JPS6293300A - インタ−フエロン組成物 - Google Patents
インタ−フエロン組成物Info
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- JPS6293300A JPS6293300A JP61241588A JP24158886A JPS6293300A JP S6293300 A JPS6293300 A JP S6293300A JP 61241588 A JP61241588 A JP 61241588A JP 24158886 A JP24158886 A JP 24158886A JP S6293300 A JPS6293300 A JP S6293300A
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- A61K47/02—Inorganic compounds
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/217—IFN-gamma
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、生物学的および免疫学的インターフェロン活
性の安定性を改良したインターフェロン組成物、および
その製造方法に関する。
性の安定性を改良したインターフェロン組成物、および
その製造方法に関する。
インターフェロンとは、抗ウィルス活性および免疫調節
活性を有する一群の生体特異性蛋白質である。その抗ウ
ィルス効果は、ウィルス自体に対する直接的影響による
のではなく、ウィルス感染に対する防御という意味で、
ウィルスの標的細胞に対する活性によって達成される。
活性を有する一群の生体特異性蛋白質である。その抗ウ
ィルス効果は、ウィルス自体に対する直接的影響による
のではなく、ウィルス感染に対する防御という意味で、
ウィルスの標的細胞に対する活性によって達成される。
抗ウィルス活性に加え、インターフェロンは癌腫瘍に対
して攻撃的作用を発揮することができ、したがって癌の
治療への使用に適している。また、インターフェロンは
生体の免疫系に影響し、たとえばマクロファージおよび
ＮＫ細胞を活性化し、細胞膜の免疫的に重要な様々の成
分の発現を増大させる。
して攻撃的作用を発揮することができ、したがって癌の
治療への使用に適している。また、インターフェロンは
生体の免疫系に影響し、たとえばマクロファージおよび
ＮＫ細胞を活性化し、細胞膜の免疫的に重要な様々の成
分の発現を増大させる。
組換えＤＮＡ技術により、インターフェロン（ＩＦＮ−
α、−β および−γ）は、今日では、天然材料（白血
球、線維芽細胞、リンパ球）からの単！ｌＩおよび精製
では多大の努力によっても到底達成できなかった大量を
製造できるようになっている。
α、−β および−γ）は、今日では、天然材料（白血
球、線維芽細胞、リンパ球）からの単！ｌＩおよび精製
では多大の努力によっても到底達成できなかった大量を
製造できるようになっている。
この新しい技術によってはじめて、インターフェロンの
集中的な臨床試験および広範な治療的応用の可能性の検
討の道が開け、また活性物質による治療を求めている患
者への活性物質の十分な供給が可能になってきた。
集中的な臨床試験および広範な治療的応用の可能性の検
討の道が開け、また活性物質による治療を求めている患
者への活性物質の十分な供給が可能になってきた。
ヒトインターフェロン中では、ＩＦＮ−γが最も不安定
な蛋白質で、その生物学的活性は、保存、凍結または凍
結乾燥時に失われてしまう。この不安定性のために、Ｉ
ＦＮ−７（７）製造、精製、保存および治療的利用は著
しく妨げられている。したがって、その生物学的活性の
安定化にはとくに重要な意義がある。ＩＦＮ−γに比べ
るとヒトインターフェロンαおよびβは比較的安定な蛋
白質で、とりたてていうほどの生物学的活性の喪失はな
く、精製し、保存し、治療に使用することができる。
な蛋白質で、その生物学的活性は、保存、凍結または凍
結乾燥時に失われてしまう。この不安定性のために、Ｉ
ＦＮ−７（７）製造、精製、保存および治療的利用は著
しく妨げられている。したがって、その生物学的活性の
安定化にはとくに重要な意義がある。ＩＦＮ−γに比べ
るとヒトインターフェロンαおよびβは比較的安定な蛋
白質で、とりたてていうほどの生物学的活性の喪失はな
く、精製し、保存し、治療に使用することができる。
これまで、インターフェロンとくにＩＦＮ−γの安定化
には様々な補助剤が用いられてきた。たとえば、米国特
許第４．４８３．８４９号には、プロピレングリコール
によるインターフェロンの安定化が記載されている。し
かしながら、プロピレングリコールは、組換えＩＦＮ−
γの安定化には有効ではないことが明らかにされている
。ウシ血清アルブミンによるＩＦＮ−γの安定化も検討
されたが［Ｒｉｎｄ８ｒｋｎｅＣｈｔほか： Ｊ、 Ｂ
ｉｏｌ、 Ｃｈｅｎ＋、。
には様々な補助剤が用いられてきた。たとえば、米国特
許第４．４８３．８４９号には、プロピレングリコール
によるインターフェロンの安定化が記載されている。し
かしながら、プロピレングリコールは、組換えＩＦＮ−
γの安定化には有効ではないことが明らかにされている
。ウシ血清アルブミンによるＩＦＮ−γの安定化も検討
されたが［Ｒｉｎｄ８ｒｋｎｅＣｈｔほか： Ｊ、 Ｂ
ｉｏｌ、 Ｃｈｅｎ＋、。
２５９：６７９０〜６７９７（１９８４）］、有効では
ないこ゛とがわかっている。０．１％ＢＳＡと０．５％
ゼラチンによるＩＦ’Ｎ−γの安定化も知られている［
０ＱＶＯ３ほか： Ｊ、 ｘｎｔｅｒｒａｒｏｎＲｅ
ｓ、、’４ ：４６１〜４６８ （１９８４）］、Ｌか
しながら、活性の低下を回避するためには、このような
製剤でも常に、−７０℃で保存する必要がある。
ないこ゛とがわかっている。０．１％ＢＳＡと０．５％
ゼラチンによるＩＦ’Ｎ−γの安定化も知られている［
０ＱＶＯ３ほか： Ｊ、 ｘｎｔｅｒｒａｒｏｎＲｅ
ｓ、、’４ ：４６１〜４６８ （１９８４）］、Ｌか
しながら、活性の低下を回避するためには、このような
製剤でも常に、−７０℃で保存する必要がある。
本発明は、高濃度のリンｌ塩および／またはポリリン酸
塩の存在下にはインターフエ【コンが優れた安定性を示
し、その結果、インターフェロンは、とくに取り上げる
ほどの生物学的、免疫学的活性の喪失はなく２〜８℃で
保存できることを発見し、完成されたものである。
塩の存在下にはインターフエ【コンが優れた安定性を示
し、その結果、インターフェロンは、とくに取り上げる
ほどの生物学的、免疫学的活性の喪失はなく２〜８℃で
保存できることを発見し、完成されたものである。
本発明は、インターフェロン、リン酸塩緩衝系および／
またはポリリン酸塩を含有する組成物、ならびにインタ
ーフェロン溶液をリン酸塩および／またはポリリン酸塩
で処理することを特徴とするその組成物の製造方法に関
する。
またはポリリン酸塩を含有する組成物、ならびにインタ
ーフェロン溶液をリン酸塩および／またはポリリン酸塩
で処理することを特徴とするその組成物の製造方法に関
する。
さらに本発明は、本発明の組成物をベースとした医薬製
剤、ならびに本発明の組成物および、所望により１種ま
たは２１！！以上の他の治療上有用な物質を、非毒性、
不活性な医薬用として許容される担体と混合し、得られ
た混合物を適当な医薬剤型に導くことを特徴とするその
医薬製剤の製造方法に関する。
剤、ならびに本発明の組成物および、所望により１種ま
たは２１！！以上の他の治療上有用な物質を、非毒性、
不活性な医薬用として許容される担体と混合し、得られ
た混合物を適当な医薬剤型に導くことを特徴とするその
医薬製剤の製造方法に関する。
本発明による安定化法は、すべてのインターフェロンま
たはインターフェロン様生物学的活性を有するポリペプ
チド、ならびにインターフェロンまたはこのようなポリ
ペプチドを含有する混合物に対して使用できる。ヒトイ
ンターフェロンは、天然または組換え白血球インターフ
ェロン（ＩＦＮ−α）、Ｉｌｌ芽球インターフェロン（
ＩＦＮ−β）または免疫インターフェロン（Ｉ ＦＮ−
γ）のいずれであってもよい。
たはインターフェロン様生物学的活性を有するポリペプ
チド、ならびにインターフェロンまたはこのようなポリ
ペプチドを含有する混合物に対して使用できる。ヒトイ
ンターフェロンは、天然または組換え白血球インターフ
ェロン（ＩＦＮ−α）、Ｉｌｌ芽球インターフェロン（
ＩＦＮ−β）または免疫インターフェロン（Ｉ ＦＮ−
γ）のいずれであってもよい。
天然インターフェロン種の１種または２種以上のフラグ
メントを結合させたいわゆるバイブリドインターフェロ
ンも本発明によって安定化することができる。本発明の
関連でとくに好ましいヒトインターフェロンは、ｒＦＮ
−γ、好ましくは組換えＩＦＮ−γ、とくにＩＦＮ−γ
ＤＯもしくはＩＦＮ−γＤ３である。ＤＯおよびＤ３の
記号は、最後に挙げたインターフェロンを識別するため
に用いられるもので、Ｄ’ＯはＮ末端アミノ酸配列がＣ
ｙｓ−Ｔｙｒ−ＣｙｓまたはＭｅｔ−ｃｙｓ−Ｔｙｒ−
ＣＶＳで始まるｒｌＦＮ−γを、Ｄ３はＣｙｓ−Ｔｙｒ
−Ｃｙｓが短縮されＮ末端アミノ酸配列がＧｌｎまたは
Ｍ ｅ ｔ、 −Ｇ １ ｎで始まるｒＩＦＮ−γを意
味する。
メントを結合させたいわゆるバイブリドインターフェロ
ンも本発明によって安定化することができる。本発明の
関連でとくに好ましいヒトインターフェロンは、ｒＦＮ
−γ、好ましくは組換えＩＦＮ−γ、とくにＩＦＮ−γ
ＤＯもしくはＩＦＮ−γＤ３である。ＤＯおよびＤ３の
記号は、最後に挙げたインターフェロンを識別するため
に用いられるもので、Ｄ’ＯはＮ末端アミノ酸配列がＣ
ｙｓ−Ｔｙｒ−ＣｙｓまたはＭｅｔ−ｃｙｓ−Ｔｙｒ−
ＣＶＳで始まるｒｌＦＮ−γを、Ｄ３はＣｙｓ−Ｔｙｒ
−Ｃｙｓが短縮されＮ末端アミノ酸配列がＧｌｎまたは
Ｍ ｅ ｔ、 −Ｇ １ ｎで始まるｒＩＦＮ−γを意
味する。
本発明による組成物中のインターフェロン含量にはとく
に制限はない。濃度範囲は１０の数乗に及ぶが、それ以
上は使用するインターフェロンの溶解度によってのみ主
として制限を受けることになる。ヒｉ−Ｉ Ｆ Ｎ−γ
の場合、たとえば１０８（単位）／Ｉｄまでの濃度が考
慮の対象になる。好ましい濃度は４×１０〜約１０ 単
位／ｄである。
に制限はない。濃度範囲は１０の数乗に及ぶが、それ以
上は使用するインターフェロンの溶解度によってのみ主
として制限を受けることになる。ヒｉ−Ｉ Ｆ Ｎ−γ
の場合、たとえば１０８（単位）／Ｉｄまでの濃度が考
慮の対象になる。好ましい濃度は４×１０〜約１０ 単
位／ｄである。
本発明の組成物は、ウィルス感染、免疫調節異常、とく
に新生物の予防および治療用医薬製剤の製造に使用でき
る。
に新生物の予防および治療用医薬製剤の製造に使用でき
る。
本発明のリン酸塩緩衝系は、Ｉ）Ｉ＋約６゜Ｏ〜９；０
好ましくは７．５を維持するように、リン酸塩濃度は５
００〜１，０００１ｉｏ１／Ａ好ましくは１．０００
ｔａｒａｏｌ／１になるように調整される。リンＭ塩源
としては、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウム、好
ましくはリン酸−水素二ナトリウムおよびリン酸二水素
−ナトリウムが使用できる。本発明のとくに好ましいリ
ン酸塩１１ｆｒ系は、Ｉ）Ｈ約７．５を保証するように
、またリン酸塩濃度が５００〜１，０ＯＯＩＩｌ１０１
／ｉ、好ましく好ましくは５０ｇ／ｉを含有するように
調整される。
好ましくは７．５を維持するように、リン酸塩濃度は５
００〜１，０００１ｉｏ１／Ａ好ましくは１．０００
ｔａｒａｏｌ／１になるように調整される。リンＭ塩源
としては、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウム、好
ましくはリン酸−水素二ナトリウムおよびリン酸二水素
−ナトリウムが使用できる。本発明のとくに好ましいリ
ン酸塩１１ｆｒ系は、Ｉ）Ｈ約７．５を保証するように
、またリン酸塩濃度が５００〜１，０ＯＯＩＩｌ１０１
／ｉ、好ましく好ましくは５０ｇ／ｉを含有するように
調整される。
本発明のｐＨ７，５のポリリン酸塩溶液にはポリリン酸
塩１塩とくにポリリン酸カリウムが濃度２５〜１００ｇ
／ｌ好ましくは５０ ｇ／ｌで使用される。
塩１塩とくにポリリン酸カリウムが濃度２５〜１００ｇ
／ｌ好ましくは５０ ｇ／ｌで使用される。
本発明の特定例を以下の実施例に示す。
実施例中に使用した薬品はｐ、 ａ、または最高純度の
ものである。
ものである。
本発明によって安定化されるすべてのインターフェロン
は、実施例に用いた組換えＩＦＮ−γＤ３を含めて、文
献に記載された公知方法に従い、あるいは本技術分野の
熟練者には熟知された方法に従い、純粋な形で得ること
ができる。
は、実施例に用いた組換えＩＦＮ−γＤ３を含めて、文
献に記載された公知方法に従い、あるいは本技術分野の
熟練者には熟知された方法に従い、純粋な形で得ること
ができる。
組換えＩＦＮ−γＤ３の免疫活性の測定には、Ｊ、 Ｃ
ｌ１ｎ、 Ｃｈｅｗ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、
、 ２０ ： ９０７〜９１４ （１９８２）に記載
された、ヒト白血球インターフェロンのＩｌ、 Ｇａ１
ｌａｔｉによる酵素免疫定量法に相当する醇素免疫法（
１’ 、ｆ” Ｎ−γ−ＥＩＡ）を用いた。
ｌ１ｎ、 Ｃｈｅｗ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、
、 ２０ ： ９０７〜９１４ （１９８２）に記載
された、ヒト白血球インターフェロンのＩｌ、 Ｇａ１
ｌａｔｉによる酵素免疫定量法に相当する醇素免疫法（
１’ 、ｆ” Ｎ−γ−ＥＩＡ）を用いた。
ＩＦＮ−γの安定性試験には、４．０００〜１０．０Ｏ
ＯＵ／ｄのＩＦＮ−γ溶液を検討する添加物と、ガラス
アンプル中＋３７℃でインキュベートし、一定時間間隔
でＩＦＮ−γのインキュベート溶液中に残存するＩ Ｆ
Ｎ−γの免疫活性をＩＦＮ−γ−ＥＩＡで測定した。ま
た濃度の影響を調べる場合は、ＩＦＮ−γ溶液を２〜８
℃、２２℃、および３７℃でインキュベートした。
ＯＵ／ｄのＩＦＮ−γ溶液を検討する添加物と、ガラス
アンプル中＋３７℃でインキュベートし、一定時間間隔
でＩＦＮ−γのインキュベート溶液中に残存するＩ Ｆ
Ｎ−γの免疫活性をＩＦＮ−γ−ＥＩＡで測定した。ま
た濃度の影響を調べる場合は、ＩＦＮ−γ溶液を２〜８
℃、２２℃、および３７℃でインキュベートした。
λ−ユ
第一の系列の実験では、各種緩衝系および各種ｐＨにお
けるＩＦ’Ｎ−γの安定性を検討した。６゜０００Ｕ／
ｄのＩＦＮを、それぞれ０．１＋１０Ｊ！／ｌの酢酸ナ
トリウム（ｐＨ２，０〜６．０）、リン酸ナトリウム（
ｐＨ５，５〜８．０）およびＴＲｌ５／酢酸塩（ｐＨ７
，２〜９．０）中にとり、密閏ガラスアンプル中３７℃
で２日間インキュベートした。インキュベーション前な
らびにインキュベーション１日後および２日後にＩＦＮ
−γの免疫活性をＩＦＮ−γ−ＥＩＡで測定した。第１
表に示した結果は、一般に検討した０、１ｍｏｉ／ｌの
緩衝系中でのＩＦＮ−γの免疫活性の安定性は不良であ
ることを表している。最もよい結果はリン酸塩緩衝系で
得られる。
けるＩＦ’Ｎ−γの安定性を検討した。６゜０００Ｕ／
ｄのＩＦＮを、それぞれ０．１＋１０Ｊ！／ｌの酢酸ナ
トリウム（ｐＨ２，０〜６．０）、リン酸ナトリウム（
ｐＨ５，５〜８．０）およびＴＲｌ５／酢酸塩（ｐＨ７
，２〜９．０）中にとり、密閏ガラスアンプル中３７℃
で２日間インキュベートした。インキュベーション前な
らびにインキュベーション１日後および２日後にＩＦＮ
−γの免疫活性をＩＦＮ−γ−ＥＩＡで測定した。第１
表に示した結果は、一般に検討した０、１ｍｏｉ／ｌの
緩衝系中でのＩＦＮ−γの免疫活性の安定性は不良であ
ることを表している。最もよい結果はリン酸塩緩衝系で
得られる。
匠−ユ
次の系列の実験では、５００ｍｍｏ１／ｊｔのリン酸ナ
トリウム中でのＩＦＮ−γの安定性をｐＨ値（４，５〜
１０）の函数どして検討した。いずれの場合も、１０，
０ＯＯＵ／ＩｄのＩＦＮ−γをｐ１１４．５〜１０のリ
ン酸ナトリウム緩衝液５００ｍ１ｌｏｊ！ ／ １中に
とり、ガラスアンプル中３７℃で７日問インキュベート
した。３日問および７日間インキュベートしたのちに、
免疫活性をＩＦＮ−γ−ＥＩＡで測定した。一方では、
リン酸濃度を上昇させると一般に安定性が改善されるこ
遵、他方では、検討した４、５〜１０のｐＨ範囲内でＩ
’ＦＮ−γはｐＨ値７．５において最も安全であること
が確立された（第２図）。すなわち、５００ｍｍｏ１／
Ｉｔのリン酸ナトリウムで緩衝化したｐＨ値７．５の溶
液中において３７℃で７日間インキュベートしたのちも
、使用したＩＦＮ−γの最初の免疫活性の７０％が認め
られた。
トリウム中でのＩＦＮ−γの安定性をｐＨ値（４，５〜
１０）の函数どして検討した。いずれの場合も、１０，
０ＯＯＵ／ＩｄのＩＦＮ−γをｐ１１４．５〜１０のリ
ン酸ナトリウム緩衝液５００ｍ１ｌｏｊ！ ／ １中に
とり、ガラスアンプル中３７℃で７日問インキュベート
した。３日問および７日間インキュベートしたのちに、
免疫活性をＩＦＮ−γ−ＥＩＡで測定した。一方では、
リン酸濃度を上昇させると一般に安定性が改善されるこ
遵、他方では、検討した４、５〜１０のｐＨ範囲内でＩ
’ＦＮ−γはｐＨ値７．５において最も安全であること
が確立された（第２図）。すなわち、５００ｍｍｏ１／
Ｉｔのリン酸ナトリウムで緩衝化したｐＨ値７．５の溶
液中において３７℃で７日間インキュベートしたのちも
、使用したＩＦＮ−γの最初の免疫活性の７０％が認め
られた。
例 ３
例２の驚くべき結果に塁づいて、インキュベーション濃
度＋３７℃におけるＩＦＮ−γの安定性に対するｐＨ７
，５でのリン酸ナトリウムの濃度の影響を検討した。種
々のリン酸ナトリウム濃度で緩衝化し、ｐＨ値を７．５
に調整した溶液に６，０００Ｕ／ｄのＩＦＮ−γをとっ
た。ＩＦＮ−γ溶液をガラスアンプル中３７℃で７日問
インキュベートした。このインキュベーション期間後に
、ＩＦＮ−γ溶液中の免疫活性をＩＦＮ−γ−ＥＩＡで
測定した。第３図にまとめた結果は、第１図および第２
図に示した結果を確認するものであり、リン酸塩濃度を
上昇させるとＩＦＮ−γの安定性が改善されることを表
している。
度＋３７℃におけるＩＦＮ−γの安定性に対するｐＨ７
，５でのリン酸ナトリウムの濃度の影響を検討した。種
々のリン酸ナトリウム濃度で緩衝化し、ｐＨ値を７．５
に調整した溶液に６，０００Ｕ／ｄのＩＦＮ−γをとっ
た。ＩＦＮ−γ溶液をガラスアンプル中３７℃で７日問
インキュベートした。このインキュベーション期間後に
、ＩＦＮ−γ溶液中の免疫活性をＩＦＮ−γ−ＥＩＡで
測定した。第３図にまとめた結果は、第１図および第２
図に示した結果を確認するものであり、リン酸塩濃度を
上昇させるとＩＦＮ−γの安定性が改善されることを表
している。
匠−Ａ
リン酸ナトリウムａ度は溶解度の点で（４℃で析出する
＞ １ 、０００ Ｉｌ１ｍａｌｌ／１以上を上げるこ
とはできないので、以下の系列の実験では、３７℃にお
けるＩＦＮ−γの安定性に対するポリリン酸塩の影響を
検討した。種々の濃度のポリリン酸カリウムを含有する
ｐＨ７，５の溶液に４．５００Ｕ／Ｉ１１のＩＦＮ−γ
をとった。これらのＩＦＮ−γ溶液をガラスアンプル中
３７℃で１６時間インキュベートした。３日後および１
６日後に、各溶液中のＩＦＮ−γの免疫活性をＩＦＮ−
γ−ＥＩＡで測定した。結果（第４図）は、８濃度のリ
ン酸ナトリウムの場合と類似の良好な効果を示した。
＞ １ 、０００ Ｉｌ１ｍａｌｌ／１以上を上げるこ
とはできないので、以下の系列の実験では、３７℃にお
けるＩＦＮ−γの安定性に対するポリリン酸塩の影響を
検討した。種々の濃度のポリリン酸カリウムを含有する
ｐＨ７，５の溶液に４．５００Ｕ／Ｉ１１のＩＦＮ−γ
をとった。これらのＩＦＮ−γ溶液をガラスアンプル中
３７℃で１６時間インキュベートした。３日後および１
６日後に、各溶液中のＩＦＮ−γの免疫活性をＩＦＮ−
γ−ＥＩＡで測定した。結果（第４図）は、８濃度のリ
ン酸ナトリウムの場合と類似の良好な効果を示した。
例 ５
ＩＦＮ−７の安定性に対するポリリン酸カリウムとリン
酸ナトリウムの組合往の影響を明らかにするた′め、各
種濃度のポリリン酸カリウムｐＨ７，５ヲ含有スル溶液
中に８，０ＯＯＵ／ｄ（７）ＩＦＮ−γをとった。さら
に、多くの溶液を、ｐＨ１７，５のリン酸ナトリウム塩
１ 、０００ ｒａｍａｉ／１でａｉｆｉｔ、た。結果
（第５図）は、ｐＨ７，５のリン酸ナトリウム１．００
０ ｍｍｏｊ！／ｌと２５〜１００９／ｊ好ましくは５
０ ｇ／ｌのポリリン酸の組合せが、ｒＦＮ−γの至適
安定化をもたらすことを示した。
酸ナトリウムの組合往の影響を明らかにするた′め、各
種濃度のポリリン酸カリウムｐＨ７，５ヲ含有スル溶液
中に８，０ＯＯＵ／ｄ（７）ＩＦＮ−γをとった。さら
に、多くの溶液を、ｐＨ１７，５のリン酸ナトリウム塩
１ 、０００ ｒａｍａｉ／１でａｉｆｉｔ、た。結果
（第５図）は、ｐＨ７，５のリン酸ナトリウム１．００
０ ｍｍｏｊ！／ｌと２５〜１００９／ｊ好ましくは５
０ ｇ／ｌのポリリン酸の組合せが、ｒＦＮ−γの至適
安定化をもたらすことを示した。
例 ６
最後に、様々な溶媒中でのＩＮＦ−γの安定性を検討し
た。すなわち、それぞれ４，０ＯＯＬＩ／ｄのＩＦＮ−
γを ＠ ２０ ｍａ＋ｏｉ／ｉリン酸ナトリウムと
９ｇ／１食塩および０．２５９／１１ヂメロサール、ｐ
Ｈ７，５（ハ） ２０１ｍ１１／ｌリン酸ナトリウムと
９ｇ７１食塩、５！Ｊ／ｌＢＳＡおよび０．２５ｇ／ｌ
チメロサール、ｐＨ７，５、ならびに （へ） １．０
００ ｕ＋ｏｊ！／ｌリン酸ナトリウム、５０ｇ／ｉポ
リリン酸カリウムおよび０．２５ｇ／！ヂメロサール、
ｐＨ７，５にとった。
た。すなわち、それぞれ４，０ＯＯＬＩ／ｄのＩＦＮ−
γを ＠ ２０ ｍａ＋ｏｉ／ｉリン酸ナトリウムと
９ｇ／１食塩および０．２５９／１１ヂメロサール、ｐ
Ｈ７，５（ハ） ２０１ｍ１１／ｌリン酸ナトリウムと
９ｇ７１食塩、５！Ｊ／ｌＢＳＡおよび０．２５ｇ／ｌ
チメロサール、ｐＨ７，５、ならびに （へ） １．０
００ ｕ＋ｏｊ！／ｌリン酸ナトリウム、５０ｇ／ｉポ
リリン酸カリウムおよび０．２５ｇ／！ヂメロサール、
ｐＨ７，５にとった。
これらのＩ ｌ二γ溶液をガラスアンプル中、２〜８℃
、２２℃および３７℃で８日間インキュベートした。一
定時間間隔で、ＴＦＮ−γの免ｉ活性を測定した。第６
図から明らかなように、ＩＦＮ−γの、ｐＨ７，５にお
けるＰＢＳ中、′ＰＢＳ−ＢＳＡ中、ならびに１ 、０
００ ｍｍｏ７／ｌリン酸ナトリウム−５０ｇ／Ｊポリ
リン酸ナトリウム中での保存安定性の比較では、ＰＢＳ
およびＰＢＳ−ＢＳＡ中のＩＦＮ−γ免疫活性はインキ
ュベーション濃度２２℃゛、１日でほとんど完全に失わ
れてしまうのに対し、リン酸塩−ポリリン酸塩中では４
℃、２２℃および３７℃で８日間インキュベートしたの
ちにもほぼ完全に残っている
、２２℃および３７℃で８日間インキュベートした。一
定時間間隔で、ＴＦＮ−γの免ｉ活性を測定した。第６
図から明らかなように、ＩＦＮ−γの、ｐＨ７，５にお
けるＰＢＳ中、′ＰＢＳ−ＢＳＡ中、ならびに１ 、０
００ ｍｍｏ７／ｌリン酸ナトリウム−５０ｇ／Ｊポリ
リン酸ナトリウム中での保存安定性の比較では、ＰＢＳ
およびＰＢＳ−ＢＳＡ中のＩＦＮ−γ免疫活性はインキ
ュベーション濃度２２℃゛、１日でほとんど完全に失わ
れてしまうのに対し、リン酸塩−ポリリン酸塩中では４
℃、２２℃および３７℃で８日間インキュベートしたの
ちにもほぼ完全に残っている
第１図は、緩衝系とＩ）Ｈ値を変えた場合のＩＦＮ−γ
の免疫活性の安定性を示す。いずれの場合も０．１ｍｏ
ｉ／Ｊの酢酸ナトリウム１）１１２．０〜６ 、 Ｏ（
）−（） 、リン酸ナトリウムａｌ１５．５〜８．０（
劃−−１）およびＴＲｌ５／酢酸塩１）１１７．２〜９
．０ （）−一噛）に６，０ＯＯＵ／ｄのＩＦＮ−γを
とり、密閉ガラスアンプル中３７℃で２日間インキュベ
ートした。ＩＦＮ−γの免疫活性は、インキュベーショ
ン前とインキュベーション１日および２日後にＩＦＮ−
γ−ＥＩＡで測定した。 第２図は、５００ｍｍｏＩ／１のリン酸ナトリウム中で
ｐＨ（ｉｆｉを変えた揚台のＩＦＮ−γの免疫活性の安
定性を示す。Ｉ）１１４．５〜１０の５００ｍｍｏｉ／
１リンａｔトＩＪ’７ム（ＫＮｉｉ液に１０．０ＯＯＵ
／ｄのＩＦＮ−γをとり、ガラスアンプル中３７℃で７
日問インキュベートした。インキュベーション３日後（
＋ ）および７日後（０−一つ）、 に免疫活性をＩＦ
Ｎ−γ−Ｅｌ△で測定した。 第３図は、ｐｌ＋７．５でリン酸ナトリウムの濃度を変
えた場合のＩＦＮ−γの免疫活性の安定性を示している
。種々の濃度のリン酸ナトリウムで緩衝化しｐｔｔ値を
７．５に調整した溶液中に６．０００Ｕ／ＩｄのＩ−Ｆ
Ｎ−γをとった。このＩＦＮ−γ溶液をガラスアンプ
ル中３７℃で７日間インキュベートした。インキュベー
ション後、ＩＦＮ−γ溶液の免疫活性をＩＦＮ−γ−Ｅ
ＩＡで測定した。 第４図は、溶液中のポリリンＮ塩瀧度を変えた場合のＩ
ＦＮ−γの免疫活性の安定性を示している。種々の濃度
のポリリン酸カリウムを含有マるｐＨ７，５の溶液に４
，５００ｔＪ／−のＩＦＮ−γをとった。これらのＩ
ＦＮ−７溶液をガラスアンプル中３７℃で１６時間イン
キュベートした。インキュベーション３日後（Ｆ−１）
および１６日後（α−一り）に各溶液中のＩＦＮ−γの
免疫活性をＩＦＮ−γ−ＥｔＡで測定した。 第５図は、リン酸ナトリウムの存在下または非存在下に
ポリリン酸塩濃度を変えた場合のＩＦＮ−γの免疫活性
の安定性を示している。種々の濃度のポリリン酸カリウ
ムを含むｐＨ７，５の溶液に８．０ＯＯｔＪ／ｄのＩＦ
Ｎ−γをとった（α−−ツ）。さらに多くの溶液をｉ、
ｏｏ。 ｍｍｏＪ ／ ｊ！のリン酸ナトリウムｐＨ７，５で緩
衝化した。第５図に示したＩＦＮ−γ活性は３７℃で２
０日間インキュベートしたのち、ＩＦＮ−γ−ＥＩＡで
測定した結果である。 第６図は、種々の溶媒中、種々の濃度におけるＩＦＮ−
γの安定性比較試験の結果である。いずれの場合も４．
０ＯＯＵ／−のＩＦＮ−γを、ａ） ２０ ｍ１ｏ１
／１リン酸ナトリウムと９９７１食塩および０．２５９
７１チメロサール（エチル水銀ヂオサリチル酸ナトリウ
ム、ｍｆ ｒ。 Ｆｌ ｕ ｋａ） 、 ｐＨ７、５（［）−（］） 、
ｂ） ２０１１０ｊ！ ／ １リン酸ナトリウムと９
ｇ／１食塩、５ｇ／Ｉ ＢＳＡおよび０．２５ＬＪ／
１チメロサール、ｐＨ７，５（）−ｍ−）、Ｃ）１．０
００ＱｌｌｌＯｊ！ ／ ｉリン酸ナトリウム、５０ｇ
／ｌポリリン酸カリウムおよび０．２５ｇ／ｌチメロサ
ールｐＨ７，５１−一も、計−→、Ｅ−→）、にとった
。これらのＩＦＮ−γ溶液を、ガラスアンプル中２〜８
℃、２２℃および＋３７℃で８日間インキュベートした
。一定時間間隔でＩＦＮ−γの免疫活性をＩＦＮ−γ−
８Ａで測定した。
の免疫活性の安定性を示す。いずれの場合も０．１ｍｏ
ｉ／Ｊの酢酸ナトリウム１）１１２．０〜６ 、 Ｏ（
）−（） 、リン酸ナトリウムａｌ１５．５〜８．０（
劃−−１）およびＴＲｌ５／酢酸塩１）１１７．２〜９
．０ （）−一噛）に６，０ＯＯＵ／ｄのＩＦＮ−γを
とり、密閉ガラスアンプル中３７℃で２日間インキュベ
ートした。ＩＦＮ−γの免疫活性は、インキュベーショ
ン前とインキュベーション１日および２日後にＩＦＮ−
γ−ＥＩＡで測定した。 第２図は、５００ｍｍｏＩ／１のリン酸ナトリウム中で
ｐＨ（ｉｆｉを変えた揚台のＩＦＮ−γの免疫活性の安
定性を示す。Ｉ）１１４．５〜１０の５００ｍｍｏｉ／
１リンａｔトＩＪ’７ム（ＫＮｉｉ液に１０．０ＯＯＵ
／ｄのＩＦＮ−γをとり、ガラスアンプル中３７℃で７
日問インキュベートした。インキュベーション３日後（
＋ ）および７日後（０−一つ）、 に免疫活性をＩＦ
Ｎ−γ−Ｅｌ△で測定した。 第３図は、ｐｌ＋７．５でリン酸ナトリウムの濃度を変
えた場合のＩＦＮ−γの免疫活性の安定性を示している
。種々の濃度のリン酸ナトリウムで緩衝化しｐｔｔ値を
７．５に調整した溶液中に６．０００Ｕ／ＩｄのＩ−Ｆ
Ｎ−γをとった。このＩＦＮ−γ溶液をガラスアンプ
ル中３７℃で７日間インキュベートした。インキュベー
ション後、ＩＦＮ−γ溶液の免疫活性をＩＦＮ−γ−Ｅ
ＩＡで測定した。 第４図は、溶液中のポリリンＮ塩瀧度を変えた場合のＩ
ＦＮ−γの免疫活性の安定性を示している。種々の濃度
のポリリン酸カリウムを含有マるｐＨ７，５の溶液に４
，５００ｔＪ／−のＩＦＮ−γをとった。これらのＩ
ＦＮ−７溶液をガラスアンプル中３７℃で１６時間イン
キュベートした。インキュベーション３日後（Ｆ−１）
および１６日後（α−一り）に各溶液中のＩＦＮ−γの
免疫活性をＩＦＮ−γ−ＥｔＡで測定した。 第５図は、リン酸ナトリウムの存在下または非存在下に
ポリリン酸塩濃度を変えた場合のＩＦＮ−γの免疫活性
の安定性を示している。種々の濃度のポリリン酸カリウ
ムを含むｐＨ７，５の溶液に８．０ＯＯｔＪ／ｄのＩＦ
Ｎ−γをとった（α−−ツ）。さらに多くの溶液をｉ、
ｏｏ。 ｍｍｏＪ ／ ｊ！のリン酸ナトリウムｐＨ７，５で緩
衝化した。第５図に示したＩＦＮ−γ活性は３７℃で２
０日間インキュベートしたのち、ＩＦＮ−γ−ＥＩＡで
測定した結果である。 第６図は、種々の溶媒中、種々の濃度におけるＩＦＮ−
γの安定性比較試験の結果である。いずれの場合も４．
０ＯＯＵ／−のＩＦＮ−γを、ａ） ２０ ｍ１ｏ１
／１リン酸ナトリウムと９９７１食塩および０．２５９
７１チメロサール（エチル水銀ヂオサリチル酸ナトリウ
ム、ｍｆ ｒ。 Ｆｌ ｕ ｋａ） 、 ｐＨ７、５（［）−（］） 、
ｂ） ２０１１０ｊ！ ／ １リン酸ナトリウムと９
ｇ／１食塩、５ｇ／Ｉ ＢＳＡおよび０．２５ＬＪ／
１チメロサール、ｐＨ７，５（）−ｍ−）、Ｃ）１．０
００ＱｌｌｌＯｊ！ ／ ｉリン酸ナトリウム、５０ｇ
／ｌポリリン酸カリウムおよび０．２５ｇ／ｌチメロサ
ールｐＨ７，５１−一も、計−→、Ｅ−→）、にとった
。これらのＩＦＮ−γ溶液を、ガラスアンプル中２〜８
℃、２２℃および＋３７℃で８日間インキュベートした
。一定時間間隔でＩＦＮ−γの免疫活性をＩＦＮ−γ−
８Ａで測定した。
Claims (28)
- （１）インターフェロン、リン酸塩緩衝系および／また
はポリリン酸塩からなる組成物 - （２）リン酸塩緩衝系は約６．０〜９．０のｐＨ値を保
証するものである特許請求の範囲第１項記載の組成物 - （３）リン酸塩緩衝系は約７．５のｐＨ値を保証するも
のである特許請求の範囲第１項記載の組成物 - （４）リン酸塩緩衝系のリン酸塩濃度は、５００〜１，
０００ｍｍｏｌ／ｌである特許請求の範囲第１項から第
３項までのいずれかに記載の組成物 - （５）リン酸塩緩衝系のリン酸塩濃度は、１，０００ｍ
ｍｏｌ／ｌである特許請求の範囲第１項から第３項まで
のいずれかに記載の組成物 - （６）リン酸塩緩衝系はリン酸−水素二ナトリウムおよ
びリン酸二水素−ナトリウムを含有する特許請求の範囲
第１項から第５項までのいずれかに記載の組成物 - （７）ポリリン酸塩２５〜１００ｇ／ｌを含有する特許
請求の範囲第１項から第６項までのいずれかに記載の組
成物 - （８）ポリリン酸塩５０ｇ／ｌを含有する特許請求の範
囲第１項から第６項までのいずれかに記載の組成物 - （９）ｐＨ７．５のポリリン酸塩溶液２５〜１００ｇ／
ｌを含有する特許請求の範囲第１項記載の組成物 - （１０）ｐＨ７．５のポリリン酸塩溶液５０ｇ／ｌを含
有する特許請求の範囲第１項記載の組成物 - （１１）ポリリン酸カリウムを含有する特許請求の範囲
第９項および第１０項のいずれかに記載の組成物 - （１２）インターフェロンはヒトインターフェロンであ
る特許請求の範囲第１項から第１１項までのいずれかに
記載の組成物 - （１３）ヒトインターフェロンは天然または組換えＩＦ
Ｎ−γである特許請求の範囲第１項から第１２項までの
いずれかに記載の組成物 - （１４）ｒＩＦＮ−γＤ０を含有する特許請求の範囲第
１３項記載の組成物 - （１５）ｒＩＦＮ−γＤ３を含有する特許請求の範囲第
１３項記載の組成物 - （１６）組換えヒトＩＦＮ−γＤ３、ｐＨ７．５の１，
０００ｍｍｏｌ／ｌリン酸ナトリウム緩衝液および５０
ｇ／ｌのポリリン酸カリウムを含有する組成物 - （１７）医薬活性組成物である特許請求の範囲第１項か
ら第１６項までのいずれかに記載の組成物 - （１８）抗ウィルス組成物である特許請求の範囲第１項
から第１６項までのいずれかに記載の組成物 - （１９）抗腫瘍組成物である特許請求の範囲第１項から
第１６項までのいずれかに記載の組成物 - （２０）免疫調節組成物である特許請求の範囲第１項か
ら第１６項までのいずれかに記載の組成物 - （２１）インターフェロン溶液をリン酸塩および／また
はポリリン酸塩で処理することを特徴とする特許請求の
範囲第１項から第１６項までのいずれかに記載の組成物
の製造方法 - （２２）特許請求の範囲第１項から第１６項までのいず
れかに記載の組成物をベースとした医薬製剤 - （２３）インターフェロンの安定化に対するリン酸塩／
ポリリン酸塩の使用 - （２４）疾患の治療および予防用医薬製剤の製造のため
の特許請求の範囲第１項から第１６項までのいずれかに
記載の組成物の使用 - （２５）ウィルス感染の治療および予防用医薬製剤の製
造のための特許請求の範囲第１項から第１６項までのい
ずれかに記載の組成物の使用 - （２６）免疫調節異常の治療および予防用医薬製剤の製
造のための特許請求の範囲第１項から第１６項までのい
ずれかに記載の組成物の使用 - （２７）新生物の治療および予防用医薬製剤の製造のた
めの特許請求の範囲第１項から第１６項までのいずれか
に記載の組成物の使用 - （２８）特許請求の範囲第２１項記載の方法で製造され
たインターフェロン、リン酸塩緩衝系および／またはポ
リリン酸塩含有組成物
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH04433/85-3 | 1985-10-15 | ||
| CH443385 | 1985-10-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6293300A true JPS6293300A (ja) | 1987-04-28 |
Family
ID=4276045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61241588A Pending JPS6293300A (ja) | 1985-10-15 | 1986-10-13 | インタ−フエロン組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0219073B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6293300A (ja) |
| AT (1) | ATE50694T1 (ja) |
| AU (1) | AU591525B2 (ja) |
| DE (1) | DE3669263D1 (ja) |
| DK (1) | DK163280C (ja) |
| IL (1) | IL80288A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ217885A (ja) |
| PH (1) | PH22805A (ja) |
| ZA (1) | ZA867747B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03188025A (ja) * | 1989-11-10 | 1991-08-16 | Roussel Uclaf | ガンマーインターフェロン活性を有するポリペプチドの、初期胸膜癌の治療のための製薬組成物の製造への利用 |
| JPH04341158A (ja) * | 1991-05-15 | 1992-11-27 | Sankyo Shokuhin Kogyo Kk | 機能性食品素材とその製造方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5318685A (en) * | 1987-08-18 | 1994-06-07 | Cardinal Ig Company | Method of making metal oxide films having barrier properties |
| US5151265A (en) * | 1987-11-03 | 1992-09-29 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58146504A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-09-01 | シエリング・コーポレーシヨン | α―インターフェロン製剤およびその製造方法 |
| JPS6034919A (ja) * | 1983-08-04 | 1985-02-22 | Green Cross Corp:The | ガンマ・インタ−フェロン組成物 |
| JPS61221129A (ja) * | 1985-03-25 | 1986-10-01 | シエリング・コーポレーシヨン | 安定なγ‐インターフエロン製剤 |
-
1986
- 1986-10-10 IL IL80288A patent/IL80288A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-10 NZ NZ217885A patent/NZ217885A/xx unknown
- 1986-10-10 EP EP86114047A patent/EP0219073B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-10 DE DE8686114047T patent/DE3669263D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-10 AT AT86114047T patent/ATE50694T1/de active
- 1986-10-13 PH PH34356A patent/PH22805A/en unknown
- 1986-10-13 ZA ZA867747A patent/ZA867747B/xx unknown
- 1986-10-13 DK DK488586A patent/DK163280C/da active
- 1986-10-13 JP JP61241588A patent/JPS6293300A/ja active Pending
- 1986-10-14 AU AU63872/86A patent/AU591525B2/en not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58146504A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-09-01 | シエリング・コーポレーシヨン | α―インターフェロン製剤およびその製造方法 |
| JPS6034919A (ja) * | 1983-08-04 | 1985-02-22 | Green Cross Corp:The | ガンマ・インタ−フェロン組成物 |
| JPS61221129A (ja) * | 1985-03-25 | 1986-10-01 | シエリング・コーポレーシヨン | 安定なγ‐インターフエロン製剤 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03188025A (ja) * | 1989-11-10 | 1991-08-16 | Roussel Uclaf | ガンマーインターフェロン活性を有するポリペプチドの、初期胸膜癌の治療のための製薬組成物の製造への利用 |
| JPH04341158A (ja) * | 1991-05-15 | 1992-11-27 | Sankyo Shokuhin Kogyo Kk | 機能性食品素材とその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH22805A (en) | 1988-12-27 |
| IL80288A0 (en) | 1987-01-30 |
| NZ217885A (en) | 1989-06-28 |
| DK163280C (da) | 1992-07-06 |
| DK488586A (da) | 1987-04-16 |
| DK488586D0 (da) | 1986-10-13 |
| EP0219073B1 (de) | 1990-03-07 |
| EP0219073A3 (en) | 1987-09-23 |
| DE3669263D1 (de) | 1990-04-12 |
| EP0219073A2 (de) | 1987-04-22 |
| AU6387286A (en) | 1987-04-16 |
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| ATE50694T1 (de) | 1990-03-15 |
| ZA867747B (en) | 1988-02-24 |
| DK163280B (da) | 1992-02-17 |
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