JPH04316518A - 放出制御製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は有効治療剤及び担体基礎材料を含
有する長時間作用する放出制御医薬製剤に関する。更に
詳細には、本発明は有効治療剤及び担体基礎材料を含有
する長時間作用する放出制御医薬製剤の錠剤に関する。 長時間作用する製品は医薬分野において広く市販されて
おり、現在様々な有効医薬剤を投与する場合の重要な要
素である。このような長時間作用したり持続する放出製
品の利点は十分に理解されており、非常に実質的な製造
業がこれらの製品の周辺で発達した。持続放出製品は種
々の投薬を長時間にわたって均一に連続的に放出して投
与することが可能であり、それによって有効成分の特定
の血液レベルを何時間でも維持できることは患者に有益
であると考えられる。このような投与は有効成分の頻繁
な投与の必要性を防ぎ、患者が適時に繰返して服薬する
ことを確実にする場合に伴う問題点がない。種々の有効
治療剤の安定な血液レベルを得ることが可能であり、従
って種々の生理的条件を制御することができる。また多
回投薬摂取で生じる血液レベルの山や谷が原因で有効成
分の頻繁な投与によって引き起こされる毒性や副作用を
低減し恐らくは取り除く。

【０００２】乾燥粉末の直接圧縮により放出制御あるい
は持続錠剤を製造する場合、水溶性シックナーが一般に
錠剤のマトリックスを与えるために用いられる。シック
ナーは錠剤の表面で急速に水和して膨潤し、ゼラチン状
コンシステンシーになり、そこを薬剤が拡散しなければ
ならないので有効薬剤の拡散速度を遅くする。アルギン
酸塩は胃液中で膨潤し、薬剤の拡散を遅らせる錠剤の最
初の数ｍｍ以内にゲル化した層を生成させる。アルギン
酸ナトリウムはゲルマトリックスを形成させるためにし
ばしば用いられる。しかしながら胃液と同じくらい低い
ｐＨでは十分に溶解せず、従って胃液環境では十分に水
和しない。次の特許はアルギン酸塩を含む種々の放出制
御系を記載している。

【０００３】ホィートレー（Ｗｈｅａｔｌｅｙ）等の米
国特許第４，９３３，１８５号はタンパク質のような生
物活性物質の放出制御のシステムを記載している。この
システムはマイクロカプセル中に包まれた活性物質と多
糖分解酵素を含有する。マイクロカプセルは内部の多糖
ポリマーのコアと外側のイオン的に相互作用する皮膜を
有する。 具体的な多糖類の１つがアルギン酸塩である。ホーダー
（Ｈｏｒｄｅｒ）等の米国特許第４，８４２，８６６号
は有効成分、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カル
シウム−ナトリウム複合体を含有する放出制御系を記載
している。アルギン酸カルシウム−ナトリウム複合体に
用いられるカルシウム量は正確に制御され複合体は自己
ゲル化している。コニック（Ｃｏｎｎｉｃｋ）の米国特
許第４，４０１，４５６号は除草剤材料を含むアルギン
酸ゲルビーズの製造方法を記載している。シェア（Ｓｃ
ｈｅｒ）の米国特許第４，０５３，６２７号は昆虫幼若
化ホルモンを水溶性アルギン、ゲル化用カルシウム塩可
溶化剤及び殺生物剤を含有するゲル板に混入することに
より化学分解からホルモンの放出を制御する方法を記載
している。

【０００４】本発明はアルギン酸塩を取り囲む環境のｐ
Ｈを高め水和の改善を促す制酸物質を包含している放出
制御あるいは持続錠剤である。改良されたアルギン酸粒
子の膨潤により、薬剤が拡散しなければならないより粘
稠で均一な層を生成させ、それによって放出速度を遅く
させる。

【０００５】要約すると本発明は、生物活性物質、水溶
性アルギン酸塩及びマグネシウム又はナトリウム制酸剤
を包含している、生物活性物質の放出制御のための錠剤
である。錠剤中に存在させるアルギン酸塩の量は約５〜
５０重量％、好ましくは１５〜３０重量％であり、錠剤
中に存在させる制酸剤の量は約１〜１０重量％好ましく
は２．５〜７．５重量％である。

【０００６】以下本発明を詳細に説明する。本発明の錠
剤に使用するのに適当な好ましい制酸剤はリン酸三ナト
リウムのようなナトリウム制酸剤およびマグネシウム制
酸剤である。更に好ましい制酸剤はマグネシウム制酸剤
例えば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、三ケイ
酸マグネシウム及びリン酸マグネシウムである。アルギ
ン酸塩と反応し、アルギン酸塩の溶解や膨潤を妨げるカ
チオンを、胃液による中和のときに生じる制酸剤は望ま
しくない。カルシウム及びアルミニウムイオンは共にア
ルギン酸塩と強力なゲルを生じ従って不適当である。ビ
スマス制酸剤もまた望ましくない。

【０００７】アルギン酸塩とはアルギン酸及びその塩を
意味する。主としてケルプから得られるアルギン酸は、
市販品例えばＫＥＬＡＣＩＤ（商標）（ケルコＤｉＶ．
，メルクアンドカンパニー社）である。塩としては適当
な金属塩例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アン
モニウム塩及び有機誘導体例えばアルキレングリコール
、プロピレングリコール等を包含する。塩は水溶性が好
ましい。好適な塩はアルギン酸ナトリウム、カリウム、
マグネシウム、アンモニウム及びプロピレングリコール
である。ＫＥＬＴＯＮＥ　　ＨＶ（商標）はケルコＤｉ
Ｖ．，メルクアンドカンパニー社から入手可能な高粘度
アルギン酸ナトリウムである。

【０００８】本発明において有用な有効治療剤の中には
鎮静剤、ビタミン剤、抗炎症剤、血管拡張剤、興奮剤、
弛緩剤、抑制剤および他の多くの種類の治療剤がある。 他の有効成分は例えばイソソルビドジニトレート又はモ
ノニトレート（狭心症の治療に用いられる）、テオフィ
リン（喘息の治療に用いられる）、ニトログリセリン、
イブプロフェン及びアセトアミノフェンである。

【０００９】制酸剤は錠剤組成物の他の材料と乾燥状態
で混和し、一般の打錠用装置を用いて直接圧縮すること
ができる。

【００１０】本発明の医薬組成物を製造するためには有
効成分と錠剤形成材料の所望比を混合容器に入れる。混
合容器に入れることができる成分は例えば充填剤、乾燥
剤、滑沢剤、着色剤、デンプン及び当業界でよく知られ
ている他の材料である。その後この基礎混合物を常法通
り攪伴し、２０〜４０分間通常３０〜４０分間混合して
有効成分と基礎混合物を均一にする。混合装置は例えば
デイミキサー又はポニーミキサーが用いられる。

【００１１】均一混合物を得た後、当業界でよく知られ
た成形及び圧縮工程に移される。この工程に用いられる
装置は例えばストークス又はコルトン回転機又は他の錠
剤圧縮機であることができる。

【００１２】以下の実施例において種々の成分を混合し
、種々の錠剤を製造する典型的な方法は次の通りである
。基礎成分をデイパウダーミキサー又はポニーミキサー
で約２０分間混合する。有効成分を基礎混合物に加え、
この混合物を再び滑沢剤を加えて約３０分間混合する。 これらの成分をカプセル及び丸形を含む種々の形の錠剤
に常法で圧縮する。具体的にはパンチサイズ３／８”及
び硬さ１５〜２０ｋｇを有する丸い錠剤を調製する。以
下に示される実施例において錠剤の効力は錠剤４００ｍ
ｇ当り有効成分１００ｍｇである。

【００１３】実施例１（標準法） 上述した一般方法に従って次の成分を含有する放出制御
組成物を調製した。 　　　　　　成　　分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　重　　量％　　　　　　　　ｍｇ／１錠４００ｍ
ｇ　　ケルトンＨＶ　　　　　　　　　　　　　　　　
２０％　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０　　
テオフィリン　　　　　　　　　　　　　　　　２５　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　　ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　　５４　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２１６　　ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　１　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４成分量は乾燥重量として示さ
れる。

【００１４】実施例２ 酸化マグネシウムを含むほかは実施例１で記載した一般
方法に従って次の成分を含有する放出制御組成物を調製
した。

【００１５】実施例３ リン酸三ナトリウムを含むほかは実施例１で記載した一
般方法に従って次の成分を含有する放出制御組成物を調
製した。

【００１６】実施例４、５及び６ 実施例１の一般方法に従って次の錠剤を調製した。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　実施例（重量％）　　
　　　　成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　４　　　　　　　　　　　　５　　　　　　
　　　　６　　　　ケルトンＨＶ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２０％　　　　　　　　２０　　　　
　　　　２０　　酸化マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　１　　　　　　　　　　　　２．５　　
　　　　　５　　テオフィリン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０　　　　　　　　　　１０　　　　
　　　　１０　　ラクトース　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　６８　　　　　　　　　　６６．５　
　　　　６４　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　１　　　　　　　　　　　　１　　　　　　　　
　　１

【００１７】各錠剤からの放出はミルトンロイ錠
剤溶解装置でｐＨ１．３の模擬胃液中３７℃で３時間試
験することによって測定する。放出を分光光度法で定量
し、時間に対してプロットする。また錠剤を低ｐＨ（例
えば０．１ＮＨＣｌ、０．２％ＮａＣｌ、ｐＨ１．３）
の模擬胃液中に２時間入れ、次に酵素を存在させずに模
擬腸液（例えば“試験溶液”としてＵＳＰＸＸＩ　　Ｐ
．１２４で調製したリン酸緩衝液、ｐＨ７．５）中で試
験することによって測定する。

【００１８】実施例７ 模擬胃液中テオフィリンの溶解 放出制御試験の結果を図１に示す。図１は有効成分の放
出が酸化マグネシウムを存在させる場合に遅延されるこ
とを示す。次のデータ表示がなされる。

【化１】 実施例８ 模擬胃液中２時間後模擬腸液中でのテオフィリンの放出
放出制御試験の結果を図２に示す。図２は有効成分の放
出が酸化マグネシウムあるいはリン酸三ナトリウムを存
在させる場合に遅延されることを示す。次のデータ表示
がなされる。

【化２】 データは驚異的且つ予想外にもナトリウム又はマグネシ
ウム塩を用いると放出制御効果が高められたことを示す
。当業界で既知の放出制御錠剤を取り囲む粘稠層は中性
ｐＨで急速に溶解する。制酸化合物の存在下粘稠層は非
常に長時間維持され従って有効成分の放出速度を遅くさ
せる。

【図面の簡単な説明】

【図１】種々の２０％ケルトンＨＶ放出制御錠剤におい
て模擬胃液中のテオフィリンの溶解を示す図である。

【図２】種々の２０％ケルトンＨＶ放出制御錠剤におい
て模擬胃液に２時間さらした後模擬腸液中でのテオフィ
リンの溶解を示す図である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（ａ）生物活性物質、（ｂ）約５〜５
   ０重量％の水溶性アルギン酸塩及び（ｃ）約１〜１０重
   量％のマグネシウム又はナトリウム制酸剤を包含してい
   る、生物活性物質の放出制御のための錠剤。
2. 【請求項２】　　生物活性物質がテオフィリンである請
   求項１記載の錠剤。
3. 【請求項３】　　水溶性アルギン酸塩がアルギン酸ナト
   リウムである請求項１記載の錠剤。
4. 【請求項４】　　制酸剤がナトリウム制酸剤からなる群
   から選択される請求項１記載の錠剤。
5. 【請求項５】　　制酸剤がマグネシウム制酸剤からなる
   群から選択される請求項１記載の錠剤。
6. 【請求項６】　　ナトリウム制酸剤がリン酸三ナトリウ
   ムである請求項４記載の錠剤。
7. 【請求項７】　　マグネシウム制酸剤が酸化マグネシウ
   ム、水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム及びリ
   ン酸マグネシウムからなる群から選択される請求項５記
   載の錠剤。
8. 【請求項８】　　マグネシウム又はナトリウム制酸剤を
   ２．５〜７．５％の量で存在させる請求項１記載の錠剤
   。
9. 【請求項９】　　アルギン酸塩を１５〜３０％の量で存
   在させる請求項１記載の錠剤。
10. 【請求項１０】　　（ａ）生物活性物質、（ｂ）約５〜
    ５０重量％の水溶性アルギン酸塩及び（ｃ）約０．５〜
    ２０重量％のマグネシウム又はナトリウム制酸剤を包含
    している放出制御錠剤組成物が胃に入ることを特徴とす
    る経口剤形で有効成分を患者に投与する方法。