JPS6261019B2 - - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はエリスロ型２−アミノ−１−フエニル
プロパノール誘導体の製造法に関するものであ
る。 さらに詳しく製造法について述べると、本発明
によれば一般式（） （但し、式中Ｘは水素原子、水酸基またはハロ
ゲン原子を表わし、R1およびR2は同一または異
つて水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アラ
ルキル基またはR1とR2が炭素数４〜６で結合し
た含窒素環を表わす）で示されるα−アミノプロ
ピオフエノン誘導体を塩の状態かあるいは酸性物
質存在下、０〜30℃で水素化ホウ素ナトリウムで
還元することによつて一般式（） （但し、式中Ｘ、R1およびR2は前記規定と同
一または異つて水素原子、炭素数１〜６のアルキ
ル基、アラルキル基またはR1とR2が炭素数４〜
６で結合した含窒素環を表わす）で示されるエリ
スロ型２−アミノ−１−フエニルプロパノール誘
導体を高収率で得ることができる。ここでR1お
よびR2のアルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第二級ブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、
シクロヘキシル基など、アラルキル基としてはベ
ンジル、フエネチル基など、含窒素環としてはピ
ロリジン、置換ピロリジン、ピペリジン、置換ピ
ペリジン、ヘキサヒドロアゼピンなどが挙げられ
る。 一般に、エリスロ型２−アミノ−１−フエニル
プロパノール誘導体の合成法は対応するα−アミ
ノプロピオフエノン誘導体を接触還元に付す方法
が用いられている。しかしながら高価な触媒を用
いたり、また加圧等面倒な装置を必要とする点な
ど欠点を有しており、工業的に問題がある。本発
明者らは、この点を改良した、比較的簡単でしか
も安価に実施できる方法として、α−アミノプロ
ピオフエノン誘導体を塩の状態あるいは酸性物質
の存在下に水素化ホウ素ナトリウム還元に付す方
法を見い出した。 本発明によれば、非常に高い選択性をもつてエ
リスロ型２−アミノ−１−フエニルプロパノール
誘導体を容易に製造することができる。遊離塩基
のまま還元した場合には明らかに一方の立体異性
体であるスレオ型２−アミノ−１−フエニルプロ
パノール誘導体の生成比率が高くなつており、従
つて本発明は塩または酸性物質の存在下に水素化
ホウ素ナトリウム還元することを特徴としている
ものである。 以上の様に本反応は一般式（）で表わされる
化合物は塩の状態であるか、あるいは酸性物質の
存在が必要であり、酸性物質の存在なしに、ある
いはアルカリ性条件下で還元を行なうと不必要な
スレオ異性体がかなり多く生成してくる。本反応
に使用される酸性物質としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸などのような鉱酸類、あるいは酢
酸、プロピオン酸、安息香酸、蓚酸、酒石酸、グ
リコール酸などのような有機カルボン酸類、パラ
トルエンスルホン酸、ピクリン酸、フエノールな
どを挙げることができるが、その形態としては本
反応の原料化合物（）の塩として、あるいは反
応系に上記の酸性物質を添加する方法のいずれで
もよい。酸性物質の量は原料化合物（）と等モ
ル存在すれば十分であるが、過剰に使用しても何
らさしつかえない。溶媒としては通常水素化ホウ
素ナトリウムの還元反応に使用されるものでよ
く、例えば、水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、ブタノール等の低
級アルコール類、テトラヒドロフラン、１，２−
ジメトキシエタン、ジグリーム、ジメチルホルム
アミドなど、あるいはこれらの混合物をあげるこ
とができるが、前記酸性物質を溶媒として使用す
ることも何らさしつかえないが、好ましくは低級
アルコール類、酢酸などである。反応温度は−20
〜60℃、好ましくは０〜30℃程度である。反応時
間は0.1〜50時間で十分である。なお、一般式
（）から一般式（）への還元反応では水素化
ホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物
を用いた方法では常識的にはその生成物として立
体異性体のスレオ体とエリスロ体の両方の物質の
生成が考えられるが本発明によれば、塩の状態か
あるいは酸性物質存在下に水素化ホウ素ナトリウ
ムを用いることにより、エリスロ体が一般に予想
されるよりも（例えば、ハーバート・オー・ハウ
ス著、モダン スインセテイツク リアクシヨン
54〜70頁（1972）ダブリユー・エー・ベンジヤミ
ン、インコポレーテツドに記載）非常に高い選択
性をもつて得られた。このことは公知技術から予
想出来ない新規な発明である。本反応で得られる
微量のスレオ体と主成物のエリスロ体の分離は、
実施例に記載の如く還元成績体を適当な溶媒を用
いて再結晶することにより簡単にエリスロ体のみ
を高収率で単離できる。なお、この様にして得ら
れたエリスロ型２−アミノ−１−フエニルプロパ
ノール誘導体は一般に循環器系医薬品として有用
なものが多い。 以下に本発明を実施例にて説明するが、これら
に限定されるものではない。 実施例 １ α−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオフエノン
の塩酸塩1.0ｇをメタノール50mlに溶解し、氷冷
下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム0.5ｇを
少量ずつ加え、終了後さらに１時間室温で撹拌す
る。溶媒を留去したのち水を加え、クロロホルム
で抽出し、抽出液を水洗ののち芒硝で乾燥。溶媒
を留去後残留物を塩酸塩となし、エタノール／エ
ーテルより再結晶し融点229〜232℃の無色プリズ
ム晶としてエリスロ−２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ−１−フエニルプロパノール860mg（85.3％）
を得た。 IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1：3220（OH） NMR（CDCl3）δ： 0.86（二重線，Ｊ＝７Hz，CH−ＣＨ ３） 0.96（三重線、Ｊ＝７Hz，Ｎ（CH2CＨ ３）
２） 合せて9H 2.46（4H、四重線、Ｊ＝７Hz，Ｎ（ＣＨ
2CH3）2） 2.94（1H、一対の四重線、Ｊ＝4.8，７Hz，
ＣＨCH3） 3.98（1H、幅広い一重線、ＯＨ） 4.63（1H、二重線、Ｊ＝4.8Hz，−ＣＨ
（OH）−） 7.24（5H、一重線、芳香環プロトン） 本品は標品〔アルツナイミテア−ホルシユン
ク、21巻、1616（1971）〕との機器データの比較
により、その構造を確認した。一方、スレオ−２
−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−フエニルプロパ
ノールは微量のため単離できなかつた。なお遊離
塩基を用いた本還元反応ではエリスロ／スレオ＝
37.9／27.4であつた。 実施例 ２ α−ピペリジノプロピオフエノンの塩酸塩1.0
ｇをメタノール40mlに溶解し、氷冷下撹拌しなが
ら水素化ホウ素ナトリウム0.5ｇを少量ずつ加
え、終了後さらに１時間室温にて撹拌を続ける。
溶媒を留去後、残留物をエーテルに溶解し、エー
テル層を水洗ののち芒硝により乾燥する。溶媒を
留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムを溶出溶媒とし、最初
の溶出物を石油ベンジンより再結晶を行い、融点
54〜55℃の無色鱗片状晶としてスレオ−２−ピペ
リジノ−１−フエニルプロパノール35mg（4.1
％）を得た。 さらに第２の溶出物を石油エーテルより再結晶
し、融点84〜85℃の無色針状晶としてエリスロ−
２−ピペリジノ−１−フエニルプロパノール540
mg（53.4％）を得た。 NMR（CCl4）δ： 0.78（3H、二重線、Ｊ＝７Hz，CHCＨ ３） 1.2〜1.8（6H、多重線、ピペリジン環メチレ
ン） 2.2〜2.8（5H、多重線、
【式】） 3.31（1H、幅広い一重線、ＯＨ） 4.74（1H、二重線、Ｊ＝４Hz，−ＣＨ（OH）−） 7.21（5H、一重線、芳香環プロトン） 本品は標品〔ケミツシエ ベリヒテ、81巻、
139（1948）〕との機器データの比較によりその構
造を確認した。 なお、遊離塩基を用いた本還元反応ではエリス
ロ／スレオ＝53.4／14.8であつた。 実施例 ３ α−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロ
ピオフエノンの塩酸塩2.0ｇをメタノール60mlに
溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム1.0ｇを
少量ずつ加え、終了後さらに室温で１時間撹拌し
続ける。溶媒を留去したのちエーテルにて残留物
を抽出し、水洗を行つたのち芒硝により乾燥を行
う。エーテルを留去し、残留物を石油エーテルよ
り再結晶を行い、融点179〜182℃の無色結晶とし
てエリスロ−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−１−フエニルプロパノール980mg（55.6
％）を得た。 NMR（CCl4）δ： 0.93（3H、二重線、Ｊ＝７Hz，CHCＨ ３） 2.17（3H、一重線、Ｎ−ＣＨ ３） 2.5〜3.1（2H、多重線、ＣＨCH3，ＯＨ） 3.53（2H、一重線、Ｎ−ＣＨ 2C6H5） 4.74（1H、二重線、Ｊ＝４Hz，−ＣＨ
（OH）−） 7.07，7.13（各5H、各一重線、芳香環プロト
ン） さらに再結晶母液の残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶出物
としてスレオ−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−１−フエニルプロパノールおよびエリ
スロ−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
１−フエニルプロパノールをそれぞれ塩酸塩およ
び遊離塩基として40mg（２％）および180mg
（10.2％）を得た。従つてエリスロ体は総量1.16
ｇ（65.8％）得た。 本品は標品〔アルキフ デア フアルマツイ
ー、288巻、11（1955）〕との機器データの比較に
より構造を確認した。 なお、遊離塩基を用いた本還元反応ではエリス
ロ／スレオ＝36.7／27.3であつた。 実施例 ４ α−アミノプロピオフエノンの塩酸塩0.5ｇを
メタノール30mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら水
素化ホウ素ナトリウム0.25ｇを少量ずつ加え終了
後せらに室温で１時間撹拌する。溶媒を留去後残
留物にエーテルを加え10％塩酸で抽出。抽出液は
濃アンモニア水でアルカリ性としエーテル抽出。
抽出液は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去することによつて結晶物0.42ｇを得た。エ
ーテルより再結晶し融点102〜104℃の無色板状晶
としてエリスロ−２−アミノ−１−フエニルプロ
パノールを得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.92（3H、二重線、Ｊ＝７Hz，CHCＨ ３） 2.25（3H、幅広い一重線、−ＮＨ ２，ＯＨ） 3.06（1H、五重線、Ｊ＝６Hz，−ＣＨCH3） 4.43（1H、二重線、Ｊ＝５Hz，−ＣＨ
（OH）−） 7.26（5H、一重線、芳香環プロトン） 本品は標品〔アルキフ デア フアルマツイ
ー、253巻、62（1915）〕との比較により同定確認
した。 なお、スレオ−２−アミノ−１−フエニルプロ
パノールは微量のため単離できなかつた。 実施例 ５ α−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオフエノンの
塩酸塩2.0ｇをメタノール60mlに溶解し、氷冷下
水素化ホウ素ナトリウム1.0ｇを少量ずつ加え、
終了後さらに室温で１時間撹拌を続ける。溶媒を
留去したのちエーテルを加え残留物を抽出。抽出
液は水洗後芒硝で乾燥し、溶媒留去することによ
つて結晶物1.5ｇを得た。エーテルより再結晶し
融点75〜76℃の無色針状晶としてエリスロ−２−
（Ｎ−メチルアミノ）−１−フエニルプロパノール
を得た。本物質は標品との各種機器データの比較
により同定確認した。一方、スレオ−２−（Ｎ−
メチルアミノ）−１−フエニルプロパノールは実
施例４と同様に微量で単離するには至らなかつ
た。 参考例 １ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ベンジル
オキシプロピオフエノンの塩酸塩5.0ｇをメタノ
ール100mlおよび水１mlに溶解し、氷冷下撹拌し
ながら水素化ホウ素ナトリウム2.0ｇを少量ずつ
加える。添加後室温で１時間撹拌し、生じた結晶
を取。エタノールより再結晶を行い無色鱗片状
晶としてエリスロ−１−（４−ベンジルオキシフ
エニル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）プロパ
ノール4.2ｇ（91.0％）を得た。 IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1： 3150（OH） NMR（CDCl3）δ： 0.81（3H、二重線、Ｊ＝７Hz，CHCＨ ３） 1.1〜3.2（12H、多重線） 3.67（1H、幅広い一重線、OH） 4.74（1H、二重線、Ｊ＝５Hz，−ＣＨ
（OH）−） 4.99（2H、一重線、C6H5CＨ 2O−） 6.7〜7.6（14H、多重線、芳香環プロトン） 元素分析：C28H33NO2 計算値：Ｃ，80.92；Ｈ，8.00；Ｎ，3.37 実験値：Ｃ，80.96；Ｈ，8.10；Ｎ，3.27 反応母液は溶媒を留去し、水を加え、ベンゼン
にて抽出を行い、水洗および芒硝乾燥ののちベン
ゼンを留去し、残留物をエタノールより再結晶
し、エリスロ体220mg（4.8％）を得た。再結晶母
液を留去し、シリカゲル20ｇを用い、クロロホル
ムを溶出溶媒とするカラムクロマトグラフイーに
付した。クロロホルム溶出物をエタノールより再
結晶し、無色プリズム晶としてスレオ−１−（４
−ベンジルオキシフエニル）−２−（４−ベンジル
ピペリジノ）プロパノール10mg（0.2％）を得
た。 IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1： 3280（OH） NMR（CDCl3）δ： 4.16（1H、二重線、Ｊ＝10Hz，ＣＨ
（OH）） 元素分析値：C28H33NO2 計算値：Ｃ，80.92；Ｈ，8.00；Ｎ，3.37 実験値：Ｃ，80.77；Ｈ，7.96；Ｎ，3.41 さらに10％メタノールを含有するクロロホルム
による溶出物をエタノールより再結晶し、エリス
ロ体40mg（0.8％）を得た。従つて、エリスロ体
の総収率は4.46ｇ（96.6％）である。 なお、遊離塩基を用いた本還元反応ではエリス
ロ／スレオ＝52.2／27.4であつた。 参考例 ２ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ベンジル
オキシプロピオフエノンの蓚酸塩2.0ｇ、メタノ
ール100ml、水１mlおよび水素化ホウ素ナトリウ
ム1.0ｇを用いて実施例６と同様に処理し、エリ
スロ−１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
（４−ベンジルピペリジノ）プロパノール1.53ｇ
（92.8％）を得た。スレオ体は微量で単離できな
かつた。 参考例 ３ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ベンジル
オキシプロピオフエノンの硫酸塩3.4ｇ、メタノ
ール100ml、水１mlおよび水素化ホウ素ナトリウ
ム2.0ｇを用いて実施例６と同様に処理し、エリ
スロ−１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
（４−ベンジルピペリジノ）プロパノール2.3ｇ
（83.3％）およびスレオ−１−（４−ベンジルオキ
シフエニル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）プ
ロパノール25mg（0.9％）を得た。 参考例 ４ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ベンジル
オキシプロピオフエノン4.0ｇ、フエノール910
mg、メタノール100mlおよび水１mlの混合物に、
氷冷下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム2.0
ｇを少量ずつ加え、添加後室温で２時間撹拌し、
以下実施例６と同様に処理し、エリスロ−１−
（４−ベンジルオキシフエニル）−２−（４−ベン
ジルピペリジノ）プロパノール3.55ｇ（88.3％）
およびスレオ−１−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）プロパノー
ル220mg（5.5％）を得た。 参考例 ５ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ヒドロキ
シプロピオフエノンの塩酸塩10.8ｇをメタノール
150mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら水素化ホウ
素ナトリウム4.5ｇを少量ずつ加える。添加終了
後室温で４時間撹拌する。続いてメタノールを留
去し、残留物を10％塩酸で酸性となし、さらに濃
アンモニア水でアルカリ性としたのちエーテルで
抽出。抽出液は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去。残留物をイソプロパノールより
再結晶し融点113〜114℃の無色針状晶としてエリ
スロ−２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４
−ヒドロキシフエニル）プロパノール7.6ｇ
（77.8％）を得た。 本品は標品〔アルツナイミテアーホルシユン
ク、21巻、1992（1971）〕との各種機器データの
比較により同定確認した。 再結晶母液は濃縮し、残留物をシリカゲル25ｇ
を用い、クロロホルムを溶出溶媒とするカラムク
ロマトグラフイーに付し、まずクロロホルム溶出
物として原料0.4ｇを回収し、続くクロロホルム
溶出物をエタノールより再結晶することにより融
点197〜199℃の無色針状晶としてスレオ−２−
（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキ
シフエニル）プロパノール0.15ｇ（1.5％）を得
た。 IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1： 3250（OH） NMR（CDCl3）δ： 0.72（3H、二重線、Ｊ＝７Hz，CHCＨ ３） 0.9〜3.1（12H、多重線） 4.19（1H、二重線、Ｊ＝10Hz，−ＣＨ
（OH）−） 5.47（2H、幅広い一重線、２×ＯＨ） 6.87，7.17（4H、各二重線、Ｊ＝９Hz、
【式】） 7.24（5H、一重線、−ＣＨ 2C6H5） 元素分析値：C21H27NO2 計算値：Ｃ，77.50；Ｈ，8.36；Ｎ，4.30 実験値：Ｃ，77.68；Ｈ，8.50；Ｎ，4.38 さらに５％メタノール含有クロロホルム溶出物
をイソプロパノールより再結晶し、エリスロ体
0.7ｇ（7.2％）を得た。 参考例 ６ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ヒドロキ
シプロピオフエノンの硫酸塩1.0ｇをメタノール
50mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら水素化ホウ素
ナトリウム1.0ｇを少量ずつ加える。添加終了後
６時間室温で撹拌を続ける。続いてメタノールを
留去し、残留物をエーテルで抽出。抽出液は水洗
後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。
残留物を薄層クロマトグラフイーに付し、二波長
クロマトスキヤナー（島津製作所CS−900）によ
り、エリスロおよびスレオ体の生成比を求めた。 エリスロ／スレオ＝94／６ 参考例 ７ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ヒドロキ
シプロピオフエノンの蓚酸塩0.7ｇ、メタノール
50mlおよび水素化ホウ素ナトリウム0.7ｇを実施
例11と同様に（室温撹拌時間は20時間）処理し、
生成比率を求めた結果、エリスロ／スレオ＝93／
７であつた。
プロパノール誘導体の製造法に関するものであ
る。 さらに詳しく製造法について述べると、本発明
によれば一般式（） （但し、式中Ｘは水素原子、水酸基またはハロ
ゲン原子を表わし、R1およびR2は同一または異
つて水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アラ
ルキル基またはR1とR2が炭素数４〜６で結合し
た含窒素環を表わす）で示されるα−アミノプロ
ピオフエノン誘導体を塩の状態かあるいは酸性物
質存在下、０〜30℃で水素化ホウ素ナトリウムで
還元することによつて一般式（） （但し、式中Ｘ、R1およびR2は前記規定と同
一または異つて水素原子、炭素数１〜６のアルキ
ル基、アラルキル基またはR1とR2が炭素数４〜
６で結合した含窒素環を表わす）で示されるエリ
スロ型２−アミノ−１−フエニルプロパノール誘
導体を高収率で得ることができる。ここでR1お
よびR2のアルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第二級ブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、
シクロヘキシル基など、アラルキル基としてはベ
ンジル、フエネチル基など、含窒素環としてはピ
ロリジン、置換ピロリジン、ピペリジン、置換ピ
ペリジン、ヘキサヒドロアゼピンなどが挙げられ
る。 一般に、エリスロ型２−アミノ−１−フエニル
プロパノール誘導体の合成法は対応するα−アミ
ノプロピオフエノン誘導体を接触還元に付す方法
が用いられている。しかしながら高価な触媒を用
いたり、また加圧等面倒な装置を必要とする点な
ど欠点を有しており、工業的に問題がある。本発
明者らは、この点を改良した、比較的簡単でしか
も安価に実施できる方法として、α−アミノプロ
ピオフエノン誘導体を塩の状態あるいは酸性物質
の存在下に水素化ホウ素ナトリウム還元に付す方
法を見い出した。 本発明によれば、非常に高い選択性をもつてエ
リスロ型２−アミノ−１−フエニルプロパノール
誘導体を容易に製造することができる。遊離塩基
のまま還元した場合には明らかに一方の立体異性
体であるスレオ型２−アミノ−１−フエニルプロ
パノール誘導体の生成比率が高くなつており、従
つて本発明は塩または酸性物質の存在下に水素化
ホウ素ナトリウム還元することを特徴としている
ものである。 以上の様に本反応は一般式（）で表わされる
化合物は塩の状態であるか、あるいは酸性物質の
存在が必要であり、酸性物質の存在なしに、ある
いはアルカリ性条件下で還元を行なうと不必要な
スレオ異性体がかなり多く生成してくる。本反応
に使用される酸性物質としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸などのような鉱酸類、あるいは酢
酸、プロピオン酸、安息香酸、蓚酸、酒石酸、グ
リコール酸などのような有機カルボン酸類、パラ
トルエンスルホン酸、ピクリン酸、フエノールな
どを挙げることができるが、その形態としては本
反応の原料化合物（）の塩として、あるいは反
応系に上記の酸性物質を添加する方法のいずれで
もよい。酸性物質の量は原料化合物（）と等モ
ル存在すれば十分であるが、過剰に使用しても何
らさしつかえない。溶媒としては通常水素化ホウ
素ナトリウムの還元反応に使用されるものでよ
く、例えば、水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、ブタノール等の低
級アルコール類、テトラヒドロフラン、１，２−
ジメトキシエタン、ジグリーム、ジメチルホルム
アミドなど、あるいはこれらの混合物をあげるこ
とができるが、前記酸性物質を溶媒として使用す
ることも何らさしつかえないが、好ましくは低級
アルコール類、酢酸などである。反応温度は−20
〜60℃、好ましくは０〜30℃程度である。反応時
間は0.1〜50時間で十分である。なお、一般式
（）から一般式（）への還元反応では水素化
ホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物
を用いた方法では常識的にはその生成物として立
体異性体のスレオ体とエリスロ体の両方の物質の
生成が考えられるが本発明によれば、塩の状態か
あるいは酸性物質存在下に水素化ホウ素ナトリウ
ムを用いることにより、エリスロ体が一般に予想
されるよりも（例えば、ハーバート・オー・ハウ
ス著、モダン スインセテイツク リアクシヨン
54〜70頁（1972）ダブリユー・エー・ベンジヤミ
ン、インコポレーテツドに記載）非常に高い選択
性をもつて得られた。このことは公知技術から予
想出来ない新規な発明である。本反応で得られる
微量のスレオ体と主成物のエリスロ体の分離は、
実施例に記載の如く還元成績体を適当な溶媒を用
いて再結晶することにより簡単にエリスロ体のみ
を高収率で単離できる。なお、この様にして得ら
れたエリスロ型２−アミノ−１−フエニルプロパ
ノール誘導体は一般に循環器系医薬品として有用
なものが多い。 以下に本発明を実施例にて説明するが、これら
に限定されるものではない。 実施例 １ α−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオフエノン
の塩酸塩1.0ｇをメタノール50mlに溶解し、氷冷
下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム0.5ｇを
少量ずつ加え、終了後さらに１時間室温で撹拌す
る。溶媒を留去したのち水を加え、クロロホルム
で抽出し、抽出液を水洗ののち芒硝で乾燥。溶媒
を留去後残留物を塩酸塩となし、エタノール／エ
ーテルより再結晶し融点229〜232℃の無色プリズ
ム晶としてエリスロ−２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ−１−フエニルプロパノール860mg（85.3％）
を得た。 IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1：3220（OH） NMR（CDCl3）δ： 0.86（二重線，Ｊ＝７Hz，CH−ＣＨ ３） 0.96（三重線、Ｊ＝７Hz，Ｎ（CH2CＨ ３）
２） 合せて9H 2.46（4H、四重線、Ｊ＝７Hz，Ｎ（ＣＨ
2CH3）2） 2.94（1H、一対の四重線、Ｊ＝4.8，７Hz，
ＣＨCH3） 3.98（1H、幅広い一重線、ＯＨ） 4.63（1H、二重線、Ｊ＝4.8Hz，−ＣＨ
（OH）−） 7.24（5H、一重線、芳香環プロトン） 本品は標品〔アルツナイミテア−ホルシユン
ク、21巻、1616（1971）〕との機器データの比較
により、その構造を確認した。一方、スレオ−２
−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−フエニルプロパ
ノールは微量のため単離できなかつた。なお遊離
塩基を用いた本還元反応ではエリスロ／スレオ＝
37.9／27.4であつた。 実施例 ２ α−ピペリジノプロピオフエノンの塩酸塩1.0
ｇをメタノール40mlに溶解し、氷冷下撹拌しなが
ら水素化ホウ素ナトリウム0.5ｇを少量ずつ加
え、終了後さらに１時間室温にて撹拌を続ける。
溶媒を留去後、残留物をエーテルに溶解し、エー
テル層を水洗ののち芒硝により乾燥する。溶媒を
留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムを溶出溶媒とし、最初
の溶出物を石油ベンジンより再結晶を行い、融点
54〜55℃の無色鱗片状晶としてスレオ−２−ピペ
リジノ−１−フエニルプロパノール35mg（4.1
％）を得た。 さらに第２の溶出物を石油エーテルより再結晶
し、融点84〜85℃の無色針状晶としてエリスロ−
２−ピペリジノ−１−フエニルプロパノール540
mg（53.4％）を得た。 NMR（CCl4）δ： 0.78（3H、二重線、Ｊ＝７Hz，CHCＨ ３） 1.2〜1.8（6H、多重線、ピペリジン環メチレ
ン） 2.2〜2.8（5H、多重線、
【式】） 3.31（1H、幅広い一重線、ＯＨ） 4.74（1H、二重線、Ｊ＝４Hz，−ＣＨ（OH）−） 7.21（5H、一重線、芳香環プロトン） 本品は標品〔ケミツシエ ベリヒテ、81巻、
139（1948）〕との機器データの比較によりその構
造を確認した。 なお、遊離塩基を用いた本還元反応ではエリス
ロ／スレオ＝53.4／14.8であつた。 実施例 ３ α−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロ
ピオフエノンの塩酸塩2.0ｇをメタノール60mlに
溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム1.0ｇを
少量ずつ加え、終了後さらに室温で１時間撹拌し
続ける。溶媒を留去したのちエーテルにて残留物
を抽出し、水洗を行つたのち芒硝により乾燥を行
う。エーテルを留去し、残留物を石油エーテルよ
り再結晶を行い、融点179〜182℃の無色結晶とし
てエリスロ−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−１−フエニルプロパノール980mg（55.6
％）を得た。 NMR（CCl4）δ： 0.93（3H、二重線、Ｊ＝７Hz，CHCＨ ３） 2.17（3H、一重線、Ｎ−ＣＨ ３） 2.5〜3.1（2H、多重線、ＣＨCH3，ＯＨ） 3.53（2H、一重線、Ｎ−ＣＨ 2C6H5） 4.74（1H、二重線、Ｊ＝４Hz，−ＣＨ
（OH）−） 7.07，7.13（各5H、各一重線、芳香環プロト
ン） さらに再結晶母液の残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶出物
としてスレオ−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−１−フエニルプロパノールおよびエリ
スロ−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
１−フエニルプロパノールをそれぞれ塩酸塩およ
び遊離塩基として40mg（２％）および180mg
（10.2％）を得た。従つてエリスロ体は総量1.16
ｇ（65.8％）得た。 本品は標品〔アルキフ デア フアルマツイ
ー、288巻、11（1955）〕との機器データの比較に
より構造を確認した。 なお、遊離塩基を用いた本還元反応ではエリス
ロ／スレオ＝36.7／27.3であつた。 実施例 ４ α−アミノプロピオフエノンの塩酸塩0.5ｇを
メタノール30mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら水
素化ホウ素ナトリウム0.25ｇを少量ずつ加え終了
後せらに室温で１時間撹拌する。溶媒を留去後残
留物にエーテルを加え10％塩酸で抽出。抽出液は
濃アンモニア水でアルカリ性としエーテル抽出。
抽出液は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去することによつて結晶物0.42ｇを得た。エ
ーテルより再結晶し融点102〜104℃の無色板状晶
としてエリスロ−２−アミノ−１−フエニルプロ
パノールを得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.92（3H、二重線、Ｊ＝７Hz，CHCＨ ３） 2.25（3H、幅広い一重線、−ＮＨ ２，ＯＨ） 3.06（1H、五重線、Ｊ＝６Hz，−ＣＨCH3） 4.43（1H、二重線、Ｊ＝５Hz，−ＣＨ
（OH）−） 7.26（5H、一重線、芳香環プロトン） 本品は標品〔アルキフ デア フアルマツイ
ー、253巻、62（1915）〕との比較により同定確認
した。 なお、スレオ−２−アミノ−１−フエニルプロ
パノールは微量のため単離できなかつた。 実施例 ５ α−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオフエノンの
塩酸塩2.0ｇをメタノール60mlに溶解し、氷冷下
水素化ホウ素ナトリウム1.0ｇを少量ずつ加え、
終了後さらに室温で１時間撹拌を続ける。溶媒を
留去したのちエーテルを加え残留物を抽出。抽出
液は水洗後芒硝で乾燥し、溶媒留去することによ
つて結晶物1.5ｇを得た。エーテルより再結晶し
融点75〜76℃の無色針状晶としてエリスロ−２−
（Ｎ−メチルアミノ）−１−フエニルプロパノール
を得た。本物質は標品との各種機器データの比較
により同定確認した。一方、スレオ−２−（Ｎ−
メチルアミノ）−１−フエニルプロパノールは実
施例４と同様に微量で単離するには至らなかつ
た。 参考例 １ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ベンジル
オキシプロピオフエノンの塩酸塩5.0ｇをメタノ
ール100mlおよび水１mlに溶解し、氷冷下撹拌し
ながら水素化ホウ素ナトリウム2.0ｇを少量ずつ
加える。添加後室温で１時間撹拌し、生じた結晶
を取。エタノールより再結晶を行い無色鱗片状
晶としてエリスロ−１−（４−ベンジルオキシフ
エニル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）プロパ
ノール4.2ｇ（91.0％）を得た。 IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1： 3150（OH） NMR（CDCl3）δ： 0.81（3H、二重線、Ｊ＝７Hz，CHCＨ ３） 1.1〜3.2（12H、多重線） 3.67（1H、幅広い一重線、OH） 4.74（1H、二重線、Ｊ＝５Hz，−ＣＨ
（OH）−） 4.99（2H、一重線、C6H5CＨ 2O−） 6.7〜7.6（14H、多重線、芳香環プロトン） 元素分析：C28H33NO2 計算値：Ｃ，80.92；Ｈ，8.00；Ｎ，3.37 実験値：Ｃ，80.96；Ｈ，8.10；Ｎ，3.27 反応母液は溶媒を留去し、水を加え、ベンゼン
にて抽出を行い、水洗および芒硝乾燥ののちベン
ゼンを留去し、残留物をエタノールより再結晶
し、エリスロ体220mg（4.8％）を得た。再結晶母
液を留去し、シリカゲル20ｇを用い、クロロホル
ムを溶出溶媒とするカラムクロマトグラフイーに
付した。クロロホルム溶出物をエタノールより再
結晶し、無色プリズム晶としてスレオ−１−（４
−ベンジルオキシフエニル）−２−（４−ベンジル
ピペリジノ）プロパノール10mg（0.2％）を得
た。 IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1： 3280（OH） NMR（CDCl3）δ： 4.16（1H、二重線、Ｊ＝10Hz，ＣＨ
（OH）） 元素分析値：C28H33NO2 計算値：Ｃ，80.92；Ｈ，8.00；Ｎ，3.37 実験値：Ｃ，80.77；Ｈ，7.96；Ｎ，3.41 さらに10％メタノールを含有するクロロホルム
による溶出物をエタノールより再結晶し、エリス
ロ体40mg（0.8％）を得た。従つて、エリスロ体
の総収率は4.46ｇ（96.6％）である。 なお、遊離塩基を用いた本還元反応ではエリス
ロ／スレオ＝52.2／27.4であつた。 参考例 ２ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ベンジル
オキシプロピオフエノンの蓚酸塩2.0ｇ、メタノ
ール100ml、水１mlおよび水素化ホウ素ナトリウ
ム1.0ｇを用いて実施例６と同様に処理し、エリ
スロ−１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
（４−ベンジルピペリジノ）プロパノール1.53ｇ
（92.8％）を得た。スレオ体は微量で単離できな
かつた。 参考例 ３ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ベンジル
オキシプロピオフエノンの硫酸塩3.4ｇ、メタノ
ール100ml、水１mlおよび水素化ホウ素ナトリウ
ム2.0ｇを用いて実施例６と同様に処理し、エリ
スロ−１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
（４−ベンジルピペリジノ）プロパノール2.3ｇ
（83.3％）およびスレオ−１−（４−ベンジルオキ
シフエニル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）プ
ロパノール25mg（0.9％）を得た。 参考例 ４ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ベンジル
オキシプロピオフエノン4.0ｇ、フエノール910
mg、メタノール100mlおよび水１mlの混合物に、
氷冷下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム2.0
ｇを少量ずつ加え、添加後室温で２時間撹拌し、
以下実施例６と同様に処理し、エリスロ−１−
（４−ベンジルオキシフエニル）−２−（４−ベン
ジルピペリジノ）プロパノール3.55ｇ（88.3％）
およびスレオ−１−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）プロパノー
ル220mg（5.5％）を得た。 参考例 ５ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ヒドロキ
シプロピオフエノンの塩酸塩10.8ｇをメタノール
150mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら水素化ホウ
素ナトリウム4.5ｇを少量ずつ加える。添加終了
後室温で４時間撹拌する。続いてメタノールを留
去し、残留物を10％塩酸で酸性となし、さらに濃
アンモニア水でアルカリ性としたのちエーテルで
抽出。抽出液は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去。残留物をイソプロパノールより
再結晶し融点113〜114℃の無色針状晶としてエリ
スロ−２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４
−ヒドロキシフエニル）プロパノール7.6ｇ
（77.8％）を得た。 本品は標品〔アルツナイミテアーホルシユン
ク、21巻、1992（1971）〕との各種機器データの
比較により同定確認した。 再結晶母液は濃縮し、残留物をシリカゲル25ｇ
を用い、クロロホルムを溶出溶媒とするカラムク
ロマトグラフイーに付し、まずクロロホルム溶出
物として原料0.4ｇを回収し、続くクロロホルム
溶出物をエタノールより再結晶することにより融
点197〜199℃の無色針状晶としてスレオ−２−
（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキ
シフエニル）プロパノール0.15ｇ（1.5％）を得
た。 IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1： 3250（OH） NMR（CDCl3）δ： 0.72（3H、二重線、Ｊ＝７Hz，CHCＨ ３） 0.9〜3.1（12H、多重線） 4.19（1H、二重線、Ｊ＝10Hz，−ＣＨ
（OH）−） 5.47（2H、幅広い一重線、２×ＯＨ） 6.87，7.17（4H、各二重線、Ｊ＝９Hz、
【式】） 7.24（5H、一重線、−ＣＨ 2C6H5） 元素分析値：C21H27NO2 計算値：Ｃ，77.50；Ｈ，8.36；Ｎ，4.30 実験値：Ｃ，77.68；Ｈ，8.50；Ｎ，4.38 さらに５％メタノール含有クロロホルム溶出物
をイソプロパノールより再結晶し、エリスロ体
0.7ｇ（7.2％）を得た。 参考例 ６ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ヒドロキ
シプロピオフエノンの硫酸塩1.0ｇをメタノール
50mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら水素化ホウ素
ナトリウム1.0ｇを少量ずつ加える。添加終了後
６時間室温で撹拌を続ける。続いてメタノールを
留去し、残留物をエーテルで抽出。抽出液は水洗
後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。
残留物を薄層クロマトグラフイーに付し、二波長
クロマトスキヤナー（島津製作所CS−900）によ
り、エリスロおよびスレオ体の生成比を求めた。 エリスロ／スレオ＝94／６ 参考例 ７ α−（４−ベンジルピペリジノ）−4′−ヒドロキ
シプロピオフエノンの蓚酸塩0.7ｇ、メタノール
50mlおよび水素化ホウ素ナトリウム0.7ｇを実施
例11と同様に（室温撹拌時間は20時間）処理し、
生成比率を求めた結果、エリスロ／スレオ＝93／
７であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （但し、式中Ｘは水素原子、水酸基またはハロ
ゲン原子を表わし、R1およびR2は同一または異
つていてもよい水素原子、炭素数１〜６のアルキ
ル基、アラルキル基またはR1とR2が炭素数４〜
６で結合した含窒素環を表わす）で示されるα−
アミノプロピオフエノン誘導体を塩の状態かある
いは酸性物質存在下、０〜30℃で、水素化ホウ素
ナトリウムで還元することを特徴とする。 一般式（） （但し、式中Ｘ，R1およびR2は前記規定と同
一）で示されるエリスロ型２−アミノ−１−フエ
ニルプロパノール誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3168080A JPS56128740A (en) | 1980-03-14 | 1980-03-14 | Preparation of erythro-2-amino-1-phenylpropanol derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3168080A JPS56128740A (en) | 1980-03-14 | 1980-03-14 | Preparation of erythro-2-amino-1-phenylpropanol derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56128740A JPS56128740A (en) | 1981-10-08 |
| JPS6261019B2 true JPS6261019B2 (ja) | 1987-12-18 |
Family
ID=12337812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3168080A Granted JPS56128740A (en) | 1980-03-14 | 1980-03-14 | Preparation of erythro-2-amino-1-phenylpropanol derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56128740A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08329441A (ja) * | 1996-06-17 | 1996-12-13 | Hitachi Ltd | 磁気ヘッドのスライダーの浮上面の研摩方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3908426A1 (de) * | 1989-03-15 | 1990-10-31 | Bayer Ag | Verfahren zur stereoselektiven herstellung von optisch aktiven s,s- oder r,r-ss-aminoalkoholen |
| JP2004043433A (ja) * | 2002-04-26 | 2004-02-12 | Kitai Kagi Kofun Yugenkoshi | モルフォリノケトン誘導体及びその用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4985035A (ja) * | 1972-09-07 | 1974-08-15 | ||
| JPS51141829A (en) * | 1975-06-02 | 1976-12-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Process for preparing aminoalcohol derivatives. |
-
1980
- 1980-03-14 JP JP3168080A patent/JPS56128740A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4985035A (ja) * | 1972-09-07 | 1974-08-15 | ||
| JPS51141829A (en) * | 1975-06-02 | 1976-12-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Process for preparing aminoalcohol derivatives. |
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|---|---|---|---|---|
| JPH08329441A (ja) * | 1996-06-17 | 1996-12-13 | Hitachi Ltd | 磁気ヘッドのスライダーの浮上面の研摩方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56128740A (en) | 1981-10-08 |
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