JPS6322032A - ゼラチン封入徐放性組成物及びその製造方法 - Google Patents

ゼラチン封入徐放性組成物及びその製造方法

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JPS6322032A
JPS6322032A JP62106449A JP10644987A JPS6322032A JP S6322032 A JPS6322032 A JP S6322032A JP 62106449 A JP62106449 A JP 62106449A JP 10644987 A JP10644987 A JP 10644987A JP S6322032 A JPS6322032 A JP S6322032A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 液体キャリヤー又は水溶性ゲル中医薬物質の溶液又は分
散体のソフトゼラチンカプセルは、他の投与形、例えば
コートされているか又はコートされていない圧縮固体錠
剤又はバルク形液体調製物に比べて多くの利点を提供す
る。溶液又は分散体のゼラチンカプセルは正確な単位投
与量を可能にし、これはある種のホルモンの場合のよう
に比較的少量の活性成分が投与される場合特に重要とな
る利点である。固体を均一に混合しそして圧縮しなけれ
ばならない錠剤化工程によって、あるいは活性成分をバ
ルクの液体キャリヤーに導入しそしてこのキャリヤーを
各経口投与の前に量り取らなければならない場合、前記
の正確さを達成することは一層困難である。
カプセルは患者がのみ込みやす（、そして活性成分の不
快味をマスクするために香味を付ける必要がないので、
ソフトゼラチン封入は患者に一層受は入れられやすい投
与形態をもたらす。ソフトカプセルはまた、必要数だけ
を包装から取り出せばよいから患者による持ち運びが一
層容易である。
ソフトゼラチン封入はまた、胃腸管内での医薬物質の利
用性を改良する可能性を提供する。経口用液剤の場合、
かなりの量の活性成分が血液に吸収される前に口及び食
感壁面において失われる。
これに対して、ソフトゼラチンカプセルの場合、ゼラチ
ン殻が破裂するやいなや活性成分が急速に放出される。
錠剤化された組成物の場合のように活性成分が吸収のた
めに利用可能となるためにカプセルの完全な崩壊及び分
解は必要でない、さらに、より速い吸収を得るために比
較的不溶性の活性成分を液体キャリヤー又はゲル化キャ
リヤー中に分散せしめることができる０例えば、Ｍｉｓ
ｋｅｌ等（米国特許Ｎｃｔ３．８５１．０５１）は、カ
プセル殻の破裂の後に急速に分散するように製剤化され
た水溶性ゲル格子マトリクス生活性成分の水溶液又は懸
濁液を含有するソフトゼラチンカプセルを開示している
。活性成分の迅速な作用は単純ゲルの高い水含量（５〜
２０％）及び油性ビヒクルの不存在に帰せられる。ソフ
トゼラチンカプセル中への生物学的に活性な化合物の溶
液又は分散体の封入は米国特許＆　４Ａ８６．４１２、
及び患３，７８４．６８４に記載されている。
生体内における医薬活性化合物の制御された放出のため
に意図される製剤には、フィルム形成性ポリマー、ワッ
クス、脂肪、シリカ等により被覆された、又はこれらと
共に錠剤化された活性成分の固体粒子を含む。これらの
物質は生体内での活性成分の溶解、分散又は吸収を阻害
することが意図される。これらの組成物は装置の変更に
よりソフトカプセル中に封入することができるが、この
ような徐放性の医薬は、液体充填組成物の使用に伴う利
点の多く、例えば正確な量の活性成分を均一に投与する
可能性を排除する。
従って、ソフトカプセル封入のために適当であり、そし
てそれと適合する徐放性組成物の必要性が存在する。
さらに、カプセルの殻が破裂した後に正確な量の医薬を
制御された速度で放出することができるゼラチン封入組
成物の必要性が存在する。さらにまた、生体内又は生体
外において１種類又は複数種類の医薬活性化合物の単位
投与量を均一に提供するゼラチン封入徐放性組成物の製
造方法の必要性が存在する。
〔発明の概要〕
この発明は水溶性又は水分散性のゲル化されたポリマー
マトリクスを封入するゼラチンカプセルを含んで成る単
位投与形医薬を提供する。カブセルが水性媒体中で破裂
した時、このマトリクスは実質的に一定の速度で医薬活
性化合物の制御された放出を行うことができる。このポ
リマーマトリクスは、旧５ｋｅ１等の特許に記載されて
いる急速放出ゲルのように単純なコアセルベーションに
よって形成されるのではなく、むしろ液体充填物をゼラ
チンカプセルに封入した後該液体充填物を金属陽イオン
又はアンモニウム陽イオンにより促進されるゲル化を行
うことにより形成される。この充填物はポリサッカライ
ドガムの水溶液又は分散体、例えば植物性ガムのコロイ
ド状分散体を含んで成る。ゲル化可能な充填物はまた活
性化合物及び任意量の補助溶剤、緩衝剤、界面活性剤、
増粘剤等を含有する。
すなわち、本発明は、 （ａ）ポリサッカライドガム及び医薬活性物質の水性溶
液又は分散体（場合によってはアルコールを含有する）
を含んで成る液体充填物を形成し；（ｂ）該液体充填物
をゼラチンカプセル中に封入し；そして、 （ｃ）該液体充填物を有効量の陽イオン性ゲル化剤によ
りゲル化する； ことを含んで成る方法により製造される単位投与形医薬
に向けられる。
この発明の好ましい態様においては、前記陽イオン性ゲ
ル化剤はすべてゼラチン殻中に導入され、そして前記液
体充填物が核酸に封入された後に該充填物をゲル化する
ために機能する。この新規な製剤化方法は、ゲル化工程
が封入段階に先立って開始されるような充填物の処理に
伴う問題点を除去する。この発明はまた、単位投与形の
制御された放出性を有する医薬の製造方法に向けられる
。
従って、本発明の投与形は、生理的媒体、例えば胃液、
粘液、唾液、膣液、直腸分泌物等への療法剤の制御され
た放出を達成するために摂取され得るカプセル又は生薬
として使用することができる。ゲル化されたマトリクス
は活性成分を安定化することができ、そして活性成分の
有効濃度の均一なレベルを維持するような制御された速
度で活性成分を放出する。この制御された放出が初期の
過剰投与に基く副作用を減少せしめ、活性成分の廃棄を
防止し、そしてより良い患者の応諾をもたらす。
この発明において活性成分について用いる場合、“制御
された放出”、“延長された放出”、又は“徐放性”な
る語は、この発明のカプセルが活性成分の大部分を周囲
媒体に放出するために１時間ツ上、例えば１〜３時間を
要することを意味する。
以下の本発明の記載において、特にことわらない限りす
べての％及び部は重量規準である。
〔具体的な説明〕
この発明に従えば、ゲル化可能なポリサッカライドガム
及び医薬活性化合物の水性溶液又は分散体を形成するこ
とにより液体充填物組成物力９周製される。
ポリサッカライドガム この発明のポリマーマトリクスを形成するために有用な
ポリサッカライドガムは、その溶液又は分散体が金属陽
イオン又はアンモニウム陽イオンと接触した場合にゲル
化するか又は凝固する有機ガムから選択される。この発
明において使用するために好ましいガムは植物性ガム、
例えばアルギン酸のアルカリ金属塩、カラギーナン（好
ましくはカッパー−カラギーナン）、ペクチン、及びこ
れらの混合物である。これらの“強力ガム”は溶液又は
分散体から再ゲル化してこの発明のポリマーマトリクス
として適当な連続ゲル構造を提供する。
ゲ」召ヒ剋 この発明のガム含有液体充填物は、その封入後に、１種
類又は複数種類の有効量の陽イオン性ゲル化剤によりゲ
ル化される。これらのゲル化剤はアルカリ金属陽イオン
、アルカリ土類金属陽イオン又はアンモニウム陽イオン
を含んで成る。有用な二価陽イオンゲル化剤はまた、銅
（■）、カドミウム（■）、バリウム（■）、ストロン
チウム（■）、コバルト（■）、ニッケル（■）、亜鉛
（■）、マンガン（■）、及び鉄（ＩＩ）の陽イオンを
包含する。有用な三価陽イオンはアルミニウム（■）、
クロム（■）、及び鉄（Ｉ［Ｉ）を包含する。溶液中で
移動性イオン（ｎ＋ｏｂｉｌｅ　１ｏｎ）をもたらす重
金属も有用である。好ましい水溶性イオン性化合物は、
ナトリウムイオン、リチウムイオン、カリウムイオン、
マグネシウムイオン、カルシウムイオン及びアンモニウ
ムイオンのごとき陽イオンの医薬として許容される弗化
物、クエン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、酢酸塩
、硼酸塩、塩化物等から選択される。特に好ましいゲル
化剤には無機塩、例えば塩化カリウム（ＫＣｊ！　）　
　、塩化カルシウム（ＣａＣｌ　り及びこれらの混合物
が包含される。
痘−剋 この発明の親水性液体充填物はゲル化可能なガムをアル
カノール又はグリコールのごとき１種類又は複数種類の
アルコール系補助溶剤を含有することができる水性溶剤
系に分散せしめるか又は溶解せしめることにより調製さ
れる。
従って、この溶剤系は使用される１種類又は複数種類の
植物性ガム塩水和するために機能することができる量の
水を含有するであろう。所与の液体充填物について、最
終生成物のゼラチンカプセル壁の安定性に有害な効果を
与えないように水量がｊ周整される。
この発明において使用することができるアルコールには
液体ポリエチレングリコール、すなわちポリエチレング
リコール−２００、−３００、−４００又は−６００（
ここで、数値にグリコールのおよその分子量を示す）が
包含される。充填物成分のための唯一のアルコール性溶
剤としてポリエチレングリコールを使用することができ
るが、補助溶剤を使用することによって主溶剤の粘度及
び溶解力を調整することがしばしば好ましい。有用な補
助溶剤には他のアルコール、例えば （ａ）低級アルカノール、例えばエタノール及びイソプ
ロパツール； （ｂ）ｃｚ−ｃ、ポリオール、例えばジオール又はトリ
オール、例えばプロピレングリコール、グリセロール又
はこれらの混合物；あるいは、（ｃ）これらの誘導体、
例えばプロピレンカーボネート、低級アルキルグリコー
ルエーテル等；が包含される。ある場合には、アルカノ
ール、ポリオール又はそれらの誘導体〔クラス（ａ）−
（Ｃ）〕を液体ポリエチレングリコール成分の代りに使
用することができる。
■ｊｕ１１え分 液体充填物はその溶剤基剤中に分散し又は溶解するであ
ろう１種類又は複数種類の医薬活性化合物を含有するこ
とができ、この量は生物学的活性、活性成分の溶解性及
びゲル化マトリクスからの活性成分の要求される放出速
度に依存して広範囲に異ることができる。この発明の単
位投与形態により投与され得る医薬活性化合物の有用な
りラスには鎮痛薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β−
遮断薬、抗細菌薬、抗低血圧薬、抗糖尿薬、抗−炎症薬
、脳興奮剤、鎮静剤、抗寄生虫剤、抗充血薬、筋弛緩剤
、抗−パーキンソン剤、気管支拡張剤、ビタミン類、栄
養補給剤、例えばミネラル、脂肪酸等が含まれる。
以下余白 ＩＬ紐 場合によっては増量剤を充填物中に含有せしめることに
より、最、終ゲル化ポリマーマトリクスからの医薬活性
化金物の放出速度を調整する。増量剤には澱粉、天然の
又は合成のセルロース誘導体、例えばメチルセルロース
、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、シリカ及び他の天然もしくは合成珪酸類似
体、植物性ガム、例えばイオタ−カラギーナン、ラムダ
−カラギーナン、トラガカント、カラヤ、ガラティ（ｇ
ｈａｔｔｉ）、グアー、タマリンド、プシリウム（ｐｓ
ｙｌｌｉｕｍ）、フェンス（ｑｕｉｎｃｅ）、ラーチ（
ｌａｒｃｈ）等が含まれるが、これらに瞑定されない。
これらのガムのあるものはコアセルベーションによりあ
る程度ゲル化することができるが、これらは生体内での
活性成分の制御された放出のために有効な固体マトリク
スを提供する程度に陽イオン−ゲル化しない。
発散ヱ この発明の充填物成分は場合によっては少量ではあるが
有効な量の１種類又は複数種類の分散剤を含む。水性溶
剤媒体中に不溶性であるか又は低い溶解性を示す活性成
分の放出速度を、これらの分散剤の使用によって増強す
ることができる。
有用な分散剤は、非イオン性界面活性剤、例えばソルビ
トールのＣＩｔ　　Ｃｚ。脂肪酸エステル及びその無水
物（スパン）、並びに約１５〜９０モルのエチレンオキ
サイドと共重合したもの（トウイーン）を包含する。こ
の発明の分散体の形成において助けとなりそしてゼラチ
ンカプセルを安定化するための助けとなり得る典型的な
ポリソルベートはポリソルベート２０　（ラウリン酸エ
ステル）、ポリソルベート４０　（ミリスチン酸エステ
ル）、ポリソルベート６０（ステアリン酸エステルとパ
リミチン酸エステルとの混合物）、及びポリソルベート
８０　（オレイン酸エステル）（ここで、数値はエチレ
ンオキサイドとソルビトールとのおよそのモル比を表わ
す）を包含する。ポリエチレングリコール及びポリソル
ベートの性質及び組成の一般的検討については、Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃ
ｉｅｎｃｅ、　Ａ、　０ｓｏｌ　ｍ、Ｍａｃｈ　Ｐｕｂ
　Ｃｏ、　（１９８０年第１６版）　１２５２−１２５
３頁を参照のこと。他の有用な分散剤には、長鎖又は中
鎖のトリグリセライド、例えばレシチン及び植物油、例
えばやし油、ココやし油、トウモロコシ油、大豆油等が
含まれる。ワックス、例えば高分子ポリエチレングリコ
ール（分子量１０００−８０００）　、蜜ロウ、鯨ロウ
、ラノリン、オーリクリ（ｏｕｒｉｃｕｒｉ）等も、こ
の発明に関して分散剤として機能することができる。分
散剤はカプセル含有物に対して約１〜２０重量％の量で
存在することができる。
従って、ゲルマトリクス前駆体として使用するための好
ましい液体充填組成物は約０．１〜２０％、好ましくは
約２〜１０．０％の、陽イオンでゲル化され得るポリサ
ッカライドガム、金属陽イオン又はアンモニウムイオン
を含有する陽イオンゲル化剤約０．０５〜５％、好まし
くは約０．１〜２．５％；及び約０．０００１〜９０％
好ましくは約０．１〜７５％の医薬活性化合物を含んで
成るであろう。これらの成分は水性溶剤系に分散され又
は溶解される。従って・液体充填物は約５〜７５％、好
ましくは約２０〜５０％の水及び場合によっては約５〜
６０％、好ましくは約７．５〜４０％のプロピレンカー
ボネート又は液体プロピレングリコール、並びに約１〜
１５％のＣ２〜Ｃ４−ポリオール、低級アルカノール又
はこれらの混合物を含んで成るであろう。この発明の液
体充填物はまた、約０．１〜９０％、好ましくは約０．
３〜２５％の増量剤、例えばメチルセ／１ｚｏ−スモシ
＜はエチルセルロース、”弱イ”植物性ガム、又はこれ
らの混合物、さらに、微量ではあるが有効な量の緩衝剤
、例えばクエン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩等を含
有することができる。
■−入 あらかじめ形成された溶剤系にゲル化可能なガムを場合
によっては増量剤及び緩衝剤と共に必要であれば攪拌し
なから添加し、次に１種類又は複数種類の活性成分を添
加することにより液体充填物を調製することができる。
この時点で該液体充填物にゲル化剤を導入することがで
きるが、一部分の又は最も好ましくはすべてのゲル化剤
を、充填物を封入するために使用される可塑化されたゼ
ラチンに導入するのが好ましい。適当な量の均一な液体
充填物の封入の後、分散しているか又は溶解しているガ
ムにゲル化剤が接触し、そして該ゲル化剤は再固化のた
めに作用して凝集性のゲル化マトリクスを提供する。こ
のマトリクスはその中に全体に均一に分散した活性化合
物を含有する。
ゲル化された充填物中の残留水がカプセル壁に有害な影
響を与えない程度に、例えば充填物中に存在する水が約
０．５〜１２重量％、好ましくは約２．５〜７．５重量
％となるまで、カプセルを乾燥する。
この発明の充填物材料をソフトゼラチンカプセル中に封
入するのが好ましいが、この発明の方法はまた、この発
明の単位投与形医薬の膣内投与、直腸内投与、舌下投与
又は頬側投与のための、二片ハイドゼラチンカプセル又
はソフトゼラチン坐集中に封入されている充填物をゲル
化するためにも使用することができる。カプセル壁は、
ゼラチンのほかに水及び有効量の可塑剤、例えばグリセ
リン、ソルビトール又はこれらの混合物を含有すること
ができる。この発明のカプセルの殻はまた微量であるが
有効な量の不透明剤、着色剤、防腐剤等を含有すること
ができる。
この発明を、次の詳細な例に言及しなからさらに説明す
る。
アセトアミノフェン　　　　　５００部アルギン酸ナト
リウム　　　　　１５部カッパー−カラギーナン　　　
　４１部イオタ−カラギーナン　　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　４６８部ポリ
エチレングリコール４００　　４６８部Ｂ、ソフトゼー
チン ゼラチン　　　　　　　　　　１９９部グリセリン　　
　　　　　　　　７２部水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１４６部ＣａＣｊ！　ｚ３部 ＫＣｊ！　　　　　　　　　　　　　　　５部ｃ、ｔｏ
ｉ１１ ガム、水及びポリエチレングリコールを適当な容器中で
一緒にし、そして均一な混合物が得られるまで攪拌する
。アセトアミノフェンを加え、そして攪拌を約４５分間
続ける。次に液体配合物をミル処理する。
旦一致■鳳Ｉ ゼラチン、グリセリン及び水を適当な容器に加え、そし
て均一な溶融物が得られるまで加熱しなから攪拌する。
次に、この溶融したゼラチンにＣａＣｌ　を及びＫＣＩ
を添える。
旦−且−λ ロータリーダイ封入機（＃２０オーバルダイ）を用いて
殻調製物に１２００■ずつの液体充填配合物を封入して
ヘルメット状にシールされたワンピースソフトゼラチン
カプセルを得た。封入の後、液体充填物をカプセルの内
部を完全に充たす固体にゲル化した。ゲル化したポリマ
ーマトリクスは４．３％の水を含有していた。
Ｆ、　　　プロフィールの　− ＵＳＰＳドパドル形装置に９００艷の０．１　ＮＨ（Ｊ
を入れ、そして４個のアセトアミノフェンカプセルを該
装置の６個の室のそれぞれに入れた。ＨＣｌ１を１１０
０ｒｐで攪拌し、そして試験溶液を定期的に取り出し、
そして参照標準を使用しなから分光光度法により分析し
くλ−−−　”２４４ｒｖ）第１図に示す曲線を得た。
第１図に要約するデーターによれば、例１のカプセルの
ゲルマトリクスはアセトアミノフェンの制御された放出
のために効果的であり、約３．０時間で合計投与量の５
０％が放出され、そして約７．５時間後７０％が放出さ
れることが確立された。
さらに、例１の投与形は他の活性成分、例えばイブプロ
フェン、アセトヘキサミド、トルブタミド、ジフルニサ
ール、カリソプロドール、テオフィリン、グイフィリン
、ジフェジピン及びジゴキシンの制御された放出のため
に特に効果的であろう。
ナイアシン　　　　　　　　１　、２００部アルギン酸
ナトリウム　　　　　１２０部プロピレングリコール　
　　　２００部ポリエチレングリコール４００　　４５
０部グリセリン　　　　　　　　　　１２５部エチルセ
ルロース　　　　　　５００部メチルセルロース　　　
　　　　２５部エタノール　　　　　　　　　１５５部
水　　　　　　　　　　　　　　　　１　、６３０部Ｂ
、ソフ　ゼー　ン ゼラチン　　　　　　　　　　７６３部グリセリン　　
　　　　　　　　３８５部水　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４７７部Ｓニー塩１良 ＫＣＩ　　　　　　　　　　　　　　　９部ＣａＣ１１
１６部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８５部上−
」［−＆ 充填物及び殻の配合物を前記の例１と同様にして調製す
る。但し、Ｃの部の溶液としての溶融したゼラチンに塩
を加えた。殻配合物を用いて５００■ずつのミル処理さ
れそして脱気された充填物をロータリーグイ封入Ｉａ（
＃９、丸ダイ）により封入してヘルメット状にシールさ
れたワンピースソフトゼラチンカプセルを得た。封入の
後、液体充填物をゲル化して間塊にした。ゲル化された
マトリクスは５．７％の水を含んでいた。
Ｅ、　　　プロフォールの　−・ カプセルからのナイアシンの放出速度を、２６３ｎｓ＋
のλ。、Ｘを分析しなから前記例１．Ｆ、の方法により
決定し第２図の曲線を得た。第２図に要約したデーター
によれば、例２のカプセルのゲル化マトリクスはナイア
シンの制御された放出のために効果的であり、１．７５
時間でビタミンの６０％を、そして約４．５時間後にビ
タミンの９０％を放出する。
例１及び２の投与形はまた、活性成分、例えばコディン
、ジルチアゼム、アミトリブチリン、メクロフェネメー
ト、エフェドリン及びフェニルフロパノラミンの制御さ
れた放出のためにも有効であろうと予想される。
以上、本発明をヒトへの投与が音間される活性成分の封
入について主として記載したが、獣医的、生物学的又は
工業的用途のための投与形もまたこの発明の範囲内であ
る。
この明細書において具体的な例を記載したが、これらは
例示的なものであり、この発明の範囲をこれに躍定する
ものではない。
【図面の簡単な説明】
第１図は、この発明の単位投与形医薬からのアセトアミ
ノフェンの放出速度をグラフで示したものである。 第２図は、この発明の単位投与形医薬からのナイアシン
の放出速度をグラフで示したものである。 以下余白 誕雪ダ羽嘴采 騎妻濱ゼーヌ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）ポリサッカライドガム及び医薬活性化合物の
    水性溶液又は分散体を含んで成る液体充填物を形成し； （ｂ）該液体充填物をゼラチンカプセル中に封入し；そ
    して、 （ｃ）該液体充填物を有効量の陽イオン性ゲル化剤によ
    りゲル化する； ことを含んで成る方法により製造される単位投与形の制
    御された放出性を有する医薬。 ２、前記ゼラチンカプセルがゼラチン、有効量の可塑剤
    、水及び陽イオン性ゲル化剤を含んで成る特許請求の範
    囲第１項に記載の単位投与形医薬。 ３、前記ポリサッカライドガムがアルギン酸塩、カッパ
    ー−カラギーナン及びペクチンから成る群から選択され
    る特許請求の範囲第１項に記載の単位投与形医薬。 ４、前記ゲル化剤が金属陽イオン又はアンモニウムイオ
    ンを含んで成る特許請求の範囲第１項に記載の単位投与
    形医薬。 ５、前記ゲル化剤が塩化物塩である特許請求の範囲第４
    項に記載の単位投与形医薬。 ６、前記水性溶液又は分散体がさらにプロピレンカーボ
    ネート又は液体ポリエチレングリコールを含んで成る特
    許請求の範囲第１項に記載の単位投与形医薬。 ７、制御された放出性を有する単位投与形医薬の製造方
    法であって、 （ａ）ポリサッカライドガム及び医薬活性化合物の水性
    溶液又は分散体を含んで成る液体充填物を形成し； （ｂ）該液体充填物をゼラチンカプセル中に封入し；そ
    して、 （ｃ）該液体充填物を金属陽イオン又はアンモニウムイ
    オンを含んで成る陽イオン性ゲル化剤の有効量によりゲ
    ル化してその中に均一に前記活性化合物が分散している
    ポリマーマトリクスを形成する； ことを含んで成る方法。 ８、前記液体充填物を可塑化されたゼラチンカプセル中
    に封入する特許請求の範囲第７項に記載の方法。 ９、前記ポリサッカライドガムがアルギン酸塩、カッパ
    ー−カラギーナン、ペクチン及びこれらの混合物から成
    る群から選択される特許請求の範囲第７項に記載の方法
    。 １０、金属陽イオン又はアンモニウムイオンをゼラチン
    カプセルに導入する特許請求の範囲第７項に記載の方法
    。 １１、前記金属陽イオンが塩化カルシウム、塩化カリウ
    ム又はこれらの混合物から成る特許請求の範囲第１０項
    に記載の方法。 １２、水溶性又は水分散性のゲル化されたポリマーマト
    リクス及び該マトリクス全体に分散した医薬活性化合物
    を封入するゼラチンカプセルを含んで成る単位投与形医
    薬であって、該マトリクスが、医薬活性化合物及びポリ
    サッカライドガムの水性溶液又は分散体を含んで成る液
    体充填物を封入の後に金属陽イオン又はアンモニウムイ
    オンを含んで成るゲル化剤の有効量によりゲル化するこ
    とによりその場で形成されたものであり、こうして前記
    カプセルが水性媒体中で破裂した場合に前記医薬活性化
    合物が前記ゲル化されたポリマーマトリクスから長時間
    にわたって放出されるようにされた前記医薬。 １３、前記ゼラチンカプセルがゼラチン、有効量の可塑
    剤及び水を含んで成る特許請求の範囲第１２項に記載の
    単位投与形医薬。 １４、前記ゼラチンカプセルが二片ハイドゼラチンカプ
    セルである特許請求の範囲第１２項に記載の単位投与形
    医薬。 １５、前記ポリサッカライドガムが植物性ガムを含んで
    成る特許請求の範囲第１２項に記載の単位投与形医薬。 １６、前記植物性ガムがアルギン酸塩、カッパー−カラ
    ギーナン、ペクチン及びこれらの混合物から成る群から
    選択される特許請求の範囲第１５項に記載の単位投与形
    医薬。 １７、前記陽イオン性ゲル化剤がアルカリ金属陽イオン
    又はアルカリ土類金属陽イオンを含んで成る特許請求の
    範囲第１５項に記載の単位投与形医薬。 １８、前記水性溶液又は分散体が液体ポリエチレングリ
    コールを含んで成る特許請求の範囲第１２項に記載の単
    位投与形医薬。 １９、前記水性溶液又は分散体がグリセリン、プロピレ
    ングリコール又はこれらの混合物を含んで成る特許請求
    の範囲第１８項に記載の単位投与形医薬。 ２０、前記水性溶液がポリソルベート又はトリグリセラ
    イド分散剤を含んで成る特許請求の範囲第１８項に記載
    の単位投与形医薬。 ２１、前記水性溶液又は分散体がセルロース性増量剤を
    含んで成る特許請求の範囲第１８項に記載の単位投与形
    医薬。 ２２、水溶性又は水分散性のゲル化されたポリマーマト
    リクス及び該マトリクス全体に分散した有効量の医薬活
    性化合物を封入するソレトゼラチンカプセルを含んで成
    る単位投与形医薬であって、該マトリクスが、アルギン
    酸塩、カッパー−カラギーナン、ペクチン及びこれらの
    混合物から成る群から選択された植物性ガム０．１〜２
    ０％、約５〜６０％の液体ポリエチレングリコール並び
    に約５〜７５％の水を含んで成る液体充填物組成物をそ
    の場でゲル化せしめることにより形成されたものであり
    、このゲル化が、該液体充填物の封入の後に金属陽イオ
    ン又はアンモニウムイオンを含んで成る陽イオン性ゲル
    化剤約０．０５〜５％を用いて達成されたものであり、
    こうして前記カプセルが生理的媒体中で破裂した場合に
    前記医薬活性化合物が前記ゲル化ポリマーマトリクスか
    ら長時間にわたって放出されるようにされた医薬。 ２３、前記陽イオン性ゲル化剤が塩化カルシウム、塩化
    カリウム又はこれらの混合物から成る特許請求の範囲第
    ２２項に記載の単位投与形医薬。 ２４、前記液体充填物組成物が約１〜１５％のＣ＿２〜
    Ｃ＿４ポリオール、低級アルカノール又はそれらの混合
    物をさらに含んで成る特許請求の範囲第２２項に記載の
    単位投与形医薬。 ２５、前記液体充填物が約０．１〜９０％の増量剤をさ
    らに含んで成る特許請求の範囲第２２項に記載の単位投
    与形医薬。 ２６、ゼラチンカプセルが前記ゲル化剤を含んで成る特
    許請求の範囲第２２項に記載の単位投与形医薬。 ２７、液体充填物が前記ゲル化剤を含んで成る特許請求
    の範囲第２２項に記載の単位投与形医薬。
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