JPS6328075B2

JPS6328075B2 -

Info

Publication number: JPS6328075B2
Application number: JP55095473A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Mochida; Moryuki Sato; Keiko Komuro; Kazuo Yamaguchi; Kimikatsu Shirahata; Harushige Minagawa
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1980-07-12
Filing date: 1980-07-12
Publication date: 1988-06-07
Also published as: JPS5721400A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なホーテイマイシンＡ誘導体およ
びそれらの薬理的に許容される酸付加塩に関す
る。さらに詳しくは、本発明は一般式（）｛R₁、R₂、R₃、R₄は同一でも異なつてもよく、
水素原子もしくは

【式】で表わされる基を表わすが、同時に水素原子であること
はない。ここでR₅は炭素数１〜８のアルキル基、
水素原子、炭素数６〜12のアリール基を表わし、
R₆は、炭素数１〜27のアルキル基、炭素数１〜
23のハイドロキシアルキル基、炭素数６〜12のア
リール基、炭素数６〜35の置換アリール基〔置換
基は水酸基、アミノ基、ハロゲン、アリーロキシ
（ARYLOXY）基、炭素数３〜24のアシルアミノ
もしくはハイドロキシアシルアミノ基である〕を
表わす｝で表わされるホーテイマイシンＡの置換
誘導体およびそれらの薬理的に許容される酸付加
塩に関する。ホーテイマイシン類（ホーテイマイシンＡ、ホ
ーテイマイシンＢおよびホーテイマイシンＣ）は
１，４ジアミノサイクリトールを含有するシユー
ドダイサツカライドに属する化合物であり、特開
昭49−126892、同50−29789、同50−145588号公
報に開示されている。ホーテイマイシン類はいず
れも抗菌活性を有する化合物であるが、ホーテイ
マイシンＢの抗菌活性はやや弱く、ホーテイマイ
シンＡおよびホーテイマイシンＣは強アルカリ条
件下でやや不安定である。従つてさらに優れた性
質を有する抗菌性物質が求められている。本発明者らは種々研究した結果、ホーテイマイ
シンＡの置換誘導体が優れた抗菌活性を有し、し
かも経口吸収量が増加することを見出し本発明を
完成するに至つた。従つて以下本発明について詳細に説明する。本発明化合物は一般式（）で示されるホーテ
イマイシンＡの置換誘導体およびそれらの薬理的
に許容される酸付加塩である。本発明の具体的化合物およびそれらの物性値、
薄層クロマトグラフイー上のR_f値を第１表に例
示する。ホーテイマイシンＡは比較のために記載
した。薄層クロマトグラフイー（以下TLCと略
す）はシリカゲルプレート（Ｅ、Merck DC
Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄）を使用し、メ
タノール・クロロホルム・28％アンモニア水２：
１：１（容量比）の下層を用いて展開し、ニンヒ
ドリンによつて呈色した。なお、これら化合物の核磁気共鳴スペクトル、
赤外吸収スペクトルの結果は実施例に示す通りで
ある。

【表】

【表】旋光度、硫酸塩にて測定 ^＊−２酢酸塩に
て測定
次に一部の本発明化合物の抗菌活性の測定結果
を第２表に示す。測定は日本抗生物質医薬品基準
に準じて行つた。数値は最少阻止濃度（MIC、
単位はμｇ／ml）を示す。化合物番号は第１表と
同じ化合物番号を示す。次に抗菌活性測定に用い
られた微生物を示す。第２表中に用いられる微生
物番号は以下に示すものと同じである。

【表】本発明化合物は下記工程図１〜４に示される方
法で製造される。なお以下の説明においては一般
式（）、一般式（）…で表わされる化合物を
化合物（）、化合物（）…と略称する。具体的な方法を示すと次の四つの方法があげら
れる。 (1) 化合物（）が

【式】R₂＝R₃＝R₄＝Ｈで表わされる化合物〔化合物（）′〕であると
き工程(1)、(2)および(3)を経て合成される。 (2) 化合物（）が

【式】R₁＝R₃＝R₄＝Ｈで表わされる化合物であるとき工程(4)、(5)および(6)
を経て合成される。 (3) 化合物（）が

【式】R₁＝R₂＝R₄＝Ｈで表わされる化合物であるとき工程(7)、(8)、(9)およ
び(10)を経て合成される。 (4) 化合物（）が

【式】R₁＝R₂＝R₃＝Ｈで表わされる化合物であるとき工程(11)、(12)および
（13）を経て合成される。以下各工程について説明する。以下の各工程図を示すが、同図中の略号Ａはペ
プチド合成化学において常用されるアミノ保護基
を表わし、R₅およびR₆は前記と同義を表わす。次に各工程につき詳述する。工程１化合物（）より化合物（）の合成化合物（）は化合物（）を一般式（）（式中、Ｙは塩素、臭素、

【式】

【式】または

【式】を表わし、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素を表わす。）で表わされるギ酸誘導体
を用いて塩基の存在下アシル化することによつて
得られる。反応はペプチド化学等のアシル化の常
法に従つて行なわれる。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、エ
タノールがあげられる。用いられる塩基として
は、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム等が好ましい。アシル化剤
及び塩基の量は化合物（）１モルに対して１〜
２倍モルが適当であり、反応温度は０〜室温で30
分〜24時間で反応は終了する。以上の方法によつ
て合成される化合物（）は、反応液を反応に使
用した溶媒と同量の水にて洗浄し、次いで有機溶
媒層を分離し、乾燥後、溶媒を留去することによ
り単離できる。なお、原料である化合物（）は公知のホーテ
イマイシンＢから特開昭53−68752号公報記載の
方法に従つて合成される。工程２化合物（）から化合物（）の合成化合物（）は化合物（）と一般式（）

【式】で表わされるカルボン酸塩とを反応させることにより得られる。ここでR₆は
前記と同義を表わしＭは、ナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属、トリエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセ
ン（以下DBUと略す）などの有機塩基を表わす。
用いられる反応溶媒は、トルエン、ベンゼン、ア
セトン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、
塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラ
ヒドロフランまたはこれらの混合溶媒があげられ
る。使用するカルボン酸塩は化合物（）１モル
に対して１〜２倍モルが適当である。反応温度は
室温〜90℃で通常18〜36時間で反応は完結する。
以上の方法によつて得られる化合物（）は次の
方法によつて精製単離される。すなわち反応混合
物から溶媒を留去し、これに可溶量のクロロホル
ム、酢酸エチルなどを加え、抽出物をたとえばシ
リカゲルによるカラムクロマトグラフイーを行
う。この場合溶出溶媒は、塩化メチレン−メタノ
ール（99：１〜９：１容量比）などの有機溶媒を
用い、化合物（）を含む画分（存在の確認は
TLCによつて行つた）を分取し、これを濃縮乾
固することにより、目的物を白色粉末として得る
事ができる。工程３化合物（）から化合物（）′の合成化合物（）′は化合物（）中のアミノ保護
基Ａを公知の方法で除去することにより得られ
る。具体的方法を述べると、例えば、化合物（）のアミノ保護基がベンジ
ルオキシカルボニル基である場合には、化合物
（）は金属触媒および酸の存在下、常温、常圧
下水素を通気しつつ接触還元分解され、アミノ保
護基が除去される。この場合反応溶媒としては、
メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
水などの１種もしくは２種以上の混合溶媒が例示
される。金属触媒としてはパラジウム−炭素、白
金などが例示される。用いられる量は、化合物
（）に対し、通常１〜10重量％である。酸とし
ては塩酸、硫酸、酢酸などが用いられる。化合物
（）の濃度は通常0.01モル／〜１モル／で
ある。反応時間は通常２〜18時間である。化合物（）′は、反応液を過して得られる
液を蒸発乾固することにより、その酸付加塩と
して得られる。又、化合物（）のアミノ保護基がｔ−ブトキ
シカルボニル基である場合には、化合物（）を
適当な溶媒中、酸で処理することにより化合物
（）のアミノ保護基は除去される。この場合反応溶媒としてはジクロルメタン、ク
ロロホルム、酢酸エチルなど非水溶媒が例示され
る。酸としては、塩酸あるいはトリフルオロ酢酸
などが化合物（）に対して20〜100倍モル用い
られる。化合物（）の濃度は通常0.1〜10モ
ル／である。反応温度は０℃〜室温が好まし
い。反応時間は30分〜８時間である。かくして反応溶液中に生成した化合物（）′
は反応混合物を蒸発乾固することにより、その酸
付加塩として得られる。工程４化合物（）から化合物（）の合成化合物（）は化合物（）と一般式（）
で表わされるギ酸誘導体を用いてアシル化するこ
とによつて得られる。なおこの工程の反応、操作
はすべて工程１に準じて行なわれる。なお原料である化合物（）は、公知のホーテ
イマイシンから特開昭54−88240号公報記載の方
法に従つて合成される。工程５化合物（）から化合物（）の合成化合物（）は化合物（）と一般式（）
で示されるカルボン酸塩とを反応することによつ
て得られる。なおこの工程の反応、操作はすべて
工程２に準じて行なわれる。工程６化合物（）から化合物（）″の合成化合物（）″は、化合物（）中のアミノ保
護基Ａを除去することによつて得られる。なおこ
の工程の反応、操作は全て工程３に準じて行なわ
れる。工程７化合物（）・ホーテイマイシンＡから化合物
（）の合成化合物（）はホーテイマイシンＡの６位のア
ミノ基以外のアミノ基が、アミノ保護基Ａで保護
された化合物である。化合物（）はホーテイマイシンＡと当量の酸
の存在下、アミノ保護試薬と反応させることによ
つて得られる。この反応においてｔ−ブトキシカルボニル基を
導入する時には、次式に示されるアミノ保護試薬
が好ましく用いられる。

【式】

【式】ベンジルオキシカルボニル基を導入する時には
次式で示されるアミノ保護試薬が好ましく用いら
れる。

【式】

【式】この反応は適当な溶媒中で行なわれ、反応に用
いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、メタノール、エタノール、水もしくは
これらの混合溶媒があげられる。これらの中で
も、メタノールが好適である。反応に用いられる
化合物（）の濃度は、５〜100ミリモルが適当
である。アミノ保護試薬の量は、化合物（）１
モルに対し３〜４倍モルが適当である。共存させる酸としては硫酸、塩酸、酢酸が用い
られ、化合物（）１モルに対して1.0〜1.5倍モ
ルが適当である。反応温度は０℃〜60℃が適当である。反応時間
は通常２〜48時間である。以上の方法によつて合
成される化合物（）は以下の方法によつて単離
精製できる。反応混合物から溶媒を留去し、これ
にたとえば酢酸エチル、クロロホルムなどの有機
溶媒を濃縮前の反応溶媒と同量加え、該有機溶媒
に可溶なものを抽出する。ついで抽出物を、たと
えばシリカゲル（たとえばE.Merck社製
Kieselgel 60 商品名）によるカラムクロマトグ
ラフイーを行う。この場合溶出は塩化メチレン−
メタノール〔19：１〜４：１（容量比）以下同じ〕
などの有機溶媒を用い、化合物（）を含む画分
（存在の確認は展開剤としてクロロホルム−メタ
ノール＝９：１を用いる薄層クロマトグラフイー
により行つた。）を分取し、これを濃縮乾固する
ことにより、目的物を白色粉末として得ることが
できる。工程８化合物（）から化合物（）の合成化合物（）は化合物（）を一般式（）
で表わされるギ酸誘導体を用いてアシル化するこ
とによつて得られる。なおこの工程の反応、操作
はすべて工程１に準じて行なわれる。工程９化合物（）から化合物（XI）の合成化合物（XI）は化合物（）と一般式（）
で表わされるカルボン酸塩とを反応させることに
よつて得られる。なおこの工程の操作は、すべて
工程２に準じて行なわれる。工程10 化合物（XI）から化合物（）の合成化合物（）は、化合物（XI）中のアミノ保
護基Ａを除去することによつて得られる。なおこ
の工程の反応、操作はすべて工程３に準じて行な
われる。工程11 化合物（XII）から化合物（）の合成化合物（）は化合物（XII）の２位の水酸基
を一般式（）

【式】（式中、ＸおよびY₁は前記と同義を表わす）で表わ
されるギ酸誘導体を用いてアシル化することによ
つて得られる。反応に用いられる溶媒としてはピリジンが好ま
しく、アシル化剤の量は化合物（）１モルに
対して、1.5〜２倍モルが好ましい。反応温度は
室温〜60℃で通常18時間〜36時間で反応は終了す
る。こうして得られた化合物（）は以下の方
法によつて単離精製できる。反応混合物から溶媒
を留去し、これにたとえば酢酸エチル、塩化メチ
レンなどの有機溶媒を残渣の10倍量加える。不溶
物を別後可溶部分を、たとえばシリカゲルによ
るカラムクロマトグラフイーを行う。この場合溶
出は塩化メチレン：メタノール（99：１〜19：１
容量比）などの溶媒を用い、化合物（）を含
む画分〔存在の確認は展開剤としてクロロホルム
−メタノール＝39：１（容量比）を用いるTLCに
より行つた。〕を分取し、これを濃縮乾固するこ
とにより、目的物を白色粉末として得ることがで
きる。なお、原料である化合物（XII）は公知のホーテ
イマイシンＡから特開昭53−68752号公報記載の
方法に従つて合成される。工程12 化合物（）から化合物（）の合成化合物（）は、化合物（）と一般式
（）で表わされるカルボン酸塩とを反応させ
ることによつて得られる。なお、この工程の反応
操作はすべて工程２に準じて行なわれる。工程13 化合物（）から化合物（）′′′′の合成化合物（）′′′′は、化合物（）中のアミ
ノ保護基Ａを除去することによつて得られる。な
おこの工程の反応、操作はすべて工程３に準じて
行なわれる。以下本発明を実施例によつて詳述する。実施例１４−Ｎ−クロロメトキシカルボニルグリシル−
１，2′，6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルホーテイマイシンＢの合成〔一般式（中
R₅＝Ｈ、Ｘ＝Cl、Ａ＝CO₂CH₂C₆H₅である化
合物〕１，2′，6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルホーテイマイシンＡ〔一般式（）中Ａ＝
CO₂CH₂C₆H₅である化合物、このものの製法は
特開昭53−68752に記載されている。〕3.23ｇ（４
ｍmole）を400mlの酢酸エチルに溶解し、トリエ
チルアミン440mgと、クロロメチルクロロホルメ
ート（ClCO₂CH₂Cl）567mg（4.4ｍmole）を加え
室温にて、３時間反応させる。反応液に400mlの
水を加え洗浄後、酢酸エチル層を分取し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去させる
と、3.42ｇの白色粉末を得た。この粉末は次のよ
うな物性値を示し、表記化合物と同定した。収率
95％。 TLC（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝
19：１）のRf値 0.40 核磁気共鳴吸収スペクトル（CD₃OD） δ（ppm） 1.13（ｄ、3H） 3.12（ｓ、3H）
3.43（ｓ、3H） 5.07（ｓ、6H） 5.76（ｓ、
2H） 7.33（ｓ、15H）実施例２４−Ｎ−（Ｎ−ベンゾキシメチルオキシカルボ
ニルグリシル）ホーテイマイシンＢの合成〔一
般式（）中R₁＝COOCH₂OCOPh、R₂＝R₃＝
R₄＝Ｈである化合物（化合物番号２）〕実施例１と同様の操作によつて得られた４−Ｎ
−クロロメトキシカルボニルグリシル−１，2′，
6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルホーテ
イマイシンB600mgを１％ヨウ化ナトリウムを溶
かした（重量比）アセトン15mlに溶かし、安息香
酸カリウム塩220mgを加え、室温にて30時間撹拌
した。反応液を過し液を濃縮する。残渣を１
mlの塩化メチレンに溶かし、シリカゲル50ｇ（E.
Merck社製Kieselgel 60 商品名以下シリカゲ
ルはすべてこれを使用した。）を充填したカラム
に通す。溶出は塩化メチレン−メタノール＝49：
１にて行い、TLCのRf値（展開剤クロロホル
ム：メタノール＝19：１）0.48を示す区分を集め
溶媒を留去すると、380mgの白色粉末を得た（一
般式（）中Ａ＝CO₂CH₂Ph、R₅＝Ｈ、R₆＝Ph
である化合物として収率57.8％）。得られた白色
粉末380mgを12mlのメタノールに溶かし、1N硫酸
1.16mlと10％パラジウム−炭素触媒40mgを加え、
撹拌しつつ４時間水素ガスを通気する。反応液か
ら触媒を別し、液を濃縮乾固すると、230mg
の白色粉末が得られた。この粉末は下記のような
物性値を示し、表記化合物の硫酸塩と同定した
（収率45.1％）。 TLC（展開溶媒第１表と同じ） 0.47 旋光度（硫酸塩）〔α〕¹⁹ _D＝＋61.0（ｃ＝0.2、
H₂O）赤外吸収スペクトル（KBr） 3340cm^-1、1735、1630、1510、1095、1035、
710 核磁気共鳴吸収スペクトル（D₂O）pD＝2.5 δ（ppm） 1.35（3H、ｄ） 3.16（3H、ｓ）
3.42（3H、ｓ） 4.15（2H、ｓ） 5.98（2H、
ｓ） 7.4〜8.2（5H、ｍ）実施例３２−Ｏ−クロロメトキシカルボニル−Ｎ−テト
ラベンジルオキシカルボニルホーテイマイシン
Ａの合成〔一般式（）中Ａ＝COOCH₂Ph、
Ｘ＝Cl、R₅＝Ｈである化合物〕Ｎ−テトラベンジルオキシカルボニルホーテイ
マイシンＡ〔一般式（XII）中Ａ＝COOCH₂Phであ
る化合物。その製法は特開昭53−68752号公報に
記載されている。〕1.0ｇを20mlのピリジンに溶か
し、クロロメチルクロロホルメート280mgを滴下
する。滴下終了後室温にて４時間撹拌し、反応液
を減圧濃縮する。残渣に塩化メチレン２mlを加え
可溶物をシリカゲル50ｇを充填したカラムに通
す。溶出は塩化メチレン：メタノール＝99：１で
行い、20mlずつのフラクシヨンに分画する。フラ
クシヨン19〜31を合わせ、溶媒を留去すると820
mgの白色粉末を得た（存在の確認はTLCにより
行つた）。この粉末は下記のような物性値を示し、
表記化合物と同定した。収率74.7％。 TLC（展開剤クロロホルム：メタノール＝97：
３）のRf値 0.60 核磁気共鳴吸収スペクトル（CD₃OD） δ（ppm） 1.13（3H、ｄ） 3.01（3H、ｓ）
3.43（3H、ｓ） 5.02（8H、ｓ） 5.41（1H、
ｍ） 5.72（2H、ｑ） 7.33（20H、ｓ）実施例４２−Ｏ−ベンゾキシメチルオキシカルボニルホ
ーテイマイシンＡの合成〔一般式（）中R₁
＝R₂＝R₃＝Ｈ R₄＝COOCH₂OCOPhである化
合物（化合物番号３）〕実施例２において用いた４−Ｎ−クロロメトキ
シカルボニルグリシル−１，2′，6′−トリ−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルホーテイマイシンＢの
かわりに実施例３によつて得られた、２−Ｏ−ク
ロロメトキシカルボニル−Ｎ−テトラベンジルオ
キシカルボニルホーテイマイシンA500mgを用い
る以外は実施例２と同じ操作を行つた。フラクシ
ヨン６〜12を合わせ溶媒を留去すると、430mgの
２−Ｏ−ベンゾキシメチルオキシカルボニル−Ｎ
−テトラベンジルオキシカルボニルホーテイマイ
シンＡ〔TLC（展開剤クロロホルム：メタノール
＝97：３）＝0.68〕と同定した白色粉末を得た
（収率79％）。これに1N硫酸1.48mlを加えた以外
は実施例２と同様の操作を行うと、227mgの白色
粉末を得た。これは下記のような物性値を示し、
表記化合物の硫酸塩と同定した（収率55.3％）。 TLC（展開溶媒第１表と同じ）のRf値 0.52 旋光度（硫酸塩）〔α〕¹⁹ _D＝＋47.0（ｃ＝0.2
H₂O）赤外吸収スペクトル（KBr） 3340cm^-1、1740、1630、1515、1100、710. 核磁気共鳴吸収スペクトル（D₂O）pD＝2.5 δ（ppm） 1.32（3H、ｄ） 3.14（3H、ｓ）
3.45（3H、ｓ） 4.20（2H、ｓ） 6.03（2H、
ｓ） 7.4〜8.2（5H、ｍ）実施例５２−Ｏ−カプロイロキシメチルオキシカルボニ
ルホーテイマイシンＡの合成〔一般式（）中
R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ、R₄＝COOCH₂OCO
（CH₂）₄CH₃である化合物（化合物番号４）〕実施例４において用いた安息香酸カリウム塩
220mgのかわりにｎ−カプロン酸カリウム塩150mg
を用いる以外は実施例４と同じ操作を行つた。フ
ラクシヨン11〜16を合わせ溶媒を留去させると、
340mgの２−Ｏ−カプロイロキシメチルオキシカ
ルボニル−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルホーテイマイシンＡ〔TLC（展開溶媒クロロホ
ルム：メタノール＝97：３）のRf値0.66〕と同定
した白色粉末を得た（収率63％）。これに1N硫酸
1.12mlを加えた以外は実施例４と同じ操作を行う
と165mgの白色粉末を得た。この粉末は下記のよ
うな物性を示し、表記化合物の硫酸塩と同定し
た。収率41％。 TLC（展開剤は第１表と同じ）のRf値 0.54 旋光度（硫酸塩）〔α〕¹⁹ _D＝＋68.5（ｃ＝0.2、
H₂O）赤外吸収スペクトル（KBr） 3430cm^-1、1755、1640、1515、1110、615. 実施例６１，2′−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
４−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シル）ホーテイマイシンＢの合成〔一般式
（）中Ａ＝COOCH₂Phである化合物〕ホーテイマイシンA5.5ｇと1N塩酸12.5mlを150
mlのメタノールに溶かし、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシコハク酸イミド8.5ｇを撹拌しな
がら加える。さらに16時間撹拌し、反応液を濃縮
する。残渣にクロロホルム20mlを加え、可溶物を
シリカゲル150ｇを充填したカラムに通す。溶出
は塩化メチレン：メタノール＝９：１で行い20ml
ずつのフラクシヨンに分画する。フラクシヨン28
〜50を合わせ溶媒を留去させると、3.6ｇの白色
粉末を得た。この粉末は次のような物性値を示
し、表記化合物と同定した。収率36％。 TLC（展開溶媒クロロホルム：メタノール：14
％アンモニア＝４：１：１の下層） 0.62 核磁気共鳴吸収スペクトル（CD₃OD） δ（ppm） 1.05（ｄ、3H） 3.14（ｓ、3H）
3.44（ｓ、3H） 5.07（ｓ、6H） 7.33（ｓ、
15H）実施例７ 6′−Ｎ−クロロメトキシカルボニル−１，6′−
ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｎ−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）ホ
ーテイマイシンＢの合成〔一般式（）におい
てＡ＝COOCH₂Ph、R₅＝Ｈ、Ｘ＝Clである化
合物〕実施例１において用いた１，2′，6′−トリ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルホーテイマイシン
A3.23ｇのかわりに、実施例６で合成した１，
2′−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｎ
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）ホ
ーテイマイシンB3.20ｇを用いた以外は実施例１
と同様の操作を行うと、3.12ｇの白色粉末を得
た。この粉末は次のような物性値を示し、表記化
合物と同定した。収率93％。 TLC（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝
19：１）のRf値 0.43 核磁気共鳴吸収スペクトル（CD₃OD） δ（ppm） 1.22（ｄ、3H） 2.95、3.04（ｓ、
total 3H） 3.38（ｓ、3H） 4.87（1H、ｄ）
5.05（ｓ、4H） 5.14（ｓ、2H） 5.73（ｓ、
2H） 7.33（ｓ、15H）実施例８ 6′−Ｎ−アセトキシメチルオキシカルボニルホ
ーテイマイシンＡ〔一般式（）においてR₁＝
R₂＝R₄＝Ｈ、R₃＝COOCH₂OCOCH₃である化
合物（化合物番号５）〕実施例７と同様にして得られた6′−Ｎ−クロロ
メトキシカルボニル−１，2′−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−４−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルグリシル）ホーテイマイシンB500mgを
５mlのジメチルホルムアミドに溶解し、60mgの酢
酸と152mgのDBUを加え室温にて16時間撹拌を続
ける。反応液を50mlの水中に注ぎ、酢酸エチル50
mlにて２回抽出し、酢酸エチル層を分離、濃縮後
１mlの塩化メチレンに溶かし、シリカゲル25ｇを
充填したカラムに通す。溶出は塩化メチレン：メ
タノール＝49：１で行い10mlずつのフラクシヨン
に分画する。フラクシヨン14〜24を集め溶媒を留
去させると220mgの白色粉末を得た。〔TLC（展開
剤クロロホルム：メタノール＝19：１）のRf値
0.43〕この粉末を10mlのメタノールに溶かし、
1N硫酸0.69mlと10％パラジウム炭素触媒10mgを
加え室温にて４時間水素ガスを通す。触媒を過
して得られた液を減圧下濃縮乾固すると、125
mgの白色粉末を得た。この粉末は下記のような物
性値を示し、表記化合物の硫酸塩と同定した。収
率32.3％。 TLC（展開溶媒第１表と同じ）のRf値この化合物はアルカリに不安定であり、展開中
に分解し一定のRf値を示さない。旋光度（硫酸塩）〔α〕¹⁹ _D＝＋58.0（ｃ＝0.2、
H₂O）赤外吸収スペクトル（KBr） 3425cm^-1、1740、1640、1520、1100、610. 核磁気共鳴吸収スペクトル（D₂O） δ（ppm） 1.32（3H、ｄ） 2.18（3H、ｓ）
3.14（3H、ｓ） 3.45（3H、ｓ） 5.91（2H、
ｓ）実施例９４−Ｎ−（Ｎ−ｐ−ハイドロキシベンゾキシメ
チルオキシカルボニルグリシル）ホーテイマイ
シンＢの合成〔一般式（）において

【式】 R₂＝R₃＝R₄＝Ｈである化合物（化合物番号
６）〕実施例２において用いた安息香酸カリウム塩の
かわりにｐ−ハイドロキシ安息香酸220mgを用い
る以外は実施例２と同じ操作を行つた。カラムの
溶出を塩化メチレン：メタノール＝97：３で行
い、フラクシヨン28〜70を合わせ、溶媒を留去す
ると、280mgの白色粉末を得た。〔TLC（展開溶媒
クロロホルム：メタノール＝23：２）のRf値
0.34〕この粉末をメタノール10mlに溶かし1N硫
酸0.78mlを加え以下実施例２と同様に処理する
と、140mgの白色粉末を得た。この粉末は下記の
物性値を示し、表記化合物の硫酸塩と同定した。
収率26.9％。 TLC（展開溶媒第１表と同じ）のRf値 0.20 旋光度（硫酸塩）〔α〕¹⁹ _D＝83.0（ｃ＝0.2、
H₂O）核磁気共鳴吸収スペクトル（D₂O）pD＝1.4 δ（ppm） 1.34（3H、ｄ） 3.16（3H、ｓ）
3.42（3H、ｓ） 4.15（2H、ｓ） 5.98（2H、
ｓ） 6.83（2H、ｄ） 7.92（2H、ｄ）実施例 10 ４−Ｎ−（Ｎ−α−ナフトイロキシメチルオキ
シカルボニルグリシル）ホーテイマイシンＢの
合成〔一般式（）において

【式】 R₂＝R₃＝R₄＝Ｈである化合物（化合物番号
７）〕４−Ｎ−（Ｎ−クロロメトキシカルボニルグリ
シル）−１，2′，6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルホーテイマイシンＢ（実施例１）500mg
をトルエン20mlに溶解し、α−ナフトイツクアシ
ツド143mgとDBU127mgを加え60℃に３時間加熱
する。冷却後反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ン１mlに溶かし、シリカゲル25ｇを充填したカラ
ムに通す。溶出は塩化メチレン：クロロホルム＝
49：１で行い、10mlずつに分画する。フラクシヨ
ン10〜16を集め溶媒を留去させると、320mgの淡
黄色粉末を得た。〔TLC（展開剤クロロホルム：
メタノール＝19：１）のRf値0.58〕。この粉末を
メタノール：酢酸：水＝18：１：１（容量比）15
mlに溶かし、10％パラジウム炭素触媒30mgを加え
室温にて16時間水素を通気させる。触媒を別し
た反応液を濃縮乾固させると、淡黄色粉末220mg
を得た。この粉末は下記の物性値を示し、表記化
合物の酢酸塩と同定した。収率45.6％。 TLC（展開溶媒は第１表と同じ）のRf値 0.61 旋光度（硫酸塩）〔α〕²⁰ _D＝＋40.5（ｃ＝0.2、
CH₃OH）核磁気共鳴吸収スペクトル（D₂O）pD＝3.8 δ（ppm） 1.32（3H、ｄ） 2.04（9H、ｓ酢酸
塩） 3.10（3H、ｓ） 3.44（3H、ｓ） 6.01
（2H、ｓ） 7.4〜8.1（6H、ｍ） 8.6（1H、ｍ）実施例 11 ４−Ｎ−（Ｎ−コーリルオキシメチルオキシカ
ルボニルグリシル）ホーテイマイシンＢの合成
〔一般式（）においてR₁＝
COOCH₂OCOC₂₃H₃₉O₃、R₂＝R₃＝R₄＝Ｈであ
る化合物、（化合物番号８）〕４−Ｎ−（Ｎ−クロロメトキシカルボニルグリ
シル）−１，2′，6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルホーテイマイシンB600mgを12mlのジ
メチルホルムアミドに溶かし、コール酸410mgと
DBU150mgを加え室温にて16時間反応させる。反
応液を50mlの氷水中に注ぎ、酢酸エチル50mlにて
２回抽出する。酢酸エチル層を合わせ溶媒を留去
し、残渣を塩化メチレン１mlに溶かし、シリカゲ
ル30ｇを充填したカラムに通す。溶出は塩化メチ
レン：メタノール＝47：３にて行い、Rf値（展
開溶媒クロロホルム：メタノール＝９：１）0.13
を示す画分を合わせ溶媒を留去し、得られた粉末
（300mg）をメタノール12mlに溶かし、1N硫酸
0.65mlとパラジウム炭素触媒（10％）30mgを加
え、室温にて５時間水素を通気させる。触媒を
別して得られる液を減圧下濃縮乾固させると、
245mgの白色粉末を得た。この粉末は下記の物性
値を示し、表記化合物の硫酸塩と同定した（収率
42.5％）。 TLC（展開溶媒第１表と同じ） 0.41 旋光度（硫酸塩）〔α〕¹⁹ _D＝＋65.5（ｃ＝0.2、
H₂O）核磁気共鳴吸収スペクトル（D₂O） δ（ppm） 0.70（3H、ｓ） 0.89（3H、ｓ）
3.10（3H、ｓ） 3.42（3H、ｓ） 5.94（2H、
ｓ）赤外吸収スペクトル（KBr） 3400cm^-1、2910、1740、1645、1505、1030、
905、590. 実施例 12 2′−Ｎ−クロロメトキシカルボニル−１，6′−
ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｎ−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）ホ
ーテイマイシンＢの合成〔一般式（）におい
てＡ＝COOCH₂Ph、R₅＝Ｈ、Ｘ＝Clである化
合物〕実施例１において用いた１，2′，6′−トリ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルホーテイマイシン
A3.23ｇのかわりに、１，6′−ジ−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−４−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルグリシル）ホーテイマイシンＢ（本
化合物の製法は特開54−88240号公報に開示され
ている）3.1ｇを用いる以外は実施例１と同じ操
作を行うと、淡黄色粉末3.24ｇを得た。この粉末
は下記の物性値を示し、表記化合物と同定した。
収率94.8％。 TLC（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝19：
１）のRf値 0.34 核磁気共鳴吸収スペクトル（CD₃OD） δ（ppm） 1.13（3H、ｄ） 3.10（3H、ｓ）
3.46（3H、ｓ） 5.02（6H、ｓ） 5.76（2H、
ｓ） 7.34（15H、ｓ）実施例 13 2′−Ｎ−コーリルオキシメチルオキシカルボニ
ルホ−テイマイシンＡの合成〔一般式（）に
おいてR₁＝R₃＝R₄＝ＨでR₂＝
COOCH₂OCOC₂₃H₃₉O₃である化合物（化合物
番号９）〕実施例11において用いた４−Ｎ−（Ｎ−クロロ
メトキシカルボニルグリシル）−１，2′，6′−ト
リ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルホーテイマイ
シンＢのかわりに、実施例12と同様にして得られ
た2′−Ｎ−クロロメトキシカルボニル−1.6′−ジ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｎ−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルグリシル）ホーテイ
マイシンＢを用いる以外は実施例11と同じ操作を
行つた。得られた淡黄色粉末220mgは下記の物性
値を示し、表記化合物の硫酸塩と同定した。収率
38.4％。 TLCのRf値（展開溶媒第１表と同じ） 0.44 旋光度（硫酸塩）〔α〕²⁰ _D＝＋84.0（ｃ＝0.2、
H₂O）赤外吸収スペクトル（KBr） 3400cm^-1、2910、1735、1650、1510、1030、
910、585. 実施例 14 6′−Ｎ−コーリルオキシカルボニルホーテイマ
イシンＡの合成〔一般式（）においてR₁＝
R₂＝R₄＝ＨでR₃＝COOCH₂OCOC₂₃H₃₉O₃であ
る化合物（化合物番号10）〕実施例11において用いた４−Ｎ−（Ｎ−クロロ
メトキシカルボニルグリシル）−１，2′，6′−ト
リ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルホーテイマイ
シンＢのかわりに、実施例７と同様にして得られ
た6′−Ｎ−クロロメトキシカルボニル−１，2′−
ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｎ−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）ホー
テイマイシンＢを用いる以外は実施例11と同じ操
作を行つた。得られた白色粉末260mgは下記の物
性値を示し、表記化合物の硫酸塩と同定した。収
率45.4％。 TLC（展開溶媒第１表に同じ）のRf値 0.46 旋光度（硫酸塩）〔α〕²⁰ _D＝＋55.0（ｃ＝0.2、
H₂O）核磁気共鳴吸収スペクトル（CD₃OD） δ（ppm） 0.71（3H、ｓ） 0.89（3H、ｓ）
3.11（3H、ｓ） 3.44（3H、ｓ） 5.91（2H、
ｓ）赤外吸収スペクトル（KBr） 3410cm^-1、2910、1735、1650、1510、1030、
905、590. 実施例 15 6′−Ｎ−パルミチルオキシメチルオキシカルボ
ニルホーテイマイシンＡの合成〔一般式（）
においてR₁＝R₂＝R₄＝ＨでR₃＝
COOCH₂OCOC₁₅H₃₁である化合物（化合物番
号11）〕実施例８において用いた酢酸のかわりにパルミ
チン酸256mgを用いる以外は実施例８と同じ操作
を行い、フラクシヨン10〜18を集め溶媒を留去さ
せると、210mgの白色粉末を得た〔TLC（展開溶
媒クロロホルム：メタノール＝19：１）のRf値
0.54〕。この粉末を10mlのメタノール：酢酸：
水＝18：１：１に溶かし、20mgの10％パラジウム
−炭素触媒を加え８時間水素を通気させた。触媒
を別して得られる液を減圧下濃縮乾固させる
と、113mgの淡灰色粉末を得た。この粉末は下記
の物性値を示し、表記化合物の酢酸塩と同定し
た。収率21.4％。 TLC（展開溶媒第１表と同じ）のRf値 0.68 旋光度（酢酸塩）〔α〕²⁰ _D＝＋50.0（ｃ＝0.2、
CH₃OH）赤外吸収スペクトル（KBr） 3400cm^-1、2910、1730、1645、1500、1020、
905、585。実施例 16 ４−Ｎ−〔（ｐ−コーリルアミノ）ベンゾイルオ
キシメチルオキシカルボニルグリシル〕ホーテ
イマイシンＢの合成〔一般式（）において R₂＝R₃＝R₄＝Ｈである化合物（化合物番号
12）〕実施例11において用いたコール酸のかわりにｐ
−コーリルアミノ安息香酸（コール酸とｐ−アミ
ノ安息香酸より合成した）540mgを用いる以外は
実施例11と同じ操作を行い、フラクシヨン９〜20
に合わせ溶媒を留去させると450mgの白色粉末を
得た〔TLC（展開溶媒クロロホルム：メタノール
＝９：１）のRf値0.28〕。この粉末を15mlのメタ
ノール：酢酸：水＝18：１：１の混合溶媒に溶か
し、10％パラジウム炭素触媒45mgを加え３時間水
素を通気させた。触媒を別して得られる液を
減圧下濃縮乾固させると、320mgの白色粉末を得
た。この粉末は下記の物性値を示し、表記化合物
の酢酸塩と同定した。収率39.5％。 TLC（展開溶媒第１表と同じ）のRf値0.49 旋光度（酢酸塩）〔α〕²⁰ _D＝＋40.5（ｃ＝0.2、
CH₃OH）赤外吸収スペクトル（KBr） 3400cm^-1、2910、1740、1645、1630、1500、
1010、905、710、590. 核磁気共鳴吸収スペクトル（CD₃OD） δ（ppm） 0.70（3H、ｓ） 0.91（3H、ｓ）
3.10（3H、ｓ） 3.38（3H、ｓ） 5.98（2H、
ｓ） 7.71（2H、ｄ） 7.98（2H、ｄ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）｛式中、R₁、R₂、R₃、R₄は同一でも異なつても
よく、水素原子もしくは【式】で表わされる基を表わすが、同時に水素原子であることはない。ここで
R₅は水素原子、アルキル基もしくはアリール基
を表わし、R₆はアルキル基、ハイドロキシアル
キル基、アリール基、置換アリール基［置換基は
水酸基、アミノ基、アシルアミノ基、ハロゲンも
しくはアリーロキシ基（ARYLOXY）である］
を表わす｝で表わされるホーテイマイシンＡの置
換誘導体およびそれらの薬理的に許容される酸付
加塩。