JPH0372062B2

JPH0372062B2 -

Info

Publication number: JPH0372062B2
Application number: JP13492383A
Authority: JP
Inventors: Mikihiko Chikada; Hirozumi Inoe; Takashi Morita; Akio Odawara; Yasuhiko Sasaki
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1983-07-22
Filing date: 1983-07-22
Publication date: 1991-11-15
Also published as: JPS6025982A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はベンゾチアゼピン誘導体の製法に関
し、更に詳しくは一般式（但し、R¹，R²及びR³は低級アルキル基を表
わす。）で示されるベンゾチアゼピン誘導体もしくはその
薬理的に許容しうる酸付加塩の製法に関する。血栓症における血栓形成には血管壁および血液
成分、とくに血小板，血漿凝血因子の相互作用が
中心的な役割を果しているとされている。すなわ
ち、血管壁がなんらかの障害を受けると、露出し
た血管内皮下組織に流血中に血小板が接触し、そ
の際血小板は血管内皮下層、とくにコラーゲンに
粘着し、血小板相互の凝集を促進する物質を細胞
外に放出し、この物質の作用によつて流血中の血
小板が凝集し、血管壁の傷害部位に血小板凝集塊
を形成し、更にこの血小板凝集塊はフイブリンの
作用によつて安定化して血栓へと発展してゆくと
されている。上記の如き過程を阻害する物質が血小板凝集抑
制剤であつて、近年抗血栓剤として注目されるに
およんでいる。本発明の目的化合物（）は優れた血小板凝集
抑制作用を有し、抗血栓剤として有用な医薬化合
物である。本発明によれば、目的化合物（）は一般式（但し、R⁴は低級アルカノイル基を表わし、
R¹は前記と同一意味を有する。）で示されるベンゾチアゼピン誘導体を加水分解し
て一般式（但し、R¹は前記と同一意味を有する。）で示されるジオキソ化合物とし、次いで該化合物
（）を一般式（但し、Ｘはハロゲン原子を表わし、R²及び
R³は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と縮合反応させることにより製
することができる。上記反応において、R¹，R²及びR³で示される
基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基の如き低級アルキル基が挙げられ、とくにメ
チル基が好適に挙げられる。またR⁴で示される
基としては、例えばアセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、バレリル基の如き低級アルカノ
イル基が挙げられ、とくにアセチル基が好適に挙
げられる。以下、本発明の反応を詳細に説明す
る。化合物（）の加水分解は適当な溶媒中化合物
（）を水の存在下に塩基で処理することにより
容易に実施することができる。塩基としては、例
えばアンモニア、炭酸アルカリ金属（例えば、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム）、トリエチルアミ
ン等が好適に挙げられる。溶媒としては、例えば
ジメチルホルムアミド、低級アルカノール（例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール）、
テトラヒドロフラン、ジオキサン或いはこれら溶
媒の混合溶媒等が好適に挙げられる。本反応は０
℃〜100℃、好ましくは20℃〜70℃で実施するの
が適当である。化合物（）と化合物（）との縮合反応は適
当な溶媒中塩基の存在下に実施することができ
る。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水
酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム）、炭酸アルカリ金属（例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）などが好適に挙
げられる。溶媒としては、例えばジメチルスルホ
キシド，ジメチルホルムアミド，ジオキサン，テ
トラヒドロフラン，アセトン，アセトン−水混
液、酢酸低級アルキルエステルまたは酢酸低級ア
ルキルエステル−水混液などが好適に挙げられ
る。本反応は０℃〜100℃、好ましくは20℃〜70
℃で実施するのが適当である。かくして得られる本発明の目的化合物（）は
下式に示されるように互変異性体であり、本発明
はこれら化合物をいずれも含むものである。（但し、R¹，R²及びR³は前記と同一意味を有
する。）本発明の目的化合物（）は前述の如く優れた
血小板凝集抑制作用を有する為、抗血栓剤として
有用であり、例えば末梢動脈血栓症、肺塞栓症、
冠動脈閉塞症、心筋梗塞症、脳梗塞症、一過性脳
虚血などの各種血栓症の予防、治療に有用であ
る。本発明の目的化合物（）を医薬として用いる
場合、遊離塩基としてもまたその薬理的に許容し
うる酸付加塩としても使用できる。酸付加塩とし
ては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩の如き無機酸塩、あるいはシユウ酸塩、酒
石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、クエン酸塩の如き有機酸塩などが挙
げられる。本発明の目的化合物（）は経口的にも非経口
的にも投与することができ、また適当な医薬担体
と混合して用いることもできる。医薬担体として
は、例えば乳糖、マンニツトなどの糖類、デンプ
ン類、結晶セルロース、クエン酸カルシウム、第
２リン酸カルシウム、ゼラチン、デキストリン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニールピロリドン、ステアリン酸およびその
マグネシウム塩もしくはカルシウム塩、タルクな
どが挙げられる。また、投与剤型としては、錠
剤、散剤、カプセル剤の如き固型剤であつてもよ
く、また溶液、けん濁液の如き液剤であつてもよ
い。更に非経口的に投与する場合には、注射剤と
して用いることもできる。本発明の目的化合物（）の投与量は投与経
路、疾患の年令、体重、症状の程度などによつて
も変動するが、通常１日当り経口投与の場合は
0.5〜50mg／Kg、とりわけ１〜20mg／Kg、静脈内
投与の場合は0.1〜20mg／Kg、とりわけ0.5〜５
mg／Kgが好ましい。なお、本発明の原料化合物（）は新規化合物
であり、例えば一般式（但し、R¹は前記と同一意味を有する。）で示されるベンゾチアゼピン誘導体〔Chem.
Pharm.Bull..26（９）2889−2893（1978）記載方
法に準じて製する〕と一般式 R⁴OH （）（但し、R⁴は前記と同一意味を有する。）で示されるカルボン酸の反応性誘導体とを一般式（R⁵）₂SO （）（但し、R⁵は低級アルキル基を表わす。）で示されるスルホキシド化合物の存在下適当な溶
媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン）又は無溶媒中
０℃〜60℃で反応させることにより製することが
できる。実験例エーテル麻酔したSD系ラツト（体重：180−
230ｇ）の腹部大動脈より採血し、該血液９容を
3.8％（Ｗ／Ｖ）クエン酸三ナトリウム水溶液１
容と混和し、遠心分離（250×ｇ、５分間）によ
り、血小板けん濁血漿（PRP）を調製した。残
存血液をさらに遠心分離（1000×ｇ，10分間）し
血小板除去血漿（PPP）を調製した。PRPを血
小板数が８〜10×10⁵／mm²となるようにPPPで希
釈した。希釈後のPRP200μlに検体溶液25μlを加
え、該混合物（検体濃度100μｇ／mlを凝集計
（MODEL PAT−4A，N.K.K.社製）のガラスセ
ルに注入し、37℃で２分間かく拌する。コラーゲ
ン溶液（ホルムセンらの方法〔ビオキミカ・エ・
ビオフイジカ・アクタ，，186，254（1969）〕によ
り調製）25μlを加えて血小板凝集を起させ、疑集
能をボーンらの方法〔ネイチヤー．，194，927
（1969）〕により測定し、下式により血小板凝集抑
制率を算出した。抑制率＝〔１−検体添加時の凝集率／検体無添加時の
凝集率〕×100 その結果は下記表に示す通りである。尚、検体は下記化合物を用いた。（検体）Ａ：２−（４−メトキシフエニル）−５−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−１，５−ベン
ゾチアゼピン−3.4（2H，5H）−ジオン・
シユウ酸塩 ASA：アセチルサリチル酸

【表】実施例 (1) ３−アセトキシ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン4.08ｇ，ジメチルホルムアミド30ml、メタノ
ール20ml及び濃アンモニア水16mlの混合物を浴
温70℃で20分間かく拌する。混合物を氷水に注
加し、該混合物の液性を10％塩酸で酸性とす
る。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
で洗浄し乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査
をエーテルで結晶化し、ろ取することにより、
２−（４−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−３，４（2H，5H）−ジオン2.5ｇ
を淡黄色結晶として得る。 M.P 162−164℃ (2) ジメチルスルホキシド30ml及び69％水素化ナ
トリウム（油状分散物）0.54ｇの混合物を窒素
ガス気流下60℃−70℃に加熱する。室温に冷却
後、この混合物に２−（４−メトキシフエニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（2H，
5H）−ジオン1.8ｇを加え、1.5時間かく拌する。
混合物にジメチルアミノエチルクロリド0.709
ｇを加え、50℃−60℃で3.5時間かく拌する。
反応混合物を氷水に注加し、10％塩酸で酸性と
し酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル液を10％
塩酸で抽出し、抽出液と前記塩酸水とを合せ、
アンモニア水でアルカリ性とする。このアルカ
リ性水溶液をエーテルで抽出し、抽出液を水で
洗浄し乾燥後溶媒を留去する。油状残査（1.91
ｇ）をシユウ酸塩とし、メタノールから再結晶
することにより、２−（４−メトキシフエニル）
−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１，
５−ベンゾチアゼピン−３，４（2H，5H）−ジ
オン・シユウ酸塩1.51ｇを無色針状晶として得
る。 M.P 182−183℃ 参考例シス−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフ
エニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン24ｇを無水酢酸80ml、
ジメチルスルホキシド150ml及びベンゼン400mlの
混液に溶解し、該溶液を室温で90時間かく拌す
る。反応混合物を氷水に注加し、該混合物を酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し乾燥後減
圧下に溶媒を留去する。残査をエーテルで処理す
ることにより、３−アセトキシ−２−（４−メト
キシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン19ｇを得る。M.P196〜200℃（分解）
本品をエタノールから再結晶することにより、
M.P.202−204℃（分解）を示すプリズム晶を得
る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、R¹は低級アルキル基を表わす。）で示されるベンゾチアゼピン誘導体を一般式（但し、R²及びR³は低級アルキル基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示される化合物と縮合反応させ、要すれば生成
物をその薬理的に許容しうる酸付加塩に変換する
ことを特徴とする一般式（但し、R¹，R²及びR³は前記と同一意味を有
する。）で示されるベンゾチアゼピン誘導体もしくはその
薬理的に許容しうる酸付加塩の製法。２一般式（但し、R¹は低級アルキル基を表わし、R⁴は
低級アルカノイル基を表わす。）で示されるベンゾチアゼピン誘導体を加水分解し
て一般式（但し、R¹は前記と同一意味を有する。）で示されるジオキソ化合物とし、次いで該化合物
（）を一般式（但し、R²及びR³は低級アルキル基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示される化合物と縮合反応させ、要すれば生成
物をその薬理的に許容しうる酸付加塩に変換する
ことを特徴とする一般式（但し、R¹，R²及びR³は前記と同一意味を有
する。）で示されるベンゾチアゼピン誘導体もしくはその
薬理的に許容しうる塩の製法。