JPS637200B2

JPS637200B2 -

Info

Publication number: JPS637200B2
Application number: JP54155624A
Authority: JP
Inventors: Shinji Sakata; Tooru Ueda
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1979-12-03
Filing date: 1979-12-03
Publication date: 1988-02-15
Also published as: JPS5679700A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な2′−デオキシグアノシン誘導
体およびその製造法に関するものである。本発明化合物の2′−デオキシグアノシン誘導体
は、次記一般式〔〕で表わされる化合物群であ
る。該式中、R₁は水素原子または保護基、R₂およ
びR₃は保護基を有する水酸基を示す。ここで保
護基とは、特に限定するものではないが、ヌクレ
オシドの合成化学分野において使用されるものが
適宜に採用され、具体的にはアシル基（たとえば
アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブ
チリル、オクタノイル、パルミトイル、ベンゾイ
ル、トルオイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メ
トキシベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなど）、
アルアルキル基（たとえば、トリチル、ベンジル
など）などが例示できる。またR₄はアルキルス
ルホニル基またはアレンスルホニル基を示し、ア
ルキルスルホニル基およびアレンスルホニル基と
は置換基（たとえばアルキル基、ハロゲン、アル
コキシル基など）を有していてもよい脂肪族基お
よび芳香族環基を有するスルホニル基を意味す
る。これらの具体例としては、メタンスルホニ
ル、トリフロロメタンスルホニル、トシル、ベン
ゼンスルホニル、β−ブロモベンゼンスルホニ
ル、２・４・６−トリイソプロピルベンゼンスル
ホニル、２・４・６−トリメチルベンゼンスルホ
ニルなどが例示できる。これらの2′−デオキシグアノシン誘導体に硫化
水素、水硫化ナトリウム、硫化ナトリウムなどを
反応させることにより抗腫瘍剤として有用な2′−
デオキシ−６−チオグアノシンをきわめて高収率
に合成することができるばかりではなく、O⁶位
の活性スルホニル基に対して求核試薬との置換反
応を行なうことによつて種々の６−置換−2′−デ
オキシグアノシン誘導体を合成することができ
る。本発明はかくしてきわめて有用な新規合成中
間体を提供するものである。本発明化合物は、一般式〔〕〔式中、R₁、R₂、R₃は前記一般式〔〕の場合
と同意義。〕で表わされる2′−デオキシグアノシ
ンに、対応するアルキルスルホニルハライドまた
はアレンスルホニルハライドを、溶媒中、塩基存
在下反応させる方法によつて合成することができ
る。本反応において使用される反応溶媒は、反応試
薬のアルキルスルホニルハライドまたはアレンス
ルホニルハライドと非反応性の極性溶媒が用いら
れ、具体的には、ピリジン、ルチジン、ピコリン
などの不飽和三級塩基、クロロホルム、塩化メチ
レン、テトラハイドロフラン、アセトニトリル、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドな
どが適用される。本反応系に塩基を存在させることが、反応の進
行および反応生成物の分解防止のために必要であ
る。たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミンなどの三級塩
基を原料化合物に対して通常１〜10当量の量で反
応系に存在させる。反応溶媒として不飽和三級塩
基を用いる場合には、反応溶媒と塩基とを兼用す
ることができる。反応試薬のアルキルスルホニルハライドおよび
アレンスルホニルハライドの具体例としては、メ
タンスルホニルクロライド、トリフルオロメタン
スルホニルクロライド、トシルクロライド、ベン
ゼンスルホニルクロライド、ｐ−ブロモベンゼン
スルホニルクロライド、２・４・６−トリメチル
ベンゼンスルホニルクロライド、２・４・６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホニルクロライドな
どが例示でき、原料化合物１当量に対して通常
1.5〜10当量、好ましくは４〜５当量の量で用い
られる。本反応は、たとえば０℃〜室温、１〜数時間の
反応条件下で完了する。精密な条件設定は、反応
試薬、反応溶媒、塩基の種類、量に応じて適宜に
行なわれることはいうまでもない。本発明化合物は、合成反応液あるいは部分精製
物の状態で次の応用反応に供することができる。
単離精製する場合には、公知の精製手段、たとえ
ば吸着クロマトグラフイー、イオン交換クロマト
グラフイー、再結晶などの手段を適宜に選択、応
用することにより目的を達成することができる。本発明化合物から2′−デオキシ−６−チオグア
ノシンを合成するためには、硫化水素、水硫化ナ
トリウム、または硫化ナトリウムなどのチオケト
化試薬を反応させればよいが、本合成経路による
2′−デオキシ−６−チオグアノシンを合成する方
法は、収率、反応操作の簡便性などの点で他の従
来法を凌駕する画期的方法である。以下、本発明化合物の合成例を示す実施例、お
よびその応用例を挙げて本発明のより具体的な説
明とする。ただし、これらは、本発明の範囲を何
ら限定するものではない。実施例１ N²−3′・5′−Ｏ−トリアセチル−2′−デオキシ
グアノシン1.19ｇ（３ｍmol）をクロロホルム30
mlに懸濁させた後、トリエチルアミン３mlを加
え、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド
３mlとクロロホルム５mlの混液を滴下し、1.5時
間反応させた。反応液を30mlの水で抽出し、クロ
ロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロ
ホルムを濃縮留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフイーを用いて精製してシロツプ
状のN²−3′・5′−Ｏ−トリアチチル−O⁶−メタン
スルホニル−2′−デオキシグアノシン1.23ｇ（収
率87％）を得た。紫外線吸収スペクトル λ^MeOH _nax 257・278nｍ核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃、δ、ppm）

【式】 NH：8.82 1H（broad、ｓ） H₈：8.10 1H（ｓ） H₁′：6.33 1H（ｔ） H₃′：5.45 1H（broad、ｓ） H₅′：4.39 2H（ｓ） H₄′：4.35 1H（broad、ｓ） SO₂CH₃：3.74 3H（ｓ） H₂′：2.50〜3.40 2H（ｍ） NCOCH₃：2.37 3H（ｓ） 3′−OCOCH₃ 2.06 or or 3H（ｓ） 5′−OCOCH₃ 2.12 実施例２ N²−3′・5′−Ｏ−トリアセチル−2′−デオキシ
グアノシン8.33ｇ（21ｍmol）をクロロホルム
170mlに懸濁させ、トリエチルアミン21mlを加え、
０℃に冷却し、トシルクロライド20ｇ（105ｍ
mol）のクロロホルム溶液100mlを30分間で滴下
した。０℃で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液70mlで３回抽出し、クロロホルム
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを
濃縮留去し、得られた残渣をエチルエーテルで洗
い、アメ状の残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ーで精製してシロツプ状のN²−3′・5′−Ｏ−トリ
アセチル−O⁶−ｐ−トルエンスルホニル−2′−デ
オキシグアノシン9.74ｇ（収率84.8％）を得た。紫外線吸収スペクトル λ^MeOH _nax 236.5、258、278nｍ核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃、δ、ppm）

【式】 NH：8.68 1H（broad、ｓ） H₈：8.10 1H（ｓ） Ha：7.99 1H(d) Hb：7.36 1H(d) H₁′：6.37 1H（ｔ） H₃′：5.45 1H（broad、ｓ） H₅′：4.37 2H（ｓ） H₄′：4.35 1H（broad、ｓ） H₂′：2.50〜3.40 2H（ｍ） CH₃ ^C：2.45 3H（ｓ） NCOCH₃：2.45 3H（ｓ） 3′−Ｏ−COCH₃ 2.12 or or 3H（ｓ） 5′−Ｏ−COCH₃ 2.04 応用例１ N²−3′・5′−Ｏ−トリアセチル−O⁶−ｐ−トル
エンスルホニル−2′−デオキシグアノシン７ｇを
無水ピリジン500mlに溶解させ、０℃に冷却後、
硫化水素ガスを導入して飽和させた。硫化水素を
飽和させた後、硫化水素の導入を止め、０℃で１
時間撹拌反応させた。反応終了後、反応液を濃縮
して得られた残渣を水で洗い、50％エタノール水
溶液90mlから再結晶してN²−3′・5′−Ｏ−トリア
セチル−2′−デオキシ−６−チオグアノシンの黄
色結晶3.28ｇ（収率62.9％）を得た。融点 180〜185℃（変色）紫外線吸収スペクトル λ^H2O _nax 334nｍ元素分析値 C₁₆H₁₉N₅O₆Sとして計算値（％）Ｃ：46.94、Ｈ：4.68、Ｎ：
17.11 分析値（％）Ｃ：46.91、Ｈ：4.73、Ｎ：
17.31 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆−D₂O、δ、
ppm）

【式】 H₈：8.33 1H（ｓ） H₁′：6.25 1H（ｔ） H₃′：5.34 1H（broad、ｓ） H₅′：4.24 2H（ｓ） NCOCH₃：2.24 3H（ｓ） 3′−Ｏ−COCH₃ 2.03 or or 3H（ｓ） 5′−Ｏ−COCH₃ 2.24 N²−3′・5′−Ｏ−トリアセチル−2′−デオキシ
−６−チオグアノシン３ｇをアンモニア飽和メタ
ノール300mlに溶解させ、室温で一日放置した。
反応終了後、反応液を濃縮乾固し、得られた残渣
を水150mlより再結晶して2′−デオキシ−６−チ
オグアノシンの黄色針状晶1.73ｇ（収率83.5％）
を得た。融点 197〜202℃（分解）紫外線吸収スペクトル λ^0.1N-NaOH _nax 251、270（sh）、319nｍ元素分析値 C₁₀H₁₃N₅O₃S・H₂Oとして計算値（％）Ｃ：39.86、Ｈ：5.02、Ｎ：
23.24 分析値（％）Ｃ：39.78、Ｈ：5.08、Ｎ：
23.11 応用例２ N²−3′・5′−Ｏ−トリアセチル−O⁶−メタンス
ルホニル−2′−デオキシグアノシン839mgをメタ
ノール５mlに溶解させた液に水硫化ナトリウム
（NaSH・2H₂O）490mgを加え、室温で15分間撹
拌反応させた。反応終了後、反応液をシリカゲル
のプレパラテイブ薄層クロマトグラフイー（展開
溶媒：クロロホルム−メタノール＝７：１）で分
離精製してN²−3′・5′−Ｏ−トリアセチル−2′−
デオキシ−６−チオグアノシン350mg（収率42.3
％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、R₁は水素原子または保護基、R₂および
R₃は保護基を有する水酸基、R₄はアルキルスル
ホニル基またはアレンスルホニル基を示す。〕で
表わされる2′−デオキシグアノシン誘導体。２一般式〔〕〔式中、R₁は水素原子または保護基、R₂および
R₃は保護基を有する水酸基を示す。〕で表わされ
る2′−デオキシグアノシンに、溶媒中、塩基存在
下、アルキルスルホニルハライドまたはアレンス
ルホニルハライドを反応させて一般式〔〕〔式中、R₁、R₂およびR₃は前記と同意義、R₄は
アルキルスルホニル基またはアレンスルホニル基
を示す。〕で表わされる2′−デオキシグアノシン
誘導体を得ることを特徴とする2′−デオキシグア
ノシン誘導体の製造法。