JPS63243030A - 持効性セフラジン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、特効性セフラジン製剤に関する。

〔従来の技術及びその問題点〕

セフラジンは、経口用の合成セファロス−リン系抗生物
質であり１種々の感染症に繁用されている。しかし、現
在のセフラジン製剤は１日４回すなわち６時間毎の服用
が必要であり、夜間あるいは日中（昼食時）服用するこ
とになるため５服用が困難であったり１服用忘れが多く
セフラジンの効力を最大限に発揮できない欠点があった
。かかる現状において、患者の生活リズムにあった服用
間隔すなわち１日２回、１２時間間隔で服用できる持効
性セフラジン製剤が要望されていた。

また、従来持効性を目的とした経口用抗生物質製剤は速
溶性製剤と腸溶性製剤を混合したものが多く、速溶性の
吸収速度あるいは消失速度が速いセフラジンのような抗
生物質では、速溶性製剤から得られる血中濃度ピークと
、腸溶性製剤から得られるピークとの間で。

血中濃度がＭＩＣ（最小発育阻止濃度）以下になり、持
効性製剤とするのは困難であった。

更に、本薬物のように吸収部位が小腸上部に限られてい
るものは、腸溶性製剤を用いず、不溶性の徐放化剤を使
用した遅溶性製剤単独で持効性にすると、長時間一定の
血中濃度を維持できないか、あるいは有効血中濃度に到
達する時間が遅く、また生物学的利用能を低下させる欠
点があった。

〔問題点を解決する為の手段〕

かかる現状において２本発明者らは鋭意研究を行なった
結果、徐放化剤全含有した遅溶性セフラジン製剤と腸溶
性セフラジン製剤を組合せることによシ、生物学的利用
能を低下させずに、セフラジンの血中濃度一時間推移を
調節できることを見い出し、本発明を完成するに至った
。

すなわち、本発明は遅溶性セフラジン製剤と腸溶性セフ
ラジン製剤とを組合せたことを特徴とする持効性セフラ
ジン製剤を提供するものである。

本発明で用いる遅溶性セフラジン製剤は、予めセフラジ
ンを含有した製剤用粉末に、徐放化剤を固形、溶液ある
いは懸濁液の状態で添加し、常法により細粒剤、顆粒剤
、ビーズとすることによシ、または、常法によシ得られ
たセフ２シンを含有する散剤、細粒剤、顆粒剤、ビーズ
を徐放化剤を用いマイクロカプセル化、湿式あるいは乾
式で被覆することによ如製造され、更に必要に応じて適
当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤などを使用するこ
とができる。

遅溶性セフラジン実刑の製造に用いる徐放化剤としては
非水溶性高分子、・９ラフインワツクス、　高級アルコ
ール、脂肪酸エステル。

高級脂肪酸あるいはそれらの金属塩があり。

特に限定されないが、好ましい具体例としては、非水溶
性高分子としてエチルセルロース、アミノアルキルメタ
アクリレ−トコ昶すマー。

ポリ酢酸ビニル、フタル酸セルロースアセテート、マレ
イン酸セルロースアセテート、ヒドロキシゾロビルメチ
ルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセル
ロース、スチレン・マレイン酸コ？リマー、メタアクリ
ル酸コポリマー％ぼりエチレン、？り塩化ビニル力、ノ
ＱラフイワツクスとしてノＱラフイン、マイクロクリス
タリンワックスが、高級アルコールトシテステアリルア
ルコール、セタノールが、脂肪酸エステルとしてグリセ
リン脂肪酸エステル、硬化油、グイロウ、ミツロウ。

モクロウが、高級脂肪酸あるいはそれらの塩としてステ
アリン酸、ノｑルミチン酸、ミリスチン酸あるいはそれ
らのナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩
等が挙げられる。これら徐放化剤はマトリックス形成剤
。

あるいは被膜化剤として使用し、各々単独で用いてもよ
いが、２種以上を組合せて使用することもできる。

徐放化剤の配合量は遅溶性セフラジン製剤の製法や剤型
によっても異なるが、マトリックス形成剤として用いる
場合は５〜７０重量％（以下単に％で示す）、好ましく
は１０〜　Ｂ　− ５０％であシ、被膜化剤として使用する場合は２〜４０
％、％に、２〜３０％であることが好ましい。

また、本発明で用いる腸溶性セフラジン製剤を調製する
には、セフラジンをそのまま力へあるいは適当な添加剤
を適量セフラジンに加えた後、公知の方法によりマイク
ロカプセルとするか、また常法により得られたセフラジ
ンを含有する細粒剤、！ｌ！ｊｉ粒剤、ビーズに上記の
腸溶性物質で被覆することによシ製造することができ、
更に必要に応じて適当な可塑剤。

溶解速度調節剤、滑沢剤等を加えることができる。

この腸溶性セフラジン製剤は、セフラジンの吸収部位が
小腸上部に限られているため、ｐＨ５．０〜７．０．更
に好ましくはｐＨａ５〜ａ５の範囲内でセフラジンを完
全に放出することが必要であり、この目的のため用いる
ことのできる腸溶性被膜としては５例えばフタル酸セル
ロースアセテート、マレイン酸セルロースアセテート、
ヒドロキシノロビルメチルセルロースフタレート、カル
ボキシメチルエチルセルロース、スチレン伊マレイン酸
コポリマー、メタアクリル酸コ？リマー等が挙げられる
。

腸溶性被膜の量は剤型によっても異なシ。

通常１０〜７５％の範囲にあるが、腸溶性被膜を形成す
ることが目的のため、特にその量を制限するものではな
い。

本発明の持効性セフラジン製剤は、上記の方法によシ得
られた遅溶性セフラジン製剤と腸溶性セフラジン製剤を
混合した混合製剤か、あるいは腸溶性セフラジンを遅溶
性セフラジン製剤で被覆した単一製剤として得られる。

遅溶性セフラジン製剤と腸溶性セフラジン製剤中に含有
するセフラジンの力価換算重量比は、使用する遅溶性セ
フラジン製剤の性質によっても異なるが、一般には３ニ
ア〜５：５の範囲にあることが好ましい。

また、該持効性セフラジン製剤の剤型は特に制限されな
いが、単一製剤の場合は、顆粒剤またはビーズとするか
、あるいはカプセル剤、錠剤とすることができる。また
混合製剤の場合は、予め、あるｂは必要に応じて散剤、
細粒剤、顆粒剤、ビーズ、カシセル剤あるいは錠剤とす
ることができる。更に遅溶性セフラジン製剤を別層に配
した多層錠、有核錠とすることができる。

〔作用及び効果〕

かくして得られた本発明の特効性セフラジン製剤は、生
物学的利用能の低下もみられず。

長時間一定した血中濃度が得られ、従来製剤よシ少ない
１日２回服用で従来製剤と同等の効果を期待できるもの
であった。このことよシ、該持効性セ７ラゾン製剤は患
者の生活リズムにあった服用が可能となシ、従来製剤に
有りがちでめった服用忘れによる臨床効果の減温を回避
できるため、セフラジンによる治療効果をよシ高めるこ
とが可能となった。

〔実施例〕

次に実施例を挙げ１本発明を説明する。

実施例１ 裸顆粒人の製造： セフラジン１フ２１６ｆ、乳糖６１４４ｆ及び精製白糖
４８０　ｆ！の混合米に１０％ヒドロキシゾロビルセル
ロース溶液６４０ｆを加えて練合する。この練合物を円
筒型造粒機音用いて造粒し、次いで５５℃、２時間乾燥
する。

この乾燥顆粒の１６メツシユを通過し３０メツシユを通
過しないものを裸顆粒ムとする。

なお、この裸顆粒人の組成は次の通りである。

組成　　　　　％ セフラジン　　　　　　　　　　　　　５９．８乳糖　
　　　　　　２Ｌ３ 精製白糖　　　　　　　　　　　　　　１ａ７ヒドロキ
シノロピルセルロース　　　　　　　２２合　　計　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０αＯ実施例２ 裸顆粒Ｂの製造： セ７ラン７１１８ａ６　ｔ　ｈ乳糖５９４ｆ及び精製白
糖２６８４　ｆの混合床に１０％ヒドロキシゾロピルセ
ルロース溶液４４０ｆを加えて練合し、以下実施例１の
方法に従い裸顆粒Ｂｆ製する。この裸顆粒Ｂの組成は次
の通りである。

組成　　　　　％ 七７ラゾン　　　　　　　　　　　　　５ａ７乳糖　　
　　　　　２８４ 精製白糖　　　　　　　　　　　　１２８ヒドロキシゾ
ロビルセルロース　　　　　　２１合計　　　　　１０
０．０ 実施例３ 遅溶性顆粒Ｓ−１の製造： 実施例１で製した裸顆粒Ａ　　５００ｆを流動層コーテ
ィング装置に入れ、下記組成のコーテイング液１０００
Ｆを常法に従ってスプレーコーティングを行ない遅溶性
顆粒Ｓ−１を製する。このものの被覆量は裸顆粒重量に
対して約４％であった。

組成　　　　％ エチルセルロース　　　　　　　　２０エタノール　　
　　　　　　　　９ａＯ合　　計　　　　　　　　　　
　　　１０００実施例４ 遅溶性顆粒Ｓ−２の製造： 実施例１で製した裸顆粒Ａ　　５００？及び実施例３で
製したコーテイング液２５０Ｏｒを用い、以下実施例３
の方法に従ってスプレーコーティングを行ない遅溶性顆
粒Ｓ−２を得た。このものの被覆量は裸顆粒重量に対し
約１０％であった。

実施例５ 遅溶性セフラジン顆粒Ｓ−３の製造： セフラジン５２８ｆ、ステアリルアルコール１５０ｆ、
エチルセルロース５０ｆ及び乳糖１７２　ｆの混合床に
１０％エチルセルロース溶液１０００　Ｐｉ加え練合す
る。この練合物を円筒型造粒機を用いて造粒し１次いで
５０℃％３時間乾燥する。この乾燥顆粒の１６メツシユ
を通過し、３０メツシユを通過しないものを遅溶性セフ
ラジン顆粒Ｓ−３とする。なお、との遅溶性セフラジン
顆粒Ｓ−３の組成は次の通シである。

組成　　　　　％ セフラジン　　　　　　　　　　　　　　　５２８ステ
アリルアルコール　　　　　　　　　ＩＦ５．．０エチ
ルセルロース　　　　　　　　　　　　１ａＯ合計　　
　　　　　　１０００ 実施例６ 腸溶性顆粒子−１の製造： 実施例２で製した裸顆粒Ｂ　　５００１を流動層コーテ
ィング装置に入れ、下記組成のコーテイング液２７７７
８　ｆｆ常法に従ってスゾレーコーティングを行ない腸
溶性顆粒Ｉ−１を製する。このものの被膜量は裸顆粒重
量に対し約４０％であった。

組成　　　　　％ メタアクリル酸コ？リマーＬ　　　　　　　ａ５マクロ
ゴール　６０００　　　　　　　α５タルク　　　　　
　　　　　　　　　　　　０２精製水　　　　　　　　
　　　　　ａ８イソゾロビルアルコール　　　　　　　
ＳａＯ合計　　　　　　　１０００ 実施例７ 持効性セフラジン顆粒Ｒ−１の製造： 実施例３で製した遅溶性セフラジン顆粒Ｓ−１と、実施
例６で製した腸溶性セフラジン顆粒Ｉ−１をそれぞれ力
価換算重量比が４：６になるように混合し持効性セフラ
ジン顆粒Ｒ−１を製した。

実施例８ 持効性セフラジン顆粒Ｒ−２の製造： 実施例５で製した遅溶性セフラジン顆粒Ｓ−３と、実施
例６で製した腸溶性セフラジン顆粒Ｉ−１’ｉそれぞれ
力価換算重量比が４二〇になるように混合し持効性セフ
ラジン顆粒Ｒ−２を製した。

実施例９ 遅溶性マイクロカプセルｓ　−４ノｊｌ造：セフラゾン
ａ４Ｆを９％エチルセルロースゾクロロメタン溶液Ｌｏ
ｏｍ中に分散させた懸濁液にｎ−ヘキサン３００ｄを加
え、相分離を起こさせた後、上澄液を除去する。次にｎ
−ヘキサン３００ｉｄでカッセルの洗浄と壁膜の硬化を
行ない、減圧乾燥によシ遅溶性マイクロカプセルＳ−４
を得た。

実施例１０ 裸ビーズＣの製造： セフラジン５３Ｅ１３ｆ、　　トウモロコシデンゾン６
１．８　ｆの混合米及びノン／Ｑレル４００ｆを遠心流
動型コーティング造粒機を用いて造粒し５次いで５５℃
、２時間乾燥した。この乾燥ビーズの１６メツシユを通
過し、　３０メツシユを通過しないものを裸ビーズＣと
する。なお、この裸ビーズＣの組成は次の通シである。

組成　　　　％ セフラジン　　　　　　　　　　５３８２−２〇− トウモロコシデンゾン　　　　　　　　ａ１８ノンノＱ
レル　　　　　　　　　　　　　４ＱＯ合計　　　　　
　　１０α０ 実施例１１ 腸溶性ビーズＩ−２の製造： 実施例１０で製した裸ビーズＣ５００ｆを流動層コーテ
ィング装置に入れ、下記組成のコーテイング液１０００
Ｆを常法に従ってスプレーコーティングを行ない、腸溶
性ビーズＩ−２を製する。このものの被覆量は裸ビーズ
重量に対して約４％であった。

組成　　　　　　％ カルボキシメチルエチルセルロース　　　２０エタノー
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　９ａＯ合計　　　　　　　　１０００ 実施例１２ 持効性セフラジンビーズＲ−３の製造：実施例１１で製
した腸溶性ビーズｌ−２５００ｆ及びセフラジン１７９
．４Ｆとトウモロコシデンゾン２０６１の混合物を遠心
流動型コーティング造粒機を用いて造粒し、次いで５５
℃、２時間乾燥した。更に得られた乾燥ビーズ５００ｆ
’ｉ流動層コーティング装置に入れ、下記組成のコーテ
イング液５００ｆを常法に従ってスプレーコーティング
を行ない、特効性セフラジンビーズＲ−３を製した。

組成　　　　％ サラシミツロウ　　　　　　　　　ａＯメルク　　　　
　　　　　　　　　　　ａＯイソゾロビルアルコール　
　　　　　１９．０塩化メチレン　　　　　　　　　　
　７　ａ　Ｏ合計　　　　　　　１０００ 実施例１３ 試験１： 実施例１，３．４及び６で製した顆粒人をセフラジン２
５０１Ｒ９力価、Ｓ−４，Ｓ−２及びＩ−１をそれぞれ
６００′ＩＩｇ力価健康成人に食後投与し、セフラジン
の血中濃度を測定した。結果を第１図に示した。

実施例１４ 試験２： 試験１の結果を基にＩＭｈ溶性セ７ラゾン顆粒Ｉ−１と
、裸顆粒Ａあるいは遅溶性顆粒Ｓ−１またはＳ−２を組
合せた場合の最適混合比率の推定を行なった。得られた
最適混合比率での血中濃度一時間推移曲線のシミュレー
ション曲線を第２図に示した。第２図から明らかなよう
に、腸溶性セフラジン顆粒と遅溶性セフラジン顆粒５−
１ｉるいはＳ−２を組合せることによ＃）、裸顆粒人を
用いた場合に見られるような血中濃度の谷は消失し、良
好な持効性を示すことがわかった。

実施例１５ 試験３： 実施例６で製した持効性セフラジン顆粒Ｒ−１をセフラ
ジン５００■力価相当蓋健康成人に投与し、セフラジン
の血中濃度全測定した。第３図に示したように１本発明
の持効性セフラジン顆粒は持効性製剤として優れた血中
濃度一時間推移曲線を示していた○

【図面の簡単な説明】

第１図はセフラジンの裸顆粒Ａ％遅溶性セフラゾンｌｉ
ｔ粒Ｓ−１，Ｓ−２及び腸溶性セフラジン顆粒１−１全
それぞれ単独で投与したときの血中濃度一時間推移曲線
を示す図面である。 第２図はセフラジンの腸溶性顆粒１−１と。 裸顆粒人おるいは遅溶性顆粒Ｓ−１またＨｓ−２を組合
せて投与した場合の最適混合比率における血中濃度一時
間推移曲線（シミュレーション）を示す図面である。 第３図は持効性セフラジン顆粒Ｒ−１−と従来製剤の血
中濃度一時間推移曲線を示す図面である。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、遅溶性セフラジン製剤と腸溶性セフラジン製剤を組
   合せたことを特徴とする持効性セフラジン製剤。 ２、遅溶性セフラジン製剤と腸溶性セフラジン製剤とを
   、それらのセフラジン力価換算全量比が３：７〜５：５
   となるよう組合せたものである特許請求の範囲第１項記
   載の持効性セフラジン製剤。 ３、遅溶性セフラジン製剤が非水溶性高分子、パラフィ
   ンワックス、高級アルコール、脂肪酸エステル、高級脂
   肪酸、あるいはそれらのの金属塩から選ばれる１種以上
   の徐放化剤を含有することを特徴とする特許請求の範囲
   第１項または第２項記載の持効性セフラジン製剤。 ４、遅溶性セフラジン製剤の徐放化剤がマトリックス形
   成剤であり、これを該製剤全重量に対し５〜７０重量％
   配合したことを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の
   持効性セフラジン製剤。 ５、遅溶性セフラジン製剤の徐放化剤が被膜化剤であり
   、該製剤全重量の２〜４０重量％の該被膜化剤で被覆し
   たことを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の持効性
   セフラジン製剤。 ６、遅溶性製剤が細粒、顆粒またはビーズである特許請
   求の範囲第１〜４項のいずれかの項記載の持効性セフラ
   ジン製剤。 ７、遅溶性製剤がマイクロカプセル、被覆細粒、被覆顆
   粒または被覆ビーズである特許請求の範囲第１〜３項ま
   たは第５項のいずれかの項記載の持効性セフラジン製剤
   。 ８、腸溶性製剤がｐＨ５．０〜７．０の範囲内で溶解す
   る被膜で被覆したものである特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の持効性セフラジン製剤。 ９、腸溶性製剤が腸溶性被膜を腸溶部裸製剤に被覆して
   得られたものである特許請求の範囲第８項記載の持効性
   セフラジン製剤。 １０、腸溶性製剤がマイクロカプセル、被覆細粒、被覆
   顆粒または被覆ビーズである特許請求の範囲第１項、第
   ２項、第８項または第９項のいずれかの項記載の持効性
   セフラジン製剤。 １１、腸溶性製剤を遅溶性製剤で被覆して成る単一製剤
   である特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかの項記載
   の持効性セフラジン製剤。 １２、遅溶性製剤と腸溶性製剤とを混合して成る混合製
   剤である特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかの項記
   載の持効性セフラジン製剤。