JPS63243072A - レチノイド様活性を有する２置換アセチレン - Google Patents

レチノイド様活性を有する２置換アセチレン

Info

Publication number
JPS63243072A
JPS63243072A JP63060155A JP6015588A JPS63243072A JP S63243072 A JPS63243072 A JP S63243072A JP 63060155 A JP63060155 A JP 63060155A JP 6015588 A JP6015588 A JP 6015588A JP S63243072 A JPS63243072 A JP S63243072A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
ethynyl
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP63060155A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2560071B2 (ja
Inventor
ロシャンタ・エイ・エス・チャンドララットナ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of JPS63243072A publication Critical patent/JPS63243072A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2560071B2 publication Critical patent/JP2560071B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ ４一 本発明は、レヂノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）様活性を有
する新規化合物に関する。とりイつけ、本発明は、エチ
ニル複素環酸部分と、テトラヒドロナフタレン基七を有
する化合物に関する。酸基は、アルコール、アルデヒド
もしくはケトンまたはそれらの誘導体に変換しても、ア
ルキルまたは水素であってもよい。
［従来技術］ ４−（２−（４，，４−ジメチル−６−Ｘ）−２−メチ
ルビニル）安息香酸（Ｘはテトラヒドロキノリニル、ク
ロマニルまたはチオクロマニルである。）の構造を有す
る、軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体が、欧州特
許出願第０１３３７９５号に開示されている。欧州特許
出願第１７６０３４　Ａ号には、エチニル安息香酸基を
有するテトラヒドロナフタレン化合物が開示されている
。
［発明の構成］ 本発明は、式： ［式中、Ｒは、水素または低級アルキル；Δは、ピリジ
ル、チェニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニルま
たはピラジニル。
ｎは０〜５； Ｂは、水素であるか、または −ＣＯ０１−１、またはその薬学的に許容し得る塩、エ
ステルもしくはアミドであるか、または−ＣＨ，０Ｔ−
Ｔ、またはそのエーテルもしくはエステル誘導体である
か、または −ＣＩ］０、またはそのアセタ−−ル誘導体であるか、
または −ＣＯＲ，（Ｒ１は＝（ＣＨ７）ｍＣＨ３、ｍは０〜４
である。）、またはそのケタール誘導体である。］で示
される化合物または薬学的に許容し得るその塩に関する
。
第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアクネ
、フリエ−病、乾癖、魚鱗癖、湿疹、アトビ−性皮膚炎
および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）の用途に関す
る。化合物（Ｉ）は、関節炎疾患および他の免疫性疾患
（例えば紅斑性狼癒）の治療、創傷治癒の促進、眼乾燥
症候群（ｄｒｙ　　ｅｙｅｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療並
びに日焼けの回復にも有用である。
本発明は、化合物（１）を薬学的に許容し得る賦形剤と
共に含んで成る、とりわけ抗乾癬活性を有する薬剤製剤
にも関する。
他の態様においては、本発明は、化合物（Ｉ）の合成方
法であって、Ｐｄ（ＰＯ２）４［式中、Ｑはフェニルを
表す。］または同様の複合体の存在下に、式： ［式中、Ｒは前記と同意義である。］ て示される化合物を、式： ％式％（） ［式中、Ｘはハロゲン、好ましくは■：Ａおよびｎは、
前記と同意義； Ｂは、水素または保護された酸、アルコール、アルデヒ
ドもしくはケトンを表す。］ で示される化合物と反応させ；または 保護された酸、アルコーノ区アルデヒドまたはケトンを
脱保護し；または 式（１）で示されるエステルを酸または塩に変換し；ま
たは 式（Ｉ）で示される酸を塩に変換し；または式（１）で
示される酸をエステルに変換し；または式（Ｉ）で示さ
れる酸をアミドに変換し；または式（１）で示される酸
をアルコールまたはアルデヒドに還元し、または 式（１）で示されるアルコールをエーテルまたはエステ
ルに変換し；または 式（１）で示されるアルコールをアルデヒドに酸化し；
または 式（Ｉ）で示されるアルデヒドをアセクールに変換し；
または 式（Ｉ）で示されるケトンをケタールに変換することを
含んで成る方法に関する。
本発明においてエステルとは、有機化学における古典的
なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する
。Ｂが＝Ｃ〇　〇　Ｈの場合、エステルとは、この基を
アルコールで処理して得られる生成物を包含し、例とし
てはＣ，−Ｃ６アルキルエステルまたはＣ，−Ｃ。アル
キルフェニルエステルがある。Ｂが＝Ｃ８２０Ｈである
化合物からエステルが誘導される場合は、エステルとは
、式ニーＣＨ３０ＣＯＲ’（Ｒ’は、とりわけ炭素原子
数７〜ＩＯの、置換または非置換脂肪族、芳香族、複素
環または脂環式基を表す。）で示される基を有する化合
物を包含する。
好ましいエステルは、炭素原子数１０またはそれ以下の
飽和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５〜
ＩＯの環式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘
導される。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキ
ル基を有する酸およびアルコールから誘導される。「低
級アルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意
味する。
フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好まし
い。
アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。ア
ミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ
−およびジー置換アミドが含まれる。好ましいアミドは
、炭素原子数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基また
は炭素原子数５〜ｌＯの環式もしくは飽和脂環式基から
誘導されるモノ−およびジー置換アミドである。特に好
ましいアミドは、低級アルキルアミンから誘導される。
フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導さ
れるモノ−およびジー置換アミドも好ましい。非置換ア
ミドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、式ニーＣＫ１式中、Ｋは
、（−ＯＲ’）２を表ず（Ｒ’は低級アルキルを表す。
）か、または−ＯＲ，０−（Ｒ，は炭素原子数２〜５の
直鎖または分枝状の低級アルキレンを表す。）を表す。
］ で示される基を有する。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例え
ば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合物
に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化
合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対し
て有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
薬学的に許容し得る塩は、有機または無機の酸または塩
基から誘導し得る。塩は、−価または多価イオンから生
成し得る。酸官能基に関して特に好ましいものは、ナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのよ
うな無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特に
アンモニウム塩、例えばモノ−、ジーおよびトリーアル
キルアミンまたはエタノールアミンから得られる。カフ
ェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成すること
もできる。酸付加塩を形成し得る程度に充分に塩基性の
窒素原子が存在する場合は、無機もしくは有機酸または
アルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と共に塩を形成し
得る。好ましい酸付加塩は、塩酸、硫酸またはリン酸の
ような無機酸との塩である。カルボキシル基を１個、２
個または３−１１＝ 個有する簡単な有機酸を酸付加塩の形成に使用してもよ
い。
本発明の好ましい化合物においては、エチニル鎖および
基Ｂがそれぞれピリジン環上の２位および５位にコチン
酸の場合は６位および３位に対応）に存在しているか、
またはチオフェンもしくはフラン環上の５位および２位
に存在しており；ｎは０．１または２であり；　Ｂは−
ＣＯＯＨ，そのアルカリ金属塩もしくは有機アミン塩、
または低級アルキルエステル、または−ＣＨ２０Ｈおよ
びその低級アルキルエステルである。次の化合物が好ま
しい： エチル６−［１−（５，５，８，８−テトラメチル−６
，６，フ、フーチトラヒド七ナフタ−２−イル）−エチ
ニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル
−６，６，７，７−テトラヒドロナフタ−２−イル）−
エチニル］ニコチノエート； ６−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−６，６゜
７．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）−エチニル］
ニコチン酸；および ６−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−６゜
６　、７、．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）−エ
チニルコニコチン酸。
本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、投
与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し
得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与す
ることが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよう
な場合には、経口投与を行ってもよい。
局所投与には、通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル
、軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製剤
は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ・
ファーマシューティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’　ｓ　　Ｐ　ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳ　ｃ
ｉｅｎｃｅ）、第１７版、フック・パブリッシング社（
Ｍａｃｋ　　Ｐ　ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍｐａｎ
ｙ）に記載されている。本発明の化合物を局所投！４す
るには、粉末またはスプレー（とりわけエアロゾル形の
スプレ−）として投与することもできる。
治療する皮膚を乾燥するため、遮光のため、皮膚病を他
の手段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の
緩和のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投
与用製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬
、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤または
エリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与を
行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液または
懸濁液に製造する。
坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤
の形に調製することが有用である場合もある。
本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投与
することによって、レチン酸様化合物によって治療でき
ることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を行
うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本発
明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予防
的に使用し得る場合もある。有効な治療または予防濃度
は、症状によって様々であり、治療しようとする症状の
重さおよび治療に対する小者の感受性によって異なる。
従っご、簡単な試験によって、場合に応じて治療濃度を
決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様の皮
膚病の治療においては、０゜０１〜０　、５　ｍｇ／　
ｍＱの濃度の製剤が、局所投与に有効な濃度であると考
えられる。全身的に投与する場合は、０．０１〜Ｉｍｇ
／ｋｇ体重／日の量が有効であると考えられる。
本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカル
ボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチン
酸活性測定法によって確認した。
レチン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴエ
ル７　（Ｖ　ｅｒｍａ）およびボウトウエル（Ｂ　ｏｌ
ｔｗｅｌｌ）［カンザー・リザーチ（Ｃａｎｃｅｒ　　
Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９７７年、３７．２１９６〜２
２０１］によって最初に行なわれた。該文献には、ポリ
アミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ
（０ＤＣ）活性が高まると記載されている。別に、ポリ
アミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわか
っている。すなわち、ＯＤＣ活性を阻害すれば、細胞の
過剰増殖を調節することができる。
ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかってはいないが、
■２−０−テトラデカノイルポルボール−１３−アセテ
ート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導することがわかって
いる。レチン酸は、ＴＰＡにょるＯＤＣ活性誘導を阻害
する。実質的にカンザー・リザーチ（１６６２〜１６７
０．１９７５年）に記載の方法に従ったアッセイにより
、本発明の化合物も、ＴＰＡによるＯＤＣ活性の誘導を
阻害することがわかった。
本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し
得る。本発明を説明するために、特定の化合物（Ｉ）の
製造に用いられている一連の工程を記載する。本明細書
に記載の条件はすべての化合物（Ｉ）に応用できるもの
であることを当業者は容易に認識するであろう。
Ｒが水素である化合物（Ｄは次のように合成し反応式■ 反応式■中、ｎはＯ〜５、Ａは前記と同意義、およびＢ
は■４または保護された酸、アルコール、アルデヒドも
しくはケトンである。ＸはＢｒ、　Ｃ１２またはＩであ
る。ｎがＯの場合、Ｘは好ましくはＢｒまたは■であり
、ｎカ月〜５の場合、ＸはＩであることが好ましい。
Ｒが低級アルギルである化合物（Ｄは、以下のように合
成した： 反応式■ 反応式■中、Ｒは低級アルキルを表し、ｎ−、Ａおよび
Ｂは反応式■のものと同意義である。
前記反応式中の各化合物の合成について以下に記載する
。
反応式■において、エヂニルテトラヒドロナフタレン部
分は、次のように合成する。２，５−ジヒドロキシ−２
，５−ジメチルヘキサン（化合物Ｉ）を、塩化水素ガス
で処理することによって、対応するジクロリドに変換す
る。この反応は、室温または室温程度の温度で、ジヒド
ロキン化合物の塩酸水性懸濁液中に、飽和溶液が得られ
るまで塩化水素ガスを吹き込むことによって行う。塩化
水素ガスによる飽和中に、ジクロリドが溶液から沈澱す
る。結晶性の沈澱を集め、繰り返し水洗し、例えば減圧
下に乾燥する。
テトラメチルテトラヒドロナフタレンである化合物３は
、フリーデル−クラフッ反応条件下に、２．５−ジクロ
ロ−２，５−ンメチルヘキサンをベンゼンと反応させる
ことによって得られる。例えば、２，５−ノクロロー物
質を、約−１０〜１０℃に冷却したベンゼンに溶解する
。、２．５−ジクロロ−物質に対して約５０モル％過剰
の無水塩化アルミニウムを添加する。無水塩化アルミニ
ウム添加後、混合物を約ｌＯ〜５０℃、好ましくは室温
で、１〜６時間、好ましくは３時間撹拌する。
次いで、溶液を約３０分間ないし２時間、好ましくは約
１時間還流する。得られる溶液を酸性化し、抽出および
他の手段（例えば分別蒸留）によって生成物を回収する
。
ケトン４は、塩化アルミニウムの存在下に、テトラヒド
ロナフタレンを塩化アセデルで処理することによって得
られる。極性不活性溶媒中の塩化アルミニウム懸濁液を
、不活性ガス雰囲気中、低温（すなわち−ＩＯ〜１０℃
）で調製する。不活性ガスは、アルゴンまたは窒素であ
ってよく、好ましくはアルゴンである。反応は、塩化メ
ヂレンのような溶媒中で好都合に行う。塩化アルミニウ
ム懸局液に、テトラヒドロナフタレンおよび塩化アセデ
ルを、滴下漏斗または同様の装置から加える。
テトラヒドロナフタレン物質に対して、塩化アセデルは
約５モル％過剰、塩化アルミニウムは１０モル％過剰使
用する。反応は、１０〜５０℃で０゜５〜４時間撹拌す
ることによって行う。室温で約２時間反応を行うことが
好ましい。次いで、水および／または氷で反応を停止し
、生成物を抽出し、蒸留または他の適当な手段で更に精
製する。
化合物５のアセチレン基は、不活性ガス雰囲気中、低温
で、リチウムジイソプロピルアミドまたは同様の塩基に
よって導入する。この反応は、エーテル型溶媒、例えば
ンアルキルエーテルまたは環状エーテル（例えばテトラ
ヒドロフラン、ピラン）などの中で行う。
とりわけ、リチウムジイソプロピルアミドは、次のよう
にして生成する・ジイソプロピルアミンを、テトラヒド
ロフランのような乾燥溶媒と混合し、次いてこれを不活
性ガス雰囲気中で−７０〜−５０℃に冷却する。次いで
、適当な溶媒中の等モル量のアルキルリチウム化合物、
例えばｎ−エチルリチウムを低温で加え、適当な時間混
合してリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を得る
。
ケトン４（少なくとも１０モル％過剰）を反応溶媒に溶
解し、Ｔ、Ｄｌｖａ合物の温度に冷却し、Ｉ、　Ｄ　Ａ
溶液に加える。短時間混合後、溶液を、約２０モル％過
剰のジアルキルクロロホスフェート、好ましくはジエチ
ルクロロホスフェートで処理する。
次いで、反応溶液を徐々に室温に戻す。次いで、この溶
液を、別のりヂウムジイソプロピルアミド溶液（不活性
ガス、好ましくはアルゴンの雰囲気中、低温、例えば−
７８℃で乾燥溶媒を用いて調製したもの）に加える。そ
の後、反応混合物を、再び室温まで暖め、長時間、好ま
しくは１０〜２０時間、最も好ましくは約１５時間撹拌
する。次いで、溶液を酸性化し、生成物を従来の方法で
回収する。
化合物６は、無水無酸素条件下に調製する。エーテル型
の乾燥溶媒、例えばンアルキルエーテルまたは環状エー
テル、例えばフランもしくはピラン、とりわけテトラヒ
ドロフランを溶媒として使用し得る。不活性ガス、例え
ばアルゴンまたは窒素の雰囲気中、化合物５の溶液を最
初に調製し、次いで強塩基、例えばｎ−エチルリヂウム
（約１０モル％過剰）を加える。この反応は、−１０〜
＋１０８Ｃ１好ましくは約０℃の低温で開始する。反応
混合物を３０分間〜２時間撹拌し、次いで反応溶媒に溶
解した約１０モル％過剰の溶融塩化亜鉛で処理する。こ
の混合物を開始温度程度の温度で更に１〜３時間撹拌し
、次いで温度を１０〜４０分かけて室温に」ニ昇させる
。
化合物６との反応に、保護された複素環化合物が必要で
ある場合は、それを対応する酸、アルコール、ケトンま
たはアルデヒドから調製し得る。
このような出発物質（酸、アルコール、アルコールまた
はケトン）は、市販されているか、または文献に記載の
方法により合成し得る。酸のエステル化は、塩化チオニ
ルの存在下に適当なアルコール溶液中で酸を還流するか
、またはシンクロへキシルカルボジイミドおよびジメチ
ルアミノピリジンの存在下に酸およびアルコールを反応
させることによって行う。アルコール、アルデヒドおよ
びケトンは、以下に記載の既知の方法でそれぞれエーテ
ルおよびエステル、アセタールまたはケタールを形成す
る二七によって保護し得る。
化合物６との反応の前に複素環化合物のｎの値を高める
ためには（そのような化合物が市販されていない場合）
、Ｂが−ＣＯＯＨである複素環化合物をアルントーアイ
シュテルト反応条件下に連−２３＝ 続的に処理して同族体化する。次いで、このような酸を
前記のような方法でエステル化する。
化合物（１）を得るために、複素環化合物を乾燥溶媒に
溶解する。この複素環化合物は、化合物６のモル濃度に
ほぼ相当する量で使用する。この溶液を、反応溶媒中の
テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（反応
物質に対して約５〜ＩＯモル％）の懸濁液に、約−１０
〜＋１０℃の温度で導入する。この混合物を、約１５分
間撹拌する。この混合物に、予め調製しておいた化合物
６の溶液を室温程度の温度で加える。この溶液を、室温
で、約１５〜２５時間撹拌する。次いで、酸によって反
応を停止し、生成物を分離し、従来の方法で精製して化
合物（Ｉ）を得る。
Ｂが酸基である化合物（Ｄを、前記のようなアルントー
アイシコテルト法による同族体化に付すことによっても
、ｎカ月〜５の化合物を得ることができる。
式（Ｉ）で示される酸および塩は、対応するエステルか
ら容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化す
ることにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活
性ガス雰囲気中で、室温において、約３モル過剰の塩基
（例えば水酸化カリウム）と共に、式（Ｉ）で示される
エステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解ずろ。
この溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、
従来の方法で加水分解物を回収する。
アミドは、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で
生成してもよい。このような化合物を調製する一方法に
おいては、酸を酸クロリドに変換し、次いでこの化合物
を水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理する。
例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばＫ　Ｏｒ−
ｒ　（約１０モル％過剰）エタノール溶液で、室温で約
３０分間処理する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエー
テルのような有機溶媒に溶解し、ジアルキルポルムアミ
ドで処理し、次いで１０倍過剰の塩化オキザリルで処理
する。これらは、すべて約−１０〜」−１０℃の低温で
行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２
時間撹拌する。溶媒除去によ−・て得られた残渣を不活
性溶媒、例えばベンゼンに溶解し、約０°Ｃに冷却し、
濃水酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温で
１〜４時間撹拌する。
生成物を従来の方法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手
段によって酸クロリドに変換し［ジェイ・マーチ（、Ｊ
　、　Ｍａｒｃｈ）、「アドバンスト・オーガニック・
ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　　ＯｒｇａｎｉｃＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）ｊ、第２版、マツグロー−ヒル・ブ
ック社（ＭｃＧｒａｗ−Ｔ（ｉｌｌ　　Ｂｏｏｋ　　Ｃ
ｏｍｐａｎｙ）］、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナ
トリウムで還元する［マーチ、上掲書、１１２４頁］こ
とによって得られる。また、低温において、エステルを
水素化リヂウムアルミニウムで還元してもよい。これら
のアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハ
ロゲン化アルキルでアルキル化することによって対応す
るエーテルが得られる［マーチ、上掲書、３５７頁］。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中
のピリジニウムジクロメート［コレイ、イー・ジェイ（
Ｃｏｒｅｙ、　　Ｅ、　Ｊ、　）、シュミット、ノー（
Ｓｃｈｍｉｄｔ、　　Ｇ、　）、テトラヘドロン・レタ
ーズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、　）、３９９．１９７９年
コまたは塩化メチレン中のンメチルスルホキノド／塩化
オキザリル［オムラ、ケイ（Ｏｍｕｒａ、　　Ｋ、　）
、スワーン、ディ（Ｓ宥ｅｒｎ、Ｄ、）、テトラヘドロ
ン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９７８年、３４、
＋６５１１を用いて、対応する１級アルコールから調製
することができる。
ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニヤール試
薬または同様の試薬で処理し、次いで前記のような試薬
を用いて酸化することによって調製し得る。
アセタールまたはケタールは、マーチ、」二掲書、８１
０頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケ
トンから得られる。
Ｂが１１である化合物は、ハロゲンが■であることが好
ましい対応するハロ複素環化合物から得られる。このハ
ロ複素環化合物を、反応式■に記載のようにエヂニル塩
化亜鉛と反応させる。ＢがＴ−ｉであるハロ置換複素環
化合物は、市販されているか、または文献に記載の方法
により調製し得る。
また、ｎが１〜５、ＢがＨである化合物は、ウォルフー
キシュナー還元のファンーミノロン法または適当な反応
によって、適当なアルデヒドまたはケトンを還元するこ
とによって得られる（マーチ、上掲書、１１１９頁）。
反応式■は、Ｒが低級アルキルである化合物（１）の製
法を示すものである。フリーデル−クラフッ反応条件下
に、２，２，５．５−テトラメチルテトラヒドロフラン
（化合物８）およびトルエン（Ｒがメチルである場合）
（化合物７）を用いて製造する。約−１０〜１５℃に冷
却したトルエンに、３〜４モル過剰のフランを加える。
トルエンのモル量とほぼ同じモル量の無水塩化アルミニ
ウムを、撹拌しながら少量ずつ加える。塩化アルミニウ
ム添加完了後、冷却浴を取り除き、室温で２０時間まで
反応を進行させる。次いで、溶液を１〜３時間、好まし
くは約２時間還流した後、希塩酸（好ましくは約３Ｎ）
を加えて反応を停止する。反応生成物を水相から抽出し
、例えば分別蒸留のような適当な手段によって更に精製
する。
反応式■中で化合物９を、化合物■０、次いで化合物（
Ｉ）に変換する工程の方法および反応条件は、反応式■
の場合と同様である。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって
、本発明を制限するものではない。
［実施例１ 実施例１ ２．５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン濃塩酸６
００Ｅρ中の２．５−′）メチル−２，５−ヘキサンジ
オール４８　ｇ（０、３３ｍｏｂ）の懸濁液に、溶液が
飽和するまで塩化水素ガスを吹き込んだ。
得られた結晶生成物を濾取し、繰り返し水洗し、減圧乾
燥して、白色結晶固体として標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　ｃｆ２３）：　δ１．６０（＋２Ｈ１Ｓ
）、１゜９４　Ｃ４，ＨｌＳ）。
実施例２ １．１．４．４−テトラメチル−２，２，３，３−テト
ラヒド口ナフタレン ヘンゼン３００ｍＱ中の２，５−ジクａａ−２，５−ジ
メチルヘキザンＩ　ＯＯｇ（０，５５ｍｏのの激しく撹
拌した溶液を水浴内で冷却し、無水塩化アルミニウム４
５ｇ（０，３４，ｍｏのを少量ずつ加えた。
この混合物を室温で３時間撹拌し、１時間還流し、冷却
し、氷と塩化水素との混合物中に注いだ。有機相を回収
し、水相をエーテルで抽出した。有機抽出物を合し、水
、飽和Ｎａ、ＣＯ３および飽和ＮａＣρ溶液で洗い、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥した。
溶媒を除去後、残渣を分別蒸留（７８℃、０．８ｍｍＨ
ｇ）して、無色液体として標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣり。）：δ１．３（１２Ｈ，Ｓ）、１゜
７（４４（、ｓ）、７．１（２Ｈ，ｍ）、７．５（２Ｈ
１ｍ）。
実施例３ １．１．４．４−テトラメチル−２，２，３，３−テト
ラヒドロ−６−アセチルナフタレン 塩化メチレン１５靜中の塩化アルミニウム３゜４５ｇ（
２５，９ｍｍｏρ）の懸澗液を、アルゴン雰囲気中、氷
／塩浴内で冷却し、１，１．４．４−テトラメチル−２
，２，３，３−テトラヒドロナフタレン（実施例２より
）４．ｇ（２１，１ｍｍｏρ）および塩化アセチル１．
９４ｇ（２４，７ｍｍｏのの混合物を、滴下漏斗から０
．５時間にわたって少量ずつ加えた。次いで、冷却浴を
取り除き、混合物を室温で２時間撹拌し、氷で反応を停
止した。有機相を回収し、水相を塩化メチレン２Ｘ５０
ｍ（で抽出した。
有機抽出物を合し、水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液で洗
い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。溶媒を減圧除去後、
残渣を尿管蒸留（９０℃、０．４５朋Ｈｇ）して、無色
油状物として標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣり。）、６１．３２（６Ｈ，、ｓ）、１
゜３３（６Ｈ，ｓ）、　　］　　、７　２（４Ｈ，Ｓ）
、　　２．６０（３Ｈ，ｓ）、７．４１（ＩＨＳｄｌ、
１〜８　、８　Ｊ（ｚ）、７゜７１（ＩＴＪ、　ｄｄ、
　　　、１　〜Ｆ３．８　　、　２．６Ｈｚ）、　　７
．９６（Ｉ）イ、　ｄ、　　　、Ｊ　　−２，６Ｈｚ）
。
笈徽鯉上 １、Ｉ、４，４−テトラメチル−６−エチニル−２，２
，３，３−テトラヒドロナフタレン乾燥テトラヒドロフ
ラン２０１１１ρ中のジイソプロピルアミンＩ　、　１
５７２ｇ（Ｉ　ｌ　、４．３５９ｍｍｏｆりの撹拌した
溶液に、アルゴン雰囲気中、〜７８℃で、ヘキサン中の
］、６Ｍｎ−プチルリヂウム７　、２　ｍ（１（＋１．
５２ｍｍｏのをシリンジから滴下した。この混合物を約
−７８℃で１時間撹拌し、次いで乾燥テトラヒドロフラ
ン６ｎρ中の１．１，４．４−テトラメチル−２，２，
３，３−テトラヒドロ−６−アセチルナフタレン２．６
３５ｇ（ｌ　＋　、４３９１ｍｍｏのの溶液を滴下した
。混合物を約−７８℃で１時間撹拌し、ジエチルクロロ
ポスフェート１．９７ｇ（１１，４１７５ｍｍｏＱ）で
処理した。次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温で
３．５時間撹拌した。
次いで、−７８°Ｃで、乾燥テトラヒドロフラン６０ｍ
０．中のリチウムジイソプロピルアミド［ジイソプロピ
ルアミン２．３１　ｇ（２２，８３２２ｍｍｏｆ２）お
よびヘキサン中の１．６Ｍｎ−エチルリチウム１４．５
順（２３，２ｍｍｏり）を用いて調製したちの］の溶液
に、前記混合物を両頭針によって移した。室温で撹拌を
開始し、２０時間撹拌を続けた。水５（Ｊｍ（ｌで反応
を停止し、３Ｎ−塩酸２５πＱで酸性とした。反応生成
物をペンタン５ｘ５０ｍ（！で抽出することによって回
収した。有機抽出物を合し、３Ｎ−塩酸、水、飽和Ｎ　
ａ　ＨＣＯ３および飽和ＮａＣ４で洗い、Ｍｇ９０．で
乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、ヘキサン中の５％酢酸エチル）およ
び尿管蒸留（６０℃、０　、２　ｍｍＨｇ）によって精
製して、無色油状物として標記化合物を得た。
ＮＭｒ（（ＣＤＣρ３）：　δ１．２５（６Ｈ，ｓ）、
１゜２７　（６Ｈ，８）、１．６６（４−Ｈ，ｓ）、２
．９８（ＩＨ，ｓ）、７．２４−（２ＨＳｓ）、７．４
．６（ＩＩ−Ｔ、Ｓ）。
Ｘ夜鯉１ １．１，４，４．６−ベンタメヂルー２．２，３．３−
テトラヒドロナフタレン トルエン４０ｇ（０，４３４，１ｍｏのおよび２．２゜
５．５−テトラメチルテトラヒドロフラン２５ｇ（０，
Ｉ９５ｍｏのの冷却した（０℃）混合物に、無水塩化ア
ルミニウム２６．６ｇ（０，２ｍｏｆ２）を撹拌シなが
ら受承ずつ加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で
２０時間撹拌し、２時間加熱還流した。
反応混合物を室温に冷却し、氷と３Ｎ塩酸１００ｍＱと
の混合物を加えて反応を停止した。有機相を分離し、水
相をエーテル３ｘ７５岬で抽出した。
有機抽出物を合し、３Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３および
飽和ＮａＣｆ２溶液て洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し
た。
溶媒を減圧除去し、残渣を分別蒸留して、無色油状物と
して標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ（２３）　δＩ　、３０　（６Ｈ，ｓ
）、１゜３２　（６ＨＳｓ）、Ｉ　、７０（４Ｈ，ｓ）
、２．３３（３Ｉ］、Ｓ）、６．９８（ＩＨｌｄ、　、
Ｊ　〜７　Ｈｚ）、７．１４（ＩＩ−Ｔ、Ｓ）、７．２
３（ＩＨ，ｄ、Ｊ〜７Ｈｚ）。
トルエンの代わりに適当なアルキルフェニル化合物を用
いて、同様の方法で以下の化合物を合成し得る： １　、　！　、４．４、−テトラメチル−６−エチルー
２゜２．３．３−テトラヒドロナフタレン。
１．１．４，４．−テトラメチル−６−プロビル−２゜
２．３．３−テトラヒドロナフタレン：１　、　Ｉ　、
　４　、４．、−テトラメチル−６−ブヂル〜２゜２．
３．３−テトラヒドロナフタレン；および１．１，４．
４．、−テトラメチル−６−ペンチル−２゜２．３，３
−テトラヒドロナフタレン。
ｙ埠 １　、　Ｉ　、　４．　、４．　、７−ペンタメチル−
６〜アセチル−２，２，３，３−テトラヒドロナフタレ
ンアルゴン雰囲気中て水−アセトン浴内で冷却したジク
ロロエタン４ＯｍＱ中の塩化アルミニウム１３．７２ｇ
（１０２，９ｍｍｏρ）の懸濁液に、ジクロロエタン１
０πρ中の１．１，４．．４．６−ベンタメチルー２．
２，３．３−テトラヒドロナフタレン（実施例５より）
１７．１１ｇ（８４，，５６ｍｍｏのの溶液を、撹拌し
ながら１時間にわたって加えた。冷却浴を取り除き、混
合物を室温で３時間撹拌し、氷に注いだ。有機相を分離
し、水相を塩化メチレン３×７５ｍＱで抽出した。有機
抽出物を合し、水、飽和Ｎ　ａＨＣＯ３および飽和Ｎａ
Ｃρ溶液で数回洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。溶
媒を減圧除去後、残渣を尿管蒸留（７０℃、（１，Ｉ　
５ｍｍＨｇ）して、低融点黄色固体として標記化合物を
得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ（２＊）：　δ１．３０（６１（、Ｓ）
、１゜３２（６Ｈ１Ｓ）、１．７０（４ＨＳｓ）、２．
５１（３■］、Ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、７．１６
（］　ＨＳｓ）、７．６９（Ｉ　Ｈ，ｓ）。
同様に、実施例５で調製したいずれの化合物も、対応す
るアセデル化合物？こ変換することができる。
実施例７ １．１，４．．４．７−ベンタメヂルー６−エチニルー
２．２，３．３−テトラヒドロナフタレン乾燥テトラヒ
ドロフラン７酎中のジイソプロピルアミン７９４゜２　
ｍｇ（７、８４，８６ｍｍｏｉ２）の撹拌した溶液に、
アルゴン雰囲気中、−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍ
ｎ−ブチルリチウム４．９ｍ（１（７８４ｍｍｏσ）を
滴下した。この混合物を一７８℃で１．２５時間撹拌し
、次いで乾燥テトラヒドロフランｄｍＱ中の１．１，４
．．４．７−ベンタメヂルー６−アセチルー２，２，３
．３−テトラヒドロナフタレン１．９ｇ（７，７７４９
ｍｍｏρ）の溶液を両頭針で加えた。混合物を一７８°
Ｃで１時間撹拌後、ジエチルクロロホスフェート１．３
１３４ｇ（７，６］　１７　ｍｍｏので処理した。冷却
浴を取り除き、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで
、−７８℃で、乾燥テトラヒドロフラン１５πρ中のリ
チウムシイソプロピルアミド［ジイソプロピルアミン１
６５８８４ｇ（１５，６９７２ｍｍｏのおよびヘキサン
中の１゜６Ｍｎ−ブチルリチウム］Ｏｉρ（１６ｍｍｏ
のを用いて調製したちの］の溶液に、前記混合物を両頭
針によって移した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で
１５時間撹拌し、水５０ｘρで反応を停止し、３Ｎ−塩
酸でｐＨ１とした。混合物を石油エーテル３ｘ７ｓｍＱ
で抽出し、有機抽出物を合し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ！ｌ
および飽和ＮａＣＣ溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した
。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ；ヘキサン中の３％酢酸エチル）および尿
管蒸留（５０℃、０．０５ｍｍＨｇ）によって精製して
、無色油状物として標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）：　δ１．２８（１２Ｈ，ｓ）、
１゜６７　（４ＨＳＳ）、１．４２（３Ｔ−Ｔ、Ｓ）、
３．２０（ＩＨＳｓ）、７．１５（ＩＨｌＳ）、７．４
４（１１（、ｓ）。
実施例６て調製した６位アルキル同族体を用いて、同様
の方法で以下のような対応するエチニル誘導体を合成し
得る。
］　、　ｌ　、４．４−テトラメチル−６−エチルーフ
ーエヂニル−２，２，３，３−テトラヒドロナフタレン
； １．１，４．４−テトラメチル−６−プロビルーフーエ
ヂニル−２，２，３，３−テトラヒドロナフタレン： １．１．４．４−テトラメチル−６−ブヂルーフーエチ
ニル−２，２，３，３−テトラヒドロナフタレン；およ
び １．１．４．４−テトラメチル−６−ペンヂルー７−エ
チニルー２．２．３．３−テトラヒドロナフタレン。
実施例８ エチル６−クロロニコチノエート 塩化メチレン２００ｍ（２中の、６−クロロニコチン酸
１５．７５ｇ（０，Ｉｍｏ１２）、エタノール６．９ｇ
（０，１５ｍｏρ）、ジシクロへキシルカルボジイミド
２２．７ｇ（０，ｌ　Ｉｍｏ１２）およびジメヂルアミ
ノピリジン３．７ｇ（０，０３ｍｏｆｆ）の混合物を、
２時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去
し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して、低
融点白色固体として標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３）：　δＩ　、４．４　（３Ｔ−
Ｔ、ｔＳＪ〜６．２Ｈｚ）、４．４４（２Ｉ−（、ｑ、
Ｊ〜６．２Ｈｚ）、７．４４（Ｉ　ＨＳｄＸＪ〜８．Ｉ
Ｈｚ）、８．２７（ＩＩ（１ｄｄ、　Ｊ　−８、ｌ　Ｈ
ｚ、　３　Ｈｚ）、９．０２（ＩＨｌｄｌ、１〜３Ｈ２
）。
同様の方法で他のハロー置換酸をエステル化して、以下
のような化合物を合成し得る：エチル２−（２−クロロ
ピリグー５−イル）アセテート； エチル５−（２−クロロピリグー５−イル）ペンタノエ
ート： エチル２−（２−ヨードフラー５−イル）アセテート； エチル５−（２−ヨードフラー５−イル）ペンタノエー
ト： エチル２−（２−ヨートチエン−５−イル）アセテート
。
エチル５−（２−ヨードナエン−５−イル）ペンタフェ
ート： エチル２−（３−クロロピリダジン−６−イル）アセテ
ート；および エチル５−（３−クロロピリダジン−６−イル）ペンタ
ノエート。
実施例９ エチル６−４２−（５，５，８，８−テトラメチル−６
，６，７，７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エヂニ
ル］ニコチノエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を無
酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）３＊Ｑ中の、　。
１．１，４．４−テトラメチル−２，２，３，３−テト
ラヒドロ−６−エチニルナフタレン４１７．６ｍｇ（１
，９６６７ｍｍｏのの０℃の溶液に、ヘキサン中の］、
６Ｍｎ−エチルリヂウム］、３１１Ｑ（２，３２ｍｍｏ
（）を滴下した。この混合物を０℃で１０分間および室
温で１０分間撹拌し、再び０°Ｃに冷却し、乾燥Ｔ　Ｈ
Ｐ　４．　ｍＱ中の溶融塩化亜鉛２９０ｍｇ（２，１２
７９ｍｍｏのの溶液を両頭針で加えた。混合物を一４０
＝ ０℃で４５分間および室温で１５分間撹拌した。
乾燥ＴＨＦ４１１１１２中のエチル６−クロロニコチノ
エート３６１．１ｍｇ（１，９４５５ｍｍｏのの溶液を
、乾燥ＴＨＦＡＲＱ中のテトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム４２０ｍｇ（０，３６３５ｍｍｏρ）の
懸洞液に両頭針で移し、混合物を室温で１５分間撹拌し
、前記のように調製したアルギニル亜鉛の溶液を両頭針
で加えた。反応混合物を室温で７０時間撹拌し、氷およ
び３　Ｎ　−ＨＣａ２Ｏ頗で反応を停止した。得られた
混合物をエーテル３Ｘ５０ｆｆ（！で抽出し、エーテル
抽出物を合し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ！１および飽和Ｎａ
Ｃρ溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。エーテル溶液
を濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中１０％酢
酸エチル）に付し、次いで酢酸エチルとヘキサンとの混
合物から再結晶することによって精製して、淡クリーム
色固体として標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｆ２３）：　δ１．２８（６Ｈ１Ｓ）
、１３０　（６Ｈ，ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｔ、Ｊ　〜
７　、　Ｉ　Ｈｚ）、１．６９（４Ｈ１Ｓ）、４．４．
２（２ＨＳＱ、Ｊ−７゜ＩＨｚ）、７．３１（ＩＨｌｄ
、　　Ｊ〜８．３Ｔ−Ｔｚ）、７゜３８（ＩＨｌｄ、　
　Ｊ　〜８．３Ｈｚ）、７．５９（ＩＮ、ｄｌ、Ｊ　−
８、３Ｈｚ）、７．６０（ｌ　Ｈ，ｓ）、８．２８（１
■１、ｄｄ、　　Ｊ〜８．３　Ｈｚ、　　２　、５　Ｈ
ｚ）、９．２０（ＩＨＳｄ、、１〜２．５Ｈｚ）。
１　、１．４．４−テトラメチル−化合物の代わりに、
実施例７において調製したＩ　、　ｌ　、　４．４，７
−ペンタメチル−６−エチニル−２，２，３，３−テト
ラヒドロナフタレンまたは他の化合物を用い、エチル６
−クロロニコチノエートの他の適当なハロー置換複素環
化合物をも用いて、同様の方法で以下の化合物を合成し
得る。
エチル６−［２−（３，５，５，８，８−ペンクメヂル
ー６．６，７．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エ
チニル］ニコチノエート： エチル６−［２−（３−エチル−５，５，８，８−テト
ラメチル−６，ｆ３，７．７−テトラヒドロナフタ−２
−イル）エヂニル］ニコチノエート；エチル６−［２−
（３−ベンチルー５．５，８．８−テトラメチル−６，
６，７，７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エヂニル
］ニコチノエート。
エチル［２−（（５，５，８，８−テトラメチル−６゜
６．７．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル
）ピリグー５−イル］アセテート；エチル３−［２−（
（５，５，８，８−テトラメチル−６，６，７，７−テ
トラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリグー５−
イル］プロピオネート；エチル５−［２−（（５，５，
８，８−テトラメチル＝６．６，７．７−テトラヒドロ
ナフタ−２−イル）エチニル）ピリグー５−イル］ペン
タノエート。
エチル［５−（（５，５，８，８−テトラメチル−６゜
６．７．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル
）フラー２−イル］アセテート： エチル３−［５−（（５，５，８，８−テトラメチル−
６，６，７，７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチ
ニル）フラー２−イル］プロピオネート；エチル５−４
５−（（５，５，８，８−テトラメチル−６，６，７，
７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）フラー
２−イル］ペンタノエート：エチル［５−（（５，５，
８，８−テトラメチル−６゜６．７．７−テトラヒドロ
ナフタ−２−イル）エチニル）ヂエンー２−イルコアセ
テート：エチル３−［５−（（５，５，８，８−テトラ
メチル＝６．６，７．７−テトラヒドロナフタ−２−イ
ル）エチニル）ヂエンー２−イル］プロピオネート；エ
チル５−［５−（（５，，５，８，８−テトラメチル＝
６．６，７．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチ
ニル）チェノ−２−イル］ペンタノエート；エチル［６
−（（５，、５、Ｆ３　、８−テトラメチル−６゜６．
７．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピ
リダジン−３−イル］アセテート；エチル３−［６−（
（５，５，，８，８−テトラメチル−６，６，７，７−
テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリダジン
−３−イルコプロピオネート；エチル５−［６−（（５
，５，８，８−テトラメチル−６，６，７，７−テトラ
ヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリダジン−３−
イル］ペンタノエート：エチル［５−（（５，５，８，
８−テトラメチル−６゜６．７．７−テトラヒドロナフ
タ−２−イル）エヂニル）ピリミジン−２−イル］アセ
テート；エチル３−［５−（（５，５，８，８−テトラ
メチル−６，６，７，７−テトラヒドロナフタ−２−イ
ル）エチニル）ピリミジン−２−イル］プロピオネート
；エチル５−［５−（（５，５，８，８−テトラメチル
−６，６，７，７−テトラヒドロナフタ−２〜イル）エ
チニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノエート：エチ
ル［２−（（５，５，８，８−テトラメチル−６゜６．
７．７−チトラヒドロナフクー２−イル）エチニル）ピ
リミジン−５−イル］アセテート；エチル３−［２−（
（５，５，８，８−テトラメチル−６，６，７，７−テ
トラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリミジン−
５−イルコブロピオネート：エチル５−［２−（（５，
５，８，８−テトラメチル−６，６，７，７−テトラヒ
ドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリミジン−５−イ
ル］ペンタノエート：エチル［５−（（５，５，８，８
−テトラメチル−６゜６．７．７−テトラヒドロナフタ
−２−イル）エチニル）ピラジン−２−イルコアセテー
ト；エチル３−［５−（（５，５，８，８−テトラメチ
ル−６．６，７．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）
エヂニル）ピラジン−２−イル］プロピオネート、およ
び エチル５−［５−（（５，５，８，８−テトラメチル＝
６．６，７．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エヂ
ニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエート；実施例１
０ ６、−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−６，６
゜７．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル］
ニコチン酸 無水エタノールを減圧して脱気すると同時に窒素ガスを
吹き込んだ。無水エタノール２ｍρ中のエチル６−［２
〜（５，５，８，，８−テトラメチル−６゜６．７．７
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル］ニコチノ
エート１８８　ｍｇ（（１，５２０１ｍｍｏＱ、）の溶
液に、エタノールおよび水中の１．６５Ｍ水酸化カリウ
ム溶液８００ｍ（！（１，３２ｍｍｏ＋２）を加えた。
この混合物を室温で１８時間撹拌後、溶媒を減圧除去し
た。残渣を水に溶解し、エーテル５０好て抽出し、それ
を廃棄した。次いて、水相を氷酢酸で酸性とし、エーテ
ル４Ｘ５０＋ρで抽出した。
エーテル抽出物を合し、水、飽和ＮａＣρ溶液で洗い、
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して、淡
黄色固体として標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃρ３）：　　δ　Ｉ　　、３　１　　
（＋　　２　　Ｔ−Ｔ、　　Ｓ）、　　■　。
７　］　（４１（、Ｓ）、７．：３４（ＩＨｌｄ、　Ｊ
　〜７．８Ｈｚ）、７．４０（ＩＨｌｄＳＪ−７，８Ｈ
ｚ）、７．６２（１ト■、　Ｓ）、　　８．３９（ＩＨ
ｌ　ｄｄ、　　　、１　〜７．３Ｈｚ、　　　２゜ＩＨ
ｚ）、９．３３（ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　〜２．１　Ｈｚ）
。
実施例９において調製したいずれのエステルも、同様の
方法で、対応する酸、とりわけ６−［２−（３，５，５
，８，８−ペンタメチル−６，６，７，７−テトラヒド
ロナフタ−２−イル）エチニル］ニコチン酸に変換し得
る。
実施例ＩＬ− ２−［２−（５，５，８，８〜テトラメチル−６，６゜
７．７−チトラヒＦロナフター２−イル）エチニル］−
５−ヒドロキシメチルピリジン ２５０ｍρ三つロフラスコに、撹拌機、滴下漏斗、窒素
導入口および温度計を取り付けた。フラスコに、乾燥ジ
エチルエーテル３０順中の水素化リチウムアルミニウム
３７９．５ｍｇ（１０ｍｍｏρ）の溶液を入れた。この
溶液を、窒素雰囲気中、−６５℃に冷却し、乾燥エーテ
ル１５ｍ１２中のエチル６−［２−（５，５，８，８−
テトラメチル−６，６，７，７−テトラヒドロナフタ−
２−イル）エチニル］ニコチノエート３．６１４８ｇ（
Ｉ　Ｏｍｍｏｆ２）の溶液を、温度が一６０℃を越えな
いような速度で滴下した。混合物を、−３０℃で１時間
撹拌し、次いで、酢酸エチル３００　ｍｇ（３、４，ｍ
ｍｏＱ）を加えて、過剰の水素化物を分解した。次いで
、飽和塩化アンモニウム溶液３ｍｇを加えて反応混合物
を加水分解し、温度を室温に戻した。次いで、混合物を
濾過し、残渣をエーテルで洗った。エーテル相を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し
、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィーおよび再結晶
によって残渣を精製して、標記化合物を得た。
実施例Ｉ２ ２−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−６，６゜
７．７−チトラヒトロナフター２−イル）エチニル］−
５−アセトメチルピリジン 塩化メヂレン１５０ｍａ中の、２−［２−（５，５゜８
．８−テトラメチル−６，６，７，７−テトラヒドロナ
フタ−２−イル）エチニル］−５−ヒドロキシメチルピ
リジン３’、　１９５ｇ（Ｉ　Ｏｍｍｏの、氷酢酸６０
０　ｍｇ（１０ｍｍｏ１２）、ジシクロへキンルカルボ
ジイミド２．０６ｇ（ｌ　Ｏｍｍｏのおよび４−ジメチ
ルアミノピリジン４６０ｍｇ（３，７６５ｍｍｏのの溶
液を、室温で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を
濾過し、残渣を塩化メチレン５０肩ρで洗った。濾液を
減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーおよび再結晶によ
って残渣を精製して、標記化合物を得た。
同様の方法で、本発明の酸またはエステルを、対応する
１級アルコール誘導体に変換し得る。
来璋り１↓鼾 ２−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−６，６゜
７．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル］−
ピリジン−５−カルポキンアルデヒト撹拌機、温度計、
および乾燥チューブを付けた２個の均圧滴下漏斗を取り
付けた四つロフラスコに、塩化メチレン２５屑ρ中の、
蒸留したばかりの塩化オキザリル１．３９６ｇ（Ｉ　ｌ
　ｍｍｏのの溶液を入れた。この溶液を、−６０℃に冷
却し、塩化メチシン５靜中のジメチルスルホキンド（水
素化カルシウムから蒸留用、　８７５　ｇ（２４ｍｍｏ
ｆりの溶液を５分間にわたって滴下した。反応混合物を
、−６０°Ｃで更に１０分間撹拌した。塩化メチレン１
０靜中の１−［１−（５，５，８，８−テトラメチルー
６．６，７．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エヂ
ニル］−５−ヒドロキシメヂルピリジン３．１９５ｇ（
］Ｏｍｍｏのの溶液を、５分間にわたって反応混合物に
加えた。混合物を更に１５分間撹拌し、トリエチルアミ
ン５．０６ｇ（５０ｍｍｏので処理した。
次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温に戻した。水
３０好を混合物に加え、更に１０分間撹拌した。有機相
を分離し、塩化メチレン２０ｍ夕て水相を抽出した。有
機相を合し、希ＨＣ＆、水および希Ｎａ２ＣＯ３溶液で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下
に濃縮し、クロマトグラフィーおよび再結晶によって残
渣を精製して、標記化合物を得た。
本発明のいずれのアルコールも、本実施例と同様の方法
により、酸化して対応するアルデヒドに変換することが
できる。
火隼−鯉Ｖ４− ２−［２−（５，５，８，８−テ）・ラメチル−６，６
゜７．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル］
−５−（＋−ヒドロキソプロピル）ピリジン撹拌機、乾
燥デユープで保護された還流冷却器および乾燥チューブ
で保護された均圧滴下漏斗を取り付けた三つロフラスコ
に、エーテル中の３Ｍエエチマグネシウムブロミド溶液
４　ｘｃ（１２ｍｍｏのを入れた。フラスコを水浴中て
冷却し、激しく撹拌しながら、乾燥エーテルｌ０１１ｆ
！中の２−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−６
，６，７，７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エヂニ
ル］ピリジンー５−カルボキシアルデヒド３．＋７４ｇ
（！ＯｍｍｏＣ）の溶液をゆっくりと加えた。次いで、
冷却浴を取り除き、混合物を３時間加熱還流した。混合
物を氷−塩浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５
酎を加えた。混合物を更に１時間撹拌し、濾過し、残渣
をエーテル２Ｘ１０ｍｇで洗った。次いで、エーテル溶
液を分離し、Ｍｇ５Ｏ＋で乾燥し、エーテルを減圧下に
除去した。クロマトグラフィーおよび再結晶によって残
渣を精製して、標記化合物を得た。
前記ピリジン化合物の代わりに、本発明の他のいずれの
複素環アルデヒドを用いても、同様の方法により対応す
る２級アルコールを得ることができる。
実施例１３の場合と同様の試薬を用い、試薬と反応物質
の比をほぼ同様にして、実質的に同じ条件下に、前記２
級アルコールを対応するケトンに変換することができる
。
実施例１５ ２−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−６，６゜
７．７−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル］−
５−ジメトキソメチルピリジン ＝５２− 丸底フラスコに、乾燥チューブで保護された還流冷却器
およびディーン〜スターク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）装
置を取り付ｌプた。フラスコに、２−［２−（５，５，
８，８−テトラメチル−６，６，７，７−テトラヒドロ
ナフタ−２−イル）エチニルヨーピリジン−５−カルボ
キシアルデヒド３．＋７４ｇ（１’２　ｍｍｏｆ２）、
無水メタノール４．８０ｍｇ（］　５５ｍｍの、ｐ−）
ルエンスルポン酸−水和物２ｍｇおよび無水ベンゼンＩ
ＯｍＱの混合物を入れ、窒素雰囲気中で加熱還流して、
はぼ理論量の水をディーンースタークトラップに回収し
た。反応混合物を室温に冷却し、１０％水酸化ナトリウ
ム溶液５晃Ｑおよび水２ｘ５ｍ夕で洗浄し、Ｍ、ｇ　Ｓ
　Ｏ４で乾燥した。次いで、溶液を濾過し、溶媒を減圧
下に除去した。クロマトグラフィーおよび再結晶によっ
て残渣を精製して、標記化合物を得た。
本発明の他のいずれのアルデヒドまたはケトンを用いて
も、同様の方法により、対応するアセタールまたはケタ
ールを得ることができる。
寒皺鯉り彰 本発明の化合物は、種々の製剤として局所的に投与する
ことが好ましい。以下に製剤の例を挙げる：

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピ
    リミジニルまたはピラジニル； ｎは０〜５； Ｂは、水素であるか、または −ＣＯＯＨ、薬学的に許容し得るその塩、炭素原子数１
    ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素
    原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式アルコールま
    たはフェノールとのそのエステル、または炭素原子数１
    ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素
    原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基とから誘導
    されるそのアミドまたはモノ−もしくはジ−置換アミド
    であるか、または −ＣＨ＿２ＯＨ、その低級アルキルエーテル、または炭
    素原子数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族酸または炭
    素原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式酸または安
    息香酸とのそのエステルであるか、または −ＣＨＯ、またはその低級アルキルアセタール誘導体で
    あるか、または −ＣＯＲ＿１（Ｒ＿１は−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＨ＿３、
    ｍは０〜４である。）、またはその低級アルキルケター
    ル誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。 ２、Ｒが水素またはメチル、ｎが０、１または２、およ
    びＡがピリジルである第１項記載の化合物。 ３、Ｂが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩、
    エステルもしくはアミドである第２項記載の化合物。 ４、エチル６−［２−（５，５，８，８−テトラメチル
    −６，６，７，７−テトラヒドロナフタ−２−イル）−
    エチニル］ニコチノエートまたは エチル６−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル
    −６，６，７，７−テトラヒドロナフタ−２−イル）−
    エチニル］ニコチノエート である第３項記載の化合物。 ５、６−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−６，
    ６，７，７−テトラヒドロナフタ−２−イル）−エチニ
    ル］ニコチン酸もしくは ６−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−６，
    ６，７，７−テトラヒドロナフタ−２−イル）−エチニ
    ル］ニコチン酸 または薬学的に許容し得るそれらの塩である第３項記載
    の化合物。 ６、Ａがチエニル、およびＢが−ＣＯＯＨまたは薬学的
    に許容し得るその塩、エステルもしくはアミドである第
    １項記載の化合物。 ７、Ａがフリル、およびＢが−ＣＯＯＨまたは薬学的に
    許容し得るその塩、エステルもしくはアミドである第１
    項記載の化合物。 ８、Ａがピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル
    、およびＢが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその
    塩、エステルもしくはアミドである第１項記載の化合物
    。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピ
    リミジニルまたはピラジニル； ｎは０〜５； Ｂは、水素であるか、または −ＣＯＯＨ、薬学的に許容し得るその塩、炭素原子数１
    ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素
    原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式アルコールま
    たはフェノールとのそのエステル、または炭素原子数１
    ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素
    原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基とから誘導
    されるそのアミドまたはモノ−もしくはジ−置換アミド
    であるか、または −ＣＨ＿２ＯＨ、その低級アルキルエーテル、または炭
    素原子数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族酸または炭
    素原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式酸または安
    息香酸とのそのエステルであるか、または −ＣＨＯ、またはその低級アルキルアセタール誘導体で
    あるか、または −ＣＯＲ＿１（Ｒ＿１は−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＨ＿３、
    ｍは０〜４である。）、またはその低級アルキルケター
    ル誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、
    薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する薬剤組成物。 １０、ホ乳動物に対して抗乾癬活性を有する第９項記載
    の組成物。
JP63060155A 1987-03-13 1988-03-14 レチノイド様活性を有する２置換アセチレン Expired - Fee Related JP2560071B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US025,434 1987-03-13
US07/025,434 US5149705A (en) 1987-03-13 1987-03-13 Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63243072A true JPS63243072A (ja) 1988-10-07
JP2560071B2 JP2560071B2 (ja) 1996-12-04

Family

ID=21826047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63060155A Expired - Fee Related JP2560071B2 (ja) 1987-03-13 1988-03-14 レチノイド様活性を有する２置換アセチレン

Country Status (21)

Country Link
US (3) US5149705A (ja)
EP (1) EP0284261B1 (ja)
JP (1) JP2560071B2 (ja)
KR (1) KR960014999B1 (ja)
CN (1) CN1025612C (ja)
AT (1) ATE99680T1 (ja)
AU (1) AU610567B2 (ja)
CA (1) CA1311757C (ja)
DE (1) DE3886796T2 (ja)
DK (1) DK167116B1 (ja)
ES (1) ES2061640T3 (ja)
FI (1) FI90864C (ja)
HU (1) HU200327B (ja)
IE (1) IE65549B1 (ja)
IL (1) IL85657A (ja)
MY (1) MY103209A (ja)
NO (1) NO174254C (ja)
NZ (1) NZ223810A (ja)
PH (1) PH24903A (ja)
PT (1) PT86966B (ja)
ZA (1) ZA881173B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019509262A (ja) * 2016-02-03 2019-04-04 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 新規二芳香族プロピニル化合物、それらを含む薬学的および化粧用組成物ならびにそれらの使用

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5084204A (en) * 1987-11-11 1992-01-28 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Naphthylacetylenes
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
EP0617020A1 (en) * 1992-04-02 1994-09-28 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
BR9306284A (pt) * 1992-04-22 1998-01-13 Ligand Pharm Inc Compostos tendo seletividade pra receptores de retinóides x
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
AU698527B2 (en) * 1994-12-29 1998-10-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6380256B1 (en) * 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6740676B2 (en) * 2002-03-19 2004-05-25 Allergan, Inc. 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity
ITMI20050357A1 (it) 2005-03-08 2006-09-09 Solmag S P A Procedimento di preparazione del tazarotene
US10144736B2 (en) * 2006-07-20 2018-12-04 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
EA035093B1 (ru) 2015-03-04 2020-04-27 Джилид Сайэнс, Инк. 4,6-диаминопиридо[3,2-d]пиримидиновые соединения, модулирующие toll-подобные рецепторы
CN107176945B (zh) * 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
AU2017318601B2 (en) 2016-09-02 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
GB201903242D0 (en) * 2019-03-11 2019-04-24 Univ Durham Synthetic retinoids for use in rar activation
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA779885A (en) * 1968-03-05 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco Pharmacologically active n,n-disubstituted 1-aryl-3-amino-propines and process for the preparation thereof
US3870726A (en) * 1970-09-09 1975-03-11 Bayer Ag Derivatives of 3-azolylpropyne and processes for their preparation and use
FR2337551A1 (fr) * 1976-01-12 1977-08-05 Lipha Nouveaux acides carboxyliques derives de l'indane
US4085091A (en) * 1976-12-16 1978-04-18 E. I. Dupont De Nemours And Company Thermally stable, rigid polyesters from thermally stable, rigid dibasic acids and aromatic dihydroxy compounds
DE3338846A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben
EP0111695A3 (de) * 1982-11-19 1985-08-21 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyridazinderivate
ATE38835T1 (de) * 1983-07-05 1988-12-15 Pfizer Karbonsaeure-derivate verwendbar bei der verhuetung der zersetzung von knorpeln.
JPS60222445A (ja) * 1984-04-19 1985-11-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フタル酸化合物
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS62106061A (ja) * 1985-11-01 1987-05-16 Dainippon Ink & Chem Inc 光学活性な安息香酸エステル誘導体
LU86351A1 (fr) * 1986-03-12 1987-11-11 Oreal Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US4739098A (en) * 1986-09-22 1988-04-19 Allergan, Inc. Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
DE3710069A1 (de) * 1987-03-27 1988-10-06 Merck Patent Gmbh Ethinderivate
GB2208860B (en) * 1987-08-20 1991-10-09 Ici Plc Pyrimidine derivatives
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US4895868A (en) * 1988-06-29 1990-01-23 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US5015658A (en) * 1988-06-29 1991-05-14 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
JPH0222114A (ja) * 1988-07-11 1990-01-25 Daikin Ind Ltd フッ化炭素の精製法
US5100909A (en) * 1988-07-25 1992-03-31 The Upjohn Company Acetylenic imidazoles having central nervous system activity
DE3832570A1 (de) * 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
US5137905A (en) * 1988-10-27 1992-08-11 The Upjohn Company Heterocyclic acetylenic amines having central nervous system activity
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
GB8903650D0 (en) * 1989-02-17 1989-04-05 Ici Plc Pyrimidine compounds
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
WO1991002120A1 (fr) * 1989-08-08 1991-02-21 Nakamura Seishisho Co., Ltd. Feuille de papier thermocollable
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
GB2263277A (en) * 1992-01-14 1993-07-21 Merck Patent Gmbh Liquid crystalline phenylpyrazine ethines.
US5248221A (en) * 1992-10-22 1993-09-28 Rohm And Haas Company Antifouling coating composition comprising lactone compounds, method for protecting aquatic structures, and articles protected against fouling organisms

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019509262A (ja) * 2016-02-03 2019-04-04 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 新規二芳香族プロピニル化合物、それらを含む薬学的および化粧用組成物ならびにそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
DK167116B1 (da) 1993-08-30
AU610567B2 (en) 1991-05-23
FI90864B (fi) 1993-12-31
IL85657A (en) 1993-01-31
HUT46665A (en) 1988-11-28
NO174254B (no) 1993-12-27
US5466690A (en) 1995-11-14
US5354776A (en) 1994-10-11
EP0284261B1 (en) 1994-01-05
FI881180A (fi) 1988-09-14
KR960014999B1 (ko) 1996-10-23
ES2061640T3 (es) 1994-12-16
DK130988D0 (da) 1988-03-10
US5149705A (en) 1992-09-22
FI881180A0 (fi) 1988-03-11
NO174254C (no) 1994-04-06
CN1025612C (zh) 1994-08-10
NO881088D0 (no) 1988-03-11
PT86966A (pt) 1989-03-30
PH24903A (en) 1990-12-26
AU1303088A (en) 1988-09-15
CN88101234A (zh) 1988-09-28
DE3886796T2 (de) 1994-07-14
MY103209A (en) 1993-05-29
IE65549B1 (en) 1995-11-01
EP0284261A1 (en) 1988-09-28
ZA881173B (en) 1988-12-28
CA1311757C (en) 1992-12-22
JP2560071B2 (ja) 1996-12-04
NO881088L (no) 1988-09-14
DE3886796D1 (de) 1994-02-17
NZ223810A (en) 1990-08-28
KR880011068A (ko) 1988-10-26
IE880719L (en) 1988-09-13
DK130988A (da) 1988-09-14
HU200327B (en) 1990-05-28
ATE99680T1 (de) 1994-01-15
FI90864C (fi) 1994-04-11
PT86966B (pt) 1995-03-01
IL85657A0 (en) 1988-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS63243072A (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
JP2859551B2 (ja) レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物
JPS63264578A (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
JP3499553B2 (ja) レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
JPH03120273A (ja) レチノイド様活性を有するジ置換アセチレン
JP2693957B2 (ja) レチン酸活性を有するエチニル複素環化合物
JPH03120274A (ja) レチノイド様活性ジ置換アセチレン
JP3626180B2 (ja) レチノイド様活性を有する複素二環式基および複素芳香族またはフェニル基に結合する二置換アセチレン
JPH0276874A (ja) レチノイド様活性を有する化合物およびそれを含有する薬剤組成物
JPS63101360A (ja) エチニルフェニル含有レチン酸誘導体
JPH07173136A (ja) レチノイド様活性を有するジ置換アセチレン
JPH03167174A (ja) レチン酸様活性を有するジ置換アセチレンを製造するための方法および中間体
JPH026437A (ja) レチノイド様活性を有する化合物およびそれを含有する薬剤組成物
EP0825986A1 (en) Quinolyl-ethynyl derivatives having retinoid-like activity
JPH07504169A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する置換フェニルエテニル化合物
AU709287B2 (en) ((3"-thioxacyclohex-1"-enyl))-but-3'-ene-1'-ynyl)aryl and heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
JP2594409B2 (ja) トリエン側鎖を有する新規クロメン化合物
JPS6334855B2 (ja)
FI88158C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bicykliska bensofusionerade foereningar
JPH04225973A (ja) 新規な複素環式化合物である２−スチリル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン類及び該化合物の製造法並びに該化合物を含有する製剤組成物
JPH0559113B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees