KR940000100B1 - 메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법 - Google Patents

메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법
제1도는 시험관 내에서 메토프롤롤의 시간당 방출을 (%h)을 나타낸 그래프임.
제2도는 단일 투여량 투여 후 메토프롤롤의 평균(n=10) 혈장 농도를 나타낸 그래프임(투여량 : 메토프롤롤 숙시네이트 190mg은 메토프롤롤 타르트레이트 200mg에 상당함).
제3도는 1일 1회 투여한 후 제5일에 운동 심박도의 평균 ±SEM(n=12) 감소를 나타낸 그래프임(투여량 : 메토프롤롤 숙시네이트 95mg은 메토프롤롤 타르트레이트 100mg에 상당함).
본 발명은 메토프롤롤(metoprolol)을 서서히 방출시키는 신규 제제, 이 제제의 제조방법 및 이 신규 제제를 사용하는 심장 혈관 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식의 메토프롤롤은 예를들면 독일특허 공개 제2106209호에 기재되어 있다. β-아드레노리셉터 길항제인 이 약물은 염(예 : 타르타르산염)으로서 적합하게 사용되어 왔었다.
메토프롤롤은 심장의 아드레날린 자극을 차단해서 심장 조직의 산소 요구량을 감소시킨다. 이것은 협심증에 있어서 메토프롤롤의 유리한 효과와 심근 경색증에 있어서의 심장 보호 작용을 명백하게 설명해 준다. 이외에, 메토프롤롤은 혈류에 대한 말초 저항의 조절에 대해서도 작용하므로, 다수의 동맥 고혈압 환자의 혈압을 정상화시킨다.
심장 혈관 질환을 앓고 있는 환자에게 있어서는 투여된 약물의 혈중에서 일정한 농도를 갖는 것이 유리하다. 그리하여, 약물이 장기간에 걸쳐 지속적으로 방출되는 것이 바람직하다. 가장 일반적인 치료법에 의하면, 환자는 신속히 용해하는 정제 1개를 1일 2회씩 복용하도록 지시를 받는다. 이와 같이 복용하면, 약물의 농도는 하루 동안에 높은 피크치와 트러프(trough)치를 가지면서 변하게 된다. 1일 1회 복용하는 경우, 메토프롤롤은 불용성 매트릭스형의 서방형 정제(예, Durules
Figure kpo00002
)에 혼입시켜 왔다. 그러나, 매트릭스 정제의 경우에 약물 방출은 투여 후 몇 시간 이내에 투여량의 약 50%가 방출되므로 만족스럽지 못하다. 그리하여 유효 성분이 약 20-24시간 동안 더욱 일정하게 서서히 방출되어서, 전투여 기간에 걸쳐서 더 균일한 혈중 농도 및 효과 프로필이 얻어지는 제제를 얻기 위한 방법을 발견하고자 하는 요구가 있어 왔다.
Oros
Figure kpo00003
로 명명되는 약물 전달 시스템은 예를들면 메토프롤롤의 1일 1회 복용에 있어서, 지속적인 방출을 얻기 위해 사용될 수 있다. 이 시스템은 미합중국 특허 제4,036,227호 및 테우베스 에프(Theeuwes F)등의 “British Journal of Clinical Pharmacology”(1985년), 제19호, 제695-765페이지에 기재되어 있다. Oros
Figure kpo00004
는 주로 약물이 1개의 작은 구멍이 뚫린 반투과성 막으로 둘러싸여서 된 삼투적으로 활성인 코어된 단일 단위 시스템이다. 막을 통해 일정한 삼투압이 유지되는 한, 이 시스템으로부터 약물의 방출은 일정하게 유지된다. 약물의 총함량의 50-60%가 일정한 속도로 방출된다.
스웨덴 특허 출원 제8400085호에는 예를들면 메토프롤롤을 함유하고 결장 근처에서 유효 화합물이 서서히 방출하는 장용피(腸溶皮) 제제가 기재되어 있다. 이 제제는 본 발명에 의한 제제와는 달리, 메토프롤롤을 pH와 무관하게 일정하고 느리게 방출하지는 못한다.
다수의 더 작은 단위들로 된 데포제(depot)는 예를들면 유럽 특허 제13263호에 공지되어 있다. 이 특허에는 유효 화합물로 도포된 약물학적으로 중요하지 않은 코어가 기재되어 있다. 이 코어는 가용성 물질(예, 락토오스)로 되어 있다.
각 단위가 조절된 속도로 약물을 방출하는 다수의 작은 단위들로 되는 데포제는 예를들면 매트릭스 정제 또는 피복 정제와 같이 약물 방출이 조절된 1개의 단일 단위로 된 데포제보다 유리하다. 예를들면, 사용된 입자들이 1-2mm보다 작은 경우, 위장으로부터 단위들을 재현성 있게 비울 수 있다.[보겐토프트(Bogentoft C.)외 공저, 「장용피 제형으로부터 아세틸살리실산의 흡수에 대한 식품의 영향,」, “Europ J Clin Pharmacol” 1978년, 제14호, 제351-355 페이지 참조]. 위장관에서 넓은 면적에 걸친 분포는 보다 재현성 있는 총통과 시간을 제공하며, 흡수에 유리하다. [에드가(Edgar B.), 보겐토프트(Bogentoft C.) 및 라케르스트룀(Lagerstrom P. O.)의 「혈장 및 요중에서 살리실산 및 그의 대사물의 정상 상태 농도의 모니터에 의한 2개의 장용피 아세틸살리실산 제제의 비교」 “Biopharmaceutics & Drug Disposition”. 1984년 제5호, 제251-260 페이지 참조]. 그 밖에, 복용 약물이 장관에서 전개될 경우 다수의 단위로 된 제제가 1개의 단일 약물 단위보다 적합한다. 소화관의 협착으로 인한 국부 자극 및 수 회에 걸친 복용 약물의 축적 위험도 또한 상당히 낮다.
다수의 단위들로 된 제제의 또 다른 잇점은 이 제제가 동일한 흡수 특성을 갖는 더 작은 부분으로 분할될 수 있다는 점이다. 이것은 제형의 크기를 선택하는데 있어서 더욱 큰 융통성을 얻을 수 있다.
본 발명은 유효 성분으로서 메토프롤롤을 함유하며 적어도 15시간 동안 약물을 지속적으로 방출하는 제제에 관한 것이다. 가용성 주성분으로서 메토프롤롤을 함유하는 다수의 작고 압착된 입자를 양성자 전이기가 없는 셀룰로오스 유도체를 함유하는 중합체 막으로 피복시킴으로써, 실질적으로 pH와 무관하게 16-24시간 동안 메토프롤롤로 조절된 속도로 방출하는 적당한 제형의 제조를 가능케한다.
메토프롤롤을 함유하는 작은 입자들인, 비드(beads)의 입도는 0.25-2mm, 바람직하기로는 0.35-1.0mm이다.
비드는 메토프롤롤만을 함유하거나, 또는 메토프롤롤로 도포된 불용성 코어로 될 수 있다. 비드는 극히 다량의 메토프롤롤, 바람직하기로는 비드의 가용성 부분의 95-100w/w%의 메토프롤롤을 함유할 수 있다. 불용성 코어의 입도는 0.1-1.0mm, 바람직하기로는 0.15-0.3mm이다. 본 발명에 의한 불용성 코어의 예는 이산화실리콘 및 미립자 유리들이다.
본 발명에 의한 비드는 조밀한 구조인데, 이것은 공극(孔隙)이 15% 미만이라는 것을 의미한다.
제1도에서 볼 수 있는 바와같이, 본 발명의 신규 제제는 메토프롤롤의 적어도 75%가 20시간 이내에 방출되며, 메토프롤롤 투여량의 적어도 50%가 3-7w/w%/h의 속도로 방출되는 것을 특징으로 한다.
이 제제에서 사용되는 메토프롤롤은 라세미형, 또는 에탄티오머중의 하나, 즉 S-이성질체일 수 있다. (S-이성질체의 농도는 R-이성질체에 대하여 95%이상이어야 좋다.)
메토프롤롤의 적당한 가용성염의 용해도는 25℃의 물중에서 600mg/ml 미만, 바람직하기로는 25℃의 물중에서 30-600mg/ml이다. 적당한 염의 예로서는 유기 카르복실산으로부터 형성된 염, 바람직하기로는 저분자량의 유기 카르복실산으로부터 형성된 염을 들 수 있다. 특히, 라세미형 메토프롤롤 숙시네이트, 푸마레이트 또는 벤조에이트, 그리고 메토프롤롤의 S-에난티오머의 벤조에이트 또는 소르베이트가 좋다.
극히 가용성인 염, 예를들면 타르타르산염과, 염산염은 본 발명에 덜 적합하다.
적당한 중합체 물질의 예로서는 에틸 셀룰로오스, 또는 에틸 셀를로오스와 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, Eudragit
Figure kpo00005
RL 또는 Eudragit
Figure kpo00006
RS의 혼합물을 들 수 있다.
에틸 셀룰로오스는 점도가 상이한 여러 가지를 이용할 수 있다. 본 발명에서는 점도가 10-50cps 사이인 에틸 셀룰로오스를 사용하는 것이 적합하지만, 또한 다른 유형의 에틸 셀룰로오스도 사용할 수 있다.
Eudragit
Figure kpo00007
는 룀 파르마사(
Figure kpo00008
Pharma)에 의해 제조되는 것으로서, 아크릴계 수지를 기재로 하는 다수의 피막 물질에 대한 상품명이다. Eudragit RL 및 RS는 사급 암모늄기의 함량이 낮은 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르로부터 합성한 공중합체이다. 이들 암모늄기와 나머지 중성(메트)아크릴산 에스테르의 몰비가 Eudragit RL에 있어서는 1 : 20이고, Eudragit RS에 있어서는 1 : 40인데, 상이한 투과성을 나타낸다.
가소제 및/또는 안료는, 층의 기술적 특성을 개선하거나 또는 피복물의 투과성을 변화시키기 위해서 중합체 층에 첨가될 수 있다. 적합한 가소제의 예로서 시트르산 에스테르, 아세틸화 모노글리세리드 및 글리세린트리아세테이트를 들 수 있으며, 특히 아세틸트리부틸시트레이트가 적합하다.
중합체막은 1개 이상의 중합체로 만들어지며, pH 1.0-8.0 범위 이내에서 실질적으로 pH에 무관한 투과성을 갖는 막을 제공한다.
본 발명에 의한 메토프롤롤의 피복 비드는 각각 예정된 속도로 방출하는, 각걔의 서방형 단위를 형성한다. 그러므로, 본 발명에 의한 피복 비드들은 다양한 형태의 제제로 제제화해서 투여시키는 것을 가능케한다. 이들은 에를들면 경질 젤라틴 캡슐 또는 새쉐이(sachet)에 넣거나, 또는 정제로 타정시킬 수 있으며, 이와 이 다양한 제형으로 제제화하더라도 여전히 목적하는 혈장 농도 프로필과 유효 지속 시간을 갖는다.
메토프롤롤의 소형의 피복 입자를 정제로 만들 경우, 이들은 첨가제, 예를들면 Avicel
Figure kpo00009
과 같은 미세 결정성 셀룰로오스와 혼합시키며, 이와 같은 첨가제는 타정 특성을 개선하고, 비드를 방출시키도록 정제의 붕해를 촉진시킨다.
본 발명은 1일 1회 투여하더라도 다음 투여시까 전기간 동안 혈중에서 여전히 거의 일정한 약물 농도를 유지시키는 약물 제형의 제조를 가능케 한다.
서방형 제제의 방법은 본 발명의 하나의 특징이다. 먼저 메토프롤롤을 함유하는 비드를 형성한 후, 얻어진 비드를 실시예에 기재한 중합체층으로 피복시킨다. 중합체 혼합물을 에탄올, 이소프로필 알코올 및/또는 염화 메틸렌과 같은 유기 용매 중에서 용해시킨다. 분무는 피복 팬으로 행할 수도 있으나 유동상(流動床)내에서 행하는 것이 좋다. 또한, 에틸 셀룰로오스는 수성분산액(라텍스)을 사용하여 도포시킬 수도 있다.
본 발명에 의한 제제는 특히 심장혈관 질환의 치료에 유리하며, 이러한 증상을 치료하는 방법도 본 발명의 또 다른 특징이다.
본 발명을 하기 실시예에 상세하게 기재한다.
실시예 1
메토프롤롤 푸마레이트 1440g
염화메틸렌 9618g
95% 에탄올 3888g
SiO2(입도 : 0.15-0.25 mm 375g
중합체층
에틸 셀룰로오스(점도 : 10 cps) 265.6g
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 58.4g
아세틸트리부틸시트레이트 36.0g
염화메틸렌 6141 g
이소프로필 알코올 1544 g
메토프롤롤 푸마레이트를 95% 에탄올 중에 용해시키고, 이 용액을 유동상 조립기 중에서 이산화규소 코어상에 분무하였다. 이와 같이하여 형성된 비드(과립)(분획물의 입도 : 0.4-0.63mm) 400g에, 염화메틸렌 및 이소프로필 알코올 중에 용해시킨 에틸 셀룰로오스(점도 : 10 cps), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 아세틸트리부틸시트레이트의 용액을 분무함으로써 중합체층으로 도포하였다. 이어서, 피복된 비드를 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
실시예 2
메토프롤롤 숙시네이트 1440g
염화메틸렌 9618g
95% 에탄올 3888g
SiO2(입도 : 0.15-0.25 mm) 375g
중합체층
에틸 셀룰로오스(점도 : 50 cps) 168.1g
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 36.9g
아세틸트리부틸시트레이트 22.8g
염화메틸렌 4167 g
이소프로필 알코올 815 g
정제 첨가제
미세 결정성 셀룰로오스 470.3g
옥수수 전분 117.6g
감자 전분 10.6g
정제수 342.2g
마그네슘 스테아레이트 1.2g
실시예 1에 기재한 방법에 의하여, 메토프롤롤 푸마레이트를 이산화규소 코어에 분무하였다. 이와 같이하여 형성된 과립 400g을 에틸 셀룰로오스(점도 : 50 cps), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 아세틸트리부틸시트레이트를 함유하는 중합체 막으로 피복시켰다. 또한, 유성형 혼합기(planetary mixer) 중에서, 미세 결정성 셀룰로오스와 옥수수 전분으로 된 건조 혼합물을 감자 전분 수용액으로 습식 조립시켜서 정제 형태의 덩어리를 제조하였다. 최종적으로, 유효 성분 과립과 첨가제 과립을 동량(600g)씩 사용하고, 이것을 0.15% Mg-스테아레이트와 혼합하고 타정하여 정제를 얻었다.
실시예 3
이 실시예에서는 피복되지 않은 비드가 압착 구형 과립 형태의 메토프롤롤 숙시네이트(분획물의 평균 입도 : 042mm) 100%로 이루어진다.
입도가 0.63mm 미만인 입자로 이루어진 상기 메토프롤롤 숙시네이트 과립 400g을 다음과 같은 성분으로 이루어진 중합체층으로 피복시켰다. 얻어진 비드를 상기한 바와 같이 제제화하였다.
Figure kpo00010
에틸 셀룰로오스(점도 : 1023cps) 177.1g
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 38.9g
아세틸트리부틸시트레이트 24.0g
염화메틸렌 4094 g
이소프로필 알코올 1029 g
실시예 4
메토프롤롤 숙시네이트 1440g
염화메틸렌 9618g
95% 에탄올 3888g
SiO2(입도 : 0.15-0.25 mm) 375g
Figure kpo00011
에틸 셀룰로오스N-10 166.2g
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 39.0g
아세틸트리부틸시트레이트 22.8g
염화메틸렌 3889 g
이소프로필 알코올 978 g
Figure kpo00012
미세 결정성 셀룰로오스 429.3g
옥수수 전분 67.1g
락토오스 분말 40.3g
폴리비돈 55.5g
정제수 314.7g
마그네슘 스테아레이트 1.2g
Figure kpo00013
(12,500 정체)
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 159.6g
폴리에틸렌 글리콜 6000 39.9g
이산화티탄 색소 39.9g
정제수 1356 g
특급 파라핀 1.6g
상시 실시예 1 및 실시예 2의 방법에 따라 메토프롤롤을 이산화규소 코어에 분무하였다. 이와 같이 하여 얻어진 비드(분획물의 입도 : 0.4-0.63mm) 400g을 상기 중합체 혼합물로 피복시켰다. 얻어진 메토프롤롤 숙시네이트 피복 비드를 첨가제와 동량으로 혼합하고, 0.1% Mg-스테아레이트를 첨가하여 얻은 건조 혼합물을 타정하에 정제를 얻었다. 최종적으로, 정체를 피복 팬에서 상기의 정체 피복제로 피복시켰다.
실시예 5
이 실시예에서는 피복되지 않은 비드가 압착 구형 과립 형태의 S-에탄티오머 메토프롤롤 소르베이트(분획물의 입도 : 0.4-0.63mm) 100%로 이루어진다.
입도가 0.63mm 미만인 입자로 이루어진 상기 메토프롤롤 소르베이트 과립 40g을 0.75-1.0mm인 입자로 이루어진 논파레일 과립 360g과 함께 다음과 같은 성분으로 이루어진 중합체층으로 피복시켰다. 얻어진 비드를 전술한 바와같이 제제화하였다.
Figure kpo00014
에틸 셀룰로오스(점도 : 10 cps) 51.7g
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 11.3g
아세틸트리부틸 시트레이트 7.0g
염화메틸렌 2294 g
이소프로필 알코올 300 g
실시예 4에 의하여 제조한 메토프롤롤 숙시네이트 190mg을 함유하는 서방형 제제의 단일 투여량 투여 후의 메토프롤롤의 혈장 농도 및 메토프롤롤 타르트레이트 200mg을 함유하는 Durules
Figure kpo00015
의 단일 투여량 투여 후의 메토프롤롤의 혈장 농도를 제2도에 나타냈다. 메토프롤롤 숙시네이트 190mg은 메토프롤롤 타르트레이트 200mg에 상당한다. 이 비교는 10개의 피검체 중에서 행했다. 각각의 점은 10개의 피검체로부터 얻은 혈장 농도의 평균치이다. 이 도면에 나타난 바와같이, 본 발명에 의한 제제는 20시간 이상 동안 거의 일정한 메토프롤롤 농도를 나타낸 반면에, 불용성 매트릭스 제제는 투여 후 처음 몇 시간 동안에 불필요하게 높은 혈장 농도를 나타냈다.
12개의 피검체에 메토프롤롤 타르트레이트 100mg을 함유하는 종래의 정제를 1일 1회 투여하고, 투여 후 제5일에 운동 심박도의 감소를 측정하고, 메토프롤롤 숙시네이트 95mg(메토프롤롤 타르트레이트 100mg에 상당함)을 함유하는 본 발명의 실시예 4에 의한 서방형 제제를 투여한 후 제5일에 운동 심박도의 감소 정도와 비교하였다. 심박도의 감소를 제3도에 나타냈다. 이 도면에서 알 수 있는 바와같이, 본 발명에 의한 제제는 24시간 동안 균일한 약리 효과를 제공한다.
본 발명을 행하는 가장 좋은 방식은 상기 실시예 4에 기재한 방법에 의하는 것이고 생각된다.
표1은 시험관 내에서 실시예 1-4에 의한 조성물로부터 메토프롤롤의 방출을 설명한 것이다. 이 표에 나타난 바와같이, 메토프롤롤 투여량의 적어도 50%는 3-7w/w%/h의 속도로 방출된다.
[표 1]
Figure kpo00016

Claims (21)

  1. 가용성 주성분으로서 메토프롤롤의 염을 함유하는 비드를 양성자 전이기가 없는 셀룰로오스 유도체를 함유하는 중합체 막으로 피복시켜서 메토프롤롤 투여량의 75% 이상이 pH 1-8 사이에서 pH와 관계 없이 20시간 이내에 방출되도록 한 것을 특징으로 하는 메토프롤롤의 염을 함유하는 서방형 제제의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 비드의 입도가 0.25-2mm인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 비드의 입도가 0.35-1.0mm인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 가용성 주성분으로서 메토프롤롤의 염을 함유하는 비드에 셀룰로오스의 유도체를 함유하는 막 형성 용액을 분무하여 피복시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 메토프롤롤의 투여량의 50% 이상이 3-7w/w%/h의 속도로 방출되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 메토프롤롤의 염이 25℃의 물 중에서 600mg/ml 미만의 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 메토프롤롤의 염이 25℃의 물 중에서 30-600mg/ml의 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 메토프롤롤의 염이 유기 카르복실산으로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 메토프롤롤의 염이 라세미 메토프롤롤의 숙시네이트 또는 푸마레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 메토프롤롤의 염이 메토프롤롤의 S-에난티오머의 벤조에이트 또는 소르베이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 피복되지 않은 비드의 95w/w% 이상이 메토프롤롤로 되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 피복되지 않은 비드가 불용성 코어상에 도포된 메토프롤롤의 염으로 되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 불용성 코어의 입도가 0.1-1.0mm인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 불용성 코어의 입도가 0.15-0.3mm인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 불용성 코어의 입도가 0.15-0.3mm이고, 이 불용성 코어를 메토프롤롤의 염으로 도포하여 입도가 0.35-1.0mm인 비드를 얻고, 이 비드들을 중합체 막으로 피복시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 입도가 0.35-1.0mm인 피복되지 않은 비드가 메토프롤롤의 염 그 자체로 되고, 이 비드를 중합체막으로 피복시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 중합체 막이 에틸 셀룰로오스를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 중합체 막이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 에틸 셀룰로오스를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 서방형 제제가 심장혈관 질환의 치료 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 피복된 비드를 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 서방형 제제를 함유하는 캡슐제의 제조 방법.
  21. 피복된 비드를 약물학적 첨가제와 혼합하여 위장액과 접촉시 일차로 형성된 각개 피복 비드들로 붕해되는 정제로 타정시키는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 서방형 제제를 함유하는 캡슐제의 제조 방법.
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