JPS63170361A - ２‐ジチオアルキル‐ジヒドロピリジン、該ジヒドロピリジンの製法、及び該ジヒドロピリジンを含有する薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−ジチオアルキル−ジヒドロピリジン、該ジ
ヒドロピリジンの製法、及び該ジヒドロピリジンを含有
する薬剤組成物に関する。

本発明の化合物は次の一般式（Ｉ）： 几。

で示すことができる。但し、上記式中、几１はアセチル
基、ベンゾイル基、シアン基、ニトロ基、ＣＯＯ几、又
はＣＯＮ几、几、基であり、Ｒ２は（ａ）　Ｃ１〜Ｃ＠
　７　＃　：ｌキシ基、へロー〇１〜Ｃ６アルキル基、
へロー〇１〜Ｃ４アルコキシ基、水素、ニトロ基、シア
ノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ力ルボニル基、０１〜Ｃ・
アルキルチオ基のひとつかそれ以上で置換できる、又は
置換できないフェニル基；Φ）ヘンタフルオロフェニル
基；　（Ｃ）α及ヒβ−ナフチル基；　（ｄ）　５又は
６員のへテロ環式環であり、几、はＣＯＯ几５基であり
、 Ｒ４は場合によってヒドロキシ基、アミン基、モノアル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、Ｃ！〜Ｃ４アルコ
キシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ基、カルボキシ＆、Ｃ
ｔ　””　Ｃ４アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シ
アノ基、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ基、トリフルオロメチ
ル基、Ｃ１〜Ｃ３チルキル基で置換されたＣ１〜ＣＸＺ
アルキル基、Ｃ！〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ５アル
キニル基、フェニル基、単環式又は双環式へテロ環基、
フェニル−Ｃ！〜Ｃ４アルキル基又はヘテロシクリル−
Ｃ！〜Ｃ４アルキル基であり一単環式へテロ環残基は５
又は６員であり、そして双環式へテロ環残基の各項は５
又は６員であり−１ 几、は場合によってヒドロキシ基、アミン基、モノアル
キル基、ジアルキルアミノＭ、Ｃ１〜Ｃ−アルコキシ基
、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基又は場合によって置換されて
いるアリール基によって置換することができるＣ！〜Ｃ
６アルキル鎖であり、Ｒ，及びＲγは同一か異なる基で
あって、水素、０１〜Ｃ８アルキル基、ベンジル基又は
アリール基である。

薬学的に許容できる塩、光学対掌体、即ちエナンチオマ
ー、ジアステレオマー及びこれらの混合体も本発明の範
囲に包含されるものである。

本発明の化合物の薬学上許容できる塩は薬学上許容でき
る酸及び塩基との塩である。

ＰＣＴ／ＷＯ／８７１０　Ｏ４４５、ドイツ特許第２６
５８１８５号、そして欧州特許出願第２００５２４号、
同第２２２５９８号、同第２０６７４７号、同第２２１
７２０号及び同第２３２０２５号は２の位置に異なるメ
チルチオ置換基をもつ１，４−ジヒドロピリジン類を開
示している。

明らかに、本発明の化合物は上記明細書に記載されてい
る化合物とは構造的に相異している。特に、ジスルフィ
ド基（−Ｓ−Ｓ−）は電子特性及び反応性により、チオ
エーテル基（−８−）とは化学的に異なっている（例え
ば、Ｈｏ　ｕ　ｂ　ｅ　ｎ　−Ｗｅ　ｙ　ｌ　、　Ｍｏ
ｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ、　Ｇ、Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ。

８ｔｕｔｔｇａｒｔ、　１９５５．　Ｖｏｌ、９．第５
・５章参照）。

ナ さらに、上記ジスルフィド系及びチオニー缶ル系の“生
体内”挙動上の相異は、例えばシスティン及びメチオニ
ンの代謝の比較を通じて公知である（　Ａ、Ｌ、　Ｌｅ
ｈｎｉｎｇｅｒ″Ｂｉ　ｏｃｈ　ｉｍｉ　ｃａ”Ｚａｎ
ｉｃｈｅｌｌｉ−八（ｉｌａｎ、　１９８０．　ｃｈａ
ｐ、　２０　）。

本発明の化合物では、アルキル基、アルケニル基、アシ
ルオキシ基、アシルチオ基及びアシルアミノ基は直鎖又
は枝分かれ鎖のいずれであってもよい。

ハローＣ１−Ｃ，アルキル基は好ましくはトリフ１０メ
チル基、特にトリフルオロメチル基である。

ハローＣ！〜Ｃ４アルコキシ基は好ましくはジフルオロ
メトキシ基である。

Ｃ４〜Ｃ６アルキル基は好ましくはメチル基、エテル基
、イソプロピル基又はｔ−ブチル基である。

アリール基は好ましくはフェニル基である。ヘテロアリ
ール基は好ましくはα及びβ−ピリジル基である。

モノアルキルアミノ基は好ましくはメチルアミン基、エ
テルアミノ基、イソプロピル基又はベンジルアミノ基で
ある。

ジアルキルアミノ基は好ましくはジメチルアミン基、ジ
エチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ基で
ある。

ジアルキルアミノ基はより好ましくはそのアルキル置換
基かへテロ環式環の一部を成す基、例えばピロリジン−
１−イル基、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−
イル、４−置換−ピペラジン−１−イル、イミダゾルー
１−イル、モリホリン−４−イルである。

几２が５又は６員のへテロ環式環の場合、好ましくはピ
リジル基、フラニル基、チェニル基である。

几４かへテロ環式環の場合、Ｎ１　Ｓ及びＯからなる群
から選択される少なくとも一つのへテロ原子金倉ム、ヘ
テロ単環および双環のいずれであってもよい。

ヘテロ単環残基の好ましい例はα−９β−及びｒ−ピリ
ジル、テトラヒドロフリル、チオニル、α−ビリジルー
Ｎ−オキシド、３−ヒドロキシ−ピリジル；２−及び４
−ピリミジニル；ＩＨ−１，２゜４−トリアゾル−３−
イル；１Ｈ−１，ｚ、ａ−）リアゾール−５−イル：２
−チアゾリル、１−メチル−テトラゾルー５−イル、２
−メチル−１，３゜４−トリアゾル−５−イル；５−ア
ミノ−１，３゜４−テアジアゾル−２−イル、２−アミ
ノ−１，３゜４−　トＩＪアゾルー５−イル、２−ヒダ
ントイニル、２−イミダゾリニル、４−メチル−イミダ
ゾルー２−イル、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾルー５
−イル、４，５−ジフェニル−４−オ中サシリンー２−
イル、４−フェノキシメチル−５−カルボキンイミダゾ
ルー２−イル及びこれらのＣ１〜Ｃ４アルコールとの誘
導体、１，４，５．６−テトラヒドロ−ピリミジン−２
−イル、４−置換−イミダゾルー２−イル、５−カルボ
キシ−ａ−を換−イミダゾルー２−イル、ピリミジン−
２−イル及びピリミジンの４位又は６位にメチル基、ア
ミノ羞、オΦソ基及び／又はカルボキシ基をもつこれら
の誘導体、ピリミジン−６−イル、２，６−シアミツ−
ピリミジンー４−イル、ナト２ヒドロピランー２−イル
、（５−’＋”−）ジアセトキシ−６−アセトキシメチ
ル）−テトラヒドロビラン−２−イル、５−カルボエト
キシ−４−オキソ−ピリミジン−２−イル、６−ブロビ
ルー４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル及び６−ブ
ロビルー４−アミノ−ピリミジン−２−イルである。

ヘテロ双環式残基の好適な例は４−（３Ｈ）　　−キナ
ゾリン−４−オン−２−イル、２−キナゾリニル、４−
アミノピラゾール［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル
、６−７’！Ｊニル、６．８−ジヒドロキシ−２−７’
　リニル、ベンゾチアゾール−２−イル、ペンジオ中す
シルー２−イル、ベンズイミダゾルー２−イル及びベン
ゼン環においてアルコキシ又はハロ置換基によって置換
されたこれらの誘導体、キノリン−２−イル、７−ドリ
フルオロメテルキノリンー４−イルである。

アリール及びヘテロ壌式几４残基は、好ましくはＣ１〜
Ｃ４鎖であるアルキル鎖によって硫黄原子に結合してい
てもよい。

几４が−又は多置俟鎖又はＣ！〜Ｃｔｚアルキル鎖の場
合、好ましくはＣ１−、、Ｃ１，アルキルチオールの残
ｉ、ｔｌＪ、ｔハ３−フェニル−プロパン−２−ｆＪＦ
−ル、６−シクロヘキシル−プロパンー１−チオール、
５−シクロペンチル−プロパン−１−チオール、２−７
’ロペンー１−チオール、２−プロピン−１−チオール
、２−メルカプト−１−エタノール及びこれらのエーテ
ル又はチオエーテル例えば２−メトキシ−エタン−１−
チオール、２−エトキシ−エタン−１−チオール、２−
グロボキシーエタンー１−チオール、２−インプロポキ
シ−エタン−１−チオール、３−フェノキシ−プロパン
−１−チオール、２−メチルチオｍ＝タンー１−チオー
ル、２−エテルチオ−エタン−１−チオールなど、３−
メルカプト−１，２−プロパンジオール及び１，２−ア
セテート類、２−フリル−メタンチオール、２−（２−
フリル）−二タンー１−チオール、２−（２−チェニル
）−エタン−１−チオール、２−（３−チェニル）−二
タンー１−チオール、す ２−（４−メチル−５−チアゾチル）−エタン−１−チ
オール、２−（イミダゾルー１−イル）−エタン−１−
チオール、２−（β−ピリジル）−エタン−１−チオー
ル、５−（イミダゾルー１−イル）−フロパン−１−チ
オール、２−（α−ピリジル）−エタン−１−チオール
、２−（ピロル−１−イル）−エタン−１−チオン、２
−（２，５−ジメチル−ピロル−１−イル）−エタン−
１−チオール、３−（２，５−ジメチル−ピロル−１−
イル）−二タンー１−チオール、２−（２，５−ジメチ
ル−ピロル−１−イル）−フロパン−１−チオール、ア
ルチルアミノ−アルキルチオール例えば２−ジメチル−
アミノ−エタン−１−チオール、２−ジエチルアミノ−
エタン−１−チオール、２−ブチルアミノ−エタン−１
−チオール、２−（Ｎ−モルホリン）−エタン−１−チ
オール、２−（ピロリジニル）−二タンー１−チオール
、２−（Ｎ−ピペリジニル）−二タンー１−チオール、
２−（４’−Ｎ−置換−ピペラジン−１−イル）−エタ
ン−１−チオール、アルミノアルキルチオール例えばシ
スタミ／、ホモシスタミン、４−アミノブタン−１−チ
オール及びアミノ基がＢＯＣ、アシルアミド又はシクロ
イミドによって保譲されているこれらの誘４体、３−ア
ミノ−３−−Ｅ：ノアルキルアミノ及び３−ジアルキル
アミノプロパン−１−チオール、メルカプ酸例えばチオ
グリコールば、チオ乳酸及びチオリンゴ酸及びこれらの
誘導体例えばエステル、アミド又はニトリル、システィ
ンやホモシスティンなどのチオール基を含むα−アミノ
酸、及びグルタチオンなどのこれらアミノ酸から出発し
たポリペプチドである。

”４ｔ）−几５は好ましくはメチル、エチル又はイソプ
ロピルである。

ち貯木発明化合物の特定例を表Ｉに示す。

本発明の化合物は一般式（■）： ８意 〔式中、几１、烏及びＲ３の定義は前記の通りで、Ａは
残基（塩素、臭素、メジラード、トシラート、プロシラ
ート）又はアルカリ金属またはアルカリ土類金属のカチ
オンである〕で示されるジヒドロピリジンと一般式Ｗ： 几、−８−Ｂ 〔式中、几４の定義は前記の通りで、Ｂは残基（塩素、
臭素、メジラード、トシラート、プロシラート）又はア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属のカチオンであるが
、Ａが、残基の場合、Ｂは金属カチオンで、Ｂが残基の
場合、Ａは金属カチオンである〕で示される化合物との
反応によって得ることができる。

一般式■の化合物と一般式■の化合物との反応はメタノ
ール、エタノールやイソプロパツールなどのアルコール
；テトラヒドロフラン、ジオキサンナトのエーテル；ベ
ンゼン、トルエン、１．３−ジクロロベンゼンなどの芳
香族溶剤；クロロホルム、ジクロロメタン、１．２−ジ
クロロエタンやこれらの混合物などの塩素化溶剤などの
不活性溶剤中−８ａ℃〜Ｏ℃の温度で数分間〜数時間行
う。

一般式■の他の化合物を得るために、生成した一般式Ｉ
の化合物を適宜塩化、アシル化、光学的分割すればよい
。

好ましくは、Ａがアルカリ金属又はアルカリ土類金属の
カチオンである一般式■の化合物は、エタノール、メタ
ノールやイノプロパツールなどのアルコール；ジオキサ
ン、テトラヒドロフランや１．２−ジメトキシエタンな
どのエーテルなどの不活性溶剤中でナトリウムヒトラー
ド、カリウムヒトラード、ナトリウムエチラート、マグ
ネシウムエチラート、カルシウムヒドリド、カリウムｔ
−ブチラードなどの強項基で処理することによって一般
式■二 Ｈ （式中、几１、几２及び几３の定義は前記の通りである
）で示される化合物から“その場で”得られる。

生成Ｉ＠漱はそのまま状態で有効である。

へ Ａがハロゲン（塩素、臭素）である一般式■の化合物は
一り０℃〜室温までの温度でクロロホルム、四塩化炭素
、ジオキサンなどの不活性溶剤中において一般式■の化
合物とＮ−クロロ−スクシンイミド、Ｎ−ブロモ−スク
シンイミド、塩素や臭素などのハロゲン化剤を反応させ
ることによって“その場で“で得られる。

好ましくは、生成溶成をそのままの状態で使用する。

人がメジラード、トシラートやプロシラートなどの残基
である一般式Ｈの化合物は一般式Ｖ：（式中、Ｒ１、Ｒ
２及びＲ３の定義は前記の通りである）で示されるジヒ
ドロピリジンと一般式〜１：（式中、Ｒ８はメチル基、
フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−ブロモフェニ
ル基で、Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類金属のカチ
オンである）で示される化合物との反応によって得られ
る。

この反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アルコール、塩素化溶剤やエーテルなどの不活性
溶剤中−２０℃〜溶剤の還流温度までの温度で数分間〜
８４時間等モル世の化合物■と■の縮合あるいは化合物
■をやや過剰のモル量で使用する化合物■と■の縮合に
よって行う。

一般式■の化合物の製法ｒｄ　ＰＣＴ／ＷＯ／ａ　７１
００４４　ｓに、そして化合物■の製法はＥＰ２１２５
４０に開示されている。

一般式■の化合物は公知であり、例えは、Ｈｏｕｂｅｎ
Ｗｅｙｌ　、　Ｍｅｔｌｌｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｇ。

Ｔｈｉｅｍｅ、　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ
、　Ｖｏｌ、　　１ｌ−Ｒ２，ｐｐ。

１１１２以降に記載されている公知方法によって製造で
きる。

本発明の化合物は“生体内で”持続する抗高血圧活性を
示し、“試験管内で１カルシウム対抗活性を示す。

本発明の化合物は、自発性高血圧症ラットにそのまま投
与すると、平均血圧を下げることができる。

本発明の化合物は各種病因の高血圧症の治療に有効であ
る。

本発明化合物は所望の目的を達成するために各種方法で
投与することができる。該化合物は患者にそのままで、
あるいは調合剤の形で経口的に、又は非経口的に、即ち
静脈内あるいは筋肉内に投与することができる。薬剤組
成物は、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｏｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓＨａｎｄｂｏ
ｏｋ”、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、米
国、に記載されているような公昶方法に準じて調製する
ことができる。

化合物の投与量は高血圧症の症状及び投与方法に応じて
変わるものである。有効成分の袖口投与量は１日当たり
体重１に９につき約Ｑ、０１〜〜１０７η、好ましくは
約（１０５１ダ〜５１Ｎｉであればよい。

抗高血圧有効成分の非経口投与量は１日当たり体重１稀
につき約αＯａ１η〜５■、好ましくは１０１〜〜２ｗ
９であればよい。

経口投与の単位調剤は例えば有効成分α０５〜１００ｍ
ｇを含んでいればよい。非融口投与の単位調剤は例えば
有効成分０，０５〜７０〜を含んでいればよい。本発明
の化合物は一般に作用持続時間が長いので、１日に１回
ないし２回投与すればよい。

少なくとも数回繰ジ返して投与してもよい。これらはい
ずれも患者の状態や投与方法に応じて決定すればよい。

′患者”には温血動物及び人間が含まれる。

経口投与の場合、本発明化合物は固形調剤又は液状調剤
（カプセル、ピル、タブレット、トローチ、粉剤、溶液
、サスペンション又はエマルジョ／）として投与するこ
とができる。好適な固形調剤は２クトース、サッカロー
スやスターチなどの賦形剤その他を含む硬質又は軟質の
ゼラチンタイプのカプセルである。

別な実施態様では、本発明の化合物はアラビアゴム、コ
ーンスターチやゼラチンなどの結合剤、ポテトスターチ
やアルギン酸などの崩壊剤及びステアリン酸やステアリ
ン酸マグネシウムなどの潤滑剤と組み合わせてラクトー
ス、スクロースやコーンスターチなどの通常のタブレッ
ト基剤を用いてタブレット化できる。

非経口投与の場合、本発明の化合物は光面活性剤及び他
の薬学上許容できる助剤を添加し九、あるいは添加しな
い水やオイルなどの無菌液体である楽用キャリヤと共に
生理学的に許容できる希釈剤に溶解又は懸濁したｄ敢又
は懸濁液からなる注射系として投与できる。これらに使
用できるオイルの笑例はミネラルペトロリエーム、植物
油、動物油、合成油である。例えば、ビーナツツオイル
、大豆旧及び鉱油がある。一般に、注射薬の液体キャリ
ヤとしては水、食塩水、水性デキストロース及び類縁糖
溶液、エタノールやプロピレングリコールやポリエチレ
ングリコールなどのグリコールが使用できる。

直腸経由投与の場合、本発明化合物はココアバター、ワ
ックス、ポリビニルピロリドンやポリオキシエチレング
リコール及びこれらの誘導体などの通常のビヒクルを使
用して調製した座薬の形で投与できる。

本発明化合物の投与は経口投与が好ましい。

以下本発明を実施例によりて説明するが、本発明はこれ
らに限定されない。

実施例１ ２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメ
トキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１
，４−ジヒドロピリジン（１ｔ４ｒ）及びカリウムチオ
トシレート（几、　Ｂ、　Ｗｏｏｄｗａｒｄ　ｅｔａｌ
、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ基、　５６．　１１３７−１
１３９．　１９７１　）（１ａｒ）のジメチルホルムア
ミド（７ａｙ）溶液を窒素界囲気下１８時間攪はんし、
水（７ｏｏｄ）に注ぎ、酢酸エチル（ｓｘｌｏｏａｌ）
で抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム溶液（５Ｘ５０
ｍｌ）及び水（３Ｘ５０ｍ）で洗浄し、乾燥し、真空蒸
発する。

残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー（ａｏｏＰ；
溶離剤−ヘキサン／酢酸エチル８０／２０　）でｎ′Ｒ
する。！を製物をエチルエーテルで摩砕して、Ｂｙの２
−（４−）ｆルーフェニル−スルホニルチオ）−メチル
−２−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ
−ニトロフェニル）　−６−）ｆルー１．４−ジヒドロ
ピリジン、融点：１１８〜１２０℃を得る。

上記方＠を適用し、そしてカリウム／ナトリウムトシラ
ート及び２−クロロメチル１，４−ジヒドロピリジンを
使用して、下記の２−（４−メチル−フェニル−スルホ
ニルチオ）メチル−６−メｆｋ−１，４−ジヒドロピリ
ジン類を得た。

・３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ
−クロロフェニル）。

・５−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（ｍ−二トロ
フェニル）。

・３−カルボエトキシ−５−ニトロ−４−、（ｍ−二ト
ロフェニル）。

・３．５−−）カルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェ
ニル）。

・３−ジカルボインプロボキシー５−カルボメトキシ−
４−ｐ−フルオロフェニル）０ ・３．５−ジカルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニ
ル）。

実施例２ 窒素雰囲気下−６０℃で、２−（４−メチルフェニル−
スルホニルチオ）−メチル−３−カルボメトキシ−５−
カルボエトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジンＣ５？）のメタノール
（１８ｄ）及びジクロロメタン（９ｄ）溶液にナトリウ
ムチオフェナート（α７３り）のメタノール（１５ｄ）
／Ｊ液を滴下する。

滴下終了後、溶ｇ、を氷水（２００ゴ）に注ぎ、酢酸エ
チル（３Ｘ５０ｄ）で抽出する。：！ｇ′機相をＩ炭酸
塩（５％、３Ｘ１５ｍＡりで洗浄し、乾燥し、そして真
空蒸発する。残留物をイソプロピルエーテルで＝ｎして
、２２の２−（フェニルジチオ）メチル−３−カルボエ
トキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニドフェニル
）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを得る。融
点：１３２〜１３３℃。

上記方法を適用し、かつ２−（４−メチルフェニル−ス
ルホニルチオ）−メチル−１，４−ジヒドロピリジン及
びチオフェノール、エチルメルカグタ／、ブチルメルカ
プタン、２−Ｎ−アセチルシスタミン、シスタミンから
なる群から選択するチオールを使用して、下記の６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン類金得た。

−２−（フェニル−ジチオ）−メチル−３−カルボエト
キシ−５−カルボメトキｚ−４−（ｍ−クロロフェニル
）； −２−（フェニル−ジチオ）−メチル−３−カルボエト
キシ−５−シアノ−４−（ｍ−ニトロフェニル）； −２−（フェニル−ジテオ）−メｆｈ−ｓ−カルボエト
キシー５−二トロー４−（ｍ−二トロフェニル）； −２−（フェニル−ジチオ）−３，５−ジカルボエトキ
シ−４−（ｍ−ニトロフェニル）；−２−（２−アセト
アミド−エチル−ジチオ）−メチル−３−カルボエトキ
シ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）
−；融点１３３−１３６℃　； −２−（エチル−ジチオ）−メチル−５，５−ジカルホ
エトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）；−２−（プチ
ルージチオフーメチルー３−カルボエトキシ−５−カル
ボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）； −２−（アミノ−エチル−ジチオ）−５−カルボエトキ
シ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）
； −２−（２−アミノ−エテル−ジチオ）−メチル−３−
カルボメトキシ−５−カルボエトキシ−４−（ｍ−メチ
ルチオフェニル）； −２−（２−アミノ−２−カルボキシ−エチル−ジテオ
）−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−二
トロフェニル）； −２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル−ジチオ）−
メチルー５，５−ジカルボメトキシ−４−（０−トリフ
ルオロ−メチル−フェニル）； −２−（ピロピン−３−イル−ジチオ）−メチル−５−
カルボメトキシ−３−カルボイソプロポキシ−４−（ｐ
−フルオロ−フェニル）；−２−（７’ロペンー３−イ
ル−ジチオ）−メチル−３−カルボメトキシ−５−カル
ボイソプロポキシ−４−（Ｏ−メチルチオフェニル）；
−２−（２−７リルメチルージチオ）−メチル−５−カ
ルボメトキシ−５−カルボエトキシ−４−（。

−クロロフェニル）； −２−（２−アセトキシ−エテル−ジチオ）−メチル−
５，５−ジカルボエトキシー４−フェニル；−２−（（
１−メチル−イミダゾルー２−イル）−ジチオ）〕−メ
チル−６，５−ジカルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフ
ェニル）。

冥淵例５ チオサリチル酸（α７５ｖ）及びＮ−クロロスクシンイ
ミド（０，７０ｆ）のクロロホルム溶液（１５１ＦＬｌ
）ｆ、５０℃で１５分間加熱し、室温に冷却してから、
２−メルカプトメチル３，５−ジカルボエトキシー４−
（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン（１，９５Ｆ）のクロロホルム（２０Ｍ）溶
液に加える。３０分後、反応混合物をクロロホルム（３
０罰）で希釈し、水（ｓｘｚｏｍｌ）及び重炭酸ナトリ
ウム（５％、ＩＸ１０ｍＡ’）で洗浄してから、再び水
（３ｘ１ｏｄ）で洗浄し、乾床しくＮａ雪８０４）Ｌ、
そして蒸発する。

得られた固体生成物をエチルエーテルで摩砕して、１，
５ｆの２−（（２−カルボキシ−フェニル）ジチオツー
メチル３，５−ジカルボエトキシ４−（ｍ−ニトロフェ
ニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを得る
。

ＮＨ几（ＣＯＣＩｓ　）δ１００〜１．２０（６Ｈ，ｍ
）；２．１０　（３Ｈ，Ｓ）；１０〜４．１０　（６Ｆ
（、ｍ）　；４．９０　（ＩＨ，３）　；７．００〜ａ
ｌＯ（９Ｈ，ｍ）；δ９０（ＩＨ，３）。

実施例４ 室温で窒素雰囲気下Ｎ−クロロスクシンイミド（ａａｆ
）のジクロロメタン（２５ｄ）溶液に数滴のジクロロメ
タン（２５ｄ）のチオフェノール溶液（５，５Ｐ）を加
えてから、発熱反応が開始するまで、溶液を加温する。

加熱浴を取り外し、反応混合物音クロロｄａチオフェノ
ール溶液を滴下することによって還流する。

次に、さらに１５分間溶液を還流し、−２５℃に冷却し
、−２５℃〜−２０℃の温度で２時間かけて２−メルカ
プトメチル−３，５−ジカルボエトキ７−７−４−（二
トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン（１８ｆ）及びトリエチルアミン（５２）のジクロロ
メタン（１００ｒｙｔｌ　）溶液を加える。

−２５℃で３０分間混合物を攪はんし、水（８０ｔ／）
を加える。２相に分離し、有機相を水（ｓｘｓｏｘｌ）
で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮する。

得られた残留物をシリカゲル・クロマトグラフソ イ−（５０（１、溶離剤：イｔプロピルエーテル）で精
製して、２．５９の２−（フェニル−ジチオ）−メチル
−５，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−二トロフェニ
ル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、融点：
８５〜８７℃を得る。

上記方法により下記の化合物を得た。

・２−（フェニルジチオ）メチル−３−カルボエトキシ
−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）　
−６−メｆルー１．４−ジヒドロピリジン。

・２−（２−ブリミジルージチオ）メチル−５−カルボ
メトキシ−５−メトキシエトキシカルボニル−４’−（
ｍ−トリフルオロ−メチル−フェニル）−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン。

・２−（ベンジル−ジチオ）メチル−５−カルボエトキ
シ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンＯ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１はアセチル基、ベンゾイル基、シアノ基、ニトロ
   基、ＣＯＯＲ＿５、又はＣＯＮＲ＿６Ｒ＿７基であり、
   Ｒ＿２は（ａ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、ハロ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿■アルキル基、ハロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコ
   キシ基、水素、ニトロ基、シアノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルコキシカルボニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルチオ基
   のひとつかそれ以上で置換できる、又は置換できないフ
   ェニル基；（２）ペンタフルオロフェニル基；（ｃ）α
   及びβ−ナフチル基；（ｄ）５又は６員のヘテロ環式環
   であり、Ｒ＿３はＣＯＯＲ＿５基であり、 Ｒ＿４は場合によってヒドロキシ基、アミノ基、モノア
   ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルコキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アシルアミノ基、カルボ
   キシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基、ニト
   ロ基、シアノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ基、トリ
   フルオロメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル基で置換さ
   れたＣ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６ア
   ルケニル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルキニル基、フェニル基
   、単環式又は双環式ヘテロ環基、フェニル−Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキル基又はヘテロシクリル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル基であり−単環式ヘテロ環残基は５又は６員であ
   り、そして双環式ヘテロ環残基の各環は５又は６員であ
   り−、 Ｒ＿５は場合によってヒドロキシ基、アミノ基、モノア
   ルキル基、ジアルキルアミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコ
   キシ基、Ｃ＿３〜Ｃ＿６アルケニル基又は場合によって
   置換されているアリール基によって置換することができ
   るＣ＿１〜Ｃ＿５アルキル鎖であり、Ｒ＿６及びＲ＿７
   は同一か異なる基であって、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アル
   キル基、ベンジル基又はアリール基である）で示される
   化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー及び薬
   学的に許容できる塩。
2. （２）Ｒ＿２がｍ−ニトロ−フェニル基、ｏ−クロロ−
   フェニル基、ｍ−クロロ−フェニル基、ｏ−トリフルオ
   ロメチル−フェニル基、ｐ−フルオロ−フェニル基、フ
   ェニル基、ｏ−メチルチオ−フェニル基、ｍ−メチルチ
   オフェニル基、ピリジル基、２，３−ジクロロフェニル
   基からなる群から選択される、特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿４が場合によって酸素原子及び／又は硫黄原
   子で中断され、かつ場合によってヒドロキシ基、アミノ
   基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルコキシ基、アシルアミノ基、カルボキシ
   基、アルコキシカルボニル基又はフェニル基によって置
   換されたＣ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル基；Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ６アルケニル基；Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルキニル基；場合に
   よって置換されているフェニル基；場合によって置換及
   び／又はベンゾ融合されているヘテロ環式基である、特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿４がフェニル基、エチル基、ブチル基、アリ
   ル基、プロパルジル基、２−アミノエチル基、２−アセ
   チルアミノエチル基、１−（２，３−ジヒドロキシ）プ
   ロピル基、１−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル
   基、ベンジル基、アセトキシエチル基、２−フリル−メ
   チル基、２−ピリミジル基、２−（１−メチル）−イミ
   ダゾリル基からなる群から選択される、特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。
5. （５）特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載
   の化合物を製造するさい、一般式（II）：▲数式、化学
   式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３の定義は前記の通り
   で、Ａは残基（塩素、臭素、メシラート、トシラート、
   プロシラート）又はアルカリ金属またはアルカリ土類金
   属のカチオンである〕で示されるジヒドロピリジンと一
   般式（III）： Ｒ＿４−Ｓ−Ｂ 〔式中、Ｒ＿４の定義は前記の通りで、Ｂは残基（塩素
   、臭素、メシラート、トシラート、プロシラート）又は
   アルカリ金属またはアルカリ土類金属のカチオンである
   が、Ａが残基の場合、Ｂは金属カチオンで、Ｂが残基の
   場合、Ａは金属カチオンである〕で示される化合物とを
   反応させる、上記化合物の製法。
6. （６）−８０℃〜０℃の温度範囲でアルコール、エーテ
   ル、芳香族炭化水素又はハロゲン化炭化水素あるいはこ
   れらの混合物などの不活性溶剤中で反応を行う、特許請
   求の範囲第５項に記載の製法。
7. （７）薬学上有効な化合物として使用する特許請求の範
   囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物。
8. （８）適当には薬用ビヒクルと混合される特許請求の範
   囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物を有効成分
   として含有する、心臓血管系に対して抗高血圧活性を示
   す薬剤組成物。