JPS6322556A - 新規な光学活性カルボン酸誘導体ｌ−リジン塩及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、たとえば狭心症又は本態性高血圧症の治療薬
として公知の医薬化合物である後記式（■）で表わされ
る塩酸ジルチアゼムの合成中間体として有用な従来公知
文献未記載のｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
−プロピオン酸Ｌ　　ＩＪジン塩及びその製法に関する
。本発明はまた、この新規な光学活性カルボン酸誘導体
塩を利用する式（Ｖｌ）医薬化合物の製法にも関する。

更に詳しくは、本発明は下記式（Ｉ） 但し式中、＊Ｃは光学分割された分子の炭素原子を示す
、 で表わされるｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノフェニルチオ’）−３−（４−メトキシフェニル
）−プロピオン酸とＬ−リジンとの塩に関する。

本発明はまた、下記式（＋１） で表ワされるｄｉ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル
）−プロピオン酸とＬ−リジン又は該プロピオン酸の金
属塩と該Ｌ−リジンの酸塩とを反応させて相幽する塩を
形成し、形成された二種の光学活性体塩相互間の溶媒に
対する溶解度の差を利用して、その難溶性塩を分取する
ことを特徴トスる上記ｄ−スレオー２−ヒドロキシ−３
−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸し−リジン塩の製法にも関する
。

下記式（Ｖｌ） で表わされる公知化合物ｄ−３−アセトキシ−シス−２
，３−ジヒドロ−５−（：２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩は１塩酸ジルチア
ゼム”とも呼称される公知医薬化合物であって、労作性
狭心症、陳旧性心筋梗塞における狭心症の改善、及び本
態性高血圧症の治療薬として有用な公知化合物である〔
新開発医薬品便覧、第３版、５４３頁、１９８３年〕。

上記のような治療薬として有用な６体である塩酸ジルチ
アゼムの製造に際して、その合成中間体である前記式（
＋１）で表わされる公知化合物ｄｉミースレオ−２−ヒ
ドロキシ３−（２−アミノフエニｋｆ；ｔ）−３−（４
−／’　トキシフェニル）−プロピオン酸を光学分割し
て、６体である塩酸ジ、ルチアゼムの製造に有用なｄ−
スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸を
製造スる提案が知られている。

このような提案として、特開昭５９−２３１０６５号に
は光学活性α−フェニルエチルアミンを光学分割試薬と
して使用する方法が開示されてδ・シ、又他の提案とし
て、特開昭６１−６９７５６号にはｌ−１，２−ジフェ
ニルエチルアミンヲ光学分割試薬として使用する方法が
開示されている。

しかしながら、これら従来提案における光学分割試薬は
いずれも高価且つ入手困難な不利益があり、とくに工業
的実施における利用には不向きである難点がある。

本発明者等は、このような難点を克服できる技術を開発
すべく研究を行ってきた。

その結果、意外なことＫも、極めて安価且つ入手容易な
ｒ、−４１ジンもしくはその酸塩たとえば塩酸Ｌ−リジ
ンが、式（Ｉ）ｄｉ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（
２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）−プロピオン酸モジくはその金属塩と容易に反応し
て、二種の光学活性体塩を形成し且つ必要なｄ−スレオ
−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−
３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸とＬ　−
リジンとの溶媒難溶性の塩を効果的に形成し、−方、■
一体の塩は溶媒に溶解した状態で溶存し、斯して、例え
ば約９５％にも達する高収率で、前記式（Ｉ）　ｄ−ス
レオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ
）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸とＬ
−リジンとの従来公知文献未記載の塩を、工業的に有利
に分取できることを発見した。

従って、本発明の目的は、たとえば公知医薬化合物塩酸
ジルチアゼムの合成中間体として有用な、従来公知文献
未記載のｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プ
ロピオン酸し−リジン塩を提供するにある。

本発明の他の目的は、上記塩の製法を提供するにある。

本発明の上記目的及び更忙多くの他の目的ならびに利点
は以下の記載から一層明らかとなるであろう。

本発明の前記式（Ｉ）　ｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−
３−（２−７ミノフエニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）−プロピオン酸とＬ−リジンとの新規塩化合
物は、前記式（！りで表わされるｄｌ−スレオ−２−ヒ
ドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４
−メトキシフェニル）−プロピオン酸とＬ−リジン又は
該プロピオン酸の金属塩と該Ｌ−リジンの酸塩とを反応
させて相当する塩を形成し、形成された二種の光学活性
体塩相互間の溶媒に対する溶解度の差を利用して、その
難溶性塩を分取することによシ得ることができる。

式（Ｉ）　ｄ　１一体もしくはその金属塩とＬ−リジン
もしくはその酸塩との反応は、適当な分割溶媒中で両成
分を接触させることによシ行なうことができる。このよ
うな分割溶媒の例としては、メタノール、エタノール、
イソプロパツールなどの如き低級アルコール類と水の混
合溶媒、アセトンと水の混合溶媒などの水性有機溶媒を
例示することができる。分割溶媒の使用量は適宜に選択
変更できるが、式（ｌｌ）ｄｉ一体に対してたとえば約
２〜約５容量倍の如き使用量を例示することができる。

また、Ｌ−リジンの使用量としては、式（Ｉ１）　ｄ　
１一体に対してほぼ尚量、たとえば約１〜約１．２当量
程度での使用を好ましく例示できる。

式（ｎ）ｄｉ一体もしくはその金属塩とＬ　　ＩＪリジ
ンしくはその酸塩との反応は加熱条件下に行なうのがよ
く、反応によシ形成される二種の光学活性体塩は、これ
ら二種のジアステレオマー相互間の溶媒に対する溶解度
の差を利用して、たとえば系を放冷もしくは冷却してそ
の難溶性塩を晶出させ、該難溶性塩を分取することによ
シ、ｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
オン酸し−リジン塩を得ることができる。

この際、加熱条件は式（ｆｉ）　ｄ　１一体もしくはそ
の金属塩及びＬ−リジンもしくはその酸塩が分割溶媒に
溶解し得る適当な温度条件でよいが、通常、還流条件下
での反応が好ましく採用できる。又、反応は式（ＩＩ）
　ｄ　１一体の金属塩たとえばナトリウム塩とＬ−リジ
ンの酸塩たとえば塩酸Ｌ−リジンの形で行なうのが好ま
しい。

上述のようにして、式（ｉ）ｄｉ　一体とＬ−リジン又
は式（Ｉ１）　ｄ　ｌ一体の金属塩とＬ−リジンの酸塩
とを反応させて相当する塩を形成し、形成された二種の
光学活性体塩相互間の溶媒に対する溶解度の差を利用し
て、その難溶性塩を分取して得ることのｆきるｄ−スレ
オ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸し−リ
ジン塩は、所望により、たとえば含水低級アルコールを
用いて再結晶して光学純度をさらに高めることができる
。

本発明のｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノフェニルチオ）−３−（４−メトキジフェニル）−プ
ロピオン酸し−リジン塩は、これを水に溶解した後、た
とえば１０％塩酸を加えて、系のｐＨを約２．５〜約３
．５に調節し、析出した結晶を炉取することによシ、式
（Ｉ）の遊離の酸の形に容易に転化することができる。

又、原料の式（ＩＩ）ｄｌ一体は公知化合物であって、
たとえば、特公昭４５−９３８３号に記載されている製
法を利用して製造することができる。

式（Ｉ）化合物の本発明Ｌ−リジン塩から公知式（ＶＩ
）医薬化合物製造の一態様を例示すると、下記工程図で
示される製法を挙げることができる。

（Ｉ）のＬ−リジン塩 上記工程図において式（Ｉ）化合物から式（Ｉ）化合物
を得るには、たとえば特公昭４６−８９８２号に記載さ
れている製法を利用することによシ製造することができ
る。また、式（Ｉ）化合物から式（ＩＴ）化合物を得る
には、たとえば特公昭４６−４３７８５号に記載されて
いる製法を利用することによシ製造することができる。

更に、式（ＩＴ）化合物から式（Ｖ）化合物を経て式（
Ｖｌ）医薬化合物を得るには、たとえば特開昭６０−３
２７７７号に記載されている製法を利用することにより
製造することができる。

実施例１　ｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノフェニルチオ）−３− （４−メ）キシフェニル）−プロピオ ン酸のＬ−リジン塩 水１４０ｍ、水酸化ナトリウム２７．５Ｆの溶液にｄｌ
−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニル
チオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸
２１１２及びメタノール４００ｄを加えて加熱溶解させ
た。ついでこの溶液に塩酸Ｌ−ＩＪジン１２５？を加え
て加熱還流して溶解させた。室温まで放冷して析出した
結晶を戸数してメタノールで洗浄した。さらに５０％の
含水メタノールから再結晶をし乾燥して、ｄ−スレオ−
２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３
−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸のＬ−リジ
ン塩１４６．５ｆを婦た。収率９５．２％〔α）”＋２
５２．３°（Ｃ０，５、水）、ｍｐｌ　３８一１４０℃
。

実施例２　　ｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノフェニルチオ）−３− （４−メトキシフェニル）−プロピオ ン酸 実施例１で得た塩生成物１４６１を水５００ｄに溶解し
１０％塩酸溶液でｐＨ３，０として析出した結晶を戸数
した。水洗した後、乾燥して光学的に純粋なｄ−スレオ
−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−
３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸７１．７
？を得た。収率６８．１％〔α〕２゜。＋３５０°（Ｃ
０，３５６、メタノール）、ｍｐ１３７．５℃ ＵＩｓ例３　ａ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノフェニルチオ）−３− （４−メトキシフェニル）−プロピオ ン酸のＬ−リジン塩 ｄｉ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェ
ニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオ
ン酸３２２、Ｌ−リジン１５．２Ｆを水３５−、メタノ
ール１ｏｏｙに加えて加熱して溶解させた。室温まで放
冷して析出した結晶を渥取した。メタノールで洗浄した
後、５０％の含水メタノールから再結晶し、乾燥してｄ
−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニル
チオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸
のＬ−リジン塩２０．５ｆを得た。収率８７．８％〔α
）２０＋２５２．０　（Ｃｏ、ｓ、水）、ｍｐ１３８−
１４０℃ 特許出願人　日本医薬品工業株式会社 外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I ） 但し式中、＊Ｃは光学分割された分子の炭 素原子を示す、 で表わされるｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
   アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
   −プロピオン酸とＬ−リジンとの塩。 ２、下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（II） で表わされるｄｌ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２
   −アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル
   ）−プロピオン酸とＬ−リジン又は該プロピオン酸の金
   属塩と該Ｌ−リジンの酸塩とを反応させて相当する塩を
   形成し、形成された二種の光学活性体塩相互間の溶媒に
   対する溶解度の差を利用して、その難溶性塩を分取する
   ことを特徴とする下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（ I ） 但し式中、＊Ｃは光学分割された分子の炭 素原子を示す、 で表わされるｄ−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
   アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
   −プロピオン酸とＬ−リジンとの塩の製法。