JP2002080459A - ２−メチルピペラジンの光学分割体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 （±）−２−メチルピペラジンの２種の光学
活性体のうち、望まない方の光学活性体のカウンターア
ニオンとして光学不活性酸を共存させるという特別の工
夫を講じることにより、望む方の光学活性体を効率良く
かつ収率良く得るようにすると同時に、比較的高価な光
学活性有機酸の使用量を大巾に減ずることができるよう
にした（±）−２−メチルピペラジンの光学分割体の工
業的な製造法を提供することを目的とする。 【解決手段】 （±）−２−メチルピペラジンと光学活
性二塩基酸Ａ₁ とを溶媒中で反応させて、２−メチルピ
ペラジンの光学分割体と光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩を
得るにあたり、反応系に光学不活性酸Ａ₂ を共存させる
ことにより、２−メチルピペラジン中の望む方の光学分
割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩Ｓ₁を形成させ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な二塩基
酸を分割剤として用いてラセミ体の２−メチルピペラジ
ンを光学分割する方法の改良に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】〈２−メチルピペラジンの光学活性体〉
２−メチルピペラジンの光学活性体は、農薬、医薬品の
合成原料として有用な化合物である。特に２−メチルピ
ペラジンの光学活性誘導体を医薬品として使用する場
合、望ましい生理活性を有するエナンチオマーとは反対
のエナンチオマーが、生理的に不活性であったり、毒性
を有していたりする場合があるので、光学純度の高い目
的とする光学活性体を提供することのできる製造法を見
い出しておくことが重要である。

【０００３】〈（±）−２−メチルピペラジンの光学分
割方法〉光学活性酒石酸を分割剤として用いて、ラセミ
体である（±）−２−メチルピペラジンを分割する方法
に関し、次に述べる（イ）および（ロ）の文献がある。

【０００４】（イ）特開平１−１４９７７５号公報 この文献には、 ・（±）−２−メチルピペラジンと光学活性酒石酸とを
溶媒中で反応させて、２種のジアステレオマー塩を生成
させる工程ａ、 ・上記反応液中の２種のジアステレオマー塩の溶解度差
を利用して、相互に分割する工程ｂ、 ・相互に分割されたジアステレオマー塩をフリー化する
工程ｃ からなる光学活性２−メチルピペラジンの製造方法が示
されている。

【０００５】この文献においては、工程ａにおける溶媒
としてはたとえば水を用い（２頁右上欄１２〜１７行参
照、ただし実施例においては、水と共に、アセトン、メ
タノールまたはエタノールを併用している）、工程ｂに
おける溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プ
ロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−
ブタノール、アセトンなどから選ばれる有機溶媒、また
はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒、特に水を主体と
する混合溶媒を用いている（請求項２および２頁左下欄
１６行〜右下欄３行参照）。

【０００６】またこの文献においては、工程１における
（±）−２−メチルピペラジン１モルに対する光学活性
酒石酸の割合は、２モルが最も効率が良い比であるとし
ている（２頁右上欄１７行〜左下欄１行および実施例１
〜３を参照）。

【０００７】実施例１〜３においては、 ［（±）−２−メチルピペラジン］＋［ｄ−酒石酸］→
［（＋）−２−メチルピペラジン］・［ｄ−酒石酸］
（１：２）塩 の反応により右辺の（１：２）塩を結晶として得ており
（収率は実施例１〜３の順に45.1％、62.5％、41.1
％）、母液からは ［（−）−２−メチルピペラジン］・［ｄ−酒石酸］
（１：２）塩 を回収している（実施例２〜３、殊に実施例３、実施例
３の収率は54.2％）。

【０００８】（ロ）特開平３−２７９３７５号公報 この文献には、（±）−２−メチルピペラジンと光学活
性な有機酸とを水だけを溶媒として反応させて、２種の
ジアステレオマー塩を形成させ（工程１）、この２種の
ジアステレオマー塩の水に対する溶解度差を利用して相
互に分割し（工程２）、中和後、有機溶媒で抽出する
（工程３）ようにした光学活性２−メチルピペラジンの
分割方法が示されている。工程１における光学活性な有
機酸の代表例は、光学活性酒石酸、殊にＬ−酒石酸であ
る（２頁左下欄４〜８行参照）。なお、Ｌ−酒石酸はｄ
−酒石酸と同義である。

【０００９】この文献は、上記（イ）の特開平１−１４
９７７５号公報の発明を改良したものであって、工程１
における溶媒として水を用い、工程２における溶媒とし
ても水を用いている。

【００１０】またこの文献においては、工程１における
（±）−２−メチルピペラジン１モルに対する光学活性
有機酸の割合は、１〜１０モル、好ましくは２モル使用
するのがよいとしている（２頁左下欄１３〜１５行参
照、実施例では２倍モルを用いている）。

【００１１】実施例においては、（±）−２−メチルピ
ペラジンとＬ−酒石酸とを反応させて得た結晶から
（＋）−２−メチルピペラジンを収率５７％で取得し、
ろ液からは（−）−２−メチルピペラジンを収率５３％
で取得している。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】上述の（イ）、（ロ）
においては、（±）−２−メチルピペラジン１モルに対
する光学活性有機酸（Ｌ−またはＤ−酒石酸）の使用割
合は、１モル以上、好ましくは２モルであるが、光学活
性有機酸の方を殊に２倍モル使用することが望ましいの
は、光学活性２−メチルピペラジンと光学活性有機酸と
の比が１：２の塩を形成させるためである。

【００１３】しかしながら、これら従来の方法は、高価
な光学活性有機酸（典型的には光学活性酒石酸）の使用
量が典型的には２倍モルと多いので、工業的見地からは
改良の余地がある。

【００１４】この場合、上述の（ロ）には光学活性有機
酸（酒石酸）を１モル使用することも可能であるとある
が、そのときには原料２−メチルピペラジンが過剰にな
るので、収率が低くなり、工業的には実際的ではなくな
る。

【００１５】すなわち、原料２−メチルピペラジン１モ
ルに対し、光学活性有機酸（酒石酸）を２モル用いても
（また１モル用いても）、工業的見地からは問題点を有
するのである。

【００１６】加えて、上述の（イ）、（ロ）の方法によ
っては、目的物である光学活性２−メチルピペラジンの
収率および光学純度が必ずしも高くはないという問題点
がある。その理由は、反応系からの光学活性２−メチル
ピペラジンと光学活性有機酸との比が１：２の塩の分割
効率が劣るためであると思われる。

【００１７】本発明は、このような背景下において、
（±）−２−メチルピペラジンの２種の光学活性体のう
ち、望まない方の光学活性体のカウンターアニオンとし
て光学不活性酸を共存させるという特別の工夫を講じる
ことにより、望む方の光学活性体を効率良くかつ収率良
く得るようにすると同時に、比較的高価な光学活性有機
酸の使用量を大巾に減ずることができるようにした
（±）−２−メチルピペラジンの光学分割体の工業的な
製造法を提供することを目的とするものである。

【００１８】

【課題を解決するための手段】本発明の２−メチルピペ
ラジンの光学分割体の製造法は、（±）−２−メチルピ
ペラジンと光学活性二塩基酸Ａ₁ とを溶媒中で反応させ
て、２−メチルピペラジンの光学分割体と光学活性二塩
基酸Ａ₁ との塩を得るにあたり、反応系に光学不活性酸
Ａ₂ を共存させることにより、２−メチルピペラジン中
の望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩
Ｓ₁ を形成させることを特徴とするものである。

【００１９】

【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。

【００２０】〈反応〉本発明においては、基本的には従
来のように、（±）−２−メチルピペラジンと光学活性
二塩基酸Ａ₁ とを溶媒中で反応させて、２−メチルピペ
ラジンの光学分割体と光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩を得
る。

【００２１】そして本発明においては、上記の反応に際
して、反応系に光学不活性酸Ａ₂ を共存させる。この点
が本発明のポイントとなる特別の工夫点である。

【００２２】これにより、２−メチルピペラジン中の望
む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩Ｓ₁
が効率良く形成される。

【００２３】〈原料（±）−２−メチルピペラジン〉原
料の（±）−２−メチルピペラジンは、現在では工業的
に製造されており、市場で入手可能である。（±）−２
−メチルピペラジンは、ラセミ体であってもよく、どち
らか一方の光学活性体が他方に比し多くまたは少なく含
まれているものであってもよい。

【００２４】〈光学活性二塩基酸Ａ₁ 〉光学活性二塩基
酸Ａ₁ としては、この範疇に属する種々の酸が使用でき
るが、光学活性な酒石酸が特に重要である。光学活性な
酒石酸には、天然型のＬ−酒石酸（つまりｄ−酒石酸）
と、非天然型のＤ−酒石酸（つまりｌ−酒石酸）とがあ
り、そのどちらを用いてもよい。前者のＬ−酒石酸は比
較的安価に入手することができる。後者のＤ−酒石酸
は、Ｌ−酒石酸よりも高価ではあるが、現在では市場で
入手することができ、やはり工業的に利用することがで
きる。

【００２５】光学活性二塩基酸Ａ₁ の使用量は、（±）
−２−メチルピペラジン中の望む方の光学分割体Ｘ 0.5
モルに対し 0.4〜 0.7モル、さらには 0.4〜 0.6モルと
することが好ましく、特に 0.5モルとするのが最適であ
る。光学活性二塩基酸Ａ₁ の使用量がこの範囲より少な
いときは、目的とする２−メチルピペラジンの光学分割
体の収率が小さくなり、一方その使用量がこの範囲より
多いときは、光学活性二塩基酸Ａ₁ が無駄に消費される
ことになるので、工業的に不利となる。

【００２６】〈光学不活性酸Ａ₂ 〉光学不活性酸Ａ₂
は、２−メチルピペラジンの他方の（通常は重要度の小
さい方の）光学分割体Ｙに対して、カウンターアニオン
として機能するものである。このような役割を果たす光
学不活性酸Ａ₂ としては、有機酸または無機酸があげら
れる。有機酸の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などで
あり、特に酢酸が重要である。無機酸の例は、塩酸、硫
酸、硝酸などであり、特に塩酸が重要である。

【００２７】光学不活性酸Ａ₂ の使用量は、光学活性二
塩基酸Ａ₁ との関係で最適範囲が定まるが、（±）−２
−メチルピペラジンがラセミ体の場合でかつ光学不活性
酸Ａ ₂ が１価の有機酸または無機酸の場合を例にとる
と、（±）−２−メチルピペラジン１モルに対し、 ・光学活性二塩基酸Ａ₁ を 0.5モル使用するときは、
(1.0-0.5)× 2 = 1.0モルまたはその前後、 ・光学活性二塩基酸Ａ₁ を 0.4モル使用するときは、
(1.0-0.4)× 2 = 1.2モルまたはその前後、 ・光学活性二塩基酸Ａ₁ を 0.6モル使用するときは、
(1.0-0.6)× 2 = 0.8モルまたはその前後 とすることが好ましい。このような量的割合とすると
き、光学活性二塩基酸Ａ₁と光学不活性酸Ａ₂ とで、塩
基である（±）−２−メチルピペラジンが過不足なく中
和されるからである。

【００２８】〈溶媒〉溶媒としては、水混和性有機溶媒
と水との混合溶媒を用いることが好ましい。水混和性有
機溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−プロパノール等の１価アルコール；エチレングリコー
ル等のグリコール；などがあげられ、これらの有機溶媒
を２種以上併用することもできる。これらの中では、ア
セトン、メタノール、エタノールが好適である。

【００２９】水混和性有機溶媒と水との比率は、水混和
性有機溶媒の種類によっても異なるので一概には決めら
れないので、実験的に最適の割合を定めるべきである。
メタノールと水との混合溶媒の場合を例にあげると、水
の割合が少なければ、塩の収率が良くなるものの、光学
純度の劣る塩しか得られず、一方水の割合を多くすれ
ば、光学純度の良いものが得られるものの、収率が悪く
なる。そこで、メタノールと水との混合溶媒の場合、混
合溶媒に占める水の割合は１５〜３０重量％、好ましく
は２５重量％程度とするのが適当である。このとき得ら
れる塩の光学純度は９５〜９８％e.e.程度である。

【００３０】なお「e.e.」とは光学純度を表す方法であ
って、enantiomeric excess （鏡像体過剰）の略であ
る。

【００３１】溶媒の使用量は、原料（±）−２−メチル
ピペラジン１重量部に対し、２〜２０重量部程度、好ま
しくは３〜１０重量部程度とすることが多い。

【００３２】〈反応操作、反応温度〉反応操作は、典型
的には次のようにしてなされる。すなわち、まず（±）
−２−メチルピペラジンを溶媒に溶解し、光学活性二塩
基酸Ａ₁ を添加して反応させる。反応温度は、１０〜１
２０℃、殊に２０〜１００℃が適当である。この反応に
より、溶媒中の水の濃度が低いときは塩が析出してくる
が、溶媒中の水の濃度が高いときには完全に均一な溶液
となる。

【００３３】ついで、所定量の光学不活性酸Ａ₂ をゆっ
くり滴下すると、滴下につれて塩が析出している。この
ときの温度は１０〜１００℃が好ましい。滴下後、還流
温度で１ないし数時間（好ましくは１〜３時間）かけ
て、析出した結晶を熟成する。冷却後、固液分離し、
（±）−２−メチルピペラジンの片方の光学分割体Ｘと
光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩Ｓ₁ を得る。

【００３４】ただし、上記の反応操作は典型例であり、
（±）−２−メチルピペラジン、溶媒、光学活性二塩基
酸Ａ₁ 、光学不活性酸Ａ₂ の添加順序に特に限定はな
い。

【００３５】２−メチルピペラジンの光学分割体は、医
薬品原料として使用するために必要な光学純度としては
99.0％e.e.以上のものが求められているので、さらに光
学純度を上げるために再結晶が必要である。再結晶溶媒
は、水でもよいが、収率を上げるために、水に有機溶媒
（好ましくはメタノール）を少量添加した混合溶媒で再
結晶することが好ましい。

【００３６】〈解塩〉反応後の反応混合物から２−メチ
ルピペラジン中の望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩
基酸Ａ₁ との塩Ｓ₁ を上述のようにして分離した後に
は、その塩Ｓ₁にアルカリ水溶液を作用させて解塩する
ことにより、２−メチルピペラジンの片方の光学分割体
Ｘを遊離させる。アルカリ水溶液としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水溶液
が用いられる。ついで、光学活性二塩基酸Ａ₁ のアルカ
リ金属塩を除去して、遊離した光学分割体Ｘを得る。

【００３７】具体的には、２−メチルピペラジンに対し
て１〜５モル当量で濃度が５〜５０重量％のアルカリ水
溶液に、２−メチルピペラジン中の望む方の光学分割体
Ｘと光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩Ｓ₁ を加えると、その
望む方の光学分割体Ｘがオイル状に分離してくる。この
オイル状の光学分割体Ｘは、これを有機溶媒で抽出する
ことができる。また、分離したオイル状物を分取した
後、有機溶媒に溶解し、そこに含まれている光学活性二
塩基酸Ａ₁ のアルカリ金属塩を除去するようにしてもよ
い。このようにして得られた溶液を濃縮後、蒸留すれ
ば、高光学純度の光学分割体Ｘを単離することができ
る。

【００３８】なお、分割剤としてＬ−酒石酸を用いたと
きは、光学分割体Ｘとして（Ｒ）−２−メチルピペラジ
ンが得られる。一方、分割剤としてＤ−酒石酸を用いた
ときは、光学分割体Ｘとして（Ｓ）−２−メチルピペラ
ジンが得られる。

【００３９】〈他方の光学分割体Ｙの回収〉先に述べた
反応後の反応混合物から２−メチルピペラジン中の望む
方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩Ｓ₁ を
分離した後の母液に、はじめに用いた光学活性二塩基酸
Ａ₁ をさらに添加して反応させれば、２−メチルピペラ
ジンの他方の光学分割体Ｙと光学活性二塩基酸Ａ₁ との
塩を、１：２の塩として回収することができる。

【００４０】母液に添加する光学活性二塩基酸Ａ₁ の量
は、母液中に残っている２−メチルピペラジンの１〜５
倍モル比、好ましくは２倍モル比でよい。析出する結晶
の純度を上げるために、数時間還流温度で熟成した後、
室温まで冷却し、固液分離する方法が通常は採用され
る。得られた光学分割体Ｙと光学活性二塩基酸Ａ₁ との
塩の光学純度はたとえば約９４％e.e.で、これを再結晶
することにより、さらに光学純度を上げることができ
る。このときの再結晶溶媒は、水でもよいが、収率を上
げるために、水に有機溶媒（好ましくはメタノール）を
少量添加した混合溶媒で再結晶することが好ましい。こ
のようにして得られる塩の光学純度は、たとえば９８％
e.e.以上にもなる。

【００４１】この塩から光学分割体Ｙを遊離するには、
光学分割体Ｘについて先に述べたような解塩操作と後処
理操作とを行えばよい。

【００４２】〈作用〉従来の技術の項で述べた（イ）お
よび（ロ）の方法においては、 ［（±）−２−メチルピペラジン］＋［Ｌ−酒石酸］→
［（＋）−２−メチルピペラジン］・［Ｌ−酒石酸］
（１：２）塩 の反応により、１：２の塩を得ている。Ｌ−酒石酸はｄ
−酒石酸と同義である。また、Ｌ−酒石酸に代えてＤ−
酒石酸を用いてもよい。

【００４３】これに対し、本発明においては、（±）−
２−メチルピペラジンと光学活性二塩基酸Ａ₁ との溶媒
中での反応に際し、反応系に光学不活性酸Ａ₂ を共存さ
せるという特別の工夫を講じているので、光学活性二塩
基酸Ａ₁ としてＬ−酒石酸を使用した場合を例にとる
と、 ［（±）−２−メチルピペラジン］＋［Ｌ−酒石酸］→
［（−）−２−メチルピペラジン］・［Ｌ−酒石酸］
（１：１）塩 の反応により、片方の（望む方の）光学分割体Ｘと光学
活性二塩基酸Ａ₁ との塩Ｓ₁ （１：１の塩）を得てい
る。

【００４４】このような機構の違いに基き、本発明にお
いては、望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ₁
との塩Ｓ₁ を取得したいときに、原料（±）−２−メチ
ルピペラジン１モルに対し、光学活性二塩基酸Ａ₁ の使
用量を典型的にはわずか 0.5モルにするだけでよく、し
かも塩Ｓ₁ の収率も高いものとすることができる。

【００４５】

【実施例】次に実施例を比較例と共にあげて、本発明を
さらに説明する。

【００４６】比較例１ この比較例１は、従来技術の項であげた特開平１−１４
９７７５号公報の実施例に対応するものである。

【００４７】室温で、水３００mlにＬ−酒石酸 59.03ｇ
（0.393 モル）を溶解し、ラセミ体の（±）−２−メチ
ルピペラジン 19.70ｇ（0.197 モル）とアセトン１００
mlとを添加した。均一な溶液となった後、ゆっくりと結
晶が析出した。室温で一昼夜撹拌した後、ろ過、乾燥を
行い、白色の結晶 38.43ｇを得た。

【００４８】この白色結晶は、Ｓ体が豊富な２−メチル
ピペラジンとＬ−酒石酸との１：２の塩で、ラセミ体の
（±）−２−メチルピペラジン中のＳ体を基準としてＳ
体収率は 73.10％であり、Ｓ体の光学純度は 49.65％e.
e.であった。

【００４９】比較例２ この比較例２は、従来技術の項であげた特開平３−２７
９３７５号公報の実施例に対応するものである。

【００５０】室温で、水１６mlにＬ−酒石酸 6.0ｇ（0.
04モル）を溶解し、ラセミ体の（±）−２−メチルピペ
ラジン 2.0ｇ（0.02モル）を添加した。均一な溶液とな
った後、ゆっくりと結晶が析出した。室温で一昼夜撹拌
した後、ろ過、乾燥を行い、白色の結晶 2.4ｇを得た。

【００５１】この白色結晶は、Ｓ体が豊富な２−メチル
ピペラジンとＬ−酒石酸との１：２の塩で、ラセミ体の
（±）−２−メチルピペラジン中のＳ体を基準としてＳ
体収率は 56.96％であり、Ｓ体の光学純度は 89.69％e.
e.であった。

【００５２】実施例１ ラセミ体の（±）−２−メチルピペラジン 50.06ｇ（0.
500 モル）に水79.5ｇとメタノール 238.6ｇとを加えて
（±）−２−メチルピペラジンを溶解し、さらに光学活
性二塩基酸Ａ₁ の一例としてのＬ−酒石酸 37.53ｇ（0.
250 モル）を加えて加熱溶解した。この溶液に光学不活
性酸Ａ₂ の一例としての酢酸 30.03ｇ（0.500 モル）を
ゆっくりと滴下したところ、白色結晶が析出した。この
後、還流温度で２時間加熱した後、室温まで冷却し、ろ
過してから、メタノールで洗浄し、乾燥を行った。

【００５３】得られた塩Ｓ₁ （２−メチルピペラジン中
の望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩
Ｓ₁ ） 57.11ｇ（0.228 モル）は、ラセミ体の（±）−
２−メチルピペラジン中のＲ体を基準としてＲ体収率が
89.88％であり、Ｒ体の光学純度は96.845％e.e.であっ
た。

【００５４】実施例２ ラセミ体の（±）−２−メチルピペラジン 200.3ｇ（2.
0 モル）に水 318.8ｇとメタノール 954.7ｇとを加えて
（±）−２−メチルピペラジンを溶解し、さらに光学活
性二塩基酸Ａ₁ の一例としてのＬ−酒石酸 150.2ｇ（1.
0 モル）を加えて加熱溶解した。この溶液に光学不活性
酸Ａ₂ の一例としての酢酸 120.2ｇ（2.0 モル）をゆっ
くりと滴下したところ、白色結晶が析出した。この後、
還流温度で２時間加熱した後、室温まで冷却し、ろ過し
てから、メタノールで洗浄した。

【００５５】得られたケーキを約２０重量％濃度のメタ
ノール水溶液で再結晶し、ろ過、乾燥を行った。得られ
た塩Ｓ₁ （２−メチルピペラジン中の望む方の光学分割
体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩Ｓ₁ ） 220.4ｇ（0.
881 モル）は、ラセミ体の（±）−２−メチルピペラジ
ン中のＲ体を基準としてＲ体収率が 87.92％であり、Ｒ
体の光学純度は99.612％e.e.であった。

【００５６】実施例３ 濃度 22.76重量％の水酸化ナトリウム水溶液 402.9ｇ
（2.29モル）に、実施例２で得られた塩Ｓ₁ 219.3ｇ
（0.876 モル）を加えて溶解した。溶解するにつれてオ
イル状物が分離した。系を約７０℃に保ったまま静置し
て、下層を取り除き、冷却後、イソプロパノール 225.8
ｇを加えた。析出した結晶をろ過して取り除き、２−メ
チルピペラジンのイソプロパノール溶液を、濃縮、さら
には減圧蒸留して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン 62.
29ｇ（0.622 モル）を得た。光学純度は99.618％e.e.で
あり、収率は、塩Ｓ₁ を基準として 70.96％、ラセミ体
の（±）−２−メチルピペラジン中のＲ体を基準として
62.5％であった。

【００５７】実施例４ ラセミ体の（±）−２−メチルピペラジン 20.09ｇ（0.
201 モル）に水 25.58ｇとメタノール 75.68ｇとを加え
て（±）−２−メチルピペラジンを溶解し、さらに光学
活性二塩基酸Ａ₁ の一例としてのＬ−酒石酸 15.04ｇ
（0.100 モル）を加え、この溶液に光学不活性酸Ａ₂ の
一例としての濃塩酸 20.76ｇ（0.199 モル）をゆっくり
と滴下したところ、白色結晶が析出した。この後、還流
温度で２時間加熱した後、室温まで冷却し、ろ過してか
ら、メタノールで洗浄し、乾燥を行った。

【００５８】得られた塩Ｓ₁ （２−メチルピペラジン中
の望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩
Ｓ₁ ） 17.97ｇ（0.072 モル）は、ラセミ体の（±）−
２−メチルピペラジン中のＲ体を基準としてＲ体収率が
70.47％であり、Ｒ体の光学純度は96.837％e.e.であっ
た。

【００５９】実施例５ ラセミ体の（±）−２−メチルピペラジン 20.02ｇ（0.
200 モル）に水 31.73ｇとメタノール 95.28ｇとを加え
て（±）−２−メチルピペラジンを溶解し、さらに光学
活性二塩基酸Ａ₁ の一例としてのＤ−酒石酸 15.00ｇ
（0.100 モル）を加えて、加熱溶解した。この溶液に光
学不活性酸Ａ₂ の一例としての酢酸 11.98ｇ（0.200 モ
ル）をゆっくりと滴下したところ、白色結晶が析出し
た。この後、還流温度で２時間加熱した後、室温まで冷
却し、ろ過してから、メタノールで洗浄した。

【００６０】得られたケーキを約２０重量％濃度のメタ
ノール水溶液で再結晶し、ろ過、乾燥を行った。得られ
た塩Ｓ₁ （２−メチルピペラジン中の望む方の光学分割
体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩Ｓ₁ ） 21.39ｇ（0.
086 モル）は、ラセミ体の（±）−２−メチルピペラジ
ン中のＳ体を基準としてＳ体収率が 85.53％であり、Ｓ
体の光学純度は99.492％e.e.であった。

【００６１】実施例６ 実施例１で得られた母液をデカンテーションしてわずか
に析出した結晶を取り除いた後、実施例１で用いた光学
活性二塩基酸Ａ₁ であるＬ−酒石酸 81.27ｇ（0.541 モ
ル）を添加したところ、結晶が析出した。約２時間還流
（還流中、水を125.5ｇ添加）した後、室温まで冷却
し、ろ過してから、メタノールで洗浄し、乾燥を行っ
た。

【００６２】得られた白色結晶（２−メチルピペラジン
の他方の光学分割体ＹとＬ−酒石酸との１：２の塩） 8
8.07ｇ（0.220 モル）は、実施例１で用いたラセミ体の
（±）−２−メチルピペラジン中のＳ体を基準としてＳ
体収率が 85.26％であり、Ｓ体の光学純度は93.705％e.
e.であった。

【００６３】この塩 10.07ｇと水 15.02ｇとメタノール
8.56ｇとの混合物を加熱し、溶解した後、室温まで冷却
してから、ろ過し、さらにメタノールで洗浄し、乾燥を
行って、白色結晶9.13ｇを得た。再結晶収率は90.7％で
あり、Ｓ体の光学純度は 98.23％e.e.であった。

【００６４】

【発明の効果】本発明に従って、（±）−２−メチルピ
ペラジンの２種の光学活性体のうち、望まない方の光学
活性体のカウンターアニオンを共存させることにより、
望む方の光学活性体を効率良くかつ収率良く得ることが
できると共に、比較的高価な光学活性有機酸の使用量を
大巾に減ずることができる。もし必要なら、望まない方
の光学活性体の塩を母液から回収することができる。

【００６５】よって、本発明は、（±）−２−メチルピ
ペラジンの光学分割体の工業的な製造法としての意義が
大きい。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（±）−２−メチルピペラジンと光学活性
   二塩基酸Ａ₁ とを溶媒中で反応させて、２−メチルピペ
   ラジンの光学分割体と光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩を得
   るにあたり、反応系に光学不活性酸Ａ₂ を共存させるこ
   とにより、２−メチルピペラジン中の望む方の光学分割
   体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩Ｓ₁ を形成させるこ
   とを特徴とする２−メチルピペラジンの光学分割体の製
   造法。
2. 【請求項２】光学活性二塩基酸Ａ₁ の使用量が、（±）
   −２−メチルピペラジン中の望む方の光学分割体Ｘ 0.5
   モルに対し 0.4〜 0.7モルである請求項１記載の製造
   法。
3. 【請求項３】光学不活性酸Ａ₂ が、有機酸または無機酸
   である請求項１記載の製造法。
4. 【請求項４】光学活性二塩基酸Ａ₁ が、Ｌ−酒石酸また
   はＤ−酒石酸である請求項１記載の製造法。
5. 【請求項５】溶媒が、水混和性有機溶媒と水との混合溶
   媒である請求項１記載の製造法。
6. 【請求項６】反応後の反応混合物から２−メチルピペラ
   ジン中の望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ₁
   との塩Ｓ₁ を分離した後、その塩Ｓ₁ にアルカリ水溶液
   を作用させて解塩することにより、２−メチルピペラジ
   ン中の望む方の光学分割体Ｘを形成させること、 ついで、光学活性二塩基酸Ａ₁ のアルカリ金属塩を除去
   して、遊離した光学分割体Ｘを得ることを特徴とする請
   求項１記載の製造法。
7. 【請求項７】反応後の反応混合物から２−メチルピペラ
   ジン中の望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ₁
   との塩Ｓ₁ を分離した後の母液に、光学活性二塩基酸Ａ
   ₁ を添加して反応させ、２−メチルピペラジン中の他方
   の光学分割体Ｙと光学活性二塩基酸Ａ₁ との塩を回収す
   ることを特徴とする請求項１記載の製造法。