EA006103B1

EA006103B1 - Лекарственная форма парацетамола

Info

Publication number: EA006103B1
Application number: EA200200954A
Authority: EA
Inventors: Шинг Ю Чан; Тимоти Джеймс Грэттэн; Бункхин Сенгмэни
Original assignee: Смитклайн Бичем Пи-Эл-Си
Priority date: 2000-04-19
Filing date: 2001-04-12
Publication date: 2005-08-25
Also published as: HUP0300698A3; AU2001260212C1; GB0009522D0; CN1426298A; CA2406373A1; ZA200208084B; CN100335046C; US20110177168A1; ATE438388T1; JP2003531165A; CY1109483T1; HU230033B1; EP1274402B1; WO2001080834A1; AU2001260212B2; US7943170B2; EP1274402A1; UA76417C2; CO5280073A1; DE60139462D1

Abstract

Описана фармацевтическая композиция, содержащая фазу немедленного высвобождения и фазу длительного высвобождения парацетамола, которая имеет уникальный профиль растворения in vitro, что приводит в результате к полезным фармакокинетическим свойствам.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим Ν-ацетилпарааминофенол, известный под генериками парацетамол, ацетаминофен и АРАР (здесь на него ссылаются как на парацетамол). В частности, изобретение относится к препарату парацетамола длительного высвобождения, имеющему полезный фармакокинетический профиль.

Парацетамол является аналгетическим и жаропонижающим агентом, который широко применяют в рецептурных и не рецептурных лекарствах, часто в комбинации с другими биологически активными соединениями.

Сообщают, что период полувыведения парацетамола находится в диапазоне 1,9-2,5 ч. Для его всасывания после пероральных дозировок общепринятых таблеток немедленного высвобождения характерно пассивное всасывание при высокой биологической доступности (80%) и быстро наступающей максимальной концентрацией в плазме (1_тах 30-90 мин). Эти характеристики определяют общепринятый режим дозировки 1000 мг каждые 4-6 ч для этого лекарства. Хотя данный режим является приемлемым при кратковременном лечении острой боли, он становится неудобным в ситуации долговременного лечения субхронической или хронической боли. Следовательно парацетамол длительного высвобождения может улучшить качество жизни пациента посредством снижения числа доз, которые нужно принимать, и обеспечения более стабильных уровней лекарства в крови, как определено на основании концентраций лекарства в плазме или в сыворотке.

Продукт парацетамола, предназначенный для пероральной дозировки три раза в день, должен содержать достаточно парацетамола, чтобы приблизиться к максимальной суточной дозе, когда две таблетки принимают три раза в сутки, то есть примерно от 600 до 667 мг на таблетку.

Такой продукт описан в ЕР-А-305051 (Мс№11 1пс), в котором раскрыта двухслойная таблетка длительного высвобождения, содержащая либо 650, либо 667 мг парацетамола. Такие известные из уровня техники таблетки содержат равные количества парацетамола в слое немедленного высвобождения и в слое длительного высвобождения. Слой длительного высвобождения обеспечивается матрицей, содержащей смесь гидроксиэтилцеллюлозы и поливинилпирролидона. Мс№11 1пс продает такую двухслойную таблетку в США под торговой маркой Ту1епо1® Ех1спбсб КсПсГ.

Пероральная лекарственная форма парацетамола длительного высвобождения, предназначенная для трехразового приема, должна также обеспечивать все преимущества парацетамола немедленного высвобождения плюс длительное действие. Следовательно идеальный продукт парацетамола длительного высвобождения для перорального введения должен быть подходящим для лечения как острой боли, такой как зубная боль или головная боль, так и хронической боли, такой как боль, связанная с артритом.

Одним из возможных недостатков, касающихся препарата, содержащего более высокую дозу парацетамола, чем стандартная (500 мг), является случайная или намеренная передозировка. При таких обстоятельствах из препарата длительного высвобождения будет поглощено большее количество парацетамола по сравнению с общепринятым препаратом немедленного высвобождения для любого данного числа стандартных доз, таких как таблетки. Это может иметь серьезные последствия для пациента с передозировкой, особенно если до возможного начала восстановительной терапии всосалось большое количество дозы. Следовательно было бы предпочтительно, чтобы стандартная доза (такая как таблетка) была предназначена для ограничения количества парацетамола, всасывающегося в первые несколько часов после дозировки. Полезный препарат длительного высвобождения должен, следовательно, демонстрировать более низкую среднюю С_тах (предпочтительно по меньшей мере на 20% ниже), чем общепринятый препарат немедленного высвобождения, что будет показателем более низкой начальной экспозиции.

Одно из возможных последствий изготовления в виде препарата перорально вводимого продукта парацетамола, разработанного таким образом, чтобы он имел более низкую С_тах и замедленную скорость всасывания, состоит в том, что степень всасывания может также быть пониженной, что может затем привести к субтерапевтическим системным уровням лекарства через 6-8 ч после дозировки, приводя, таким образом, к преждевременному возникновению боли до введения следующей дозы.

Одним из следующих преимуществ продукта, разработанного таким образом, чтобы он имел более низкую С_тах и замедленную скорость всасывания, когда степень всасывания является по существу полной (как продемонстрировано на основании ПИК (площади под кривой) скорректированной эквивалентной дозы по сравнению с таблетками немедленного высвобождения), состоит в том, что он будет обладать преимуществом поддержания терапевтических уровней парацетамола в плазме в течение продолжительных периодов после дозировки и, следовательно, обеспечивать анальгезию в течение более длительного времени, чем общепринятая таблетка или капсула немедленного высвобождения. Кроме того, в результате сниженной Стах системные уровни парацетамола, вероятно, будут оставаться более постоянными, принося, таким образом, пользу пациенту.

Хотя такой препарат должен иметь более низкую С_тах по сравнению с общепринятым препаратом немедленного высвобождения, тем не менее, желательно, чтобы он обладал быстрым началом действия, следовательно, начальные уровни лекарства в плазме должны быть быстро достигнуты (предпочтительно в пределах минут) и поддержаны на терапевтических уровнях >3 мкг/мл по меньшей мере на 1,3 ч и предпочтительно на 1,5 ч дольше, чем для стандартной таблетки или капсулы немедленного высвобож

- 1 006103 дения. Кроме того, степень всасывания должна быть эквивалентна общепринятому препарату немедленного высвобождения.

Кроме того, при многократной дозировке препарата длительного высвобождения стабильные уровни парацетамола в плазме должны быть более постоянными, чем достигаемые после многократной дозировки общепринятого препарата немедленного высвобождения. Удобной мерой флуктуации концентраций в плазме является индекс флуктуации (ИФ), который определяют как (С_тах - С_тт)/С_{атегаде}. Низкий показатель ИФ (то есть <1) считают предпочтительным, поскольку он предполагает снижение вариабельности концентраций в плазме, показательное для более безопасного продукта.

В кратком изложении полезный продукт парацетамола длительного высвобождения для перорального введения должен обладать следующими фармакокинетическими свойствами:

(1) терапевтически активные концентрации лекарства в плазме должны быть достигнуты быстро;

(2) средняя максимальная концентрация в плазме (С_тах) должна быть по меньшей мере на 20% ниже по сравнению со стандартным препаратом немедленного высвобождения;

(3) средняя концентрация в плазме по меньшей мере 3 мкг/мл должна поддерживаться по меньшей мере на 1,3 ч (предпочтительно на 1,5 ч) дольше, чем для стандартного препарата немедленного высвобождения;

(4) степень всасывания должна быть эквивалентна таковой для общепринятого парацетамола немедленного высвобождения;

(5) уровни парацетамола в плазме при многократной дозировке должны быть более постоянными по сравнению с многократной дозировкой препарата немедленного высвобождения, как измерено на основании снижения индекса флуктуации.

В настоящее время неожиданно сделано открытие, что такой полезный фармакокинетический профиль можно обеспечить с помощью двухфазного (немедленного высвобождения и длительного высвобождения) препарата парацетамола, который удовлетворяет уникальному профилю растворения ίη νίίτο.

Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, имеющая фазу немедленного высвобождения и фазу длительного высвобождения парацетамола, причем указанная композиция содержит от 600 до 700 мг парацетамола на стандартную дозу и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она имеет профиль растворения парацетамола ίη νίίτο (как определено с помощью аппарата И8Р типа III, возвратно-поступательно движущийся барабан, с 250 мл 0,1 М НС1 при 37°С при скорости цикла 15 тактов/мин) со следующими условиями:

от 30 до 48% высвобождается через 15 мин, от 56 до 75% высвобождается через 60 мин, >85% высвобождается через 180 мин.

Предпочтительно профиль растворения ίη νίίτο имеет следующие условия:

от 35 до 47% высвобождается через 15 мин, от 58 до 73% высвобождается через 60 мин, >90% высвобождается через 180 мин.

Наиболее предпочтительно профиль растворения ίη νίίτο имеет следующие условия:

от 38 до 44% высвобождается через 15 мин, от 62 до 70% высвобождается через 60 мин, >95% высвобождается через 180 мин.

Подходящим является, чтобы парацетамол находился в количестве от 630 до 680 мг на стандартную дозу, более предпочтительно в количестве от 650 до 667 мг на стандартную дозу и наиболее предпочтительно в количестве 665 мг на стандартную дозу, так что режим дозировки три раза в день будет доставлять максимальную суточную дозу примерно 4 г парацетамола, когда две стандартные дозы принимают три раза в сутки.

Предпочтительные стандартные лекарственные формы включают в себя таблетки или капсулы.

Как фаза немедленного высвобождения, так и фаза длительного высвобождения содержит парацетамол и фармацевтически приемлемый носитель, и они подходящим образом объединены вместе в стандартную лекарственную форму. Например, фаза немедленного высвобождения и фаза длительного высвобождения могут представлять собой отдельные смеси, гранулы или шарики, которые можно смешать вместе перед прессованием в таблетку или заполнением в капсулу. Предпочтительная стандартная лекарственная форма представляет собой двухслойную таблетку, имеющую слой немедленного высвобождения парацетамола и слой длительного высвобождения парацетамола.

Подходящим образом фаза длительного высвобождения содержит полимер, образующий матрицу, для обеспечения длительного высвобождения парацетамола.

Примеры полимеров, образующих матрицу, включают в себя как растворимые, так и нерастворимые в воде полимеры или их смеси, причем предпочтительными являются растворимые в воде полимеры. Примеры растворимых в воде полимеров включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидрогели метакрилата, полиэтиленгликоли и ксантановую смолу. Примером нерастворимого в воде полимера является этилцеллюлоза. Предпочтительным полимером, образующим матрицу, является гидроксипропилметилцеллюлоза.

- 2 006103

Количество полимера, образующего матрицу, в фазе длительного высвобождения и относительные количества парацетамола в фазе длительного высвобождения и в фазе немедленного высвобождения выбраны таким образом, чтобы обеспечить желаемую скорость растворения ίη νίΐτο, как описано выше.

Таким образом, полимер, образующий матрицу, соответственно находится в количестве от 0,5 до 10%, предпочтительно от 1 до 6% и наиболее предпочтительно от 2 до 4% мас./мас. фазы длительного высвобождения.

Подходящим является, что фаза длительного высвобождения содержит от 55 до 90% мас./мас. суммарного количества парацетамола, а фаза немедленного высвобождения содержит от 10 до 45% мас./мас. суммарного количества парацетамола. Предпочтительно фаза длительного высвобождения содержит от 60 до 80% мас./мас. суммарного количества парацетамола, а фаза немедленного высвобождения содержит от 20 до 40% мас./мас. суммарного количества парацетамола. Более предпочтительно фаза длительного высвобождения содержит от 65 до 75% мас./мас. суммарного количества парацетамола, а фаза немедленного высвобождения содержит от 25 до 35% мас./мас. суммарного количества парацетамола.

Композиции по настоящему изобретению будут, как правило, содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, обычно используемый в данной области техники препаратов в виде таблетки и/или капсулы. Подходящие носители, которые можно включать в препарат, включают в себя смазывающие агенты, например стеарат магния и стеариновую кислоту; разрыхлители, например производные целлюлозы и крахмалы; связывающие агенты, например модифицированные крахмалы, производные целлюлозы и поливинилпирролидон; глиданты, например коллоидные кремнеземы; агенты, способствующие прессованию, например производные целлюлозы; а также консерванты, суспендирующие агенты, увлажняющие агенты, корригенты, объемные агенты, адгезивные агенты, красящие агенты, подслащивающие агенты, подходящие для их формы.

Кроме парацетамола композиции по изобретению могут также содержать другие фармацевтически активные агенты, например другие анальгетики, противовоспалительные аналгетические агенты, противоотечные агенты, антигистаминные агенты, противокашлевые агенты и т. д.

Композиции могут также содержать фармацевтически приемлемый аналгетический адъювант, например кофеин.

Препараты композиций по настоящему изобретению можно изготавливать с помощью общепринятых способов смешивания, таких как гранулирование, перемешивание, наполнение и прессование.

Например, таблетки можно производить способом влажного гранулирования, где фазу немедленного высвобождения и фазу длительного высвобождения готовят отдельно. Как для фазы немедленного высвобождения, так и для фазы длительного высвобождения пригодно, чтобы активное лекарственное вещество и эксципиенты просеивали и смешивали в миксерном грануляторе высокого сдвига или в сушилке с псевдоожиженным слоем. Смесь гранулируют с помощью добавления гранулирующего раствора (обычно очищенной воды, разрыхляющего агента, растворенного/диспергированного в очищенной воде, либо лекарства, растворенного/диспергированного в очищенной воде или в подходящем растворителе), впрыскиваемого в миксерный гранулятор высокого сдвига или в сушилку с псевдоожиженным слоем. При необходимости можно добавлять увлажняющие агенты, например сурфактанты. Полученные в результате гранулы (возможно гранулированные) обычно высушивают с остаточной влажностью 1-5% с помощью методик высушивания в поддоне, в псевдоожиженном слое или в микроволновой печи. Высушенные гранулы перемалывают до получения однородного размера частиц, эти гранулы смешивают с экстрагранулярными эксципиентами, как необходимо, обычно со смазывающим агентом или с глидантом (например стеаратом магния, диоксидом кремния). Затем эти отдельно изготовленные гранулы немедленного высвобождения и длительного высвобождения можно прессовать вместе, используя роторный пресс для таблеток (такой как пресс для двухслойных таблеток), обычно в диапазоне от 600 до 750 мг. Полученные в результате таблетки можно покрывать оболочкой в ванне для нанесения покрытия, обычно пленочной оболочкой влажности 1-5% с последующим полированием воском.

Альтернативно таблетки можно производить способом прямого прессования. Активное лекарственное вещество и эксципиенты для фаз немедленного высвобождения и длительного высвобождения подходящим образом просеивают и смешивают в подходящем смесителе, например в коническом, кубическом или V-образном смесителе. Другие эксципиенты добавляют, если необходимо, и смешивают дополнительно. Отдельно изготовленные фазы немедленного высвобождения и длительного высвобождения можно объединять и прессовать вместе, используя роторный пресс для таблеток, как описано здесь выше. Полученные в результате таблетки можно покрыть оболочкой в ванне для нанесения покрытия.

Таблетки можно также изготовить, используя как способ влажного гранулирования, так и прямого прессования. Например, фазу длительного высвобождения можно изготовить с помощью влажного гранулирования, как описано здесь выше, тогда как фазу немедленного высвобождения можно изготовить смешиванием эксципиентов для прямого прессования. Кроме того, имеющиеся в продаже смеси парацетамола немедленного высвобождения также являются пригодными для прямого прессования, как например парацетамол 009(), поставляемый КЪопе Рои1епс. Затем эти две фазы можно объединять и прессовать вместе, как описано здесь выше.

- 3 006103

Капсулы можно подходящим образом производить с помощью отдельного изготовления фаз немедленного высвобождения и длительного высвобождения просеиванием и смешиванием активного лекарственного вещества и эксципиентов в подходящем смесителе, например в коническом, кубическом или У-образном смесителе. Другие эксципиенты добавляют, если необходимо, обычно смазывающий агент и глидант, и эту смесь перемешивают. Затем отдельно изготовленные фазы немедленного высвобождения и длительного высвобождения можно смешивать и заполнять в капсулы при массе наполнителя, типично находящейся в диапазоне от 600 до 750 мг, используя стандартный аппарат для заполнения капсул.

Следующие примеры иллюстрируют полезные свойства композиций по настоящему изобретению.

Пример 1. В данном примере приведено сравнение свойств имеющегося в продаже препарата в форме таблетки 500 мг парацетамола немедленного высвобождения с двумя образцами двухслойных таблеток длительного высвобождения (препараты А и Б), оба из которых имеют профиль растворения ίη νίΐτο за пределами объема настоящего изобретения.

Эти образцы таблеток, содержащих суммарно примерно 650 мг парацетамола, изготовили из следующих ингредиентов:

Ингредиент	Препарат А в виде таблетки	Препарат Б в виде таблетки
Слой длительного высвобождения	мг/таблетка	% 1мас/мас	мг/таблетка	% мас/мас
Парацетамол	264,08	34,75	403,39	52,10
ГПМЦ высокой вязкости	18,96	2,49	28,96	3,74
Прежелатинизированный крахмал	21,05	2,77	32,15	4,15
Поливинилпирроли- дон	5,88	0,77	8,98	1,16
ГПМЦ низкой вязкости	5,09	0,67	7,77	1,00
Стеарат магния	0,95	0,12	1,45	0,19
Слой немедленного высвобождения
Гранулы парацетамола прямого прессования ОС90#	436,00	57,36	283,5	36,62
(Содержание парацетамола в ОС90)	(389,80)	(51,28)	(260,00)	(33,58)
Пленочная и восковая оболочка	8,05	1,06	8,05	1,04
Всего	760,05	100,000	774,25	100,00
% мас/мас ДВ/НВ АРАР	41,1:59,9	60,5:39,5

# БС90 представляет собой гранулы коммерчески доступного парацетамола прямого прессования, содержащие примерно 90% мас./мас. парацетамола вместе с прежелатинизированным крахмалом, кроскармелозой натрия, поливинилпирролидоном и стеариновой кислотой.

Профили высвобождения тестируемых препаратов А и Б характеризовали, используя аппарат И8Р типа III (возвратно-поступательно движущийся барабан) с 250 мл 0,1 М НС1 при 37°С при скорости цикла 15 тактов/мин. Оба препарата содержали компонент немедленного высвобождения, который высвобождался в течение первых 15 мин, и препарат длительного высвобождения, который высвобождался медленно через 15 мин, как подробно представлено в табл. 1.

- 4 006103

Таблица 1. Профили растворения для таблеток А и Б

Время в минутах	% высвобождаемого парацетамола
	Прототип А Парацетамол длительного высвобождения 650 мг	Прототип Б Парацетамол длительного высвобождения 650 мг
15 минут	51,3	39,1
60 минут	71,2	54,7
120 минут	87,0	68,7
180 минут	99,3	79,4
240 минут	103,7	89,4
300 минут		96,0
360 минут		97,3

Эти два образца формул оценивали в фармакокинетическом исследовании у здоровых голодавших добровольцев. Схемой этого исследования было трехвариантное перекрестное исследование, в которое были вовлечены шесть добровольцев, при использовании таблеток парацетамола 500 мг немедленного высвобождения в качестве контроля. Средние фармакокинетические профили показаны на фиг. 1.

Фиг. 1

Результаты этого биологического исследования продемонстрировали, что ни препарат А, ни препарат Б не соответствовали критериям достижения средней концентрации парацетамола в плазме 3 мкг/мл по меньшей мере на 1,5 ч дольше, чем таблетка немедленного высвобождения, причем уровни > 3 мкг/мл только поддерживались в течение примерно 5,4 ч для препарата А и 5,8 ч для препарата Б по сравнению с 4,6 ч для формулы сравнения (500 мг таблетки парацетамола немедленного высвобождения).

Средние значения С_тах для препарата А и препарата Б составляли 15,0 и 9,6 мкг/мл соответственно по сравнению с 17,3 мкг/мл для 500 мг таблетки немедленного высвобождения, а средние значения ППК скорректированной дозы составляли 45,9 мкг/ч/мл для препарата А, 40,1 мкг/ч/мл для препарата Б и 49,3 мкг/ч/мл для таблетки 500 мг немедленного высвобождения. Более низкое значение 1П1К наблюдали для препарата Б, что было показателем сниженной степени всасывания.

Пример 2. В данном примере приведено сравнение свойств имеющегося в продаже препарата в форме таблетки 500 мг парацетамола немедленного высвобождения с двухслойной таблеткой длительного высвобождения (препарат В), имеющего профиль растворения ίη νίΐτο, находящийся в пределах объема настоящего изобретения.

Эту полезную двухслойную таблетку, содержащую суммарно 666,6 мг парацетамола, изготовили из следующих ингредиентов:

- 5 006103

Ингредиент	Препарат В в виде таблетки
Слой длительного высвобождения	мг/таблетка	% мас/мас
Парацетамол	473,57	64,39
ГПМЦ высокой вязкости	15,43	2.10
Прежелатинизированный крахмал	5,14	0,70
Поливинилпирроли- дон	10,28	1,40
ГПМЦ низкой вязкости	8,23	1,12
Стеарат магния	1,54	0,21
Слой немедленного высвобождения
Гранулы парацетамола прямого прессования ОС90#	214.92	29,22
(Содержание парацетамола в ОС90)	(193,43)	(26,30)
Пленочная и восковая оболочка	6,305	0,86

Всего	735,42	100,00
% масс/масс ДВ/НВ АРАР	71:29

Профиль высвобождения тестируемого препарата В характеризовали, используя аппарат И8Р типа III (возвратно-поступательно движущийся барабан), как описано здесь выше, и обнаружили, что он имеет следующий профиль растворения, как подробно представлено в табл. 2.

Таблица 2: Профиль растворения для препарата В

Время в минутах	Результаты ! высвобождения ίπ νίίΓο (% высвобождаемого парацетамола)
15	39,4%
60	64,4%
120	89,0%
180	101,8%

Препарат В оценивали в фармакокинетическом исследовании. Схемой этого исследования было четырехвариантное перекрестное исследование при использовании группы 26 здоровых добровольцев, у которых сравнивали фармакокинетику парацетамола в сыворотке как в состоянии питания, так и в состоянии голодания после дозы двух таблеток формулы В и дозы двух таблеток выпускаемых в настоящее время таблеток парацетамола 500 мг немедленного высвобождения. Средние фармакокинетические профили показаны на фиг. 2.

- 6 006103

Препарат В соответствовал всем фармакокинетическим критериям, изложенным выше для идеальной таблетки парацетамола длительного высвобождения. Фармакокинетический анализ продемонстрировал, что С_тах была значительно ниже для препарата В (среднее значение 10,1 мкг/мл) по сравнению с продуктом сравнения немедленного высвобождения (среднее значение 18,7 мкг/мл) (в состоянии голодания). Кроме того, терапевтические концентрации в сыворотке были быстро достигнуты и средние уровни в сыворотке 3 мкг поддерживались вплоть до 7,4 ч после дозировки по сравнению только с 5,3 ч после дозировки для 500 мг таблетки парацетамола немедленного высвобождения. Эти две формулы были биологически эквивалентны в отношении ППК, что указывало на то, что степень всасывания была такой же для препарата В, как для общепринятого парацетамола немедленного высвобождения.

Эти полезные свойства препарата В являются особенно удивительными при сравнении с концентрациями в плазме, описанными в примере 1 ЕР-А-305051, что позволяет предположить, что С_тах ранее описанного препарата парацетамола длительного высвобождения является такой же высокой, как и та, что наблюдают для препарата немедленного высвобождения.

Пример 3. В данном примере приведено сравнение свойств имеющегося в продаже препарата в форме таблетки 500 мг парацетамола немедленного высвобождения с другой двухслойной таблеткой длительного высвобождения (препарат Г), имеющего профиль растворения ίη νίίτο, находящийся в пределах объема настоящего изобретения.

Эта двухслойная таблетка препарата Г была, по существу, подобна препарату В, но содержала суммарно 665 мг парацетамола и имела несколько отличное отношение парацетамола длительного высвобождения к парацетамолу немедленного высвобождения (% мас./мас. ДВ:НВ АРАР составлял 69:31).

Профиль высвобождения тестируемого препарата Г характеризовали, используя аппарат И8Р типа III (возвратно-поступательно движущийся барабан), как описано здесь выше, и обнаружили, что он имеет следующую скорость растворения, как подробно представлено в табл. 3.

Таблица 3. Профиль растворения для препарата В

Время (минуты)	Результаты высвобождения ίη νιΐτο (% высвобождаемого парацетамола)
15	40,8%
60	65,0%
120	90,2%
180	101,8%

Препарат Г оценивали в следующем биологическом исследовании, в которое было вовлечено 27 субъектов. Это исследование представляло собой перекрестное исследование открытой многократной дозировки у здоровых субъектов. Было две группы исследования, каждая из которых составляла двое суток дозировки со взятием крови через 24 ч на вторые сутки. Эти группы исследования разделяли 48 ч.

Две схемы лечения исследования были следующими:

двухслойные таблетки длительного высвобождения (ДВ) препарата Г, каждая из которых содержала 665 мг, даваемые три раза в сутки (каждые 8 ч);

500 мг таблетки парацетамола немедленного высвобождения (НВ), даваемые четыре раза в сутки (каждые 6 ч).

- 7 006103

Фармакокинетический анализ проводили в течение периода 24-48 ч после начала режима дозировки. Результаты показали, что две схемы лечения были биологически эквивалентными в отношении ППК24-48, и препарат ДВ обеспечивал более низкую С_тах, более высокую С_т111 и существенно более низкий индекс флуктуации (ИФ) по сравнению с препаратом немедленного высвобождения. Значения для ИФ составляли 0,957 для таблетки ДВ и 1,388 для таблетки парацетамола немедленного высвобождения. Разность была высоко значимой (Р < 0,001). Средние концентрации парацетамола в плазме по времени

Существенно низкий ИФ для ДВ продукта является удивительным, учитывая предшествующие сообщения о биологическом исследовании стабильного состояния, проведенном с 650 мг двухслойной таблеткой (Ту1епо1 Бх1епбеб КеНе1), которое показало, что ДВ продукт имел в числовом отношении более высокий ИФ (1,49) по сравнению с 500 мг таблеткой сравнения НВ (1,44), как проиллюстрировано на фиг. 4. Кроме того, уровни парацетамола в плазме поддерживались существенно выше 3 мкг/мл в течение всего периода исследования, что является противоположным исследованию стабильного состояния, о котором сообщали для Ту1епо1® Бх1епбеб КейеГ.

Низкое число ИФ<1, обнаруженное для препарата Г, является особенно полезным для препарата длительного высвобождения, поскольку оно указывает на снижение вариабельности концентрации в плазме, предполагая намного более безопасный и более надежный продукт.

Пример 4. В данном примере проведено сравнение клинических свойств имеющегося в продаже парацетамола 500 мг немедленного высвобождения (НВ) с двухслойной таблеткой длительного высвобождения (ДВ) препарата Г.

Данное исследование представляло собой многоцентровое исследование эффективности, однократной дозировки, двойное слепое, с двойным плацебо, с двумя параллельными группами, в которое было вовлечено 510 пациентов с послеоперационной зубной болью после удаления третьего моляра под общей

- 8 006103 анестезией для сравнения эффективности 2-таблеточной дозы либо таблетки длительного высвобождения, содержащей 665 мг парацетамола на таблетку (252 пациента), или двухтаблеточной дозы имеющейся в продаже таблетки, содержащей 500 мг парацетамола немедленного высвобождения на таблетку (258 пациентов).

Рандомизировали пациентов, которые получали одну из двух этих схем лечения после операции, когда послеоперационная зубная боль достигала средней/тяжелой интенсивности, определенной записью 30 мм на шкале визуальных аналогов. Пациенты оставались в клинике в течение 4 ч после получения исследуемого лекарства, и проводились полные оценки боли на интервалах вплоть до 4 ч, и включая 4 ч, когда делали глобальную оценку ослабления боли. Пациентов выписывали из клиники и продолжали полные оценки боли на дому в течение 4 ч. Если дополнительную анальгезию принимали в течение 8часового периода оценки (повторное введение лекарства), пациента считали завершившим исследование.

Параметры, измеренные во время исследования, были следующими:

Первичный параметр

Полное стихание боли: измеряли по 5-бальной вербальной шкале (плохо, неплохо, хорошо, очень хорошо и отлично) через 4 ч после лечения.

Вторичные параметры

Другие оценки боли проводили через 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 ч после лечения (см. ниже). Эти результаты предоставили информацию по ослаблению боли и интенсивности боли с течением времени. Кроме того, измеряли время до повторного введения лекарства.

Ослабление боли: основано на 5-бальной визуальной оценочной шкале [нет ослабления (0), малое ослабление (1), некоторое ослабление (3), большое ослабление (4), полное стихание (5)]. Проводили следующие вычисления: пик ослабления боли, время до пика ослабления боли и полное стихание боли (через 1, 4, 6 и 8 ч).

Разность интенсивности боли: основана на 4-бальной визуальной оценочной шкале [нет (0), слабая (1), средняя (2) и тяжелая (3)]. Вычисляли отличия от базового уровня. Проводили следующие вычисления: разность пиковой интенсивности боли, разность времени до пиковой интенсивности боли и суммарные разности интенсивности боли (через 4, 6 и 8 ч).

Разность интенсивности болевого аналога: основана на визуальной аналоговой шкале от 0 (отсутствие боли) до 100 (непереносимая боль). Суммарные разности болевого аналога (от базового уровня) вычисляли через 4, 6 и 8 ч.

Результаты

На основании глобальной оценки пациентов через 4 ч было показано, что продукт длительного высвобождения является эквивалентным или лучшим, чем продукт немедленного высвобождения. Успешный ответ определяли как «очень хорошую» или «отличную» оценку: 88 из 252 (35,1%) пациентов, которых лечили ДВ препаратом парацетамола, давали успешный ответ по сравнению с 71 из 258 (27,7%) пациентами, которых лечили стандартным парацетамолом НВ. Эквивалентность вычисляли на основании 90% доверительного интервала разности лечения (7,3% в пользу парацетамола ДВ) между двумя препаратами.

Между парацетамолом ДВ и стандартным парацетамолом НВ не было значительной разности как в развитии анальгезии (время до пика ослабления боли, разность времени до пика интенсивности боли, полное стихание боли через 1 ч после лечения), так и в пиковом аналгетическом эффекте (пик ослабления боли, разность пика интенсивности боли). Однако таблетка ДВ была значительно более эффективной, чем стандартный парацетамол НВ, для суммарной разности интенсивности болевого аналога через 6 ч (р = 0,0344) и через 8 ч (р = 0,0500). Кроме того, среднее время до повторного введения лекарства для парацетамола ДВ было более длительным (245 мин) по сравнению со стандартным парацетамолом НВ (190 мин). Хотя это не было статистически значимым, на основании разделения двух кривых на графике Кар1ап-Ме1ег понятно, что меньшая доля пациентов, которых лечили парацетамолом ДВ, повторно вводила лекарство примерно между 3 и 6 ч по сравнению со стандартным парацетамолом НВ.

Эти результаты указывают на то, что таблетка ДВ дает быструю анальгезию, которая поддерживается в течение вплоть до 8 ч после дозировки, и таблетка ДВ имеет большую продолжительность действия, чем НВ парацетамол.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Лекарственная форма, имеющая фазу немедленного высвобождения и фазу длительного высвобождения парацетамола, причем указанная форма содержит от 600 до 700 мг парацетамола на стандартную дозу и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она имеет профиль растворения парацетамола ίη νίίτο (как определено с помощью аппарата И8Р типа III, возвратно-поступательно движущийся барабан с 250 мл 0,1 М НС1 при 37°С при скорости цикла 15 тактов/мин) со следующими условиями:

от 30 до 48% высвобождается через 15 мин, от 56 до 75% высвобождается через 60 мин,

- 9 006103 > 85% высвобождается через 180 мин.
2. Лекарственная форма по п.1, в которой парацетамол присутствует в количестве от 630 до 680 мг на стандартную дозу.
3. Лекарственная форма по п.1 или 2, в которой стандартная доза представляет собой таблетку или капсулу.
4. Лекарственная форма по п.3, которая представляет собой двухслойную таблетку, имеющую фазу длительного высвобождения в одном слое и фазу немедленного высвобождения в другом слое.
5. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, в которой фаза длительного высвобождения содержит полимер, образующий матрицу, для обеспечения длительного высвобождения парацетамола.
6. Лекарственная форма по п.5, в которой полимер, образующий матрицу, присутствует в количестве от 0,5 до 10% мас./мас. фазы длительного высвобождения.
7. Лекарственная форма по любому из пп.1-6, в которой фаза длительного высвобождения содержит от 55 до 90% мас./мас. суммарного парацетамола, а фаза немедленного высвобождения содержит от 10 до 45% мас./мас. суммарного парацетамола.