MXPA06011860A - Composiciones farmaceuticas que comprende un almidon anfifilico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas solidas de liberacion controlada o sostenida, a excipientes farmaceuticos para uso en la fabricacion de dichas composiciones y a metodos para producir dichas composiciones y excipientes. Los excipientes para liberacion controlada o sostenida incluye un excipiente para control de liberacion que comprende un almidon anfifilico.

Description

máximo y después cae rápidamente, a medida que el agente es metabolizado y eliminado del cuerpo del paciente. Sin embargo, si un agente se administra en una composición de liberación controlada o sostenida diseñada para liberarlo con el paso del tiempo, se puede mantener la concentración en plasma del agente en un valor elevado y constante durante un periodo extendido de tiempo. Ajustando la velocidad a la cual el agente es liberado de la composición, también se puede mantener su concentración en plasma dentro de un intervalo estrecho. Por lo tanto, las composiciones de liberación controlada o sostenida permiten que se extiendan los intervalos de dosificación y su uso reduce el riesgo de que los niveles en plasma del fármaco salgan de su ventana terapéutica. Los intervalos de dosificación extendidos que se pueden lograr mediante el uso de composiciones de liberación sostenida o controlada pueden permitir frecuencias de dosificación de una o dos veces por dia, y por lo tanto, una mayor aceptación por parte del paciente. Desde hace ya bastante tiempo, se conocen las composiciones de liberación sostenida o controlada, en las cuales el agente activo está incorporado dentro de una matriz que controla su liberación hacia un entorno fisiológico. Por ejemplo, en 1962, la patente E.Ü.A. No. 3,065,143 describió tabletas de liberación sostenida que comprenden un derivado de celulosa, ejemplificado por hidroximetilpropilcelulosa . En 1975 se propusieron preparaciones de liberación lenta constituidas por una hidroxialguilcelulosa soluble en agua y un alcohol alifático superior en la patente británica No. 1405088. La solicitud de patente europea No. 0251459 propuso en 1988 composiciones farmacéuticas de liberación controlada sólidas, constituidas por una matriz de polidextrosa o ciclodextrina soluble en agua y alcohol de ácido graso superior o polialquilenglicol . Este documento también describe composiciones en las cuales se sustituye un derivado de celulosa por polidextrosa o ciclodextrina. Otros materiales, que se sabe son apropiados para proveer una matriz para una composición farmacéutica de liberación sostenida, incluyen los polímeros acrilicos vendidos bajo el nombre comercial EUDRAGIT, ácido poliglicólico, ácido poliláctico y copolímeros de ácido glicólico y láctico. Los últimos con frecuencia se utilizan en composiciones inyectables o que se puedan implantar del tipo descrito en la solicitud de patente europea No. 0580428 y en las patentes E.U.A Nos. 4,945,298 y 5,061,492. En otros sistemas, la liberación sostenida o controlada de un agente farmacéuticamente activo se logra mediante el uso de un recubrimiento limitante de la velocidad de liberación aplicado a un centro que contiene el agente activo. Uno de dichos sistemas se describe en la solicitud de patente europea No. 0147780, en la cual un centro que contiene al agente activo se recubre con una película de alcohol polivinílico, a través de la cual el agente activo es liberado gradualmente cuando el dispositivo está dentro del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, es evidente que existen diversas estrategias para controlar la liberación de un agente activo desde una forma de dosificación. En casos en los que la matriz dentro de la cual está disperso el agente activo es por sí misma el elemento que controla la velocidad de liberación, generalmente es aceptado que la matriz no se puede formar únicamente a partir de un material que se degrade en el cuerpo bajo condiciones fisiológicas. Dicha degradación no controlada de la matriz de excipiente podría conducir a la "descarga" del agente activo, siendo liberada rápidamente la mayoría de la dosis y tan pronto como el excipiente se degrade bajo condiciones fisiológicas. De conformidad con el juicio común, con el fin de evitar el vaciamiento no controlado de la dosis, el excipiente o matriz debe incluir por lo menos un componente adicional además del componente degradado. Este componente adicional es necesario para controlar la liberación del agente activo y, usualmente, la degradación o dispersión del componente degradado . En efecto, en casos en los que las composiciones de liberación controlada o sostenida conocidas incluyen un componente que se degrada bajo condiciones fisiológicas, siempre se toman medidas para reducir la degradación del primer componente, ya sea en forma de un recubrimiento que rodea al excipiente degradable, o en forma de un componente de excipiente adicional que evite o que por lo menos desacelere la degradación, normalmente mediante entrelazamiento con el componente degradable, con lo cual se retiene tanto tiempo como sea posible al componente de excipiente degradado como parte de la matriz. Seria deseable proveer un excipiente sencillo, económico y seguro que controle la velocidad de liberación, en el que la liberación a partir del mismo no se vea afectado al cambiar las condiciones fisiológicas entre la administración y el suministro o liberación del agente activo .

SUMARIO DE LA INVENCION Además de la velocidad a la cual se libera el agente activo desde la composición de liberación controlada o sostenida, la presente invención busca proveer un excipiente que se apropiado para transportar agentes activos que tienen ventanas de absorción tanto amplias como estrechas. La ventana de absorción de un agente activo es aquella parte del tracto gastrointestinal a partir de la cual el agente activo se absorbe en forma efectiva y eficiente. Las ventanas de absorción varían en gran manera entre agentes activos. Algunos agentes activos se absorben bien a través del intestino delgado, por ejemplo clorhidrato de propanolol y galantamina. En contraste, otros agentes activos únicamente se absorben de manera apropiada en partes específicas del intestino delgado. El sitio principal de absorción de ciprofloxacina, por ejemplo, es el tracto gastrointestinal superior, hasta el yeyuno . Por lo tanto, sería claramente deseable controlar la liberación del agente activo desde la forma de dosificación de manera tal que se aumente al máximo la absorción. Esto significa que el excipiente de preferencia está adaptado para asegurar que el agente activo se libere principalmente en aquellas partes del tracto gastrointestinal en donde éste se absorbe mejor. Esto debe reducir el desperdicio de agente activo, con lo cual se incrementa la dosis efectiva lograda por la administración de una cantidad dada de agente activo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De conformidad con un primer aspecto de la presente invención, se provee un excipiente de liberación controlada o sostenida que comprende un almidón anfifilico como un componente retardante de la velocidad de liberación. En un aspecto adicional de la presente invención, se proveen composiciones farmacéuticas de liberación controlada o sostenida, que comprenden un excipiente de conformidad con el primer aspecto de la invención, y un agente activo. De preferencia, el agente activo se dispersa de manera uniforme a través de todo el excipiente para liberación controlada o sostenida. Se ha descubierto en forma sorpresiva que se pueden utilizar estos almidones anfifilicos para formar excipientes de liberación controlada o sostenida, que proveen una matriz única que tiene características tanto hidrofilicas como lipofílicas (anfifílicas) . El uso del almidón anfifilico, el cual se degrada bajo condiciones fisiológicas, es sorpresivamente efectivo. Es totalmente inesperado que el excipiente no "descargue" simplemente la dosis de agente activo después de la administración, como sería de esperar, tomando como base las enseñanzas en la técnica antecedente. En efecto, un experto en el campo técnico de excipientes de liberación sostenida o controlada podría no haber considerado a los almidones anfifílicos como apropiados para controlar la liberación de agentes activos que se encuentran dispersos en el mismo. Mas bien, la degradación de almidones anfifílicos por amilasa, a pesar de su modificación, podría significar que el experto en la técnica pueda considerar que los almidones anfifílicos no puedan controlar la liberación de un agente activo. El uso de un almidón anfifílico como el componente que controla la velocidad de liberación tiene la ventaja de que no es necesario basarse en la interacción entre dos o más componentes con el fin de formar una matriz que controle la velocidad de liberación. Dichas interacciones se basan en excipientes conocidos que comprenden componentes los cuales se degradan bajo condiciones fisiológicas, ya que son estas interacciones las que controlan al degradación del excipiente. Sería indeseable confiar en dichas interacciones, especialmente dadas las condiciones fisiológicas cambiantes a las que se exponen los excipientes después de la ingestión. Estas condiciones cambiantes pueden afectar las interacciones entre los componentes de un excipiente complejo y esto, a su vez, puede afectar la liberación del agente activo.

El almidón anfifílico es almidón modificado que tiene un grupo polar soluble en agua, y un grupo no polar, insoluble. El material de partida es una pasta de almidón ceroso, el cual se obtiene fácilmente a partir de maíz, y similares. La pasta de almidón se trata después con un anhídrido cíclico sustituido, por ejemplo anhídridos de ácido succínico o glutárico sustituidos. El producto resultante, el cual tiene propiedades tanto hidrofílicas como hidrofóbicas (anfifílicas) , se lava después y se seca. Un almidón anfifílico preferido para ser utilizado en la presente invención es alquenilsuccinato de almidón. Este almidón químicamente modificado se produce tratando almidón con anhídrido alquenil-succínico bajo condiciones controladas de pH. En una modalidad preferida, los almidones anfifílicos se preparan utilizando anhídrido n-octenilsuccínico (n-OSA) . Los almidones resultantes también se conocen como almidones de OSA. El grado de sustitución en estos derivados de almidón es de alrededor de 3%. Los almidones de OSA también tienen buena capacidad de compactación y también permiten una dureza adecuada de una tableta, lo que los hace apropiados para formulaciones de tableta compactada farmacéutica. La formación de octenilsuccinato de almidón se muestra a continuación.

Hidrofflico Los alquenilsuccinato-almidones son seguros para consumo humano y se utilizan en las industrias de alimentos y cosméticos como emulsificantes y agentes estabilizadores. Estos derivados se han utilizado en aderezos para ensalada, pasteles, crema en polvo para café (coffee whiteners) , sustituto no lácteo en polvo o en forma liquida (creamers) y bebidas, y en emulsiones de saborizantes como agentes de encapsulación . De conformidad con la presente invención, los almidones anfifílicos de preferencia son alquenilsuccinato-almidones, y de manera más preferida, derivados de octenilsuccinato . Estos se venden bajo la marca comercial C*Em Tex por Cerestar, SA y como Capsul, Purity Gum y N-creamer por National Starch Company. El producto C*EmTex 12638 fabricado por Cerestar es un alquenilsuccinato de almidón que es almidón de maiz ceroso estabilizado, pre-gelatinizado y comúnmente conocido como octenilsuccinato de almidón sódico. Este almidón se utiliza como un agente emulsificante en aderezos, embutidos, queso procesado y sustitutos no lácteos de crema para café. El alquenilsuccinato de almidón para uso en las composiciones y excipientes de conformidad con la presente invención también se puede sinterizar utilizando ácidos grasos de cadena larga, los ejemplos incluyen anhídrido alquenil (0?6-Cis) succínico, anhídrido dodecenil-succínico, anhídrido iso-butilsuccínico, anhídrido iso-octadecenil-succínico, anhídrido n-decenil-succínico, anhídrido n-dodecenil-succínico, anhídrido n-hexadecenil-succínico, anhídrido n-octadecenil-succínico, anhídrido n-octenil-succínico, anhídrido n-tetradecenil-succínico, anhídrido nonenil-succínico, ácido octenil-di-succínico y anhídrido butenil-succínico ramificado. El almidón anfifílico preferido utilizado de conformidad con la presente invención es n-octenil-succinato de almidón. El almidón anfifílico es el agente primario controlador de la velocidad de liberación en el excipiente de conformidad con el primer aspecto de la presente invención. De preferencia, el excipiente no incluye ningún otro agente controlador de la velocidad de liberación convencional. En particular, el excipiente no incluye goma xantano, un componente de excipiente de liberación sostenida convencional. Además, el excipiente de la presente invención de preferencia no incluye un polisacárido . En una modalidad adicional, el excipiente de conformidad con la presente invención no incluye un agente que se pueda entrelazar con el almidón anfifilico. El almidón anfifilico es degradado después de la ingesta mediante hidrólisis catalizada por la enzima amilasa. La amilasa disocia el almidón de origen natural, tal como aquel presente en los comestibles, cortando los enlaces entre las sub-unidades de glucosa. Aunque el almidón utilizado de conformidad con la presente invención, está modificado, la amilasa aún puede actuar sobre éste y degradarlo . La amilasa está presente en la saliva y está comienza a funcionar disociando el almidón en el alimento mientras éste está siendo masticado en la cavidad oral. La amilasa adicional es secretada por el páncreas y trabaja degradando el almidón cuando el alimento abandona el estómago y entra el intestino delgado. En el estado alimentado, es decir, poco después que se ingiere el alimento, el estómago contiene alimento y alguna cantidad de amilasa que acompaña al alimento al interior del estómago después de la masticación. En este estado, está presente un nivel bajo de actividad de amilasa dentro del estómago, aunque esta actividad será restringida por la presencia del ácido estomacal, el cual inhibe la actividad de la enzima. La actividad de la amilasa en el estómago será insignificante en el estado en ayunas, es decir, cuando hay poco o ningún alimento en el estómago. En este estado hay poca o nada de amilasa presente en el estómago . Cuando un paciente traga una tableta, cápsula u otra forma de dosificación, se pasa muy poca saliva con ésta. La secreción de saliva en la cavidad oral generalmente es disparada por la masticación de alimento y la saliva se deglute entonces con el alimento y viaja con el alimento hacia el estómago. Por lo tanto, si se ingiere una forma de dosificación cuando el paciente está en el estado de ayunas, se traga una cantidad insignificante de saliva al mismo tiempo. Lo que es más, está presente poca o ninguna actividad de amilasa en el estómago y por lo tanto la forma de dosificación no queda realmente expuesta a la amilasa hasta que éste llega al intestino delgado. La degradación con amilasa del almidón se puede evitar, por lo menos temporalmente, utilizando un agente reductor de actividad enzimática o un inhibidor de enzima. De preferencia, el inhibidor de enzima es un inhibidor de amilasa. La actividad de amilasa es inhibida por pH bajo. Por lo tanto, de conformidad con una modalidad de la presente invención, la composición incluye un agente reductor de actividad enzimática tal como ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido ascórbico, dihidrógeno-fosfato de sodio, dihidrógeno-fosfato de potasio y similares. De manera alternativa, la composición puede incluir un inhibidor de enzima tal como ácido ascórbico, acarbosa, faseolamina, tendaminstat, maltosa, maltotriosa y noj irimicina . Sin embargo, es importante mencionar que los ácidos que actúan como agentes reductores de actividad enzimática no son compatibles con todos los agentes activos que se pueden dispersar dentro de los excipientes de conformidad con la presente invención. Se ha descubierto que algunos agentes activos son inestables en presencia de ácido a lo largo de un intervalo prolongado de tiempo. Esto significa que dichos agentes activos no se pueden incluir en composiciones que incluyan un ácido. Ejemplos de dichos agentes activos "sensibles a ácido" se proveen más adelante, y estos incluyen gabapentina y galantamina. Como se mencionó anteriormente, otro aspecto de la invención es la formulación de excipientes de liberación controlada con retención gástrica. En forma sorpresiva, los excipientes y composiciones descritas en la presente invención tienen la propiedad de flotar en fluidos acuosos. Por lo tanto, dichos excipientes y composiciones son apropiados para transportar y dispensar agentes activos que tengan una ventana de absorción de modo tal que éstas provengan en forma predominante de las partes superiores del tracto gastrointestinal. Los sistemas de suministro hidrodinámicamente balanceados o con retención gástrica se utilizan para retener la forma de dosificación en el estómago durante periodos prolongados, mejorando de esta manera el tiempo de retención de la forma de dosificación en la parte superior o inicio del intestino delgado, en donde muchos agentes activos que tienen ventanas de absorción estrechas son absorbidos en forma preferente. Los siguientes agentes activos tienen ventanas de absorción estrechas y estos se absorben mejor en las partes superiores del tracto gastrointestinal: ciprofloxacina, gabapentina, ranitidina, cefaclor, aciclovir, ciclosporina, benacepril, sulfato ferroso y cefalexina. Estos agentes activos se pueden formular con o sin agente reductor de actividad enzimática (tal como ácido cítrico) para reducir el ataque de la amilasa sobre la matriz de excipiente. En casos en los que el agente activo se absorba únicamente en las partes superiores del intestino delgado, la composición de preferencia no incluye un agente reductor de actividad enzimática. La flotabilidad de los excipientes de conformidad con la presente invención es adecuada. Sin embargo, se puede mejorar la flotabilidad mediante la adición de agentes generadores de gas. Los agentes generadores de gas reaccionan con los contenidos acuosos del estómago para generar un gas, de preferencia dióxido de carbono. El gas queda atrapado en la matriz y permite que flote la forma de dosificación. Ejemplos de agentes generadores de gas incluyen carbonatos tales como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, glicin-carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, sulfitos tales como sulfito de sodio, metabisulfito de sodio y similares. Estos agentes generadores de gas desprenden gas después que reaccionan con ácido. Este ácido puede ser el ácido presente en el estómago. De manera alternativa, el ácido puede estar incluido en la composición, como se discutió anteriormente. Los ácidos apropiados para ser incluidos como parte de un par generador de gas efervescente incluyen ácido cítrico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico y similares, y sus sales. Como se mencionó anteriormente, algunos agentes activos son inestables en presencia de un ácido a través de un intervalo prolongado de tiempo, y dichos agentes activos no se deben administrar en excipientes que incluyan un ácido. En este caso, el excipiente puede todavía incluir un agente generador de gas el cual reacciona con el ácido en el estómago, para incrementar la flotabilidad. En casos en los que el agente activo que se va a administrar sea (a) inestable en una composición que incluye un ácido y (b) se absorba de preferencia en el tracto gastrointestinal superior, este agente activo de preferencia se administra en un excipiente que no incluya un ácido pero que sí incluya un agente generador de gas el cual reacciona con el ácido en el estómago para generar gas e incrementar la flotabilidad de la forma de dosificación. En casos en los que el agente activo que se va a administrar sea (a) estable en un excipiente que incluya un ácido y (b) se absorba de preferencia en el tracto gastrointestinal superior, este agente activo se puede administrar en un excipiente que incluya un ácido y un agente generador de gas el cual reacciona con dicho ácido para generar gas e incrementar la flotabilidad de la forma de dosificación. De manera alternativa, dicho agente activo se puede administrar en un excipiente libre de ácido que incluya un agente generador de gas el cual reacciona con el ácido en el estómago. En casos en los que el agente activo tiene una ventana de absorción amplia la retención gástrica de la forma de dosificación no es tan significativa, y se puede omitir al agente generador de gas sin pérdida significativa de absorción. Sin embargo, sigue siendo deseable incluir el ácido como un inhibidor de amilasa con la condición que éste sea compatible con el agente activo en cuestión. Ejemplos de agentes activos que tienen una ventana de absorción amplia y que se absorben a través de todo el tracto gastrointestinal incluyen propranolol, diltiazem, nifedipina, pseudoefedrina, diclofenac, metoprolol, galantamina, clorfeniramina y efedrina. Estos agentes activos de preferencia se formulan con un agente reductor de actividad enzimática, para evitar la liberación rápida del agente activo en presencia de amilasa. En casos en los que el agente activo tiene una ventana de absorción amplia pero es inestable en un excipiente que incluya un ácido, la absorción se puede aumentar al máximo utilizando una composición que comprenda una proporción baja de agente activo y una proporción alta de almidón anfifilico. En dicha composición, la proporción incrementada de almidón anfifilico presente significa que la enzima debe degradar una mayor cantidad del excipiente para liberar el agente activo disperso en el mismo. En dicha modalidad, el agente activo de preferencia está disperso uniformemente dentro del excipiente. La degradación del almidón anfifilico toma mayor tiempo y por lo tanto el agente activo se libera de manera más gradual. Dicho excipiente es apropiado para administrar galantamina . La presente invención también provee excipientes y composiciones de liberación controlada o sostenida que comprenden también materiales hidrofóbicos , junto con el almidón anfifilico retardante de liberación. La inclusión de un componente graso u oleoso desacelera la hidratación de las moléculas de almidón y por consiguiente el desarrollo de viscosidad, permitiendo de esta manera la erosión más lenta de la matriz de almidón lo que da como resultado una mejor eficacia para retardar la liberación. Los ejemplos de 'los tipos de material hidrofóbico que se pueden incluir en los excipientes y composiciones de conformidad con la presente invención incluyen materiales grasos u oleosos, tales como aceites vegetales y, en particular, aceites vegetales hidrogenados. Los aceites hidrogenados incluyen los aceites de tipo 1 y 2 de conformidad con las especificaciones de la Farmacopea de los Estados Unidos de Norteamérica, siendo los más preferidos aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceite de palma hidrogenado y aceite de soya hidrogenado. Los ejemplos de otras sustancias hidrofóbicas que se pueden utilizar en la presente invención incluyen estearilfumarato sódico, estearato de calcio, estearato de magnesio, mono-oleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, glicéridos de cadena media, aceite mineral y alcohol estearilico. Se contempla que se pueda incluir una pluralidad de componentes oleosos o grasos en los excipientes y composiciones de conformidad con la presente invención. De conformidad con la presente invención, los componentes oleosos o grasos pueden estar presentes hasta en un 30%, 35%, 40%, 45% ó 50% del contenido de alquenilsuccinato de almidón . Las composiciones convencionales que contienen sustancias oleosas o grasas por lo general presentan la desventaja de que la erosión de la matriz es reducida, lo que conduce a longitudes de trayectoria de difusión más largas para los fármacos y esto resulta en velocidades de liberación terminales más lentas. Esto significa que no es posible obtener una liberación de orden casi cero utilizando una composición que incluya un componente hidrofóbico . Los materiales co-procesados de la presente invención no presentan este problema y exhiben liberación casi constante del ingrediente activo. Este efecto se debe a la presencia del almidón anfifilico el cual tiene la propiedad de erosión. Por lo tanto, se pueden utilizar combinaciones de almidón anfifilico y material hidrofóbico como excipientes para formular- composiciones de liberación controlada de una variedad de fármacos. El almidón puede estar presente hasta en un 75%, 70%, 65%, 60%, 55% ó 50% del peso total de la composición. Una ventaja significativa que disfrutan las modalidades de los aspectos de la invención antes descritos es que éstas pueden incluir más del 50%, y de preferencia, más del 60%, 70% u 80% de agente o fármaco activo. Se puede requerir de protección adicional contra amilasa y otros compuestos químicos en el estómago para afinar la liberación del agente activo desde un excipiente o composición de conformidad con la presente invención. En una modalidad, la composición puede tener un recubrimiento entérico que proteja al excipiente y los agentes activos hasta que el recubrimiento por sí mismo se degrade, de preferencia en una parte predeterminada del tracto gastrointestinal. Los recubrimientos de este tipo son bien conocidos y ampliamente utilizados. Los ejemplos de materiales apropiados para dichos recubrimiento incluyen alcohol polivinílico, un poliacrilato, un polimetacrilato, una celulosa o un derivado de celulosa, o un ácido graso insaturado polimerizado o derivado del mismo. Una ventaja significativa de los excipientes de conformidad con la invención es que éstos se pueden compactar, y por lo tanto, se pueden utilizar en una mezcla simple con un agente activo para preparar tabletas de liberación sostenida mediante compactacion directa, o si se desea, mediante granulación en húmedo o en seco. El hecho que las composiciones de excipiente de conformidad con la invención se puedan proveer en forma de polvos o gránulos secos y de flujo libre hace que estos sean particularmente apropiados para ser utilizados en la preparación de tabletas mediante técnicas de compactacion directa. Las tabletas que se forman utilizando una composición de conformidad con la presente invención pueden disfrutar de todas las ventajas asociadas con las composiciones de liberación controlada o sostenida de conformidad con la invención, dependiendo de su formulación exacta. Las composiciones farmacéuticas sólidas de conformidad con la presente invención pueden estar en forma de tabletas, un material extruido, comprimidos (pellets) , polvos, (por ejemplo para administración nasal o inhalación) , gránulos y supositorios (rectales y vaginales) . Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención de preferencia están en forma de tabletas para administración por via oral, incluyendo tabletas bucales y sublinguales. Las más preferidas son tabletas pretendidas para ingestión y que puedan liberar el agente activo a lo largo de un periodo de tiempo prolongado en el tracto gastrointestinal. Las composiciones y excipientes de conformidad con la presente invención son de preferencia, lo suficientemente susceptibles de compactación de modo tal que éstas se puedan mezclar simplemente con un agente activo, para formar una tableta de liberación sostenida o controlada. Se contempla que dichas tabletas se puedan preparar mediante compactación directa de una mezcla de agente activo y excipiente, o mediante la compactación de un material granulado que se forma granulando en húmedo o en seco el excipiente con un agente activo. Las tabletas se pueden recubrir posteriormente. Las tabletas pueden incluir excipientes farmacéuticos adicionales de una naturaleza convencional incluyendo, por ejemplo, lubricantes y deslizantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes para volumen, materiales de relleno, conservadores y estabilizadores, según sea apropiado. Se puede fabricar una cápsula, llena con una composición de conformidad con la presente invención, que comprenda al excipiente incluyendo almidón anfifilico y cualesquiera otros componentes de excipiente apropiados, y un agente activo.

Los aglutinantes apropiados para ser utilizados en los excipientes y composiciones de conformidad con la presente invención incluyen celulosa microcristalina, gelatina, polivinilpirrolidona, acacia, ácido alginico, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa y óxido de polietileno . De conformidad con la presente invención, el alquenilsuccinato de almidón también se puede utilizar como un agente aglutinante y para granulación. Los lubricantes y deslizantes incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, estearato de zinc, behenato de glicerilo, estearil-fumarato de sodio y dióxido de silicio. De preferencia, los materiales de relleno y agentes para volumen para uso en los excipientes y composiciones de la presente invención incluyen fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, almidón, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, carbonato de calcio, dextratos, dextrina, dextrosa, sorbitol y sacarosa. Como se sugirió anteriormente, la forma más preferida de las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención es una tableta pretendida para ingestión y que pueda liberar un agente activo del tracto gastrointestinal a través de un intervalo de tiempo extendido. Se prefiere que dichas tabletas se formulen para liberar su carga útil a lo largo de un periodo que permita la dosificación una vez por dia. Este periodo puede variar en función de las propiedades del agente activo. Por ejemplo, podría ser conveniente que la concentración en suero de algunos agentes activos caiga por debajo de un valor umbral dado durante un periodo de unas cuantas horas en cada 24 (los ejemplos incluyen los vasodilatadores de tipo nitrato mononitrato de isosorbida y dinitrato de isosorbida) y que estos sean liberados a través de periodos más cortos que otros. Se prefiere que la composición comprenda más de 50% y, de preferencia, más de 60, 70 u 80% de agente activo en peso. De preferencia, el agente activo está dispersado a través de todo el excipiente, para liberación gradual a medida que el excipiente se desintegre o se disperse. Las clases de fármacos que son apropiados en la presente invención incluyen antiácidos, sustancias antiinflamatorias, dilatadores de la coronaria, dilatadores cerebrales, vasodilatadores periféricos, agentes antiinfecciosos, psicotrópicos anti-maniacos , estimulantes, anti-histamínicos , laxantes, descongestionantes, vitaminas, sedantes gastrointestinales, preparados antidiarreicos, fármacos anti-angina de pecho, vasodilatadores, anti-arrítmicos, fármacos antihipertensivos , vasoconstrictores, y tratamientos para migraña, fármacos anticoagulantes y anti-trombóticos, analgésicos, antipiréticos, hipnóticos, sedantes, antieméticos, agentes anti-náuseas , anti-convulsivantes , fármacos neuromusculares , agentes hiperglucémicos e hipoglucémicos, preparados tiroideos y anti-tiroideos, diuréticos, antiespasmódicos, relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales, fármacos anti-obesidad, fármacos anabólicos, fármacos eritropoyéticos, anti-asmáticos , broncodilatadores, expectorantes, supresores de la tos, mucoliticos, fármacos que afectan la calcificación y el recambio de tejido óseo y fármacos anti-urémicos . Los fármacos o agentes activos específicos que se pueden incorporar en las composiciones de conformidad con la presente invención incluyen sedantes gastrointestinales tales como metoclopramida y bromuro de propantelina; antiácidos tales como trisilicato de aluminio, hidróxido de aluminio, ranitidina y cimetidina; fármacos antiinflamatorios tales como fenilbutazona, indometacina, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, diclofenac, dexametasona, prednisona y prednisolona; fármacos dilatadores de la coronaria tales como trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida y tetranitrato de penta-eritritol; vasodilatadores periféricos y cerebrales tales como soloctidilio, vincamina, oxalato de naftidrofurilo, mesilato de co-dergocrina, cielandelato, papaverina y ácido nicotinico; sustancias anti-infecciosas tales como estearato de eritromicina, cefalexina, ácido nalidixico, clorhidrato de tetraciclina, ampicilina, flucloxacilina sódica, mandelato de hexamina e hipurato de hexamina; fármacos neurolépticos tales como flurazepam, diazepam, temazepam, amitriptilina, doxepina, carbonato de litio, sulfato de litio, cloropromazina, tioridazina, trifluperazina, flufenazina, piperotiazina, haloperidol, clorhidrato de maprotilina, imipramina y desmetil-imipramina; estimulantes del sistema nervioso central tales como metilfenidato, efedrina, epinefrina, isoproterenol, sulfato de anfetamina y clorhidrato de anfetamina; fármacos antihistaminicos tales como difenhidramina, difenil-piralina, clorfeniramina y bromofeniramina; fármacos anti-diarreicos tales como bisacodil e hidróxido de magnesio; el fármaco laxante, sulfosuccinato de dioctilo sódico; complementos nutricionales tales como ácido ascórbico, alfa tocoferol, tiamina y piridoxina; fármacos anti-espasmódicos tales como diciclomina y difenoxilato; fármacos que afectan el ritmo cardiaco tales como verapamil, nifedipina, diltiazem, procainamida, disopiramida, tosilato de bretilio, sulfato de quinidina y gluconato de quinidina; fármacos utilizados en el tratamiento de hipertensión tales como clorhidrato de propranolol, monosulfato de guanetidina, metildopa, clorhidrato de oxprenolol, captopril e hidralazina; fármacos utilizados en el tratamiento de migraña tales como ergotamina; fármacos que afectan la capacidad de coagulación de la sangre tales como ácido epsilon-aminocapróico y sulfato de protamina; fármacos analgésicos tales como ácido acetilsalicilico, acetaminofen, fosfato de codeína, sulfato de codeina, oxicodona, tartrato de dihidrocodeina, oxicodeinona, morfina, heroína, nalbufina, tartrato de butorfanol, clorhidrato de pentazocina, ciclazacina, petidina, buprenorfina, escopolamina y ácido mefenámico; fármacos anti-epilépticos tales como fenitoína sódica y valproato de sodio; fármacos neuromusculares tales como dantroleno sódico; sustancias utilizadas en el tratamiento de diabetes tales como tolbutamida, disbenasa glucagón e insulina; fármacos utilizados en el tratamiento de disfunción de la glándula tiroides tales como triyodotironina, tiroxina y propiltiouracilo, fármacos diuréticos tales como furosemida, clortalidona, hidroclorotiazida, espironolactona y triamtereno; el fármaco relajante uterino ritodrina; supresores del apetito tales como clorhidrato de fenfluramina, fentermina y clorhidrato de dietilproprion; fármacos anti-asmáticos y broncodilatadores tales como aminofilina, teofilina, salbutamol, sulfato de orciprenalina y sulfato de terbutalina; fármacos expectorantes tales como guafenesina; supresores de la tos tales como dextrometorfan y noscapina; fármacos mucoliticos tales como carbocisteina; antisépticos tales como cloruro de cetilpiridinio, tirotricina y clorhexidina; fármacos descongestionantes tales como fenilpropanolamina y pseudoefedrina; fármacos hipnóticos tales como dicloralfenazona y nitrazepam; fármacos anti-náuseas tales como teoclato de prometazina; fármacos hematopoyéticos tales como sulfato ferroso, ácido fólico y gluconato de calcio; fármacos uricosúricos tales como sulfinpirazona, alopurinol y probenecid; agentes que afectan la calcificación tales como bifosfonatos , por ejemplo, etidronato, pamidronato, alendronato, residronato, teludronato, clodronato y alondronato; y fármacos contra la enfermedad de Alzheimer, tales como inhibidores de acetilcolinesterasa tales como donezepil, rivastigmina, tacrina y galantamina. Los fármacos o agentes activos adicionales que son candidatos para incorporación en las composiciones de conformidad con la invención incluyen, pero no se limitan a, antagonistas del receptor H2, antibióticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, péptidos o proteínas, hormonas, agentes anti-migraña, agentes anticoagulantes, agentes antieméticos, agentes antihipertensivos, antagonistas narcóticos, agentes quelantes, agentes anti-angina de pecho, agentes para quimioterapia, sedantes, agentes anti-neoplásicos, prostaglandinas , agentes antidiuréticos y similares. Los fármacos típicos incluyen pero no se limitan a nizatidina, cimetidina, ranitidina, famotidina, roxatidina, etinidina, lupitidina, nifentidina, nipentona, sulfotidina, tuvatidina, zaltidina, eritromicina, penicilina, ampicilina, roxitromicina, claritromicina, psylium, ciprofloxacina, teofilina, nifedipina, prednisona, prednisolona, ketoprofen, acetaminofen, ibuprofen, lisinato de dexibuprofen, flurbiprofen, naproxen, codeína, morfina, diclofenac sódico, ácido acetilsalicílico, cafeína, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, difenhidramina, clorfeniramina, dextrometorfan, berberina, loperamida, ácido mefenámico, ácido flufenámico, astemizol, terfenadina, certirizina, fenitoína, guafenesina, clorhidrato de N-acetilprocainamida, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados de los mismos. Otros agentes incluyen antibióticos tales como claritromicina, amoxicilina, eritromicina, ampicilina, penicilina, cefalosporinas, por ejemplo, cefalexina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados de los mismos, acetaminofen y fármacos anti-inflamatorios no esferoidales tales como ibuprofen, indometacina, aspirina, diclofenac y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los agentes activos más preferidos son gabapentina, galantamina, topiramato, oxicodona, oximorfona, hidromorfona y metilfenidato . Tanto las composiciones farmacéuticas como los excipientes de conformidad con la invención pueden incluir un agente para formación de canal soluble en agua. Este último se selecciona para facilitar la penetración de agua desde un entorno fisiológico hacia la composición (o dentro de una composición farmacéutica formada a partir del excipiente) , o el egreso de agente activo desde la composición (o desde una composición farmacéutica que se forma a partir del excipiente) hacia un entorno fisiológico. Los agentes para formación de canal apropiados incluyen sales . orgánicas tales como cloruro de sodio, azúcares tales como dextrosa, sacarosa, manitol, xilitol, y lactosa, y polímeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona y polietilenglicoles . La invención se extiende a composiciones cada vez que se preparen utilizando un excipiente de conformidad con la invención, o mediante uno de los métodos antes discutidos de conformidad con la invención. Dichos métodos pueden implicar un paso final en el cual se aplica un recubrimiento a la composición con el fin de proveer una forma de dosificación final. El recubrimiento puede ser de una naturaleza convencional, por ejemplo éste puede comprender alcohol polivinilico, un poliacrilato, un polimetacrilato, o una celulosa o un derivado de celulosa, o éste se puede formar a partir de ácido graso insaturado polimerizado o derivado de la naturaleza empleada en aspectos previamente descritos de la invención. El recubrimiento de preferencia se disocia y puede ser capaz de resistir la penetración por parte del ácido estomacal. Una ventaja de cualquier aspecto o modalidad de la invención que incluya un recubrimiento es que ésta permite que se evite el efecto del alimento, el cual puede ser particularmente problemático con tabletas que tienen un contenido elevado de aceite. Las composiciones de conformidad con la presente invención se pueden elaborar como formas de dosificación en un número de maneras. En primer lugar, el agente activo y el excipiente, por ejemplo, alquenilsuccinato de almidón, se combinan en seco junto con lubricantes y opcionalmente diluyentes y se compactan directamente como una tableta o la combinación de polvo seco se utiliza para llenar una cáscara de cápsula para lograr la liberación controlada o sostenida del agente activo. El alquenil-almidón también se puede procesar granulándolo con un solvente alcohólico o hidro-alcohólico con el fin de obtener gránulos que tengan un mejor flujo en comparación con una mezcla seca. En una segunda modalidad, una combinación en polvo del alquenilsuccinato de almidón y el agente activo se granulan en húmedo con un solvente acuoso, alcohólico o hidro-alcohólico y se secan por debajo de 80°C. Los gránulos secos se mezclan después con lubricantes y opcionalmente diluyentes y se compactan como tabletas o se utilizan para 'llenar cápsulas. De manera sorpresiva, las tabletas que se forman utilizando la granulación en húmedo presentan un mejor control de liberación que las tabletas que se forman mediante adición como un polvo seco como se describió anteriormente. Las propiedades de flujo de los gránulos también se mejoran. En una tercera modalidad, el alquenilsuccinato de almidón se mezcla en seco o se co-procesa con un material oleoso o graso para formar un excipiente que comprenda un almidón anfifilico y un componente hidrofóbico. Los materiales co-procesados presentan propiedades de flujo mejoradas de los gránulos en comparación con las mezclas secas. El co-procesamiento se puede efectuar mediante granulación con un solvente acuoso, alcohólico o un solvente hidro-alcohólico. El co-procesamiento también se puede efectuar en presencia de un agente activo. Los siguientes ejemplos se proveen solamente para ilustrar los diversos aspectos de la invención y para ayudar a su entendimiento. Estos no se deben considerar, de ninguna manera, como limitantes del campo de la presente invención . Los ejemplos cubren todas las cuatro clases de moléculas como las descritas por el Sistema de Clasificación de Compuestos Bio-farmacéuticos (BCS por sus siglas en inglés) de la FDA de EE.UU.

EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra una composición de liberación controlada que contiene indometacina (un fármaco de clase 2, altamente permeable, de baja solubilidad) como un ingrediente activo y octenilsuccinato de almidón sódico como un agente para controlar la liberación. La composición se ilustra en la tabla 1.

TABLA 1 El método comprende los siguientes pasos: 1. Se tamizan la indometacina y el octenilsuccinato de almidón sódico a través de una malla de 850 mieras. 2. Se tamiza estearato de calcio a través de una malla de 355 mieras. 3. Se mezclan los polvos de los pasos 1 y 2. 4. Las tabletas se compactan utilizando una herramienta redonda de 11 mm. Las tabletas se analizan respecto a disolución en un aparato USP-1, la velocidad de la canastilla es de 100 rpm y el medio utilizado son 900 mi de solución reguladora de fosfatos pH 6.8. Los resultados de disolución se muestran en la tabla 2.

TABLA 2 EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra una composición de liberación controlada que contiene gabapentina (un fármaco de clase 3, de baja permeabilidad, y solubilidad elevada) como una molécula activa y octenilsuccinato de almidón sódico como un agente controlador de liberación. Las tabletas se compactan directamente. La composición se ilustra en la tabla 3.

TABLA 3 El método está comprendido por los siguientes pasos: 1. Se tamizan gabapentina, octenilsuccinato de almidón sódico y Emcocel a través de una malla de 850 mieras . 2. Se tamiza estearato de calcio a través de una malla de 355 mieras. 3. Los polvos de los pasos 1 y 2 se mezclan entre si. 4. Las tabletas se compactan utilizando punzones cóncavos redondos de 11 mm. Las tabletas se analizan respecto a disolución utilizando el método como el descrito en el ejemplo 1. Los ultados se muestran en la tabla TABLA 4 EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra formulaciones de liberación controlada de gabapentina que se fabrican utilizando octenilsuccinato de almidón sódico y una combinación con Sterotex-K (aceite de soya hidrogenado y de ricino hidrogenado) como agente controlador de liberación. La constitución de las composiciones se indica en la tabla 5. En estos ejemplos gabapentina se granula con octenilsuccinato de almidón sódico para mejorar sus propiedades de flujo y compactacion.

TABLA 5 Ingredientes Formulación Formulación B (mg/tableta) (mg/tableta) Gabapentina 225 225 TABLA 5 (cont.) El método comprende los siguientes pasos: 1. Se granula gabapentina con pasta de octenilsuccinato de almidón sódico (9% p/p en una mezcla de alcohol isopropilico : agua, 25:75). 2. Los gránulos se tamizan a través de una malla de 850 mieras y se secan en una secadora de charola a 60°C. 3. Se tamizan octenilsuccinato de almidón sódico extra-granulado, Sterotex-K y Emcocel 90M a través de una malla de 850 mieras y se hace pasar estearato de calcio a través de una malla de 250 mieras. 4. Los polvos del paso 2 y 3 se combinan entre si. 5. Las tabletas se compactan utilizando punzones redondos cóncavos de 11 mm. Las tabletas se analizan respecto a disolución como se describe en el ejemplo 1 y los resultados se muestran en la tabla 6.

TABLA 6 EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra una tableta de liberación controlada de gabapentina que se formula utilizando granulación en húmedo de una mezcla de gabapentina y octenilsuccinato de almidón sódico con un sistema de solventes que contiene agua y alcohol isopropilico . La tabla 7 muestra la constitución de la composición.

TABLA 7 Ingredientes mg/tableta Gabapentina 250 Octenilsuccinato de almidón sódico 197.5 (C*Emtex 12638) Emcocel 90M 50 Estearato de calcio 2.5 El método comprende los siguientes pasos: 1. Se pesan gabapentina y octenilsuccinato de almidón sódico y se mezclan entre si. 2. La mezcla se granula con una mezcla de agua:alcohol isopropilico (60:40). 3. Los gránulos se secan en charola a 60 °C durante 30 minutos. 4. Los gránulos se hacen pasar a través de una malla de 850 mieras y se mezclan con estearato de calcio (tamizado con malla de 250 mieras) . 5. Las tabletas se compactan utilizando punzones cóncavos redondos estándar de 11 mm. Las tabletas se analizan respecto a disolución como se describe en el ejemplo 1. Los resultados de las pruebas de disolución se muestran en la tabla 8.

TABLA 8 Tiempo (horas) % de fármaco disuelto 1 27 2 42 4 65 6 . 82 8 95 10 98 EJEMPLO 5 Este ejemplo ilustra una formulación de liberación controlada basada en cápsula utilizando octenilsuccinato de almidón sódico como agente controlador de liberación. La constitución de la composición se muestra en la tabla 9.

TABLA 9 El método comprende los siguientes pasos: 1. Se hacen pasar indometacina y octenilsuccinato de almidón sódico a través de una malla de 850 mieras y se mezclan entre si. 2. La mezcla se utiliza para llenar cápsulas de gelatina de tamaño "0". El peso de llenado objetivo es 360 mg. Las cápsulas se analizan respecto a disolución utilizando el aparato 2 de la ÜSP, la altura de la paleta es de 4.5 cm, las canastillas se utilizan como lastres y se utilizan 900 mi de solución reguladora de fosfatos pH 6.8 como un medio de disolución. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la tabla 10.

TABLA 10 EJEMPLO 6 Este ejemplo ilustra la formulación de tabletas de gabapentina hidrodinámicamente balanceadas. La constitución de la composición se muestra en la tabla 11.

TABLA 11 El método comprende los siguientes pasos: 1. Se hacen pasar gabapentina y octenil-succinato de almidón sódico a través de una malla de 850 mieras y se mezclan entre si. 2. El polvo del paso 1 se granula con una mezcla de alcohol isopropilico, agua en una proporción de 60:40. 3. Los gránulos se secan en charola a 60°C durante 30 minutos. 4. Los gránulos secos se hacen pasar a través de una malla de 850 mieras. 5. Se mezclan carbonato de calcio y estearato de calcio (que se hacen pasar a través de una malla de 355 mieras) con los gránulos del paso 4 y se compactan como tabletas utilizando punzones cóncavos estándar, redondos de 11 rara. Las tabletas se analizan respecto a disolución empleando el aparato de disolución tipo 1 de la USP utilizando 900 mi de HC1 0.1 N como un medio de disolución. La velocidad de la canastilla es de 100 rpm. Los resultados se muestran en la tabla 12.

TABLA 12 Tiempo (horas) % de fármaco disuelto 1 23 2 37 4 56 6 71 8 85 10 89 12 91 Las tabletas se analizan respecto a la flotabilidad utilizando el aparato USP-2, a una velocidad de paleta de 25 rpm utilizando 900 mi de HC1 0.1 N como medio. Las tabletas obtienen flotabilidad en 30 minutos y permanecen flotando en la parte superior del medio después de esto.

EJEMPLO 7 Este ejemplo ilustra la formulación de tabletas de gabapentina de liberación controlada utilizando 2 métodos diferentes (a) granulando juntos octenil-succinato de almidón sódico con el fármaco, y (b) compactación directa del fármaco y octenilsuccinato de almidón sódico. Ambos métodos tienen composición similar. La tabla 13 muestra la constitución de la composición.

TABLA 13 El método (a) comprende los pasos de: 1. Se hacen pasar gabapentina y octenilsuccinato de almidón sódico a través de una malla de 850 mieras. 2. El polvo del paso 1 se granula con una mezcla de alcohol isopropilico, agua en una proporción de 60:40. 3. Los gránulos se secan a 60°C en una secadora de charola. 4. Los gránulos secos se hacen pasar a través de una malla de 850 mieras y se combinan con estearato de calcio (tamizado con malla de 250 mieras) . 5. Las tabletas se compactan utilizando punzones cóncavos estándar, redondos, de 11 mm.

El método (b) comprende los pasos de: 1. Se hacen pasar gabapentina y octenil-succinato de almidón sódico a través de una malla de 850 mieras. 2. Se hace pasar estearato de calcio a través de una malla de 250 mieras. 3. Los polvos de los pasos 1 y 2 se combinan entre si. 4. Las tabletas se compactan utilizando punzones cóncavos redondos estándar de 11 mm. Los resultados de las pruebas de disolución se muestran en la tabla 14.

TABLA 14 EJEMPLO 8 El presente ejemplo ilustra la formulación de un excipiente constituido por octenilsuccinato de almidón sódico y Sterotex-NF (suministrado por Abitec Corp. E.Ü.A. ) . El método comprende los siguientes pasos: 1. Se combinan entre si octenil-succinato de almidón sódico y Sterotex-NF en una proporción de 80 y 20. 2. La mezcla del paso 1 se granula con una mezcla de alcohol isopropilico, agua en una proporción 90:10. 3. Los gránulos se secan a 60°C durante 30 minutos . 4. Los gránulos secos se hacen pasar a través de una malla de 850 mieras. EJEMPLO 9 Este ejemplo ilustra la formulación de tabletas de gabapentina utilizando el excipiente del ejemplo 8. La tabla 15 muestra la constitución de la composición.

TABLA 15 Las tabletas se compactan como se describe en ejemplo 7. Los resultados de las pruebas de disolución muestran en la tabla 16.

TABLA 16 Tiempo (horas) % de fármaco disuelto 1 27 2 38 4 51 6 62 8 71 10 78 12 82 EJEMPLO 10 Este ejemplo ilustra la formulación de un excipiente basado en el procesamiento de octenilsuccinato de almidón sódico mediante granulación en húmedo. Se descubre que el procesamiento mejora las propiedades de flujo de los gránulos y sus características de compactación . El método comprende los siguientes pasos: 1. Se hace pasar octenilsuccinato de almidón sódico a través de una malla de 850 mieras. 2. El polvo se granula con la mezcla de alcohol isopropilico y agua (90:10). 3. Los gránulos se secan en charola a 60 °C y se tamizan a través de una malla de 850 mieras para obtener el excipiente .

EJEMPLO 11 Este ejemplo ilustra la tableta de liberación controlada de gabapentina utilizando el excipiente del ejemplo 10. La tabla 17 muestra la constitución de la composición.

TABLA 17 El método comprende los siguientes pasos: 1. Se hacen pasar gabapentina y el excipiente a través de una malla de 850 mieras. 2. El estearato de calcio se hace pasar a través de una malla de 355 mieras. 3. Los polvos de los pasos 1 y 2 se mezclan entre si . 4. Las tabletas se compactan utilizando herramental de 11 mm. Las pruebas de disolución se efectúan como se describe en el ejemplo 1, y los resultados de las mismas se muestran en la tabla 18.

TABLA 18 Tiempo (horas) % de fármaco disuelto 1 26 2 39 .4 60 TABLA 18 (cont.) EJEMPLO 12 Este ejemplo ilustra una formulación de tableta de liberación sostenida de clorhidrato de propranolol (un fármaco de clase 1; alta solubilidad y alta permeabilidad) utilizando octenilsuccinato de almidón sódico como un agente retardante de liberación. La constitución de la composición se muestra en la tabla 19.

TABLA 19 El método comprende los siguientes pasos: 1. Se hacen pasar clorhidrato de propranolol y octenilsuccinato de almidón sódico (intra-granular) a través de una malla de 850 mieras y se mezclan entre si. 2. El polvo se granula con una mezcla de agua y alcohol isopropilico con una proporción 20:80. 3. Los gránulos se secan a 60°C en una secadora de charola. 4. Los gránulos secos se mezclan con almidón extra-granular y estearato de calcio, se tamizan a través de una malla de 350 mieras y se mezclan entre si. 5. Las tabletas se compactan utilizando punzones de 11 mm redondos. Las tabletas se analizan respecto a disolución utilizando un aparato USP-1, velocidad de canastilla de 100 rpm y utilizando 900 mi de HC1 0.1 N como un medio de disolución. Los resultados se muestran en la tabla 20.

TABLA 20 EJEMPLO 13 Este ejemplo ilustra la formulación de formulación de tableta de liberación sostenida de clorhidrato de propranolol utilizando un excipiente del ejemplo 8. La tabla 21 muestra la constitución de la composición.

TABLA 21 El método comprende los siguientes pasos: 1. Se hacen pasar clorhidrato de propranolol y el excipiente a través de una malla de 850 mieras y se mezclan entre sí. 2. El estearato de calcio se tamiza a través de una malla de 350 mieras y se mezcla con el polvo del paso 1. 3. Las tabletas se compactan utilizando punzones redondos de 11 mm. Las tabletas se analizan respecto a disolución como se describe en el ejemplo 12. Los resultados se muestran en la tabla 22.

TABLA 22 EJEMPLO 14 Este ejemplo ilustra una formulación de liberación sostenida de propranolol utilizando una mezcla de octeni-succinato de almidón sódico y Sterotex-NF. La constitución de la composición se muestra en la tabla 23.

TABLA 23 El método comprende los siguientes pasos: 1. Se hacen pasar clorhidrato de propranolol y octenilsuccinato de almidón sódico a través de una malla de 850 mieras y se mezclan entre si. 2. El polvo se granula con una mezcla de solventes de agua y alcohol isopropilico en una proporción de 20:80. 3. Los gránulos se secan a 60 °C en una secadora de charola. 4. Los gránulos secos se mezclan con sterotex NF y estearato de calcio (tamizado a través de una malla de 350 mieras) . 5. Las tabletas se compactan utilizando punzones redondos de 11 mm. Las tabletas resultantes se analizan respecto a disolución como se describe en el ejemplo 12 y los resultados de las pruebas se muestran en la tabla 24.

TABLA 24 Tiempo (horas) % de fármaco disuelto 1 19 2 29 4 46 6 60 10 79 12 86 EJEMPLO 15 Este ejemplo ilustra una formulación de tableta de liberación sostenida de un fármaco de clase 4, Carvedilol (baja solubilidad y baja permeabilidad) . La constitución de la composición se muestra en la tabla 25.

TABLA 25 El método comprende los siguientes pasos: 1. Se hacen pasar octenilsuccinato de almidón sódico, carvedilol y Emcocel 90M a través de una malla de 850 mieras. 2. El estearato de calcio se hace pasar a través de una malla de 250 mieras. 3. Se combinan los polvos de los pasos 1 y 2 y las tabletas se compactan utilizando punzones de 11 mm. Las tabletas se analizan respecto a disolución utilizando un medio que contiene laurilsulfato de sodio al 1% en HC1 0.1 N, aparato ÜSP 1, velocidad de canastilla 100 rpm. Los resultados de las pruebas se muestran en la tabla TABLA 26 EJEMPLO 16 Este ejemplo ilustra dos formulaciones de tableta de gabapentina de 600 mg de liberación sostenida utilizando octenilsuccinato de almidón sódico y Sterotex NF como un agente retardante de liberación. La constitución de la composición se ilustra en la tabla 27.

TABLA 27 Ingredientes mg/tableta Formulación Formulación A B Gabapentina 600 600 Octenilsuccinato de almidón sódico 200 292.5 Emcocel 0M 25 — TABIA 27 (cont.) El método comprende los siguientes pasos: 1. Se tamiza gabapentina a través de una malla de 850 mieras y se granula con solución de PVP (15% p/p en etanol) . 2. Los gránulos se secan a 45°C en una secadora de charola hasta obtener una pérdida al secado de 1-2% p/p. 3. Se tamizan octenilsuccinato de almidón sódico, Emcocel 90 , Sterotex NF y estearato de magnesio a través de una malla de 350 mieras y se mezclan con los gránulos del paso 1. 4. Las tabletas se compactan punzones con forma de cápsula de 19 x 9 mm. Las tabletas se analizan respecto a disolución utilizando el aparato USP-2, velocidad de paleta de 50 rpm y utilizando solución reguladora de fosfatos pH 6.8, 900 mi como un medio de disolución. Los resultados de estas pruebas se muestran en la tabla 28.

TABLA 28 EJEMPLO 17 Este ejemplo ilustra una formulación de 900 mg de gabapentina de liberación controlada utilizando octenil-succinato de almidón sódico y Sterotex NF como un agenté retardante de liberación. La constitución de la composición se muestra en la tabla 29.

TABLA 29 Ingredientes mg/tableta Gabapentina 900 PVP K 25 52.5 Octenilsuccinato de almidón sódico 300 Sterotex NF 120 Emcocel 90M 37.5 Estearato de magnesio 7.5 El método comprende los siguientes pasos: 1. Se hace pasar gábapentina a través de una malla de 850 mieras y se granula con solución de PVP (15% p/p en etanol) . 2. Los gránulos se secan a 45 °C en una secadora de charola. 3. Los gránulos secos se tamizan a través de una malla de 850 mieras y se mezclan con material extra-granular (octenilsuccinato de almidón sódico, Sterotex, Emcocel y estearato de magnesio tamizados a través de una malla de 355 mieras) . 4. Las tabletas se compactan utilizando punzones ovalados de 21 x 10 mm. Las tabletas se analizan respecto a disolución utilizando el aparato USP-2, velocidad de paleta de 50 rpm y utilizando solución reguladora de fosfatos pH 6.8, 900 mi como un medio de disolución. Los resultados de las pruebas de disolución se muestran en la tabla 30.

TABLA 30 Tiempo (horas) % de fármaco disuelto 1 18 2 32 3 44 4 57 5 67 TABLA 30 (cont. ) EJEMPLO 18 Este ejemplo ilustra una formulación de gabapentina de liberación controlada de 900 mg utilizando octenilsuccinato de almidón sódico y Sterotex NF como agente retardante de liberación. La composición se muestra en la tabla 31.

TABLA 31 El método comprende los pasos de: 1. Se hace pasar gabapentina a través de una malla de 850 mieras y se granula con solución de PVP (15% p/p en etanol) . 2. Los gránulos se secan a 45°C en una secadora de charola. 3. Los gránulos secos se tamizan a través de una málla de 850 mieras y se mezclan con material extra-granular (octenilsuccinato de almidón sódico, Sterotex, Emcocel y estearato de magnesio tamizados a través de una malla de 355 mieras) . 4. Las tabletas se compactan utilizando punzones ovalados de 21 x 10 mm. Las tabletas se analizan respecto a disolución utilizando el aparato USP-2, velocidad de paleta de 50 rpm y utilizando 900 mi de HC1 0.06 N como un medio de disolución. Los resultados se muestran en la tabla 32.

TABLA 32 EJEMPLO 19 Este ejemplo ilustra una formulación de gabapentina de liberación controlada de 900 mg utilizando octenilsuccinato de almidón sódico y Sterotex NF como un agente retardante de liberación. La composición se muestra en la tabla 33.

TABLA 33 El método comprende los pasos de: 1. Se hace pasar gabapentina a través de una malla de 850 mieras y se granula con solución de PVP (15% p/p en etanol) . 2. Los gránulos se secan a 45 °C en una secadora de charola. 3. Los gránulos secos se tamizan a través de una malla de 850 mieras y se mezclan con material extra-granular (octenilsuccinato de almidón sódico, Sterotex, Emcocel y estearato de magnesio tamizados a través de una malla de 355 mieras) . 4. Las tabletas se compactan utilizando punzones ovalados de 21 x 10 mm. Las tabletas se analizan respecto a disolución utilizando el aparato USP-2, velocidad de paleta de 50 rpm y utilizando 900 mi de HC1 0.06 N como un medio de disolución. Los resultados se muestran en la tabla 34.

TABLA 34 EJEMPLO 20 Este ejemplo ilustra una formulación de tableta de liberación sostenida de galantamina utilizando octenilsuccinato de almidón sódico como un agente retardante de liberación. La composición se muestra en la tabla 35.

TABLA 35 El método comprende los siguientes pasos: 1. Se pesan galantamina y octenilsuccinato de almidón sódico y se tamizan a través de una malla de 350 mieras y se mezclan completamente. 2. La mezcla en polvo del paso 1 se granula con solución al 20% de PVP en una mezcla de etanol y agua (70:30) . 3. Los gránulos se secan a 60 °C hasta obtener pérdida al secado de 2.5-3.5%. 4. Los gránulos secos se combinan con Emcocel, Cab-O-Sil y estearil-fumarato de sodio (tamizados a través de una malla de 350 mieras) . 5. Las tabletas se compactan utilizando punzones redondos de 11 mm. Las tabletas se analizan respecto a disolución utilizando el aparato USP-2, velocidad de paleta de 50 rpm y utilizando HC1 0.06 N como un medio de disolución durante las primeras 2 horas y después se cambia a solución reguladora de fosfatos pH 6.8 que contiene amilasa (216 mg/1) durante 2-6 horas. Los resultados de disolución se muestran en la tabla 36.

TABLA 36 EJEMPLO 21 Este ejemplo ilustra una formulación de tableta de liberación sostenida de galantamina utilizando octenil-succinato de almidón sódico como un agente retardante de liberación. La composición se muestra en la tabla 37.

TABLA 37 Ingredientes mg/tableta Bromhidrato de galantamina 31 (equivalente a 24 mg de base) TABLA 37 (cont.) El método comprende los siguientes pasos: 1. Se pesan galantamina y octenil-succinato de almidón sódico y se tamizan a través de una malla de 350 mieras y se mezclan completamente. 2. La mezcla en polvo del paso 1 se granula con solución de PVP 20% en una mezcla de etanol y agua (70:30). 3. Los gránulos se secan a 60°C hasta obtener pérdida al secado de 2.5-3.5%. 4. Los gránulos secos se combinan con Emcocel, Cab-O-Sil y estearil-fumarato de sodio (tamizados a través de una malla de 350 mieras) . 5. Las tabletas se compactan utilizando punzones con forma de cápsula de 18 x 8.6 mm. Las tabletas se analizan respecto a disolución utilizando el aparato USP-2, velocidad de paleta de 50 rpm y utilizando HC1 0.06 N como un medio de disolución durante las primeras 2 horas y después se cambia a solución reguladora de fosfatos pH 6.8 que contiene amilasa (216 mg/1) durante 2-6 horas. Los resultados de disolución muestran en la tabla 38.

TABLA 38 EJEMPLO 22 Este ejemplo ilustra una formulación de ciprofloxacina de liberación controlada de 500 mg utilizando octenilsuccinato de almidón sódico y Sterotex NF como un agente retardante de liberación y ácido cítrico como agente reductor de la actividad enzimática. La constitución de la composición se muestra en la tabla 39.

TABLA 39 Ingredientes mg/tableta Clorhidrato de ciprofloxacina 500 Acido cítrico 50 Octenilsuccinato de almidón sódico 300 TABLA 39 (cont.) El método comprende los siguientes pasos: 1. Se hacen pasar ciprofloxacina, ácido cítrico, octenilsuccinato de almidón sódico y Sterotex NF a través de una malla de 850 mieras y se mezclan. 2. El polvo del paso 1 se comprime utilizando punzones redondos de 21 mm. 3. Los comprimidos (slugs) se hacen pasar a través de una malla 22 para obtener gránulos. 4. Los gránulos se mezclan con Emcocel 90M y estearato de magnesio. 5. Las tabletas se compactan utilizando punzones ovalados de 21 x 10 mm.

EJEMPLO 23 Este ejemplo ilustra una formulación de propranolol de liberación controlada de 120 mg utilizando octenilsuccinato de almidón sódico y Sterotex NF como un agente retardante de liberación y ácido cítrico como reductor de actividad enzinaática. La composición está constituida como se indica en la tabla 40.

TABLA 40 El método comprende los siguientes pasos: 1. Se hacen pasar clorhidrato de propranolol, ácido cítrico y octenilsuccinato de almidón sódico a través de una malla de 850 mieras y se granulan con solución de PVP (15% p/p en etanol) . 2. Los gránulos se secan a 45 °C en una secadora de charola. 3. Los gránulos secos se tamizan a través de una malla de 850 mieras y se mezclan con material extra-granular -Emcocel y estearato de magnesio. 4. Las tabletas se compactan utilizando punzones redondos de 11 mm.

Claims (39)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento considera como novedad y por lo tanto se reclama propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. - Un excipiente farmacéutico sólido de liberación sostenida o controlada, que comprende un excipiente controlador de liberación que comprende un almidón anfifilico.

2. - Un excipiente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el almidón anfifilico es succinato un alquil-, alquenil-, aralquil- o aralquenil-succinato o glutarato de almidón.

3. - Un excipiente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el almidón anfifilico es o incluye alquenil (C6 a Ci6) succinato de almidón.

4. - Un excipiente de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el alquenil (C6 a Ci6) succinato de almidón es n-octenilsuccinato de almidón u octenilsuccinato sódico de almidón.

5. - Un excipiente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que también comprende por lo menos un componente oleoso o graso.

6. - Un excipiente de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el componente oleoso o graso es o incluye un ácido graso, derivado o sal, aceite mineral, un aceite vegetal o una cera.

7. - Un excipiente de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el aceite vegetal es una aceite vegetal hidrogenado.

8. - Un excipiente de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el aceite vegetal hidrogenado es o incluye, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceite de palma hidrogenado y/o aceite de soya hidrogenado. 9.- Un excipiente de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el componente graso u oleoso es o incluye estearil-fumarato sódico, estearato de calcio, estearato de magnesio, mono-oleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, glicéridos de cadena media, aceite mineral y/o alcohol estearilico . 10.- Un excipiente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-9, caracterizado porque dicho por lo menos un componente oleoso o graso está presente en una cantidad equivalente hasta 40% de la cantidad de almidón anfifilico en el excipiente. 11.- Un excipiente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en forma de polvo o granulada de flujo libre. 12.- Un excipiente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en la preparación de una composición farmacéutica sólida de liberación sostenida o controlada. 13. - Un excipiente de conformidad con la reivindicación 12, que es lo suficientemente susceptible de compactacion para uso en la formación de tabletas mediante compactacion directa o mediante compactacion de un material granulado formado a partir del excipiente. 14. - Una composición farmacéutica sólida de liberación sostenida o controlada, que comprende un agente farmacéuticamente activo y un excipiente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 15. Una composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la composición comprende por lo menos 50% en peso del agente activo. 16. - Una composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la composición comprende por lo menos 60, 70 u 80% en peso del agente activo . 17. -Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-16, caracterizada porque la composición comprende un agente reductor de actividad enzimática o un inhibidor de enzima. 18. - Una composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el inhibidor de enzima es un inhibidor de amilasa. 1

9. - Una composición de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizada porque la composición incluye un ácido . 20.- Una composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el ácido es ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico y/o ácido ascórbico. 21. - Una composición de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizada porque la composición incluye ácido ascórbico, acarbosa, faseolamina, tendaminstat, maltosa, maltotriosa y/o nojirimicina. 22. - Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-21, que comprende también un agente generador de gas el cual reacciona con un ácido para generar un gas. 23. - Una composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el agente generador de gas es bicarbonato de sodio o carbonato de calcio. 24.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-23, caracterizada porque el agente farmacéuticamente activo es un fármaco anti-epiléptico, anti-asmático, anti-úlcera, analgésico, anti-hipertensivo, antibiótico, anti-sicótico, anti-cáncer, anti-muscarínico, diurético, anti-migraña, antiviral, antiinflamatorio, sedante, anti-diabético, anti-depresivo, anti-histaminico, un fármaco contra la enfermedad de Alzheimer o un fármaco que reduzca el nivel de lipidos. 25.- Una composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el agente activo es gabapentina, galantamina, topiramato, oxicodona, oximorfona, hidromorfona o metilfenidato . 26.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-25, caracterizada porque el agente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad que varia de 5 hasta 1200 mg. 27. - Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-26, caracterizada porque el almidón anfifilico comprende desde aproximadamente 2, 5, 7 ó 10% hasta aproximadamente 80, 85, 90, 95 ó 99% en peso de la composición. 28. - Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-27, que comprende un componente oleoso o graso en una cantidad desde aproximadamente 2, 5, 7 ó 10% hasta 40, 45, 50, 55 ó 60% en peso de la composición, de preferencia desde 5-20% en peso aproximadamente de la composición. 29.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-28, caracterizada porque la composición está en forma de una tableta, una cápsula de gelatina dura, un material extruido, comprimido, un polvo, gránulos, o un supositorio. 30. - Una composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque la composición está en forma de una tableta para ingestión dentro del tracto gastrointestinal . 31. - Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-30, que comprende también un lubricante, un aglutinante, un agente desintegrante, un agente colorante, un agente saborizante, un conservador, un estabilizador, un deslizante, un material de relleno y/o un agente para volumen. 32. - Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-31, recubierta con una película de un agente para recubrimiento. 33. - Una composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el recubrimiento está sustancialmente no degradado. 34. - Una composición de conformidad con la reivindicación 32 ó 33, caracterizada porque el recubrimiento comprende un alcohol polivinilico, un poliacrilato, un polimetacrilato, una celulosa o un derivado de celulosa. 35.- Un método para preparar una composición farmacéutica sólida de liberación sostenida o controlada que comprende el uso de un excipiente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13. 36.- Un método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la composición farmacéutica sólida de liberación sostenida o controlada es una composición farmacéutica sólida de liberación sostenida o controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-34. 37. - Un método de conformidad con la reivindicación 35 ó 36, que comprende compactar directamente una mezcla que comprende el excipiente como una tableta farmacéutica sólida de liberación controlada o sostenida . 38. - Un método de conformidad con la reivindicación 35 ó 36, que comprende formar un material granulado que comprende el excipiente y compactar dicho material granulado como una tableta farmacéutica sólida de liberación sostenida o controlada. 39. - Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35-38, que comprende también el paso de recubrir la tableta. 40.- Una composición farmacéutica cada vez que se prepare utilizando un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35-39. 41.- Una formulación de liberación controlada o sostenida de gabapentina, que comprende desde 2, 5, 7 ó 10% hasta 75, 80, 85, 90 ó 95% de octenilsuccinato de almidón sódico . 42. - Una formulación de conformidad con la reivindicación 41, que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de gabapentina, 5, 7, 10 ó 15% hasta 70, 75, 80 ó 85% aproximadamente de octenilsuccinato de almidón sódico y aproximadamente 5, 7, 10 ó 15% hasta 30, 35, 40, 45 ó 50% en peso de la composición de un componente graso u oleoso. 43. - Una formulación de liberación controlada o sostenida de galantamina, que comprende desde 2, 5, 7 ó 10% hasta 75, 80, 85, 90 ó 95% de octenilsuccinato de almidón sódico . 44.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 43, que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de galantamina, y 65, 70, 75, 80 ó 85% aproximadamente de octenilsuccinato de almidón sódico .