JPS6034919A - ガンマ・インタ−フェロン組成物 - Google Patents
ガンマ・インタ−フェロン組成物Info
- Publication number
- JPS6034919A JPS6034919A JP14348483A JP14348483A JPS6034919A JP S6034919 A JPS6034919 A JP S6034919A JP 14348483 A JP14348483 A JP 14348483A JP 14348483 A JP14348483 A JP 14348483A JP S6034919 A JPS6034919 A JP S6034919A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- albumin
- inf
- ifn
- gamma
- gamma interferon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、安定なガンマ・インターフェロン（以下、Ｉ
ＮＦ−ｒという）組成物に関する。
ＮＦ−ｒという）組成物に関する。
技術水準
ＩＮＦ−ｒはヒト白血球にＰｈｙｔｏｈｅｍａｇｇｌｕ
ｔｉｎｉｇ。
ｔｉｎｉｇ。
（ＰＨＡ）やＣｏｎｃａｎａｂａｒｉｎΔ（Ｃｏｎ−八
）等のヤイトージェン（ｍｉｔｏｇｅｎ ）をインデュ
ーサーとして刺激することによって産生される分子量約
２万〜４万の糖蛋白質である。
）等のヤイトージェン（ｍｉｔｏｇｅｎ ）をインデュ
ーサーとして刺激することによって産生される分子量約
２万〜４万の糖蛋白質である。
Ｉ Ｎ Ｆ−ｒは顕著な免疫抑制作用、抗ウィルス作用
、抗細胞作用を有するほか、ＩＮＦ−αおよびＩＮＦ−
βの活性に相乗効果を与え、さらに腫瘍細胞に対する抗
増殖効果はＩＮＦ−α、ＩＮＦ−βに比べて１０〜１０
０倍の効果がある。このため、ＩＮＦ−γの医薬として
の臨床９ノ果に期待がかりられるところは広大なもので
ある。
、抗細胞作用を有するほか、ＩＮＦ−αおよびＩＮＦ−
βの活性に相乗効果を与え、さらに腫瘍細胞に対する抗
増殖効果はＩＮＦ−α、ＩＮＦ−βに比べて１０〜１０
０倍の効果がある。このため、ＩＮＦ−γの医薬として
の臨床９ノ果に期待がかりられるところは広大なもので
ある。
ところで、ＩＮＦ−ｒは酸性条件（たとえば、ｐｌ＋２
程度）、熱に対して不安定である。また、ＩＮＦ−γは
溶液中での保存安定性にも欠けるので医薬品とする場合
、凍結乾燥品とすることが望ましいが、凍結乾燥時にも
その活性が失われるのが実情である。従って、ＩＮＦ−
ｒはなんらかの形で安定化させておくことが要求される
。しかし、ＩＮＦ−γはＩＮＦ−α、ＩＮＦ−βに比較
して安定性に乏しいのでＩＮＦ〜α、ＩＮＦ−βの安定
化とは別の安定化条件が要求される。たとえば、ＩＮＦ
−α、ＩＮＦ−βの安定化のためにアルブミンを使用す
ることが既知であるが、これらのインターフェロンを安
定化するために有効な量のアルブミンをＩＮＦ−γに添
加しても同様の安定化効果は得られない。このため、従
来ＩＮＦ−ｒの安定化のためにはアルブミンは有’；Ｊ
Ｊでないと考えられていた。
程度）、熱に対して不安定である。また、ＩＮＦ−γは
溶液中での保存安定性にも欠けるので医薬品とする場合
、凍結乾燥品とすることが望ましいが、凍結乾燥時にも
その活性が失われるのが実情である。従って、ＩＮＦ−
ｒはなんらかの形で安定化させておくことが要求される
。しかし、ＩＮＦ−γはＩＮＦ−α、ＩＮＦ−βに比較
して安定性に乏しいのでＩＮＦ〜α、ＩＮＦ−βの安定
化とは別の安定化条件が要求される。たとえば、ＩＮＦ
−α、ＩＮＦ−βの安定化のためにアルブミンを使用す
ることが既知であるが、これらのインターフェロンを安
定化するために有効な量のアルブミンをＩＮＦ−γに添
加しても同様の安定化効果は得られない。このため、従
来ＩＮＦ−ｒの安定化のためにはアルブミンは有’；Ｊ
Ｊでないと考えられていた。
発明の開示
かかる実情下に本発明者らば鋭息研究を重ねて来たとこ
ろ、ＩＮＦ−ｒに一定量のアルブミンを共存させておく
と、ＩＮＦ−ｒが安定化されること、ＩＮＦ−ｒ含有水
溶液の凍結乾燥に際してＩＮＦ−ｒの不活性化もなく、
凍結乾燥後の乾燥製剤としての保存安定性も高まること
を見いだして本発明を完成した。
ろ、ＩＮＦ−ｒに一定量のアルブミンを共存させておく
と、ＩＮＦ−ｒが安定化されること、ＩＮＦ−ｒ含有水
溶液の凍結乾燥に際してＩＮＦ−ｒの不活性化もなく、
凍結乾燥後の乾燥製剤としての保存安定性も高まること
を見いだして本発明を完成した。
ｆｆ１Ｊち、本発明はＩＮＦ−γとアルブミンよりなる
組成物であって、ＩＮＦ−ｒとアルブミンとの配合比率
が、ＩＮＦ−ｒがｌＸ１０２〜Ｉ Ｘ１０７単位に対し
てアルブミンが少なくとも３ｍｇとなるに相当する比率
であることを特徴とする安定なＩＮＦ−Ｔ組成物に関す
る。
組成物であって、ＩＮＦ−ｒとアルブミンとの配合比率
が、ＩＮＦ−ｒがｌＸ１０２〜Ｉ Ｘ１０７単位に対し
てアルブミンが少なくとも３ｍｇとなるに相当する比率
であることを特徴とする安定なＩＮＦ−Ｔ組成物に関す
る。
発明に関するＩＮＦ−ｒとしては、一般にヒト白血球を
ＰＨＡやＣｏｎ−Ａ等のマイト−ジエン（ｍｉｔｏｇｅ
ｎ ）をインデューサーとして刺激することによって得
られたものを抗体カラム等によるクロマトグラフィーに
より精製したものなどが使用されるが、その他遺伝子工
学で大腸菌、酵母等によって生産されたものなどその由
来を問わずひろく使用可能である。
ＰＨＡやＣｏｎ−Ａ等のマイト−ジエン（ｍｉｔｏｇｅ
ｎ ）をインデューサーとして刺激することによって得
られたものを抗体カラム等によるクロマトグラフィーに
より精製したものなどが使用されるが、その他遺伝子工
学で大腸菌、酵母等によって生産されたものなどその由
来を問わずひろく使用可能である。
本発明に使用されるアルブミンは抗原性の問題からヒト
由来のアルブミンであることが好ましく、それらは医療
用に精製されたものであれば特に制限はない。その純度
は、電気泳動法で分析して８０％以上がアルブミンであ
るものが好ましい。ヒト由来アルブミンを得る方法とし
ては、エタノール分画法（特公昭４７−２８（ｉ９、特
公昭３５−５２９７）、有機酸の存在下で加熱する方法
（特公昭４３−１６０４、特公昭５ｌ−４０１３２１）
等が例示される。特に、好ましくは、アルブミンを加熱
処理（好ましくは、６０℃、１０時間程度）して肝炎ウ
ィルス等の不活化処理を行ったものが使用される。
由来のアルブミンであることが好ましく、それらは医療
用に精製されたものであれば特に制限はない。その純度
は、電気泳動法で分析して８０％以上がアルブミンであ
るものが好ましい。ヒト由来アルブミンを得る方法とし
ては、エタノール分画法（特公昭４７−２８（ｉ９、特
公昭３５−５２９７）、有機酸の存在下で加熱する方法
（特公昭４３−１６０４、特公昭５ｌ−４０１３２１）
等が例示される。特に、好ましくは、アルブミンを加熱
処理（好ましくは、６０℃、１０時間程度）して肝炎ウ
ィルス等の不活化処理を行ったものが使用される。
ＩＮＦ−γとアルブミンとの配合比はＩＮＦ−Ｔが１×
１０２〜ｌＸ１０７単位に対してアルブミンが少なくと
も３ｍｇ （好ましくは、５ ｍｆｆ）となるに相当す
る比率であり、好ましくはＩＮＦ−ｒが１×１０４〜ｌ
Ｘ１０５単位に対してアルブミンが少な（とも３ｍｇ
（好ましくは５ｍｇ ）となるに相当する比率である。
１０２〜ｌＸ１０７単位に対してアルブミンが少なくと
も３ｍｇ （好ましくは、５ ｍｆｆ）となるに相当す
る比率であり、好ましくはＩＮＦ−ｒが１×１０４〜ｌ
Ｘ１０５単位に対してアルブミンが少な（とも３ｍｇ
（好ましくは５ｍｇ ）となるに相当する比率である。
この配合比は固形状のＩＮＦ−ｒ、水溶液状のＩＮＦ−
γ等の安定化等のいずれの場合にも適用さるものである
。なおＩＮＦ−ｒ水溶液の凍結乾燥に当たってはＩＮＦ
−γの含有量にかかわりなくＩＮＦ−γ水溶液中に少な
くとも３■／ｍｌ、好ましくは５ｍｇ ／ｍｌの濃度に
アルブミンを添加しておけばＩＮＦ−γの安定化が達成
される。
γ等の安定化等のいずれの場合にも適用さるものである
。なおＩＮＦ−ｒ水溶液の凍結乾燥に当たってはＩＮＦ
−γの含有量にかかわりなくＩＮＦ−γ水溶液中に少な
くとも３■／ｍｌ、好ましくは５ｍｇ ／ｍｌの濃度に
アルブミンを添加しておけばＩＮＦ−γの安定化が達成
される。
アルブミンによる凍結乾燥処理は例えば次のようにして
行われる。即ち、精製ＩＮＦ−ｒを含有する水溶液をｐ
１１５〜９に調整し、これにアルブミンを前記安定化量
添加し、この水溶液の除菌濾過をおこなった後、分注し
、常法によって凍結乾燥に付すことによって行われる。
行われる。即ち、精製ＩＮＦ−ｒを含有する水溶液をｐ
１１５〜９に調整し、これにアルブミンを前記安定化量
添加し、この水溶液の除菌濾過をおこなった後、分注し
、常法によって凍結乾燥に付すことによって行われる。
かくして調製されたＩＮＦ−ｒの凍結乾燥製剤の好まし
い組成は、ＩＮＦ−１１万〜５０万単位（好ましくは、
５万〜５０万単位）、アルブミン３〜２０ｍｇ （好ま
しくは、５〜２０ｍｇ）、食塩９〜１８ｍｇ程度に対応
する比率の組成より成るものである。
い組成は、ＩＮＦ−１１万〜５０万単位（好ましくは、
５万〜５０万単位）、アルブミン３〜２０ｍｇ （好ま
しくは、５〜２０ｍｇ）、食塩９〜１８ｍｇ程度に対応
する比率の組成より成るものである。
本発明の方法によって提供されたＩＮＦ−ｒｍ剤は、経
口あるいは非経口的に投与され、その投与量は、対象と
する疾患、投与ルートなどにより異なるが、例えば注射
剤の場合は、通常注射用蒸溜水によってＩＮＦ−ｒの約
１〜１０％ｐｒ／ｖ熔液に調製し、症状に応じてＩＮＦ
−γの２Ｘ１０’〜１×１０ 単位／ｋｇを静脈内、筋
肉内に投与する。この際、アルブミンは０．１−０．４
■／ｍ１程度の量で投与されることになる。
口あるいは非経口的に投与され、その投与量は、対象と
する疾患、投与ルートなどにより異なるが、例えば注射
剤の場合は、通常注射用蒸溜水によってＩＮＦ−ｒの約
１〜１０％ｐｒ／ｖ熔液に調製し、症状に応じてＩＮＦ
−γの２Ｘ１０’〜１×１０ 単位／ｋｇを静脈内、筋
肉内に投与する。この際、アルブミンは０．１−０．４
■／ｍ１程度の量で投与されることになる。
以下に実施例・実験例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらにより何ら限定されるものでない
。
るが、本発明はこれらにより何ら限定されるものでない
。
実施例１
白血球にＰＨＡを刺激剤として産生じたＩＮＦ−γを各
種アフィニティクロマトグラフィーと連続し、比活性１
０’Ｕ／ｍｇ以上にｉ７ｉ裂したＩＮＦ−ｒをリン酸−
塩化ナトリウム緩挿ｊ液（ｐｌ＋ ７）に対して透析し
た。その後、このＩ Ｎ Ｆ−γを１×１０２単位／ｍ
ｌ、Ｉ Ｘ１０３単位／ｍｌ、Ｉ ＸＩＯ’単位／ｍｌ
、ｌＸｌ０’単位／ｌＴ１１、Ｉ ＸＩＯ’車位／ｍｌ
含む各種力価の溶液にヒト血清アルブミンを５ｍｇ／ｍ
１ｆｆｉ加えた。この溶液を除菌濾過し、２ｍｌずつ１
０ｍ１容の管１１ハに分注し、最終到達温度２５℃の乾
燥条件で凍結乾燥した。
種アフィニティクロマトグラフィーと連続し、比活性１
０’Ｕ／ｍｇ以上にｉ７ｉ裂したＩＮＦ−ｒをリン酸−
塩化ナトリウム緩挿ｊ液（ｐｌ＋ ７）に対して透析し
た。その後、このＩ Ｎ Ｆ−γを１×１０２単位／ｍ
ｌ、Ｉ Ｘ１０３単位／ｍｌ、Ｉ ＸＩＯ’単位／ｍｌ
、ｌＸｌ０’単位／ｌＴ１１、Ｉ ＸＩＯ’車位／ｍｌ
含む各種力価の溶液にヒト血清アルブミンを５ｍｇ／ｍ
１ｆｆｉ加えた。この溶液を除菌濾過し、２ｍｌずつ１
０ｍ１容の管１１ハに分注し、最終到達温度２５℃の乾
燥条件で凍結乾燥した。
得られた乾燥品の含湿度を生物学的製剤基準、一般試験
法に準じて試験したところ、約０．２％であった。いず
れの乾燥品についても２ｍｌの注射用蒸溜水を加えると
直ちに溶解し、溶解液は無色透明であった。これらの溶
解液についてＩＮＦ−ｒ残存率をめたところ、いずれも
凍結乾燥前と何ら変化なかった。
法に準じて試験したところ、約０．２％であった。いず
れの乾燥品についても２ｍｌの注射用蒸溜水を加えると
直ちに溶解し、溶解液は無色透明であった。これらの溶
解液についてＩＮＦ−ｒ残存率をめたところ、いずれも
凍結乾燥前と何ら変化なかった。
実験例１
本発明による安定化効果を確認するための実験を行った
。精製ＩＮＦ−ｒの溶液（ＩＸ１０４単位／ｍｌ：力価
の測定はＦ Ｌ −５ｉｎｄｖｉｓ Ｖｉｒｕｓ系のＣ
ＰＥ阻止法によった。）に各［ｉｅ度のヒト血清アルブ
ミン（０〜２０ｍｇ／ｍｌ）を添加し、次いで凍結乾燥
を行った。凍結乾燥品の力価は凍結乾燥直後（○）およ
び室温にて６ケ月保存１ｋ（・）に測定し、ヒト血清ア
ルブミン添加直後の力価に対する活性残存率を第１図に
示した。
。精製ＩＮＦ−ｒの溶液（ＩＸ１０４単位／ｍｌ：力価
の測定はＦ Ｌ −５ｉｎｄｖｉｓ Ｖｉｒｕｓ系のＣ
ＰＥ阻止法によった。）に各［ｉｅ度のヒト血清アルブ
ミン（０〜２０ｍｇ／ｍｌ）を添加し、次いで凍結乾燥
を行った。凍結乾燥品の力価は凍結乾燥直後（○）およ
び室温にて６ケ月保存１ｋ（・）に測定し、ヒト血清ア
ルブミン添加直後の力価に対する活性残存率を第１図に
示した。
第１図はアルブミンを添加した場合のＩＮＦ−γに対す
る安定化効果を示すすグラフである。 ○・・・凍結乾燥直後のＩＮＦ−γ ・・・・凍結乾燥後室温にて６ケ月保存後のＩＮＦ−ｒ 手続補正書（自船 １．事件の表示 昭和５８年特許願第１４３４８４号 ２、発明の名称 ガンマ・インターフェロン組成物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 氏名（名称） 株式会社 ミトリ十字 ４、代理人 ■５４１ 住 所 大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 電話（０６） ２２７−１１５６ ６、補正により増加する発明の数（なし）７、補正の対
象 明細書 前玉明細書 １、発明の名称 ガンマ・インターフェロン組成物 ２、特許請求の範囲 ■ガンマ・インターフェロン、アルブミンを含有する組
成物であって、ガンマ・インターフェロンＩンとアルブ
ミンとの配合比率が、ガンマ・インターフェロンが１×
１０２〜ｌＸｌ０ＪＩｉ位に対してアルブミンが少なく
とも３ｍｇとなるに相当する比率であることを特徴とす
る安定なガンマ・インターフェロン組成物。 ■ガンマ・インターフェロンとアルブミンとの配合比率
が、ガンマ・インターフェロンが１×１０４〜ｌＸｌ０
’単位に対してアルブミンが少なくとも３ ｍｇとなる
に相当する比率であることを特徴とする特許請求の範囲
第０項記載のガンマ・インターフェロン組成物。 ■少なくとも３ｍｇ ／ｍｌの濃度にアルブミンを含有
するガンマ・インターフェロン溶液を凍結乾燥してなる
ガンマ・インターフェロン含有物よりなる特許請求の範
囲第０項記載のガンマ・インターフェロン組成物。 ３、発明の詳細な説明 技術分野 本発明は、安定なガンマ・インターフェロン（以下、Ｉ
ＦＮ−Ｔという）組成物に関する。 技術水準 ＩＦＮ−ｒはヒト白血球にＰｈｙｔｏｈｅｍａｇｇｌｕ
ｔｉｎｉｎ（ＰＨＡ）やＣｏｎｃａｎａｖａｒｉｎ Ａ
（Ｃｏｎ−へ）等のマイト−ジエン（ｍｉｔｏｇｅｎ
）をインデューサーとして刺激することによって産生
される分子量約２万〜４万の糖蛋白質である。 ＩＦＮ−γは顕著な免疫抑制作用、抗ウィルス作用、抗
細胞作用を有するほか、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−βの
活性に相乗効果を与え、さらに腫瘍細胞に対する抗増殖
効果はＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βに比べて１０〜１００倍
の効果がある。このため、ＩＦＮ−γの医薬としての臨
床効果に期待がかけられるところは広大なものである。 ところで、ＩＦＮ−γは酸性条件（たとえば、ｐＨ２程
度）、熱に対して不安定である。また、■ＦＮ−γは溶
液中での保存安定性にも欠けるので医薬品とする場合、
凍結乾燥品とすることが望ましいが、凍結乾燥時にもそ
の活性が失われるのが実情である。従って、ＩＦＮ−ｒ
はなんらかの形で安定化させておくことが要求される。 しかし、ＩＦＮ−γはＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βに比較し
て安定性に乏しいのでＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βの安定化
とは別の安定化条件が要求される。たとえば、ＩＦＮ−
α、ＩＦＮ−βの安定化のためにアルブミンを使用する
ことが既知であるが、これらのインターフェロンを安定
化するために有効な量のアルブミンをＩＦＮ−ｒに添加
しても同様の安定化効果は得られない。このため、従来
ＩＦＮ−γの安定化のためにはアルブミンは有効でない
と考えられていた。 発明の開示 かかる実情下に本発明者らは鋭意研究を重ねて来たとこ
ろ、ＩＦＮ−γに一定量のアルブミンを共存させておく
と、ＩＦＮ−ｒが安定化されること、ｒＦＮ−γ含有水
溶液の凍結乾燥に際してＩＦＮ−ｒの不活性化もなく、
凍結乾燥後の乾燥製剤としての保存安定性も高まること
を見いだして本発明を完成した。 即ち、本発明はＩＦＮ−γ、アルブミンを含有する組成
物であって、■ＦＮ−Ｔとアルブミンとノ配合比率が、
Ｉ Ｆ Ｎ’ −ｒ カｌ ｘｌＯ” 〜１ ｘ１０７
単位に対してアルブミンが少なくとも３ｍｗとなるに相
当する比率であることを特徴きする安定なＩＦＮ−ｒ組
成物に関する。 本発明に関するＩＦＮ−γとしては、一般にヒト白血球
をＰ ＨＡ ’？”Ｃｏｎ−八等のマイ１−−ジエン（
ｍｉｔｏｇｅｎ ）をインデューサーとし一ζ刺激する
ことによって得られたものを抗体カラム等によるクロマ
トグラフィーにより精製したものなどが使用されるが、
その他遺伝子工学で大腸菌、酵母等によって生産された
ものなどその由来を問わずひろく使用可能である。 本発明に使用されるアルブミンは抗原性の問題からヒト
由来のアルブミンであることが好ましく、それらは医療
用に精製されたものであれば特に制限はない。その純度
は、電気泳動法で分析して８０％以上がアルブミンであ
るものが好ましい。ヒト由来アルブミンを得る方法とし
ては、エタノール分画法（特公昭４７−２８６９、特公
昭３５−５２９７）、有機酸の存在下で加熱する方法（
特公昭４３−１６０４、特公昭５ｌ−４０１３２１）等
が例示される。特に、好ましくは、アルブミンを加熱処
理（好ましくは、６０℃、１０時間程度）して肝炎ウィ
ルス等の不活化処理を行ったものが使用される。 ＩＦＮ−７とアルブミンとの配合比はＩ ＦＮ−γが１
×１０２〜Ｉ ＸＩＯ’単位に対してアルブミンが少な
くとも３ｍｇ （好ましくは、５ ｍｇ）となるに相当
する比率であり、好ましくはＩＦＮ−γが１×１０４〜
ｌＸｌ０’単位に対してアルブミンが少なくとも３ｍ、
ｇ （好ましくは５Ｂ ）となるに相当する比率である
。この配合比は固形状のＩ’ＦＮ−ｒ、水溶液状のＩＦ
Ｎ−γ等の安定化等のいずれの場合にも通用されるもの
である。なおＩＦＮ−γ水溶液の凍結乾燥に当たっては
ＩＦＮ−ｒの含有量にかかわりなくＩＦＮ−γ水溶液中
に少なくとも３■／ｍ！、好ましくは５ｍｇ ／ｍｌの
濃度にアルブミンを添加しておけばＩＦＮ−ｒの安定化
が達成される。 アルブミンによる凍結乾燥処理は例えば次のようにして
行われる。即ち、ｔ７２ＭＩＦＮ−γを含有する水溶液
をｐｌ！５〜９に調整し、これにアルブミンを前記安定
化量添加し、この水溶液の除菌濾過をおこなった後、分
注し、常法によって凍結乾燥に付すことによって行われ
る。 かくして調製されたＩＦＮ−ｒの凍結乾燥型剤の好まし
い組成は、ＩＦＮ−γ１万〜５０万単位（好ましくは、
５万〜５０万単位）、アルブミン３〜２０Ｂ （好まし
くは、５〜２０ｍｇ）、食塩９〜１８ｍｇ程度に対応す
る比率の組成より成るものである。 本発明の方法によって提供されたＩＦＮ−ｒ′Ｍ剤は、
経口あるいは非経口的に投与され、その投与量は、対象
とする疾患、投与ルートなどにより異なるが、例えば注
射剤の場合は、通當注射用蒸溜水によってＩＦＮ、−ｒ
の約１〜１０％譬／ｖ／８液に調製し、症状に応じてＩ
ＦＮ−γの２Ｘ１０３〜１×１０ 単位／ｋｇを静脈内
、筋肉内に投与する。この際、アルブミンは０．１〜０
．４■／ｍ！程度の量で投与されることになる。 以下に実施例・実験例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらにより何ら限定されるものでない
。 実施例１ 白血球にＰＨＡを刺激剤として産生じたＩＦＮ−Ｔを各
種アフィニティクロマトグラフィーと連続し、比活性１
０’Ｕ／ｍｇ以」二に精輩した■ＦＮ−γをリン酸−塩
化ナトリウム緩衝液（ｐ＋＋ ７）に対して透析した。 その後、このＩＦＮ−γをＩ ＸＩＯ２車位／ｍｌ、］
、ＸｌＯ’単位／ｍｌ、Ｉ ＸｌＯ４単位／ｍｌ、ｌＸ
ｌ０’単位／ｍｌ、Ｉ Ｘｌ０６単位／ｍｌ含む各種力
価の溶液にヒト血清アルブミンを５ｍｇ／ｍｌ量加えた
。この溶液を除菌濾過し、２ｍｌずつ１０ｍ１容の管）
１ハに分注し、最終到達温度２５°Ｃの乾燥条件で凍結
乾燥した。 得られた乾燥品の含湿度を生物学的製剤基準、一般試験
法に準じて試験したところ、約０．２％であった。いず
れの乾燥品についても２ｍｌの注射用蒸溜水を加えると
直ちに溶解し、溶解液は無色透明であった。これらの熔
解液についてＩＦＮ−ｒ残存率をめたところ、いずれも
凍結乾燥前と何ら変化なかった。 実験例１ 本発明による安定化効果を確認するだめの実験を行った
。精！［Ｉ ＦＮ−γの溶液（ＩＸＩＯ４単位／ｍ１：
力価の測定はＦ Ｌ −３ｉｎｄｖｉｓ Ｖｉｒｕｓ系
のＣＰＥ阻止法によった。）に各種濃度のヒト血清アル
ブミン（０〜２０ｍｇ／ｍｌ）を添加し、次いで凍結乾
燥を行った。凍結乾燥品の力価は凍結乾燥直後（○）お
よび室温にて６ケ月保存後（０）に測定し、ヒト血清ア
ルブミン添加直後の力ｆｉｌｌｉに対する活性残存率を
第１図に示した。 ４、図面の簡単な説明 第１図はアルブミンを添加した場合のＩ ＦＮ−γに対
する安定化効果を示すグラフである。 ○・・・凍結乾燥直後のＩＦＮ−γ ・・・・凍結乾燥後室温にて６ケ月保存後のＩＦＮ−ｒ 特許出願人 株式会社 ミドリ十字 代理人弁理士高島 − 手 続 ネｉｆｉ 正 書（自発） 昭和５９年７月２７日 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１４３４８４号 ２、発明の名称 ガンマ・インターフェロン組成物 ３、補正をする考 事件との関係 特許出願人 氏名（名称） 株式会社 ミトリ十字 ４、代理人 ■５４１ 住 所 大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 電話（０６） ２２７−１１５６ 明細書の「発明の詳細な説明−」の（圏 −。 ６、補正の内容 ＋１１明細書の「発明の詳細な説明」の欄（昭和５８年
１０月２５日提出の訂正明細書第７頁、第１２〜１３行
）のＵ＠種アフィニティクロマトグラフィーと連続し、
」を「モノクローナルＩＦＮ−ｒ抗体−５ｅｐｈａｒｏ
ｓｅカラム（／８出液２Ｍチオシアン酸カリウムＣρ１
１８））により」に訂正する。 （２）明細書の「発明の’ｒ＝’ｆ−に■な説明」の欄
（昭和５８年１０月２５日提出の訂正明細四節８頁、第
８行と第９行の間）に下記の記載を挿入する。 「実施例２ Ｐ Ｉ−Ｉ Ａで刺′激した大白血球から、ｍ −ＲＮ
Δを得、そのｍ−ＲＮＡを鋳型として、Ｏｋａｙａｍａ
ａａｄ ｌｌｅｒｇ法により、ＣＤＮＡを合成した。こ
れをｐＢＲ３２２誘導体であるｐＹＮ６に挿入し、これ
により大腸菌を形質転換した。この形質転換体を培養し
、菌体内に産生させたＩＦＮ−γをｌ８菌して得た。こ
のオ■製ＩＦＮ−γ溶ｌ皮をモノクローナルＩＦＮ−ｒ
抗体−５ｅｐｈａｒｏｓｅカラム（／８出液２Ｍ ＫＳ
ＣＮ （ｐｌ＋８） ）により精製した。さらに、リン
酸−塩化ナトリウム緩ｉ＋ｉ液（ｐＨ７）に対して透析
し、比活性１０６Ｕ／ｍｇ以上のＩＦＮ−γを得た。そ
の後、このＩＦＮ−γをｌＸ１０２単位／ｍｌ、ｌＸ１
０３Ｕｉ位／ｍｌ、ｌＸ１０４単位／ｍ＋、１ ｘｌＯ
” ｍ位／ ｍ ］、ＪＸｉＯ”単位／ｍｌ含む各種力
価の溶液にヒト血／ｆｆアルブミンを５ｍｇ／ｍｌ量加
えた。この溶液を除菌濾過し、２ｍｌずつ１０ｍ１容の
管ｊｉｆｆに分注し、最終到達温度２５°Ｃの乾燥条件
で凍結乾燥した。 得られた乾燥品の合湿度を生物学的製剤晶準、一般試験
法に準して試験したところ、約０．２％であった。いず
れの乾燥品についても２ｍｌの注射用蒸留水を加えると
直ちに熔解し、溶解液は無色透明であった。これらの／
８ＰＪ′？、液について■ＦＮ−Ｔ残存率をめたところ
、いずれも凍結乾燥前と何ら変化なかった。 」 （３）図面を別紙の通りに訂正する。 以上
る安定化効果を示すすグラフである。 ○・・・凍結乾燥直後のＩＮＦ−γ ・・・・凍結乾燥後室温にて６ケ月保存後のＩＮＦ−ｒ 手続補正書（自船 １．事件の表示 昭和５８年特許願第１４３４８４号 ２、発明の名称 ガンマ・インターフェロン組成物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 氏名（名称） 株式会社 ミトリ十字 ４、代理人 ■５４１ 住 所 大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 電話（０６） ２２７−１１５６ ６、補正により増加する発明の数（なし）７、補正の対
象 明細書 前玉明細書 １、発明の名称 ガンマ・インターフェロン組成物 ２、特許請求の範囲 ■ガンマ・インターフェロン、アルブミンを含有する組
成物であって、ガンマ・インターフェロンＩンとアルブ
ミンとの配合比率が、ガンマ・インターフェロンが１×
１０２〜ｌＸｌ０ＪＩｉ位に対してアルブミンが少なく
とも３ｍｇとなるに相当する比率であることを特徴とす
る安定なガンマ・インターフェロン組成物。 ■ガンマ・インターフェロンとアルブミンとの配合比率
が、ガンマ・インターフェロンが１×１０４〜ｌＸｌ０
’単位に対してアルブミンが少なくとも３ ｍｇとなる
に相当する比率であることを特徴とする特許請求の範囲
第０項記載のガンマ・インターフェロン組成物。 ■少なくとも３ｍｇ ／ｍｌの濃度にアルブミンを含有
するガンマ・インターフェロン溶液を凍結乾燥してなる
ガンマ・インターフェロン含有物よりなる特許請求の範
囲第０項記載のガンマ・インターフェロン組成物。 ３、発明の詳細な説明 技術分野 本発明は、安定なガンマ・インターフェロン（以下、Ｉ
ＦＮ−Ｔという）組成物に関する。 技術水準 ＩＦＮ−ｒはヒト白血球にＰｈｙｔｏｈｅｍａｇｇｌｕ
ｔｉｎｉｎ（ＰＨＡ）やＣｏｎｃａｎａｖａｒｉｎ Ａ
（Ｃｏｎ−へ）等のマイト−ジエン（ｍｉｔｏｇｅｎ
）をインデューサーとして刺激することによって産生
される分子量約２万〜４万の糖蛋白質である。 ＩＦＮ−γは顕著な免疫抑制作用、抗ウィルス作用、抗
細胞作用を有するほか、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−βの
活性に相乗効果を与え、さらに腫瘍細胞に対する抗増殖
効果はＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βに比べて１０〜１００倍
の効果がある。このため、ＩＦＮ−γの医薬としての臨
床効果に期待がかけられるところは広大なものである。 ところで、ＩＦＮ−γは酸性条件（たとえば、ｐＨ２程
度）、熱に対して不安定である。また、■ＦＮ−γは溶
液中での保存安定性にも欠けるので医薬品とする場合、
凍結乾燥品とすることが望ましいが、凍結乾燥時にもそ
の活性が失われるのが実情である。従って、ＩＦＮ−ｒ
はなんらかの形で安定化させておくことが要求される。 しかし、ＩＦＮ−γはＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βに比較し
て安定性に乏しいのでＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βの安定化
とは別の安定化条件が要求される。たとえば、ＩＦＮ−
α、ＩＦＮ−βの安定化のためにアルブミンを使用する
ことが既知であるが、これらのインターフェロンを安定
化するために有効な量のアルブミンをＩＦＮ−ｒに添加
しても同様の安定化効果は得られない。このため、従来
ＩＦＮ−γの安定化のためにはアルブミンは有効でない
と考えられていた。 発明の開示 かかる実情下に本発明者らは鋭意研究を重ねて来たとこ
ろ、ＩＦＮ−γに一定量のアルブミンを共存させておく
と、ＩＦＮ−ｒが安定化されること、ｒＦＮ−γ含有水
溶液の凍結乾燥に際してＩＦＮ−ｒの不活性化もなく、
凍結乾燥後の乾燥製剤としての保存安定性も高まること
を見いだして本発明を完成した。 即ち、本発明はＩＦＮ−γ、アルブミンを含有する組成
物であって、■ＦＮ−Ｔとアルブミンとノ配合比率が、
Ｉ Ｆ Ｎ’ −ｒ カｌ ｘｌＯ” 〜１ ｘ１０７
単位に対してアルブミンが少なくとも３ｍｗとなるに相
当する比率であることを特徴きする安定なＩＦＮ−ｒ組
成物に関する。 本発明に関するＩＦＮ−γとしては、一般にヒト白血球
をＰ ＨＡ ’？”Ｃｏｎ−八等のマイ１−−ジエン（
ｍｉｔｏｇｅｎ ）をインデューサーとし一ζ刺激する
ことによって得られたものを抗体カラム等によるクロマ
トグラフィーにより精製したものなどが使用されるが、
その他遺伝子工学で大腸菌、酵母等によって生産された
ものなどその由来を問わずひろく使用可能である。 本発明に使用されるアルブミンは抗原性の問題からヒト
由来のアルブミンであることが好ましく、それらは医療
用に精製されたものであれば特に制限はない。その純度
は、電気泳動法で分析して８０％以上がアルブミンであ
るものが好ましい。ヒト由来アルブミンを得る方法とし
ては、エタノール分画法（特公昭４７−２８６９、特公
昭３５−５２９７）、有機酸の存在下で加熱する方法（
特公昭４３−１６０４、特公昭５ｌ−４０１３２１）等
が例示される。特に、好ましくは、アルブミンを加熱処
理（好ましくは、６０℃、１０時間程度）して肝炎ウィ
ルス等の不活化処理を行ったものが使用される。 ＩＦＮ−７とアルブミンとの配合比はＩ ＦＮ−γが１
×１０２〜Ｉ ＸＩＯ’単位に対してアルブミンが少な
くとも３ｍｇ （好ましくは、５ ｍｇ）となるに相当
する比率であり、好ましくはＩＦＮ−γが１×１０４〜
ｌＸｌ０’単位に対してアルブミンが少なくとも３ｍ、
ｇ （好ましくは５Ｂ ）となるに相当する比率である
。この配合比は固形状のＩ’ＦＮ−ｒ、水溶液状のＩＦ
Ｎ−γ等の安定化等のいずれの場合にも通用されるもの
である。なおＩＦＮ−γ水溶液の凍結乾燥に当たっては
ＩＦＮ−ｒの含有量にかかわりなくＩＦＮ−γ水溶液中
に少なくとも３■／ｍ！、好ましくは５ｍｇ ／ｍｌの
濃度にアルブミンを添加しておけばＩＦＮ−ｒの安定化
が達成される。 アルブミンによる凍結乾燥処理は例えば次のようにして
行われる。即ち、ｔ７２ＭＩＦＮ−γを含有する水溶液
をｐｌ！５〜９に調整し、これにアルブミンを前記安定
化量添加し、この水溶液の除菌濾過をおこなった後、分
注し、常法によって凍結乾燥に付すことによって行われ
る。 かくして調製されたＩＦＮ−ｒの凍結乾燥型剤の好まし
い組成は、ＩＦＮ−γ１万〜５０万単位（好ましくは、
５万〜５０万単位）、アルブミン３〜２０Ｂ （好まし
くは、５〜２０ｍｇ）、食塩９〜１８ｍｇ程度に対応す
る比率の組成より成るものである。 本発明の方法によって提供されたＩＦＮ−ｒ′Ｍ剤は、
経口あるいは非経口的に投与され、その投与量は、対象
とする疾患、投与ルートなどにより異なるが、例えば注
射剤の場合は、通當注射用蒸溜水によってＩＦＮ、−ｒ
の約１〜１０％譬／ｖ／８液に調製し、症状に応じてＩ
ＦＮ−γの２Ｘ１０３〜１×１０ 単位／ｋｇを静脈内
、筋肉内に投与する。この際、アルブミンは０．１〜０
．４■／ｍ！程度の量で投与されることになる。 以下に実施例・実験例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらにより何ら限定されるものでない
。 実施例１ 白血球にＰＨＡを刺激剤として産生じたＩＦＮ−Ｔを各
種アフィニティクロマトグラフィーと連続し、比活性１
０’Ｕ／ｍｇ以」二に精輩した■ＦＮ−γをリン酸−塩
化ナトリウム緩衝液（ｐ＋＋ ７）に対して透析した。 その後、このＩＦＮ−γをＩ ＸＩＯ２車位／ｍｌ、］
、ＸｌＯ’単位／ｍｌ、Ｉ ＸｌＯ４単位／ｍｌ、ｌＸ
ｌ０’単位／ｍｌ、Ｉ Ｘｌ０６単位／ｍｌ含む各種力
価の溶液にヒト血清アルブミンを５ｍｇ／ｍｌ量加えた
。この溶液を除菌濾過し、２ｍｌずつ１０ｍ１容の管）
１ハに分注し、最終到達温度２５°Ｃの乾燥条件で凍結
乾燥した。 得られた乾燥品の含湿度を生物学的製剤基準、一般試験
法に準じて試験したところ、約０．２％であった。いず
れの乾燥品についても２ｍｌの注射用蒸溜水を加えると
直ちに溶解し、溶解液は無色透明であった。これらの熔
解液についてＩＦＮ−ｒ残存率をめたところ、いずれも
凍結乾燥前と何ら変化なかった。 実験例１ 本発明による安定化効果を確認するだめの実験を行った
。精！［Ｉ ＦＮ−γの溶液（ＩＸＩＯ４単位／ｍ１：
力価の測定はＦ Ｌ −３ｉｎｄｖｉｓ Ｖｉｒｕｓ系
のＣＰＥ阻止法によった。）に各種濃度のヒト血清アル
ブミン（０〜２０ｍｇ／ｍｌ）を添加し、次いで凍結乾
燥を行った。凍結乾燥品の力価は凍結乾燥直後（○）お
よび室温にて６ケ月保存後（０）に測定し、ヒト血清ア
ルブミン添加直後の力ｆｉｌｌｉに対する活性残存率を
第１図に示した。 ４、図面の簡単な説明 第１図はアルブミンを添加した場合のＩ ＦＮ−γに対
する安定化効果を示すグラフである。 ○・・・凍結乾燥直後のＩＦＮ−γ ・・・・凍結乾燥後室温にて６ケ月保存後のＩＦＮ−ｒ 特許出願人 株式会社 ミドリ十字 代理人弁理士高島 − 手 続 ネｉｆｉ 正 書（自発） 昭和５９年７月２７日 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１４３４８４号 ２、発明の名称 ガンマ・インターフェロン組成物 ３、補正をする考 事件との関係 特許出願人 氏名（名称） 株式会社 ミトリ十字 ４、代理人 ■５４１ 住 所 大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 電話（０６） ２２７−１１５６ 明細書の「発明の詳細な説明−」の（圏 −。 ６、補正の内容 ＋１１明細書の「発明の詳細な説明」の欄（昭和５８年
１０月２５日提出の訂正明細書第７頁、第１２〜１３行
）のＵ＠種アフィニティクロマトグラフィーと連続し、
」を「モノクローナルＩＦＮ−ｒ抗体−５ｅｐｈａｒｏ
ｓｅカラム（／８出液２Ｍチオシアン酸カリウムＣρ１
１８））により」に訂正する。 （２）明細書の「発明の’ｒ＝’ｆ−に■な説明」の欄
（昭和５８年１０月２５日提出の訂正明細四節８頁、第
８行と第９行の間）に下記の記載を挿入する。 「実施例２ Ｐ Ｉ−Ｉ Ａで刺′激した大白血球から、ｍ −ＲＮ
Δを得、そのｍ−ＲＮＡを鋳型として、Ｏｋａｙａｍａ
ａａｄ ｌｌｅｒｇ法により、ＣＤＮＡを合成した。こ
れをｐＢＲ３２２誘導体であるｐＹＮ６に挿入し、これ
により大腸菌を形質転換した。この形質転換体を培養し
、菌体内に産生させたＩＦＮ−γをｌ８菌して得た。こ
のオ■製ＩＦＮ−γ溶ｌ皮をモノクローナルＩＦＮ−ｒ
抗体−５ｅｐｈａｒｏｓｅカラム（／８出液２Ｍ ＫＳ
ＣＮ （ｐｌ＋８） ）により精製した。さらに、リン
酸−塩化ナトリウム緩ｉ＋ｉ液（ｐＨ７）に対して透析
し、比活性１０６Ｕ／ｍｇ以上のＩＦＮ−γを得た。そ
の後、このＩＦＮ−γをｌＸ１０２単位／ｍｌ、ｌＸ１
０３Ｕｉ位／ｍｌ、ｌＸ１０４単位／ｍ＋、１ ｘｌＯ
” ｍ位／ ｍ ］、ＪＸｉＯ”単位／ｍｌ含む各種力
価の溶液にヒト血／ｆｆアルブミンを５ｍｇ／ｍｌ量加
えた。この溶液を除菌濾過し、２ｍｌずつ１０ｍ１容の
管ｊｉｆｆに分注し、最終到達温度２５°Ｃの乾燥条件
で凍結乾燥した。 得られた乾燥品の合湿度を生物学的製剤晶準、一般試験
法に準して試験したところ、約０．２％であった。いず
れの乾燥品についても２ｍｌの注射用蒸留水を加えると
直ちに熔解し、溶解液は無色透明であった。これらの／
８ＰＪ′？、液について■ＦＮ−Ｔ残存率をめたところ
、いずれも凍結乾燥前と何ら変化なかった。 」 （３）図面を別紙の通りに訂正する。 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ガンマ・インターフェロンとアルブミンよりなる組成
物であって、ガンマ・インターフェロンとアルブミンと
の配合比率が、ガンマ・インターフェロンがｌＸｌ０”
〜ｌＸ１０７単位に対してアルブミンが少なくとも３ｎ
＋ｇとなるに相当する比率であることを特徴とする安定
なガンマ・インターフェロン組成物。 ■ガンマ・インターフェロンとアルブミンとの力己合比
率が、ガンマ・インターフェロンが１×１０４〜Ｉ Ｘ
ＩＯ’ １１位に対してアルブミンが少なくとも３ ｍ
ｇとなるに相当する比率であることを特徴とする特許請
求の範囲第０項記載のガンマ・インターフェロン組成物
。 ■少なくとも３ｍｇ ／ｍｌの濃度にアルブミンを含有
するガンマ・インターフェロン溶液を凍結乾燥してなる
ガンマ・インターフェロン含有物よりなる特許請求の範
囲第０項記載のガンマ・インターフェロン組成物。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14348483A JPS6034919A (ja) | 1983-08-04 | 1983-08-04 | ガンマ・インタ−フェロン組成物 |
| DE8484304992T DE3484374D1 (de) | 1983-08-04 | 1984-07-23 | Gamma-interferonzusammensetzung. |
| EP19840304992 EP0133767B1 (en) | 1983-08-04 | 1984-07-23 | Gamma interferon composition |
| CA000459960A CA1223207A (en) | 1983-08-04 | 1984-07-30 | Gamma interferon composition |
| ES534815A ES8505545A1 (es) | 1983-08-04 | 1984-08-02 | Un procedimiento para producir un preparado de gamma-interferon estable |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14348483A JPS6034919A (ja) | 1983-08-04 | 1983-08-04 | ガンマ・インタ−フェロン組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6034919A true JPS6034919A (ja) | 1985-02-22 |
Family
ID=15339773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14348483A Pending JPS6034919A (ja) | 1983-08-04 | 1983-08-04 | ガンマ・インタ−フェロン組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6034919A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6293300A (ja) * | 1985-10-15 | 1987-04-28 | エフ．ホフマン ― ラ ロシュ アーゲー | インタ−フエロン組成物 |
| US5847098A (en) * | 1984-12-21 | 1998-12-08 | Otsuka Pharmaceutcal Co., Ltd. | DNA encoding interleukin IL-1β mutant |
| US6107465A (en) * | 1984-12-21 | 2000-08-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | IL-1β and derivatives thereof and drugs |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57140793A (en) * | 1980-09-25 | 1982-08-31 | Genentech Inc | Microbial production of human fibroblast interferon |
| JPS5890514A (ja) * | 1981-10-19 | 1983-05-30 | ジエネンテツク・インコ−ポレイテツド | ヒト免疫インターフエロンをコートするｄｎａ配列 |
| JPS5892622A (ja) * | 1981-11-28 | 1983-06-02 | Sunstar Inc | インタ−フエロン安定配合製剤 |
| JPS5892619A (ja) * | 1981-11-28 | 1983-06-02 | Sunstar Inc | インタ−フエロンを安定に配合した組成物 |
| EP0082481A1 (en) * | 1981-12-23 | 1983-06-29 | Schering Corporation | Stabilised alpha-interferon formulations and their preparation |
| JPS59186995A (ja) * | 1982-11-22 | 1984-10-23 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒト免疫インターフェロン蛋白質およびその製造法 |
-
1983
- 1983-08-04 JP JP14348483A patent/JPS6034919A/ja active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57140793A (en) * | 1980-09-25 | 1982-08-31 | Genentech Inc | Microbial production of human fibroblast interferon |
| JPS5890514A (ja) * | 1981-10-19 | 1983-05-30 | ジエネンテツク・インコ−ポレイテツド | ヒト免疫インターフエロンをコートするｄｎａ配列 |
| JPS5892622A (ja) * | 1981-11-28 | 1983-06-02 | Sunstar Inc | インタ−フエロン安定配合製剤 |
| JPS5892619A (ja) * | 1981-11-28 | 1983-06-02 | Sunstar Inc | インタ−フエロンを安定に配合した組成物 |
| EP0082481A1 (en) * | 1981-12-23 | 1983-06-29 | Schering Corporation | Stabilised alpha-interferon formulations and their preparation |
| JPS59186995A (ja) * | 1982-11-22 | 1984-10-23 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒト免疫インターフェロン蛋白質およびその製造法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5847098A (en) * | 1984-12-21 | 1998-12-08 | Otsuka Pharmaceutcal Co., Ltd. | DNA encoding interleukin IL-1β mutant |
| US6107465A (en) * | 1984-12-21 | 2000-08-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | IL-1β and derivatives thereof and drugs |
| JPS6293300A (ja) * | 1985-10-15 | 1987-04-28 | エフ．ホフマン ― ラ ロシュ アーゲー | インタ−フエロン組成物 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3978228B2 (ja) | 安定な、水性αインターフェロン溶液処方物 | |
| JP3809501B2 (ja) | 安定化された第ｖｉｉｉ因子調製物 | |
| US4847079A (en) | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal | |
| EP1417972B2 (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| RU2236250C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая гормон роста, аминокислоту и неионогенный детергент | |
| JP4988562B2 (ja) | 安定化したインターフェロン液体製剤 | |
| HU227421B1 (en) | Process for producing liquid, preserved, buffered medicament containing human proteins for the purposes of infusion or injection | |
| EP0133767B1 (en) | Gamma interferon composition | |
| JP4053586B2 (ja) | ガンマインターフェロンの安定液体組成物 | |
| US4895716A (en) | Stabilized formulations of gamma interferons | |
| JP2006525280A (ja) | Ｈｓａを含まない安定なインターフェロン液体製剤 | |
| US6455051B1 (en) | Ameliorant for hepatitis C therapeutic effect and application thereof | |
| JPS6034919A (ja) | ガンマ・インタ−フェロン組成物 | |
| JPH07145070A (ja) | 医薬組成物 | |
| NZ235153A (en) | Stabilised alpha-interferon compositions | |
| JPS6048933A (ja) | ガンマ−・インタ−フェロン組成物 | |
| RU2077336C1 (ru) | Препарат генноинженерного гамма-интерферона | |
| RU2255729C1 (ru) | Препарат интерферона альфа в форме стабильного водного раствора для инъекций | |
| CA1295240C (en) | Biologically stable interferon compositions | |
| JP2017528526A (ja) | α型インターフェロンを含有する安定したベンジルアルコールフリーの水溶液製剤 | |
| AU632528B2 (en) | Use of certain gamma interferons in the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of cancer of the ovary by intra-peritoneal route | |
| JPH07103042B2 (ja) | ガンマーインターフェロン活性を有するポリペプチドの、初期胸膜癌の治療のための製薬組成物の製造への利用 | |
| EA021610B1 (ru) | Жидкое противовирусное лекарственное средство | |
| EA027609B1 (ru) | Способ получения интерферона бета-1альфа и фармацевтическая композиция, содержащая интерферон бета-1альфа |