが、両者とも同様に本発明の出発原料として用い
ることができるため、特に区別して表現しないがいずれ
の異性体も含むものと埋′Ｓされるべきである。

（１）　　Δ’−ＰＧＥ。

＋２１１５−メチル−Δ’　−ＰＧＥ。

（３）１５−ビニル−Ａ’−ＰＧ比（４）２０−メチル−Δ丁−ＰＧＥ。

１５１２０−エチル−Δ’　−ｐｃｇ。

（６１１７６）、２０−ジメチル−Δ’−ＰＧＥ。

（７）１７（８）ｅ２０−ジメチル−Δ’−ＰＧＥ。

（８１１６−メチル−Δ’−ＰＧｇ。

（９）　１６．１６−シメチルーΔ’−ＰＧＥ。

αＩ　　ｌ　６　＊　１７　＊　１８　＊　ｌ　９　＊
　２０−ペンタノルー１５−シクロベンチルーΔ’−Ｐ
ＧＥ。

Ｑυ　１６．１７，１８．１９．２０−ペンタノルー１
５−シクロヘキシル−Δ’　−ＰＧＥ。

Ｑり　１７　＊　１８　？　１９．２０−テトラツルー
１６−シクロヘキシルーΔ’−ＰＧＩＣ。

（３１８−オキサ−Δ’　−ＰＧｇ。

α４　１７　ｅ　１８　ｓ　１９　＝　２０−テトラツ
ルー１６−フェニル−Δ’−ｐａｇ。

αコ　１７ｔ１８＋１９ｔ２０−テトラツルー１６−フ
エツキシーΔ’−ＰＧ病！１ｅ１５−デオキシー１６−ヒドロキシ−ざ−ＰＧｇ
。

αで　１５−デオキシ−１６−しドロキシ−１６−メチ
ル−Δ’−ＰＧＥ。

ａ８１５−デｔ＋シー１６−＊　トｃｘｄｔシー１６−
ビニル−ざ−ＰＧＥ。

ａｌ１５−デオキシ−１６−に：、ドロキシ−２０−メ
チル−Δ’　−ＰＧＥ。

ＧＯ１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１７゜１８ｗ
１９＋２０−テトラツルー１６−シクロヘキシルーΔ’
　−ＰＧｇ。

Ｑυ　１５−デオキシ−１６−ヒドｃＩ−？シー１７゜
１８．１９．２０−テトラツルー１６−７二二ルーΔマ
ーＰＧＥ。

ｃ！ＸＩ　１５−デオキシ−１６−１ｚ）”ｃｙキシ−
１７゜２０−　：）メチル−Δ’　−ＰＧ病ｃ！３（１１〜１１）（１）５−チアーΔ’−ＰＧＥ、
ｍ導体（財）　（１）〜（ハ）の化合物の鏡像体＠（１
）〜（２）のメチルエステル（至）（１）〜（２）のエチルエステル＠（１）〜（至
）の化合物の水酸基（１１位と１５位または１６位）が
２−テトラヒドロピラニル基および／またはｔ−ブチル
ジメチルシリル基で保護された化合物などを−例としてあげることができるが、これらに限定
されるものではない。またｆｉｌ〜勾の化合物の１５−
エビ体（または１６−エビ体）およびその鏡像体もあわ
せてあげられる。

本発明方法は上記式（１）の７．８位の二重結合を選択
的に還元し、上記式（ｎ）で截わされるプロスタグラン
ジンＥ１ｍ導体に導くことにある。

すなわち、上記式（１）で表わされるΔ７−プロスタグ
ランジン扁誘導体を金属水ＩＣ錯化合物と宵機スズハロ
ゲン化物で還元せしめ、対応する上記式（ＩＩ）で表わ
されるプロスタグランジン電鋳導体を容易に得ることが
できる。

金属水Ｘ錯化合物とし℃は、水素化アルミニウム錯化合
物、水素化ホウ素錯化合物等が挙げられる。水素化アル
ミニウム錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ジェトキシアルミニウムリチウム、水素化ト
リエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメト千シ
アルミニウムリチウム、水素化トリーｔ−シト＋シアル
ミニウムリチウム、水素化アルミニクムマグ不シウム、
水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニ
ウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナト
リウム、水素化ヒス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム等が挙げられる。水素化ホウ素錯化合物
としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシ
ホウ素ナトリウム、硫化水素化ホウ素ナトリウム、シア
ン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素すチタム、
シアン化水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ
素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素カ
リウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素テトラメチル
アンモニウム等が挙げられる。還元反応の試薬としては
、これらの金属水素錯化合物のうち、水素化ホウ素錯化
合物が好ましく、特に水素化ホウ素ナトリウムが好まし
い。

有機スズハロゲン化物はエチルスズ三塩化物。

ブチルスズ三塩化物等の有機スストリハロゲン化物類；
ジブロビルスズニ７ツ化物、ジグチルスズニフン化物、
ジメチルスズニ塩化物、ジブチルスズニ塩化物、ジベン
ジルスズニ塩化物。

ジメチルスズニ臭化物、ジブチルスズニョウ化物等の有
機スズジハロゲン化物類；トリメチルスズ塩化物、トリ
エチルスズ塩化物、トリプロピルスズ塩化物、トリブチ
ルスズ塩化物、トリフェニルスズ塩化物、トリベンジル
スズ塩化物。

トリノ千ルスズ臭化物、トリエ千ルスズ臭化物。

トリブチルスズ臭化物等の有機スズ七ノ／ＳＯゲン化物
類が挙げられる。好ましくは有僚スズモノハロゲン化物
が用いられ、中でも有機スズ塩化物が好ましく、特にト
リブチルスズ塩化物が好ましい。

金属水素錯化合物および有機スズハロゲン化物の使用譬
は、その反応性によって異なるが、通常、原料化合物（
Ｉ）に対して、有機スズＩ−ロゲン化物、金属水素錯化
合物ともに０．３当意以上、好ましくは０．７〜１００
当鍵、特に好ましくは１〜１０当童の範凹で用いる。

還元反応は水素化ホウ素化合物と有機スズＩ〜ロゲン化
物とともに、α、α′−７ゾビスイソプチロニトリルや
ビスーＬ−７’チルペルオキシドなどのラジカル反応開
始剤を用いても行なうことが可能であるが、好ましくは
パラジウム錯体触媒の存在下で行なう。

還元反応の触媒として用いられろパラジウム錯体の配位
子としては１，２−ジフェニルホスフィノエタン、メチ
ルジフェニルホス゛フィン、トリフェニルホスフィン、
ジベンジリデンアセトンなどをあげることができるがト
リフェニルホスフィンが特に好ましく、該配位子の配位
したパラジウム錯体とし℃はテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（Ｏ）をあげることができる。

また、反応系内で還元されて０価のパラジウム触媒が生
成しても反応は進行し、本発明として好まし〈実施でき
る。

かかるパラジウム触媒の便用意はその触媒能と関連し℃
いるが通常原料化合物ＣＩ）に対してｌＯモル％〜０．
０１モル％、好ましくは５モル％〜０．１モル％菫用い
る。

還元反応は、金属水素錯化合物と有機スズ・−ロゲン化
物を上記式ＣＩ）で表わされるΔ７−プロスタグランジ
ンＥ、　ｄ導体およびパラジウム錯体またはラジカル反
応開始剤と混合して行なう。

反応溶媒には、メタ／−ル、エタ／−ル、インプσピル
アルコール等のアルコール類；エーテル、テトラヒト−
フラン、グライム、ジグライム、′）オキサン等のエー
テル頑；ビリンン。

ルチジン、コリジン等の芳香族アミン類等を単独あるい
は混合して用いるが無溶媒でも反応は進行する。反応溶
媒としてはエーテル類とアルコール類を混合して用いる
のが好ましい。

金属水素錯化合物と有機スズハロゲン化物は使用する試
薬の種類によって異なるが、予め一２０℃〜１００℃、
好ましくは−ｌＯｃ〜５０℃の範囲で、５分〜ｌＯ時間
、好ましくは３０分〜４時間予備処理するのが好ましい
。

かくして得られろ溶液はそのまま、へ〇−プロスタグラ
ンジンＦＪ、　１９導体およびパラジウム錯体と混合し
還元反応に供する。趙元反応の反応温度は０℃〜１００
℃の範囲で行なわれ、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲
で行なわれる。反応時間は３０分〜４８時間の範囲で行
なわれ、好ましくは１時間〜５時間の範囲で行なわれる
。

反応の終了は薄層クロマトグラフィーを追跡でき反応終
了後、上記式（ｎ）で表わされるプロスタグランジンＥ
ｌ誘導体は、通常の方法により、例えば抽出、洗浄、乾
燥、ｔ’別、クロマトグラフィー等の分離手段を用いて
分１ｍ！精製することができる。

かくして上記式ＣＩＩ）で表わされるプロスタグランジ
ンＥ１−導体が単離されるが上記式（ｉ）　ｎａｔおよ
び上記式ＣＩ）　ｅｎｔからはそれぞれ対応するプロス
タグランジンＥｌ誘導体である下記式（Ｉｌ〕ｎａｔお
よび下ｍ１式（ｌ［）　ｅｎｔで表わされる立体配置を
有するプロスタグランジンＥ、誘導体が主生成物として
得られることになる。

かかる上記式（ＬＩ）で表わされるプロスタグランジン
Ｅ、誘導体の具体例としては上記式ＣＩ）で拠わされる
Δ１−プロスタグランジン烏肪導体の具体例に対応する
化合物がそのままあげられる。

かくして本発明により、容易に入手可能な金属水素錯化
合物と有機スズＩ〜ロゲン化物を用いて、高収率で上記
式ＣＩ）で衣わされるΔ７−プロスタグランジンＥ、　
ｄ　４体より上記式〔■〕で表わされるプロスタグラン
ジンＥ、誘導体が得られる、有用な合成法が完成される
に至った。

以下本発明を実施例により説明する。

尚、実施例中−ｏｚはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
基を嵌わし、−〇Ｙはトリメチルシリルオキシ基を表わ
す。

実施例１合成水素化ホウ素ナトリウム１３０１９をジグライム３ａｊ
ｌ（溶かし、トリブチルスズ塩化物１．２　ａＺを加え
た。３０分間攪拌後、インプロピルアルコール６００μ
ｌを加え、１時間攪拌した。Ｅ−ブースタグランジンＥ
、メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−７’千ルジメ
チルシリルエーテル１．０　、Ｖのインプロピルアルコ
ール１０ｄ４液を加え、Ｕいてテトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウムｆｏ）　２０ηのジグライム２ｄ
溶辰な加えた。１．５時間攪拌後、飽和食塩水を加え、
酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
ＰｉＡａＩｆＴＡ後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに供し、プロスタグランジンＥ、メチルエステル１
１．１５−ヒスーｔ−−ｙ’チルジメチルンリルエーテ
ルおよびその８−エビ体の混合物８４０ダ（収率８４％
）を得た。

スペクトルデータＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４３．１２５３．８３５，７７４α−１ＨＭＲ（ａ
　（ＣＤＣ１ｓ　）　）　：０〜０．２　（ｍ、　ｌ　
２ｉ（）、　０．８９　（ｓ、　１８）Ｉ）。

０．７〜１．１　（ｍ、　３　Ｈ）　。

１．１〜３．０　（ｍ、　２４Ｈ）、　３．７０　（ｓ
、　３）Ｉ）。

３．７〜４．４　（ｍ、　２）１　）、　５．４−５．
７　（ｍ、　２Ｈ）実施例２合成水素化ホウ素ナトリウム４０１＃ｐをジグライムｌｄに
溶かし、トリブチルスズ塩化物３００μｌを加えた。３
０分間攪拌後、エタノール３００μｌ　を加え、１時間
攪拌した。△７−プロスタグランジンに：、１メチルエ
ステル１１．１５−ビス−ｔ−ジプチルジメチルシリル
エーテル４００１１ｉｐエタノール５ｄ溶漱を加え、ｄ
いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（ｏ
）　３　ｗのジグライム０．５１１７溶液を加えた。２
時間攪拌後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した
。無水（ｌｉ！酸マグネシウムで乾燥しｆｉ４濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、プロスタ
グランジンＥ、メチルエステル１１１１５−ビス−ｔ−
グチルジメチルシリルエーテルおよびその８−エビ体の
混合物３５６ｑ（収率８９％）を得た。

実施例３合成水素化ホウ素ナトリウム１．８ダにトリブチルスズ塩化
物１８μノを加えた。ピリジン１００．ＩＩＩＪを加え
４５分間攪拌後、Δ７−プロスタグランジンＥ、メチル
エステル１１．１５−ビス−ｔ−７’チルジメチルシリ
ルエーテル２＋５りのピリジン１００μｌ溶液を加え、
続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（
ｏ）　０．６１％ｌのジグライム５０μｌ溶欣を加えた
。３．５時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液な加
え、酢酸エチルで抽出した。無水硫醒マグネシウムで乾
燥しｅＡａｉａ後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに供し、プロスタグランジンＥ、メチルエステル１１
．１５−ビス−ｔ−メチルジメチルシリルエーテルおよ
びその８−エビ体の混合物２２■（収率８８％）を得た
。

実施例４水素化ホウ素ナトリウム０．５９にトリブチルスズ塩化
物５．１μ！？加えインプロピルアルコール５０μノを
加え、２０分間攪拌した。Δ７−プロスタグランジンＥ
、メチルエステル５ダのイソプロピルアルコール２０μ
１ｆｄＱを加え、続いてテトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム（Ｏ）０．６ダのジグライム５０μｌ！
溶辰を加えた。２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥しｆ’Ａｆｉ縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供し、プロスタグランジン城メチルエステ
ル１１．１５−ビス−ｔ−７’千ルジメチルシリルエー
テルおよびその８−エビ体の混合物３．４９（収率６８
％）を得た。

スペクトルデータＩＲ（ｎｅａｔ）３４５０、１７４１　ｃｍ−’ ＮＭＲ（δ　（ＣＤＣ１ｍ　　）　　ン　：０．７〜１
．１　（ｂｒｔ、　　３Ｈ）。

１．１〜３．０　（ｍ、　　２６Ｈ）、　　３．６８　
（ｍｅ　　３ｆ（）。

３．７〜４．５　（ｍ、２Ｈ）、５．４〜５．７　（ｍ
、２Ｈ）実施例５水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇをジグライム０．５ｄ
Ｋ溶かし、トリブチルスズ塩化物２１１ｊ’に加えた。

３０分間攪拌後、イソプロピルアルコール１００μノを
加え、１時間攪拌した。１５−デオキシ−１６−ヒドロ
キシ−１６−メチル−Δ７−フロスタゲランジンＥ、メ
チルエステル１ｌ−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
１６−トシメチルシリルエーテル１５０ｑのインプロピ
ルフルコール２−溶液を加え、続いてテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（ｏｌ　２■のジグライム
０．５ＷＬｔ溶液を加えた。２時間攪拌後、飽和食塩水
を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥し濾過損縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに供し、１５−デオキシ−１６−ヒドａキシ−１６
−メチルプロスタグランジンＥ、メチルエステル１１−
を−ブチルジメチルシリルエーテル１６−ドリメチルシ
リルエーテル１ｏ３ｓｖ（収率６８％）を得た。

スペクトルデータＮＭＲ（δ（ＣＤＣＩｍ　））　：０〜Ｑ、２（ｍ、１５Ｈ）、０．８６ＣＩＩ、９Ｈ）。

０．７〜１．１　（ｍ、　３Ｈ）、　１．１３　（ｓ、
　３ｆ（）。

１．１〜３．３　（ｍ、　２４）Ｉ）、　３．６７　（
ｓ、　３ｆ（）。

３．９〜４．１　（ｍ、　ＩＨ）、　５．４〜５．７　
（ｍ、　２Ｈ）実施例６水素化ホウ素ナトリウム４５１ｖをジグライムＩｔｚＫ
溶かし、トリブチルスズ塩化物Ｑ、４１４ｆ’ｇ加えた
。１時間攪拌後、インプロピルアルコール３００μｌを
加え、１時間攪拌した。（１７ＦＬ）−１７，２０−ジ
メチル−５−千７−Δ７−プロスタグランジンもメチル
エステル１１．１５−ビスーｔ−プチルジメ千ルシリル
エーテル４３０〜のイソプロピルアルコール５ｄ溶液を
加え、続いてテトラキストリフェニルホスフィンバラジ
Ｉクム（Ｏ）６■のジグライム１ｄ溶液を加えた。３時
間攪拌後、飽和食塩水？加え、酢酸エチルで抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥しｆａ濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供し、（１７Ｒ）−１７，
２０−ジメチル−５−チアフロスタグランジンＥ、メチ
ルエステル１１゜１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテルおよびその８−エビ体の混合物３７３■（収
率８７％）を得た。

スペクトルデータＮＭＲ（δ（ＣＤＣ１＊　）　）　” ０〜０．２　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．８７　（８，１
８Ｈ）。

０．７〜１．１　Ｃｍ、　６Ｈ）。

１．１〜３．０　（ｍ、　２７Ｈ）、　３．６２　（ａ
、　３Ｈ）。

３．８〜４．３　（ｍ、　２Ｈ）、　５．４〜５．６　
（ｍ、　２Ｈ）実施例７水素化ホウ素ナトリウム４５ＩＩ９をジグライムｌｄに
溶かし、トリブチルスズ塩化物０．４ｍｌを加えた。１
時間攪拌後、イソプロピルアルコール３００μｌを加え
、１時間攪拌した。（１７８）−１７，２０−ジメチル
−５−チアーΔ７−プロスタグランジン病メチルエステ
ル１１．１５−ビス−（−ブチルジメチルシリルエーテ
ル４３０３９のイソプロピルアルコール５　ｍ１ｆｉｆ
ｉを加え、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム（ｏｌ　６１１Ｉｙのジグライムｌ　ｍｌ溶液
を加えた。３時間攪拌後、飽和食塩水を加え、酢酸工牛
ルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し１過濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、（１
７８）−１７，２０−ジメチル−５−千７プロスタグラ
ンジンＥ、メチルエステル１１゜１５−ビスーＬ−７’
千ルジメチルシリルエーテルおよびその８−エビ体の混
合″＄３５６ｍ９（収率８３％）を得た。

スペクトルデータＮＭＲ（δ（ＣＤＣｌ５　）　）　：０〜０．２　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．８７　（ｓ、　
１８Ｈ）。

０．７〜１．１　（ｍ、　６　Ｈ）。

１．１〜３．０　（ｍ、　２７Ｈ）、　３．６３　（ｓ
、　３Ｈ）。

３．８〜４．３　（ｍ、　２Ｈ）、　５．４〜５．６　
（ｍ、　２　Ｈ）実施例８水素化ホウ素ナトリウム２４〜をジグライムｌ　ｍｌに
溶かし、トリブチルスズ塩化＞　３００μｌを加えた。

４５分間攪拌後、インプロピルアルコール２００μｌを
加え、１時間攪拌した。

（１６８）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６
−ヒドロキシ−１６−メチル−Δ１−プロスタグランジ
ン亀メチルエステル１ｌ−ｔ−メチルジメチルシリルエ
ーテル１６−ドリメチルシリルエーテル３００■のイン
プロピルアルコール３ａｚａｇｖ加え、続いてテトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウムｆｏｌ　５　ｍ９
のジグライム３００μｌ溶液を加えた。１．５時間攪拌
後、飽和食塩水を加え、酢慮エチルで抽出した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥しｒ過濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、（１６Ｓ）−１５−デオキ
シ−１６−ヒドロキシ−１６−メチルフロスタグランジ
ンＥ、メチルエステル１ｌ−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル１６−ドリメチルシリルエーテルおよびその８
−エビ体の混合物２６３〜（収率８８％）を得た。

スペクトルデータＮＭＲ（δ（ＣＤＣｌ５　）　）　” ０〜０．２　（ｍ、１５Ｈ）、０．８８　（ｓ、９Ｈ）
。

０．７〜１．１　（ｍ、　　３Ｈ）、　　１．１４　（
１，３１４）。

１．１〜３，３　（ｍ、　　２２Ｈ）、　　３．６８　
（ａ、　　３Ｈ）。

３．９〜４．１　（ｍ、　　ＩＨ）、　　５．４〜５．
８　（ｍ、　　２．Ｈ）実施例９水素化ホウ素ナトリウム２１ダをジグライム１１Ｌｔに
溶かし、トリブチルスズ塩化物２７０μｌを加えた。４
５分間攪拌後、インプロピルアルコール２００μｌを加
え、１時間攪拌した。

（１６Ｒ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ＝１６
−メチル−Δ７−フロスタゲランジン鳥メチルエステル
１ｌ−ｔ−７’チルジメチルシリルエーテル１６−ドリ
メチルシリルエーテル２５６〜のインブａビルアルコー
ル３ｍｌ溶液を加え、就いてテトラキストリフェニルホ
スフィ／パラジウム（ｏ１４．５■のジグライム２７０
ａｌ溶液を加えた。ｔ、Ｓ時間攪拌後、飽和食塩水を加
え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥しｆｊ過ｉｌｌ　Ｊｄ後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供し、（１６Ｒ）　−１５−デオキシ−１
６−ヒドロキシ−１６−メチルプロスタグランジンＥ、
メチルエステル１ｌ−ｔ−７’チルジメ千ルシリルエー
テル１６−）リメチルシリルエーテルｇよびその８−エ
ビ体の混合物２１８Ｍ！９（収率８５％）を得た。

スペクトルデータＮＭＲ（δ（ＣＤＣ４）　）　：０〜０．２　（ｍ、　１５Ｈ）、　０．８８　（ａ、　
９Ｈ）。

０．７〜１．１　（ｍ、　３Ｈ）、　１．１５　（ｓ、
　３Ｅｉ）。

１．１〜３．３　（ｍ、　２２Ｈ）、　３．６９　（ｓ
、　３　Ｈ）−３，９〜４．２　（ｍ、　１　ｋＬ　）
、　５．４〜５．８　（ｍ、　２Ｈ）実施例１０水素化ホウ素ナトリウム１５１９をジグライム７００μ
ｍに溶かし、トリブチルスズ塩化物２００μｌ　を加え
た。１時間攪拌後、イソプロピルアルコール１５０ａ／
を加え４５分間攪拌した。

１６．１７．１８，１９．２０−ペンタノルー１５−シ
クロヘキフルーΔ１−５−チアプロスタグランジン鮨メ
チルエステル１１．１５−ビス−ｔ　−７’チルジメチ
ルシリルエーテル１７６■のイソプロピルアルコール７
００μｌ溶漱を加え、続いてテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム（ｏ）３，５１９のジグライム２０
０μｌ浴液を加えた。

１．５時間攪拌後、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し１Ａ濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに供し、１６．１７．
１８，１９．２０−ペンタノルー１５−シクロヘキシル
−５−チアプロスタグランンンＥ、メチルニスデル１１
．Ｊ５−ｔ　−，７’千ルジメチルシリルエーテルおよ
びその８−エビ体の混曾物１４７　ｍ９（収率８４％）
を得た。

スペクトルデータＮＭＲ（δ（ＣＤＣｌ５　）　）　：０〜０．２　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．８８　（１８Ｈ
）。

１．１〜３．２　（ｍ、　２５Ｈ）、　３．６８　（ｓ
、　３Ｈ）。

３．７〜４．２　（ｍ、　２１（）、　５．３〜５．７
　（ｍ、　２Ｈ）実施例１１水素化ホウ素ナトリウム４ダをジグライム２００μノに
溶かし、トリブチルスズ塩化物５０μノ　を加えた。１
時間攪拌後、イソプロピルアルコール５０μｌを加え、
１時間攪拌した。

（１７８）−１７９２０−ジメチル−５−チアーΔ７−
プロスタグランジンＥＩメチルエステル２８ダのイソプ
ロピルアルコール１００μｌ浴腹を加え、続いてテトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム（ｏ）１，５ダ
のジグライム１００μｌ溶液を加えた。２時間攪拌後、
飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ｆ過濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに供し、（１７８）−１７，２０−ジメ
チル−５−チアプロスタグランジンＥ、メチルエステル
およびその８−エビ体の混合物１９■（収率６８％）を
得た。

スペクトルデータＮＭＲ（δ（ＣＤＣ１，））二０．９　（ｍ、　６ｊ（）、　１．２〜１．６　（ｍ、
　１５Ｈ）。

１．８〜２．８　（ｍ、　１０Ｈ）、　３．６７　（ｓ
、　３Ｈ）。

４．１〜４．２　（ｍ、２Ｈ）、５．７　（ｍ、２Ｈ）
ＪＡ施例１２水素化ホウ素ナトリウム４ｍ９をジグライム２００μノ
に溶かし、トリブチルスズ塩化物５０μ！　を加えた。

１時間攪拌後インプロピルアルコール５０μｌを加え、
１時間攪拌した。（１６ｆｓ）−１５−デオキシ−１６
−ヒドロキシ−１６−メチル−５−チアーΔ’Ｉ−フ、
スタグランジンＥ。

参−シメチルエステル３５〜のインプロビルフルーヒル１００
μｌ浴液を加え、続いてテトラ中ストリフェニルホスフ
ィンパラジウム（ｏｌ　１．５　ｍｌ　ノシ／ライム１
００μｌ溶液を加えた。２時間攪拌後、飽和食塩水を加
え、酢酸工千ルで抽出した。無水ｖＬ酸マグネシウムで
乾燥し、ｆ過績縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに供しく１６Ｓ）−１ｓ−デオキシ−１６−ヒドロ
キシ−１６−メチル−５−チアプロスタグランジンＥＩ
メチルエステルおよびその８−エビ体の混合物２７１９
（収車７７％）を得た。

スペクトルデータＮＭＲ（δ（ＣＤＣ１＊　）　）　：０．７〜１．１　（ｂｒｔ、　３Ｋ）、　１，１３　（
ａ、　３Ｈ）。

１．１〜３．３　（ｍ、　２４Ｈ）、　３．７０　（ｓ
、　３１（）。

３．９〜４．１　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　５．４〜５．７
　（ｍ、　２Ｈ）手続補正書昭和６１年１１月コ□日

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル基、置
換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基、
または置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル基を表わす。Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一もしくは異なり、水素原子または
水酸基の保護基を表わす。Ｒ＾４は水素原子、メチル基、エチル基、エチニル基ま
たはビニル基を表わす。Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿■の飽和又は不飽和炭化水素基；置換さ
れていてもよいフェニル基、フェノキシ基もしくはＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロ
アルキル基；またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換
されていてもよいフェニル基、フェノキシ基、もしくはＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル基；を表わす。Ａはメチレン基または硫黄原子を表わし、Ｂは単結合またはメチレン基を表わす。表示■は結合手が、結合している二重結合に対してＥまたはＺ配置、あるいはそれらの任意の割合の混合状態であることを表わす。〕で表わされるΔ＾７−プロスタグランジンＥ＿１誘導体
を金属水素錯化合物と有機スズハロゲン化物で還元せし
めることを特徴とする下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
〔II〕〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａ
およびＢは前記定義に同じである。〕で表わされるプロスタグランジンＥ＿１誘導体の製造法
。２、還元をパラジウム錯体存在下で行なうことを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載のプロスタグランジンＥ
＿１誘導体の製造法。３、金属水素錯化合物が水素化ホウ素錯化合物であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項記載
のプロスタグランジンＥ＿１誘導体の製造法。４、金属水素錯化合物が水素化ホウ素ナトリウムである
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第３項記載の
いずれかのプロスタグランジンＥ＿１誘導体の製造法。５、有機スズハロゲン化物がトリアルキルスズ塩化物で
あることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第４項記
載のいずれかのプロスタグランジンＥ＿１誘導体の製造
法。６、有機スズハロゲン化物がトリブチルスズ塩化物であ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第５項記載
のいずれかのプロスタグランジンＥ＿１誘導体の製造法
。７、還元反応をテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（Ｏ）存在下で行なうことを特徴とする特許
請求の範囲第１項〜第６項記載のいずれかのプロスタグ
ランジンＥ＿１誘導体の製造法。８、Ｒ＾１が水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアル
キル基であることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜
第７項記載のいずれかのプロスタグランジンＥ＿１誘導
体の製造法。９、Ｒ＾１がメチル基であることを特徴とする特許請求
の範囲第１項〜第８項記載のいずれかのプロスタグラン
ジンＥ＿１誘導体の製造法。１０、Ｒ＾２、Ｒ＾３が水素原子またはｔ−ブチルジメ
チルシリル基であることを特徴とする特許請求の範囲第
１項〜第９項記載のいずれかのプロスタグランジンＥ＿
１誘導体の製造法。１１、Ｒ＾４が水素原子またはメチル基であることを特
徴とする特許請求の範囲第１項〜第１０項記載のいずれ
かのプロスタグランジンＥ＿１誘導体の製造法。１２、Ｒ＾５がブチル基、ペンチル基、２−メチルヘキ
シル基またはシクロヘキシル基であることを特徴とする
特許請求の範囲第１項〜第１１項記載のいずれかのプロ
スタグランジンＥ＿１誘導体の製造法。１３、Ａがメチレン基である特許請求の範囲第１項〜第
１２項記載のいずれかのプロスタグランジンＥ＿１誘導
体の製造法。１４、Ａが硫黄原子である特許請求の範囲第１項〜第１
３項記載のいずれかのプロスタグランジンＥ＿１誘導体
の製造法。１５、Ｂが単結合である特許請求の範囲第１項〜第１４
項記載のいずれかのプロスタグランジンＥ＿１誘導体の
製造法。１６、Ｂがメチレン基である特許請求の範囲第１項〜第
１５項記載のいずれかのプロスタグランジンＥ＿１誘導
体の製造法。