JPS63115816A - フエニルキノリンカルボン酸類の凍結乾燥医薬組成物 - Google Patents

フエニルキノリンカルボン酸類の凍結乾燥医薬組成物

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JPS63115816A JP62211503A JP21150387A JPS63115816A JP S63115816 A JPS63115816 A JP S63115816A JP 62211503 A JP62211503 A JP 62211503A JP 21150387 A JP21150387 A JP 21150387A JP S63115816 A JPS63115816 A JP S63115816A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は凍結乾燥した医薬組成物およびそれより再構成
し得る安定で注射可能な水性組成物に関する。より詳細
には、本発明は抗腫瘍剤であるフェニルキノリンカルボ
ン酸のための安定化系に胆汁酸塩を用いるそのような組
成物に関する。
フェニルキノリンカルボン酸ハ米国ｅ許出ｍ第７２ス８
０８号明細書に抗腫瘍剤として開示されている。これら
の剤はまたｇｐｏ公開特許出願第０１３５，２４４号明
細書にも開示されている。しかしながら、アンプル開封
の際の異物混入あるいはこぼれあるいはニー〇ゾル吸入
の危険を避けるには凍結乾燥粉末がこれらの剤の好まし
い剤形である。
凍結乾燥品の調製には、テ過、適当な容器への充填およ
び凍結乾燥によりニレガントケークを形成し得る薬剤溶
液を調製する必要がある。
更にまた、再構成された後の薬剤溶液は微粒物質を含む
べきで々く、静脈内投与にも調整される。
フェニルキノリンカルボン酸類は酸の形態では水に不溶
である。それら酸類の塩を用いて調製された溶液は不安
定であυ、短時間の後に沈殿を形成する傾向がある。１
００μｆ／ｒｄの低濃度でさえ沈殿が起きるので、製品
調製には１２５ダ／−までの溶液が必要である。これら
のフェニルキノリンカルボン酸の溶解度を高めることが
できる可溶化剤が必要なことは明らかである。
可溶化技術は当該技術分野において知られてはいるがこ
のような技術は配合される薬剤に依存する。例えば一部
の医薬適用において、薬剤溶解度増大に補助溶媒または
錯化剤の使用が有用であることが見出された。このよう
々例はｒＴｓｃｈｎｉｑｕｅａ　ｏｆ　８ｏ１ｕｂｉｌ
ｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＤｒｕｇｓＪ、Ｓ、Ｈ。
Ｙａｌｋｏｖｒｓｋｙ編、第３章、第９１頁にみること
ができる。しかしながら、これらの技術は再構成されて
静脈内投与製品となる凍結乾燥組成物の調製には実際的
ではない。例えば、補助溶媒例えばエチルアルコール、
ベンジルアルコールおよびプロピレングリコールなとは
ある薬剤を望ましい濃度まで可溶化し得るが、これらの
補助溶媒の液体としての性質のために、これらの補助溶
媒を用いての凍結乾燥粉末の調製は困難である。
錯化剤例えばナイアシンアミｒを生理学的に許容シ得る
濃度までフェニルキノンカルボンｆｆ１Ｋ対して用いて
も酸の沈殿を防ぐことはできない。
一部の薬剤に対して溶液の安定性の向上に用いられてい
るもう一つの方法は、適当な可溶化剤を用いたミセル可
溶化技術を用いることである。しかしながら、各可溶化
剤からのミセルが異なる挙動を示すため、有用な可溶化
剤を見出すことは非経口用組成物調製にとって大変な作
業である。例えば一部の常用の可溶化剤、例えばＴｗｅ
ｅｎ■２０、Ｔｗｅｅｎ”　８０およびＥｍｕｌｐｈｏ
ｒ＠７１９Ｐオｊ　ヒＰｌｕｒｏｎｉｃ　＠Ｆ　−６８
から形成されるミセルはキノリンカルボン酸類の沈殿を
防ぐ程の十分な安定化能を有していない。更にまた、こ
れらの可溶化剤を非経口投与用配合物中に取り込むと薬
剤が疎水性ミセルコア中に含まれるために薬剤活性が変
化したり、あるいはこれらの可溶化剤の表面活性のため
に毒性が増加することがらシ得る。
米国特許第４，４７８，８２９号明細書は、滅菌水で容
易に再構成し得る凍結乾燥フィブロネクチンの調製にｐ
ｏｉｙｓｏｒｂａｔｅ類、Ｔｒｉ　ｔｏｎ＠Ｘ１００お
よびＰｌｕｒｏｎｉｃ＠Ｆ−６８表面活性剤と同じカテ
ゴリーの表面活性剤として胆汁酸塩を用いることを記載
している。同様にして、再構成された臨床コントロール
血清の濁りを低下させるために胆汁酸塩デスオキシコー
ル酸ナトリウムを凍結乾燥と組み合わせることが公開欧
州特許出願筒１４１９２２−ＡＩに記載されている。
米国特許第４，０３６，９５４号明細書はプロスタグラ
ンシンＥ群化合物の凍結乾燥にデスオキシコール酸の塩
を添加剤として用いることを記載している。
薬剤配合物を水性混合物から固体の形態に変えるために
凍結乾燥技術を用いることができることは知られている
。本発明において、凍結乾燥技術により特に選択された
タイプの可溶化剤を用いることにより抗ＩＩ瘍剤のフェ
ニルキノリンカルボン酸化合物を安定で注射可能な水性
組成物に良好に配合できることは驚くべきことである。
発明の概要 本発明によれば、（ａ）遊離酸の形態で室温でμｆ／ｒ
ｒｔｌ範囲の水溶性を有する薬剤の塩と、価）（１）胆
汁酸塩および（２）水で再構成した場合に８．５〜１１
の範囲のｐＨを与える医薬上許容し得る塩基または緩衝
剤より本質的に成る安定化系との凍結乾燥混合物より本
質的に成り、かつ（ａｔ　：　（ｂＨｌｌの重量比が少
くとも約１：１１である非経口投与用溶液に再構成する
のに適した粉末状医薬組成物が提供される。
更にまた、遊離酸の形態で室温でμ２／ゴ範囲の水溶性
を有する１重量部の薬剤の塩、薬剤１重量部あたり少く
とも約１１重量部の胆汁酸塩および約８，５〜１１の範
囲のｐＨを与えるのに十分な医薬上許容し得る塩基また
は緩衝剤より成る水性溶液より成る安定で注射可能な医
薬組成物も提供される。
本発明の詳細な説明 本発明において、人間におけるコレステロールの主な分
解生成物である胆汁酸塩が、ノ肴ルク溶液の調製中およ
び凍結乾燥形態物から再構成する際のフェニルキノリン
カルボン酸類の塩の沈殿防止に有用な可溶化剤であるこ
とが見出された。これらの可溶化剤を用いて調製された
薬剤溶液は安定しており、また容易に凍結乾燥して、作
用強度を変化させることなくニレガントケークとするこ
とができる。注射用水で再構成後、溶液は透明で静脈内
投与の適性を維持した。
更に研究の結果、薬剤と胆汁酸塩可溶化剤を一緒に溶液
中に溶解させると薬剤の活性および毒性にほとんど変化
がないことも判明した。
本発明に記載の凍結乾燥粉未配合物は活性抗腫瘍剤成分
であるフェニルキノリンカルボン酸化合物の塩、好まし
くは６−フルオロ−２−（２’−フルオロ−１′−ビフ
エニル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボ
ン酸のナトリウム塩、または２−　（１，１’−ビフエ
ニル−４−イル）−５−／ロワー３−メチル−４−＊　
／　１７ンカルボン酸のナトリウム塩、および安定化系
より本質的に成る。その安定化系は胆汁酸塩安定化剤、
および水性溶液のｐＨを８．５〜１１に調整する医薬上
に許容し得る緩衝剤または塩基より本質的に成る。
ＥＰ−１３３，２４４−ＡＩ明細書に記載のフェニルキ
ノリンカルボン酸類の任意の塩を用いることができるが
、好ましい酸の塩は前掲のものである。ＥＰ−１３３，
２４４−ＡＩ明細書におけるこのような酸類の記載を本
明細書の記載の一部として含める。
安定化系に有用な胆汁酸塩は好ましくは、コール酸ナト
リウムまたはデスオキシコール酸ナトリウムである。そ
の他のアルカリ金属塩（リチウム、カリウム）または有
機塩を用いることもできる。その他の胆汁酸の塩も用い
ることができる。これらの例としてはデオキシコール酸
、リトコール酸、ヒＰロデオキシコール酸、ケノデオキ
シコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシ
コール酸、グリココール酸およびタウロコール酸などが
挙げられる。
初期水溶液−または水による再構成時の声を約８．５〜
１１の範囲、好ましくは約９の−とする任意の医薬上許
容し得る塩基または緩衝剤を組成物に用いることができ
る。有用な緩衝剤および塩基としてはグルタミン酸ナト
リウム、燐酸ナトリウム、グリシン、水酸化ナトリウム
、トリエタノールアミンおよび炭酸ナトリウム々とが挙
げられる。好ましい物質はグリシンまたは水酸化ナトリ
ウムである。グリシンが特に好ましい。
組成物中の物質の量は薬剤、例えばフェニルキノリンカ
ルボン酸化合物の塩に基づいている。
１重量部の薬剤に対し少くとも約１１重量部の胆汁酸塩
が必要である。典型的には、薬剤：胆汁酸塩の好ましい
重量比は約１：１１〜ｉ：ｏ、ｓの範囲である。
本発明は次の実施例により更に理解することができる。
実施例　１ ６−フルオロ−２−（２’−フルオロ−１′−ビフエニ
ル−４−４ル）−３−メチル−４−キノリンカルボン酸
ナトリウム塩含有凍結乾燥配合物各１０−バイアルに標
記化合物（１００Ｒ９）、コール酸ナトリウム（４０１
１９）およびグリシン（４０ダ）を充填した。
２５０個のバイアルの製造： 標記化合物（２５Ｆ）をコール酸ナトリウム（１０ｆ）
およびグリシン（１０ｆ）の注射用水（９５０ｄ）中の
溶液に懸濁させた。得られた懸濁液のｐＨをＩ　Ｎ　Ｎ
ａ０Ｅ（で９．０〜９．５に調節し、そしてその混合物
を透明になるまで攪拌した。次にその溶液を攪拌しなが
ら注射用水を添加することによ、９１０００ｄに調節し
、次いで０．２２μｍフィルタを通してテ遇した。各１
０ｄバイアルに４−のＦ遇した溶液を無菌的に充填した
。
それらバイアルを凍結乾燥器に入れ、そして−４０°〜
−４５℃に２時間凍結した。冷却器を作動開始させそし
て温度を一６０℃にした。次にそれらバイアルを５０〜
１００ミリトール、２０℃で２４時間真空化する。最後
にそれらバイアルを４５℃で更に２時間４５℃で乾燥し
て得られた白色のニレガントケークを注射用水（４−）
で再構成して静脈内投与用安定溶液とした。
再構成された標題化合物の２４時間データを第１表に示
す。
第　　■　　表 経過時間（時間）　　薬剤残留率（（転）　　物理的外
観０　　　　　平均　９９４　　　透明溶液標準偏差±
１１ ６　　　　　平均　１００．０　　　透明溶液標準偏差
±０．２ ２４　　　　　平均　９９２　　　透明溶液標準偏差±
０．２ 薬剤濃度は高速液体クロ１トグラフイ（［１ＰＬＣ）Ｋ
より測定した。平均値は複合サンプルから採取した４つ
の別個のアリフォートに基づくものである。
実施例　２ ２−　（１，１’−ビフエニル−４−イル）−５−クロ
ロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸ナトリウム塩
含有凍結乾燥配合物 各１０ｄバイアルに標記化合物（１００４）、デスオキ
シコール酸ナトリウム（５０ｗ９）およびグリシン（５
０１９）を充填した。
この配合物は実施例１に記載のもの左同様の方法で調製
した。同様の性質を有する粉末が得られた。
実施例　３ ６−フルオロ−２−（２’−フルオロ−１，１′−ビフ
エニル−４−イル）、−３−メチル−４−キノリンカル
ボン酸ナトリウム塩含有凍結乾燥配合物 各１０ｍ／バイアルに標記化合物（１００Ｆ＋！７）、
コール酸ナトリウム（８０＃）および水酸化ナトリウム
（ｐＨを９０とするのに十分な量）を充填した。
この配合物は実施例１に記載のものと同様の方法により
調製した。同様の性質を有する粉末が得られた。
実施例　４ ６−フルオロ−２−（２’−フルオロ−１′−ビフエニ
ル−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン酸
す）　ＩＪウム塩含有凍結乾燥配合物各２０ｍバイアル
に標記化合物（５００η）、コール酸ナトリウム（８０
ＷＩｇ）およびグリシン（８０ダ）を充填した。
２５０個のバイアルの製造： 標記化合物（１２５Ｆ）をコール酸ナトリウム（２０２
）およびグリシン（２Ｏｆ）の注射用水（１１９５ｍ／
）中の溶液に懸濁した。得られた懸濁液のｐＨをＩ　Ｎ
　ＮａＯＨで９０〜９５に調節しそしてその混合物を透
明になるまで攪拌した。次にその溶液を攪拌しながら注
射用水を添加することにより２０００ｍ７に調節し、次
いで０．２２μｆｎフイルタを通して濾過した。各２０
−バイアルに８−〇戸遇した溶液を無菌的に充填した。
それらバイアルを凍結乾燥器に入れ、そして−４０°〜
−４５℃に６時間凍結した。冷却器を作動開始させそし
て温度を一６０℃にした。次にそれらバイアルを５０〜
１００ミリトール、２０℃で２４時間真空化する。最後
にそれらバイアルを４５℃で更１ｃ４時間乾燥して得ら
れた白色のニレガントケークを注射用水（８ｍ１）で再
構成して静脈内投与用安定溶液とした。
実施例　５ 凍結乾燥６−フルオロ−２−（２’−フルオロ−１′−
ビフエニル−４−イル）−６−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸ナトリウム塩に対する安定性試験 標記化合物を実施例１の記載通シに配合した。
凍結乾燥粉末を１０−バイアルに封入しそして様々な条
件下に貯蔵して安定性を観察した。第■表に示されるよ
うに、配合されたサンプルは、化学的に安定である。し
かしながら、肉眼検査によれば、過剰光に曝露されると
淡褐色を生じた。
第　　■　　表 初期アッセイ；がム桓付きの１００耐透明ガラスバイア
ル中に１００．４＃の標記化合物含有数値は初期アッセ
イに対するチとして掲げられている。
４週間　　　−−−１００，２−１０α２８週間　　　
−１００，３９９，７９９，８−９９，２１２週間　　
１０１１　９９．５　１００．５　１００．０　１００
．２　９９．３６ケ月　　　９９．６　９９．４　　　
−　　　　−　　　　−　　　　一実施例　６ 配合された６−フルオロ−２−（２’−フルオロ−１，
１′−ビフエニル−４−イル）−３−メチル−４−キノ
リンカルボン酸ナトリウム塩の試験管内抗腫瘍活性 標記化合物（２５ｊＩＰ）　、コール酸す）　ＩＪウム
（１０９）およびグリシン（１０１９）を含む溶液（１
１Ｉｔｌ）を実施例１に記載の再構成溶液と同じ組成物
を用いて調節した。次に蒸留水（４−）を前記のものに
添加して５０■／に９溶液とした。この５０■／ゆ溶液
から蒸留水による連続倍々希釈液を調製して残シ３種類
の濃度液を作った。標記化合物を蒸留水に溶解すること
により未配合対照溶液を調製しそして透明状態の保たれ
ている間に使用した。
配合された物質および未配合物質のマウスＬ１２１０白
血病に対する抗Ｕ瘍活性を第ｍ表に示す。試験は次のよ
うにして行った。０日目にマウスＶＣ１ｘ１０５　Ｌｌ
　２１０マウス白血病細胞を腹腔内注射した。１日目に
組成された標記化合物および未組成の標記化合物を腹腔
内注射しそして注射を１日１回、９日間通して続けた。
マウスの観察をマウスが死ぬまで続けた。
第■表 配合済み＊　１１４　　１８０　　１７５　　１７１未
配合＊＊８９１６９１６７１５６ ＊賦形剤対照動物群は８．５日間生存した。
（蒸留Ｈ２Ｏ中、０，２僑コール酸ナトリウム、０．２
％グリシン）これらの試験結果はコール酸ナトリウムお
上びグリシンが標記化合物の抗腫瘍活性に対し作用を有
しないことを示している。
実施例　７ 蒸留水中および１ｅｓコール酸ナトリウム／１チグリシ
ン中にそれぞれ配合した６−フルオロ−２−（２’−フ
ルオロ−１′−ビフエニル−４−イル）−３−メチル−
４−キノリンカルボン酸ナトリウム塩の安全性比較 標記化合物について比較試験を行い、ここに記載された
本発明組成物と水に溶解することにより詞製された組成
物との間の可能性としての致死率の相違を評価した。標
記化合物を実施例１と同様にして凍結乾燥組成物に配合
し、そして注射に先立ち、水で再構成した。標記化合物
の２種類の溶液を体重１７〜２２９の雌Ｂ６Ｃ５Ｆ１マ
ウスに対し１１２１１４４．１７３、訃よび２ｏｏｖ／
に９の単一投与量で非経口投与した。化合物投与後、１
日あたり２回１４日間にわたυ死亡率を評価した。
ＬＤＳｏ値、相当する９５チ信頼区間および応答曲線の
勾配は次のとおりである。
標記化合物含有賦形剤　　ＬＤ５ｏ９５ｃｓ信頼区間　
　勾配Ｉ）、１．　）１２０、ｐＨ−８，５１５Ｓ　　
　１４１−１７３　　１．１８１チコー九（麦ナトリウ
ム／　　　　１４１　　　１２４−１５９　　１．２７
グリシン、−＝９０ 更に１０匹の雌ＢｄＣ５Ｆ１マウスに１チコール酸ナト
リウム／グリシン（ｐ！（＝９．０）賦形剤を１０ｑ／
に９単一投与量として静脈内投与した。この対照賦形剤
投与の結果としては死亡例は全く観察されなかった。
特許出願人　　イー・アイ・デュポン・ド・ネモアース
・アンド・コンパ二一

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）（ａ）遊離酸の形態で室温でμｇ／ｍｌ範囲の水溶
    性を有する薬剤の塩と、（ｂ）（１）胆汁酸塩および（
    ２）水で再構成した場合に８．５〜１１の範囲のｐＨを
    与える医薬上許容し得る塩基または緩衝剤より本質的に
    成る安定化系との凍結乾燥混合物より本質的に成り、か
    つ（ａ）：（ｂ）（１）の重量比が少くとも約１：０．
    １である非経口投与溶液に再構成するのに適した粉末状
    医薬組成物。 ２）（ａ）：（ｂ）（１）の重量比が約１：０．１〜１
    ：０．８の範囲にある特許請求の範囲第１項記載の粉末
    状組成物。 ３）胆汁酸塩（ｂ）（１）がコール酸またはデスオキシ
    コール酸の塩である特許請求の範囲第２項記載の粉末状
    組成物。 ４）塩基または緩衝剤（ｂ）（２）が水による再構成時
    に約９のｐＨを与えるのに十分なグリシンまたは水酸化
    ナトリウムである特許請求の範囲第３項記載の粉末状組
    成物。 ５）薬剤がフェニルキノリンカルボン酸化合物のナトリ
    ウムまたはカリウム塩である特許請求の範囲第４項記載
    の粉末状組成物。 ６）フエニルキノリンカルボン酸化合物の塩が６−フル
    オロ−２−（２′−フルオロ−１′−ビフエニル−４−
    イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン酸ナトリウ
    ム塩または２− （１，１′−ビフエニル−４−イル）−５−クロロ−３
    −メチル−４−キノリンカルボン酸ナトリウム塩である
    特許請求の範囲第５項記載の粉末状組成物。 ７）（ａ）１重量部の６−フルオロ−２−（２′−フル
    オロ−１′−ビフエニル−４−イル）−３−メチル−４
    −キノリンカルボン酸ナトリウム塩と、（ｂ）（１）約
    ０．１〜０．８重量部のコール酸ナトリウムおよび（２
    ）水による再構成時に約９のｐＨを与えるのに十分なグ
    リシンより本質的に成る安定化系との凍結乾燥混合物よ
    り本質的に成る、非経口投与用溶液に再構成するのに適
    した粉末状医薬組成物。 ８）遊離酸の形態で室温でμｇ／ｍｌ範囲の水溶性を有
    する１重量部の薬剤の塩、薬剤１重量部あたり少くとも
    約０．１重量部の胆汁酸塩、および約８．５〜１１の範
    囲のｐＨを与えるのに十分な医薬上許容し得る塩基また
    は緩衝剤より成る水性溶液より成る安定で注射可能な医
    薬組成物。 ９）胆汁酸塩が薬剤１重量部あたり約１１〜０．８重量
    部の濃度を有するコール酸ナトリウムまたはデスオキシ
    コール酸ナトリウムである特許請求の範囲第８項記載の
    注射可能な組成物。 １０）塩基または緩衝剤が約９のｐＨを与えるのに十分
    なグリシンまたは水酸化ナトリウムである特許請求の範
    囲第９項記載の注射可能な組成物。 １１）薬剤がフェニルキノリンカルボン酸化合物のナト
    リウムまたはカリウム塩である特許請求の範囲第１０項
    記載の注射可能な組成物。 １２）フェニルキノリンカルボン酸化合物の塩が６−フ
    ルオロ−２−（２′−フルオロ−１′−ビフエニル−４
    −イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン酸ナトリ
    ウム塩または２− （１，１′−ビフエニル−４−イル）−５−クロロ−３
    −メチル−４−キノリンカルボン酸ナトリウム塩である
    特許請求の範囲第１１項記載の注射可能な組成物。
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