JPS6254095B2 - - Google Patents

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JPS6254095B2
JPS6254095B2 JP54084890A JP8489079A JPS6254095B2 JP S6254095 B2 JPS6254095 B2 JP S6254095B2 JP 54084890 A JP54084890 A JP 54084890A JP 8489079 A JP8489079 A JP 8489079A JP S6254095 B2 JPS6254095 B2 JP S6254095B2
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JP
Japan
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methyl
propylamine
phenyl
hydroxyethyl
acid
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JP54084890A
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Miruzu Jatsuku
Kei Shumiigeru Kurausu
Enu Shoo Warutaa
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Publication of JPS6254095B2 publication Critical patent/JPS6254095B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、フエネタノールアミン誘導体、これ
らの化合物を含む製剤、新規化合物の製法および
哺乳動物における体重コントロールへの用途に関
する。 最近、非常に広範囲に研究されているのはβ−
フエニルエチルアミン誘導体、例えばカテコール
アミンの分野である。数多くの研究が、例えば、
天然カテコールアミンエピネフリンについて行わ
れた。エピネフリンは強力な交感神経興奮剤であ
り、有効な強心剤である。しかしながら、恐怖、
不安、振顫、緊張、周律性摶動頭痛、血圧上昇、
めまい、呼吸困難および心悸亢進などを含む望ま
しくない副作動を伴うこと、およびその持続時間
の短かさから、エピネフリンの用途は限定されて
いる。 １つ以上の生物学的効果を生じる医薬の使用
は、潜在的に危険である。例えば、気管支拡張と
心臓刺激は共にβ−受容体として知られている広
範な受容体群によつて伝達されるので、このよう
なβ−受容体に作用する医薬は気管支拡張のみな
らず、心臓にも明らかに影響を及ぼす。実際に、
気管支拡張剤を用いた後、過剰のβ−刺激によつ
て生じた心室細動で死亡したいくつかの例もある
といわれている〔Greenburg and Pines、Br.
Med.J.、１、563（1967）参照〕。 フエネタノールアミンの心臓作用は昔から知ら
れており、文献公知である〔米国特許第3816516
号を参照〕。 ある種のＮ−置換−３−フエニルプロピルアミ
ン誘導体のＲ・Ｓ−立体異性体が、過剰の脂肪組
織の除去もしくはその形成を阻止することによつ
て肥満哺乳動物の重量コントロールに有効であ
り、しかもその心臓作用が極少であることが見い
出された。 本発明に従えば下記一般式（）で表わされる
化合物およびその製薬的に許容され得る塩が得ら
れる。 〔式中、R1は水素またはフツ素、R2は、メチルま
たはエチル、R3はヒドロキシ、C1〜C4アルカノ
イルオキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカ
ルボニルまたはC1〜C2アルコキシカルボニルを
それぞれ表わす。また、〓は不斉炭素原子であつ
て立体化学的にＲ絶対配置を有し、〓〓は立体化
学的にＳ絶対配置を有する不斉炭素原子であ
る。〕 好ましい化合物群は、前記式においてR2がメ
チルを表わす場合である。 さらに好ましい化合物群は、前記式において
R1が水素、R2がメチルそしてR3がヒドロキシ、
メトキシカルボニル、アミノカルボニルまたはメ
チルアミノカルボニルの場合である。 本発明の最も好ましい化合物群は、前記式
（）においてR1が水素、R2がメチル、R3がヒド
ロキシまたはアミノカルボニルを表わす化合物お
よびその製薬的に許容され得る塩から成る。 本発明のもう一つの目的は製剤を得ることであ
つて、その概要は、前記式（）で表わされる化
合物またはその製薬的に許容される塩を、製薬的
に許容され得る担体と共に含むことを特徴として
いる。好ましい製剤は、前記式においてR2がメ
チルの場合である。特に好ましい製剤は、前記式
においてR1が水素、R2がメチル、R3がヒドロキ
シまたはアミノカルボニルであるＲ・Ｓ−フエネ
タノールアミンを含んでいる。 本発明化合物は一般にフエネタノールアミン類
に関するものであつて、本明細書中では系統的に
Ｎ−置換−３−フエニルプロピルアミンと命名さ
れる。本発明化合物の立体化学的配置はＲおよび
Ｓで示される。このような命名法に関する詳細に
ついてはCahn et al.、Experientia、Vol.Xll、81
〜124（1956）を参照。〓で示される炭素原子の
立体化学的配置はＲで示され、本発明化合物を命
名する場合には最初に記載する。また、〓〓で示
される不斉炭素原子は立体化学的にＳ配置であ
る。これは該化合物の系統的な命名法で示され、
前記式においてR1が水素、R2がメチル、R3がア
ミノカルボニルである場合にはＲ・Ｓ−Ｎ−（２
−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ル−３−（４−アミノカルボニルフエニル）プロ
ピルアミンと記載される。 本発明化合物は、通常用いられる化学工程を含
む様々な方法に従つて製造される。好ましい方法
には、光学活性なスチレンオキシドと光学活性な
１−アルキル−３−フエニルプロピルアミンとの
反応が含まれる。 さらに、本発明は式（）で表わされる化合物
の製法に関し、式（） 〔式中、R1は前記と同意義である〕 で表わされるスチレンオキシドを、式（） 〔式中、R2およびR3は前記と同意義である〕 で表わされるプロピルアミン誘導体と反応させる
ことを特徴としており、スチレンオキシドが光学
活性でない場合、即ち、Ｒ−スチレンオキシドで
ない場合には、さらに分割する方法を提供する。 式（）で表わされる光学活性なアミン類は新
規であつて、これも本発明の目的物である。 該化合物は、式 で表わされる対応するケトンをｐ−トルエンスル
ホン酸のような酸の存在下に（−）−α−メチル
ベンジルアミンと反応させて対応するＳ−Ｎ−
（α−メチルベンジル）−１−（R2）−３−〔４−
（R3）フエニル〕プロピルイミンとし、ラネー・
ニツケルで還元して得られるアミン を、例えば塩酸を用いて塩とし、適当な有機溶媒
から繰り返し結晶化して精製し、得られた光学活
性なＳ・Ｓ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−１−
（R2）−３−〔４−（R3）フエニル〕プロピルアミニ
ウム塩をパラジウム−炭素で水素化してα−メチ
ルベンジル基を除去すると、式（）で表わされ
るアミンベ塩の形で得られる。 例えば、Ｒ−ｏ−フルオロスチレンオキシドの
ような光学活性スチレンオキシドをほぼモル当量
の光学活性なフエニルプロピルアミン、例えばＳ
−１−メチル−３−（４−メチルアミノカルボニ
ルフエニル）プロピルアミンと反応させると、対
応する光学活性な本発明のフエネタノールアミ
ン、即ち、Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエ
ニル）−２−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−３
−（４−メチルアミノカルボニルフエニル）プロ
ピルアミンが得られる。このような縮合反応は、
通常、エタノール、ジオキサン、トルエン、ジメ
チルホルムアミドなどの非反応性極性有機溶媒
中、約20〜約120℃、好ましくは50〜110℃で実施
する。このような条件下においては、縮合は一般
に約６〜約10時間で完了し、生成物のフエネタノ
ールアミンは溶媒の留去（例えば減圧下における
蒸発）によつて単離し得る。得られた生成物は、
所望であればクロマトグラフイー、結晶化、塩の
形成などの標準法によつてさらに精製し得る。 本発明化合物の別な製造法には、光学的に活性
なマンデル酸誘導体とフエニルプロピルアミンと
を反応させ、得られたアミドのカルボニルを還元
する方法がある。この方法は、R3がヒドロキシ
またはアルコキシカルボニル基である化合物の製
造には適するが、R3がアミド基である化合物の
製造には、生成物が混合物として得られることか
ら適しない。 さらに本発明は、式（） で表わされる化合物を還元して化合物（）を得
る方法に関する。式中、R1およびR2は前記と同
意義であり、R3は前記と同意義もしくはベンジ
ルである。但し、R3がベンジルの場合は、還元
に続いてベンジル基を加水素分解し、式（）に
おいてR3がヒドロキシである化合物を得る。こ
の場合−CHOH−の炭素原子が立体化学的に分
割されていないときは、さらに分割を行つてＲ−
異性体を取得する。 マンデル酸誘導体とフエニルプロピルアミンと
の反応は、ペプチド合成に通常用いられるカツプ
リング剤を用いて実施するのが最も良い。通常用
いられるカツプリング剤には、Ｎ・N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC）およびＮ・
N′−ジイソプロピルカルボジイミドのようなカ
ルボジイミド類とＮ−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１・２−ジヒドロキノリン（EEDQ）
が含まれる。一般に好ましいカツプリング剤はジ
シクロヘキシルカルボジイミドである。所望であ
れば、反応促進剤として置換もしくは非置換の１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いてもよ
い。ジシクロヘキシルカルボジイミドと１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールを用いたペプチドの一
般製法については、すでに詳しく議論されている
〔Konig and Geiger、Chem.Ber.、103、788〜
798（1970）〕。本発明化合物の好ましい製法に従
つて、Ｒ−２−フエニル−２−ヒドロキシ酢酸も
しくはＲ−２−（２−フルオロフエニル）−２−ヒ
ドロキシ酢酸のいずれかを、それぞれモル等量の
ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールの存在下に、ほぼ当量
の光学活性なＳ−１−アルキル−３−フエニルプ
ロピルアミンと反応させる。カツプリングは、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルホスフアトリ
アミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどの
有機溶媒中で実施するのが最もよい。この反応は
一般に低温、例えば約50℃以下、通常は約０〜約
10℃で実施する。反応は一般に約２〜約20時間以
内に実質的に完了するが、反応時間を延長しても
目的生成物に影響を及ぼさないので、所望であれ
ば反応時間を延長してもよい。 ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に酸
とアミンをカツプリングさせてアミドを形成させ
る反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドをジ
シクロヘキシル尿素に変換する。後者の化合物は
有機溶媒に全く不溶であるので、単に過するこ
とによつて除去し得る。ジシクロヘキシル尿素を
混液から除去すると、生成物のアミドは、例えば
減圧下に溶媒を留去することによつて単離し得
る。生成物を水と混和しない有機溶媒（例えば酢
酸エチル）に溶解して炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄して残つている１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールを除去する。形成されたアミドは、所望
であれば、結晶化およびクロマトグラフイーなど
の常法によつてさらに精製してもよい。 アミドを還元すると、本発明の対応する光学活
性なＮ−フエニルプロピルフエネタノールアミン
が得られる。アミドの還元は、金属水素化物還元
剤を用いる方法などの常法によつて行われる。好
ましい還元方法はアミドとジボランとの反応であ
る。例えば、Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフ
エニル）−２−ヒドロキシ−１−オキソエチル〕−
１−エチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プ
ロピルアミンのようなアミドをジボランで還元す
ると、前記式（）で表わされる化合物が得られ
る。このような還元反応においては、ジボランは
アミドに対して過剰に、例えば約１〜約４モル過
剰に用いる。還元は、一般にテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタ
ン、トルエン、ジオキサンなどの不活性有機溶媒
中で実施する。還元を約０〜約100℃において実
施すると約２〜約20時間で完了する。アミドの還
元が完了した後に混液中に残つている過剰のジボ
ランおよびボラン錯体は、混液にメタノールもし
くはエタノールのようなアルコールおよび塩酸の
ような酸を加えて分解し得る。還元生成物は、溶
媒の留去によつて簡単に単離し得る。生成物であ
る前記一般式で表わされる光学活性なフエネタノ
ールアミンは、一般に固体として得られ、結晶化
もしくはクロマトグラフイーによつてさらに精製
し得る。また、このアミンは以下にさらに詳述す
るように、酸付加塩に変換し得る。 前記式（）で表わされる化合物の製造法に関
する上記工程は、〓に関して立体化学的に分割さ
れていない出発物質を用いて実施すると、Ｓ・Ｎ
−フエニルプロピルフエネタノールアミンのジア
ステレオマー混合物が得られることは言うまでも
ない。 このジアステレオマー混合物の光学分割は、所
望により通常用いられている方法で行なうことが
できる。前記式で表わされるフエネタノールのＲ
−光学異性体（即ち、〓）が有用な生物学的活性
の発現に必要である一方、Ｓ−異性体は実質的に
活性に欠けていて、治療用薬量において生物系に
対して望ましくない副作用をひきおこす事がない
ので、Ｒ−異性体を対応するＳ−異性体（〓にお
いて）との混合物のままで用いても格別の不利益
はない。〓〓不斉中心におけるＲ光学異性体は強
力な変力剤（inotropic）であつて、強い心刺激
作用を発現させずに肥満症の治療に用いることは
出来ないので、本発明は、〓〓で表わされる不斉
中心における立体化学的配置がＳ絶対配置の化合
物だけを対象とする。 〓において分割されていない物質を用いること
は、本発明化合物を、牛、豚および羊などの家畜
類の肉質を、過剰の脂肪組織の除去もしくはその
形成を阻止することによつて改良する際に用いる
場合に、特に望ましい。本発明化合物は、太りが
ちの動物、例えば豚の肉質改良に特に有用であ
る。この場合、該混合物を動物の飼料に１日あた
り５〜250mg／Kg用いるのが好ましい。 本発明化合物の別製法には、フエネタノールア
ミンをアルデヒドもしくはケトンと反応させて対
応するシツフ塩基とし、次に還元する方法があ
る。この反応を式で表わすと次のようになる。 一般に、光学活性なＲ−フエネタノールアミン
類を反応に用いるのがよい。例えば、Ｒ−２−フ
エニル−２−ヒドロキシエチルアミンのような化
合物を、およそ当モル量のケトン、例えばメチル
２−（４−エトキシカルボニルフエニル）エチル
ケトンと縮合させる。フエネタノールアミンとフ
エネチルケトンとの縮合は、トルエンのような有
機溶媒中で、一般にｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな酸性触媒の存在下に実施する。この縮合によ
つて得られる生成物はイミン、即ち、シツフ塩基
であつて、還元すると本発明のフエネタノールア
ミンに変換される。この還元は、具体的には水素
または金属水素化物（例えば、水素化シアノホウ
素ナトリウム）を用いて実施される。イミンの還
元は、〓〓における光学異性体混合物を形成し、
これは分別結晶などの標準法によつて分離し得
る。 本発明化合物の別製法には、ヒドロキシが保護
された２−フエニル−２−ヒドロキシ酢酸アシル
化剤を光学活性な１−アルキル−３−フエニルプ
ロピルアミンと反応させ、得られたアミドのカル
ボニル基を還元して本発明化合物を得る方法があ
る。この反応を次に示す。 式中、R1、R2およびR3は前記と同意義であ
り、Ｘは良好な脱離基、Ｍは容易に除去し得るヒ
ドロキシ保護基である。通常用いられるヒドロキ
シ保護基には、アセチル、クロロアセチルおよび
ジクロロアセチルなどのアシル基およびトリメチ
ルシリルのようなエーテル形成基が含まれる。こ
のような容易に脱離し得るヒドロキシ保護基につ
いては、E.Haslam著“Protective Groups in
Organic Chemistry”（J.F.W.McOmie編、
Plenum Press、New York、N.Y.、1973）第３
章に詳述されている。すでに指摘したように、Ｘ
は良好な脱離基であり、塩素、臭素などのハロゲ
ンラジカルおよびアセトキシ、ジクロロアセトキ
シなどのアシルオキシ基を含む。ヒドロキシ保護
マンデル酸アシル化剤を用いた本発明化合物の製
造例としては、Ｒ−２−（２−フルオロフエニ
ル）−２−ヒドロキシ酢酸をジクロロアセチルク
ロリドと反応させてＲ−２−（２−フルオロフエ
ニル）−２−ジクロロアセトキシ酢酸を得る方法
がある。該化合物を塩化チオニルまたは塩化オキ
サリルのようなハロゲン化剤と反応させると、対
応する酸クリロド、即ち、Ｒ−２−（２−フルオ
ロフエニル）−２−ジクロロアセトキシアセチル
クロリドが得られる。この酸クロリドをフエニル
プロピルアミン、例えばＳ−１−メチル−３−
（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミンと反
応させると対応するアミド、例えば、Ｒ・Ｓ−Ｎ
−〔２−（２−フルオロフエニル）−２−ジクロロ
アセトキシ−１−オキソエチル〕−１−メチル−
３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミン
が得られる。このようにして形成されたアミドを
還元し（例えば、ジボランなどと反応させて）、
ヒドロキシ保護基を、例えば加水分解によつて脱
離させると、前記式（）で表わされる光学活性
な化合物が得られる。 本発明化合物のさらに別な製造としては、ハロ
ゲン化フエニルアシルを光学活性なＳ−１−アル
キル−３−フエニルプロピルアミンと反応させる
方法がある。例えば、２−フルオロフエナシルブ
ロミドのようなハロゲン化フエナシルをほぼモル
当量のアミン、例えば、Ｓ−１−メチル−３−
（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミンと反
応させる。このアルキル化は、通常、エタノール
のように適当な溶媒中、炭酸ナトリウムもしくは
トリエチルアミンのような塩基の存在下に実施さ
れる。反応を約50℃で実施すると約６時間以内で
完了し、ケトン中間体、例えば、Ｓ−Ｎ−〔２−
（２−フルオロフエニル）−２−オキソエチル〕−
１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プ
ロピルアミンが得られる。このケトンは遊離アミ
ン塩基または酸付加塩として単離し得る。該ケト
ンを、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどで還元
すると、本発明化合物（）が、一般に〓におけ
る光学異性体混合体として得られる。Ｒ・Ｓおよ
びＳ・Ｓ光学異性体混合物は標準法によつて分離
することが出来るし、所望であれば、Ｓ・Ｓ−異
性体が生物学的活性を有しないことから、直接使
用してもよい。 前記式においてR3がヒドロキシ、即ち、フエ
ノール性ヒドロキシを有する本発明化合物は、前
記式においてR3がC1〜C4アルカノイルオキシで
ある化合物に容易にアシル化し得る。本明細書中
で使用される“C1〜C4アルカノイルオキシ”と
は、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノキ
シ、ブチルオキシおよびイソブチルオキシのこと
である。フエノール性ヒドロキシを有する本発明
化合物のアシル化は、具体的にはこのヒドロキシ
化合物をアシル化剤、例えば、酸無水物または酸
ハロゲン化物（例えば、酸クロリド、酸ブロミド
など）と反応させて実施する。通常使用されるア
シル化剤の具体例には、無水酢酸、プロピオニル
クロリド、イソブチリルブロミド、ギ酸−酢酸無
水物などが含まれる。 遊離フエノール性ヒドロキシ基のアシル化には
望ましくない副反応が伴うので、本発明化合物の
フエネタノール部のヒドロキシおよびアミノは予
め保護しておくことが望ましい。例えば、本発明
化合物のＲ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕−１−エチル−３−
（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミンを、
テトラヒドロフランのような溶媒中、トリエチル
アミンのような塩基の存在下に塩化チオニルと反
応させて環状オキサチアゾールを形成させると、
フエネタノール部のヒドロキシおよびアミノが共
に保護される。この反応により、上記化合物は
Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔１−エチル−３−（４−ヒドロキシ
フエニル）プロピル〕−５−（２−フルオロフエニ
ル）−１−オキソ−４・５−ジヒドロ−１・２・
３−オキサチアゾールに変換される。該化合物の
遊離フエノール性ヒドロキシは、分子の他の部分
に影響を及ぼすことなくアシル化し得る。例え
ば、Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔１−エチル−３−（４−ヒドロ
キシフエニル）プロピル〕−５−（２−フルオロフ
エニル）−１−オキソ−４・５−ジヒドロ−１・
２・３−オキサチアゾールを、ベンゼン、キシレ
ン、トルエンなどの溶媒中、約50〜100℃におい
て、トリエチルアミンのような塩基の存在下にア
シル化剤、例えば無水酢酸またはアセチルクロリ
ドと反応させるとフエノール性ヒドロキシ基がア
シル化されて、この例では、Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔１−
エチル−３−（４−アセトキシフエニル）プロピ
ル〕−５−（２−フルオロフエニル）−１−オキソ
−４・５−ジヒドロ−１・２・３−オキサチアゾ
ールが得られる。このオキサチアゾールを稀鉱酸
のような酸で処理して保護基を脱離させ、目的の
フエネタノールアミンを回収する。例えば、前記
オキサチアゾールを約30℃において1N塩酸で処
理するとＲ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕−１−エチル−３−
（４−アセトキシフエニル）プロピルアミンが酸
付加塩として得られ、これを炭酸ナトリウムのよ
うな塩基で処理すると本発明の遊離アミン（）
が得られる。 前記式（）においてR3がアミノカルボニル
である化合物は、適当なフエニルプロピルアミン
をスチレンオキシド反応させて直接製造するか、
R3がC1〜C2アルコキシカルボニル（例えば、メ
トキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）を
表わす化合物から誘導することも出来る。例え
ば、Ｒ−マンデル酸をＳ−１−メチル−３−（４
−メトキシカルボニルフエニル）プロピルアミン
とカツプリングさせ、アミドカルボニルを還元す
ると、対応する本発明のアミン、即ち、Ｒ・Ｓ−
Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−３−（４−メトキシカルボニルフエニ
ル）プロピルアミンが得られる。このアミンを約
50〜100℃においてヒドラジンと約２〜40時間反
応させるとアルコキシカルボニルがヒドラジドカ
ルボニルに変換される。後者の化合物を水素化す
ると対応するアミノカルボニル誘導体が得られ
る。このような水素化は、ラネーニツケルなどの
触媒を用いて行われる。 前記式（）においてR3がメチルアミノカル
ボニルを表わす化合物は、スチレンオキシドを３
−（４−メチルアミノカルボニルフエニル）プロ
ピルアミンと反応させて製造するのが好ましい。
必要とされるフエニルプロピルアミン出発物質
は、メチルアミンを適当なベンゾイルクロリド誘
導体と反応させると簡単に得られる。例えば、Ｓ
−１−エチル−３−（４−クロロカルボニルフエ
ニル）プロピルアミニウムクロリドをメチルアミ
ンと反応させるとＳ−１−エチル−３−（４−メ
チルアミノカルボニルフエニル）プロピルアミン
が得られる。この化合物をスチレンオキシドと反
応させると本発明化合物が得られる。 本発明化合物はアミン類であつて、性質上塩基
性である。それ故に、該化合物は有機もしくは無
機酸と反応させて容易に酸付加塩に変換し得る。
本発明のもう一つの具体例は、前記式で表わされ
るＮ−フエニルプロピルフエネタノールアミンの
製薬的に許容され得る塩である。本発明の塩を形
成するために用いられる特定の酸は重要々件では
ない。このような塩には、本発明のアミンを、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素
酸、ギ酸、酢酸、酪酸、クエン酸、マレイン酸、
コハク酸、シユウ酸、フマル酸、乳酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および関連し
た酸と反応させて形成したものが含まれる。本発
明のアミンを前記酸のいずれかと反応させて得ら
れる製薬的に許容され得る酸付加塩は、具体的に
は結晶性の高い固体として存在し、メタノール、
エタノール、酢酸エチルなどの通常の溶媒から再
結晶して容易に精製し得る。さらに、このような
塩は、肥満症の治療を必要としている患者に、都
合の良い投与方法、特に経口投与に適する剤型に
容易に製剤し得る。所望であるならば、このよう
な酸付加塩を適当な塩基性化合物（例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウムな
ど）と反応させて、遊離アミン塩基に変換し得
る。 以下に記載する化合物リストは、本発明の範囲
に含まれる具体例である。これらの具体例は、特
許請求の範囲のすべての化合物を含んでいるわけ
ではないが、ある種の好ましい化合物群およびそ
の開示範囲を示すものである。 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロピルアミン、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−アミノカルボニ
ルフエニル）プロピルアミン、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−エチル−３−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロピルアミン、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−エチル−３−（４−アミノカルボニ
ルフエニル）プロピルアミン、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−メチルアミノカ
ルボニルフエニル）プロピルアミン、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−アセトキシフエ
ニル）プロピルアミン、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−
２−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−３−（４−
エトキシカルボニルフエニル）プロピルアミン、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−
２−ヒドロキシエチル〕−１−エチル−３−（４−
メトキシカルボニルフエニル）プロピルアミン、 Ｒ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−３−（４−メチルアミノカルボニルフエニ
ル）プロピルアミン、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−イソブチルオキ
シフエニル）プロピルアミン、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−エチル−３−（４−メチルアミノカ
ルボニルフエニル）プロピルアミン、 Ｒ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−２−
ヒドロキシエチル〕−３−（４−エトキシカルボニ
ルフエニル）プロピルアミン、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−エトキシカルボ
ニルフエニル）プロピルアミン、 Ｒ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−３−（４−アミノカルボニルフエニル）プロ
ピルアミン、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロピルアミニウムクロリド、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−メチルアミノカ
ルボニルフエニル）プロピルアミニウムブロミ
ド、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロピルアミニウム酢酸塩、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロピルアミニウム酪酸塩、 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−アミノカルボニ
ルフエニル）プロピルアミニウムコハク酸塩。 肥満症は非常に重大な病状であつて、現在では
多大の関心が寄せられている問題である。という
には、真に効果的な治療法が知られていないため
である。栄養にかかわる疾病および肥満症に関す
る一般的な議論はすでに行われている
〔Albrink、Textbook of Medicine、12th Ed.、
1969、W.B.Saunders Company、Philadelphia、
Pa.、pp.1164〜1174；Salans、Current、
Therapy、1977、W.B.Saunders Company、
pp.455〜460を参照〕。本発明化合物は、成熟し
た肥満動物に投与した場合に体重の減量効果を示
すので特に有用である。この減量は、一日の食料
摂取量の減少を伴わないで行える。本発明化合物
を未成年の肥満動物に投与すると、体重の増加
が、本発明化合物を投薬しなかつた若い肥満動物
の体重増加と比較して著しく低下する。 本発明化合物の抗肥満作用は、マウス、ラツト
およびイヌを用いた数多くの生物学的試験で認め
られた。生体系における本発明化合物の主な活性
の１つは、脂肪組織から脂肪酸を可動化すること
である。この可動化（mobilization）を調べる試
験において、本発明化合物を、体重約180〜200ｇ
の普通に飼育したラツト（Charles River種、８
匹）に投与した。テスト化合物を投与する直前に
各動物から、コントロール用に採血した。本発明
化合物は、体重１Kgあたり10mgの割合で各動物に
皮下注射した。投与後、30、60、90および120分
間隔で各動物から採血し、各サンプルについて血
清中の遊離脂肪酸濃度を測定した。表は、本発
明化合物２種についてこの試験を行つた結果を示
したものである。表によれば、本発明化合物によ
つて血清中の遊離脂肪酸濃度に著しい増加が起る
ことがわかる。
【表】 本発明化合物の実際的減量効果を示す試験で
は、生育し得る遺伝性肥満症の黄色マウスをモデ
ルとして選んだ。実験開始時において、各動物は
生後6.5ケ月であつた。動物は、実験中、任意に
Purina Laboratory Chowおよび水で飼育した。
肥満動物５匹を任意に選んでＲ・Ｓ−Ｎ−（２−
フエニル−２−ヒドロキシエチル）−１−メチル
−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミ
ンを10mg／Kgの割合で１日に２回皮下注射し、他
の５匹にはプラセーボを与えた。各動物の体重
は、第１日目に、投薬前に測定しておいた。表
はこの実験の結果をまとめたものである。各デー
タは、コントロール群と、テスト化合物を投与し
た動物群の各々の平均体重（ｇ）である。それぞ
れ示された日における平均体重は第欄に記載さ
れており、第欄は食餌消費量（ｇ）を表わした
ものである。 表の結果によれば、本発明化合物は、食餌消
費量の減少を伴わない減量を、成肥満動物におい
て示すことが明らかである。
【表】 同様な実験を、遺伝性肥満症のZuckerラツト
を用いて行つた。本発明化合物を肥満症の成ラツ
ト（生後６ケ月以上）に投与すると、１日の食餌
消費量の減少を伴わない著しい体重減少がみとめ
られた。該化合物を生後２〜５ケ月の未成年ラツ
ト（肥満症）に投与すると、該化合物を投薬しな
かつた若い肥満症のラツトにみられる体重増加が
阻止された。表は、Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニ
ル−２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３−
（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミンを１
日あたり２回、10mg／Kgの割合でテスト動物に投
与した実験結果を示したものである。飼料および
水は動物が欲するだけ与えた。本発明化合物を投
与した動物と、プラセーボを投与したコントロー
ル動物との食餌消費量には、著しい差はみとめら
れなかつた。表中に記載の体重は、各テスト群に
おける５匹の動物の平均体重である。
【表】 本発明の抗肥満剤の減量効果については、さら
に肥満症のイヌを用いて実験した。実験用に選ん
だイヌは、体重15.4〜29.0Kg、生後４〜９才の肥
満症飼育ビーグル犬（Pin Oak colony）であつ
た。イヌには、実験開始６ケ月前から、脂肪を16
％含むEucanuba食餌を任意に与えて肥満度を安
定化させた。１つの実験では、Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２
−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピルア
ミニウムクロリドを１日あたり２回、3.2mg／Kg
の割合で動物に皮下注射した。体重に及ぼす薬物
の効果は、体重（Kg）測定によつて調べた。食餌
消費量の減少はみとめられなかつた。５週間にわ
たる実験結果を表にまとめた。
【表】 標準のドツグフードを任意に与えて飼育した肥
満症の成ビーグル犬を用いた同様な実験において
は、Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキ
シエチル）−１−メチル−３−（４−アミノカルボ
ニルフエニル）プロピルアミニウムクロリドを１
日あたり２回、15mg／Kgの割合で27日間経口投与
した。体重に及ぼす薬剤の効果は、体重（Kg）お
よび胴回り（インチ）で決定した。コントロール
動物として２匹のイヌを選び出し、任意に飼料と
水を与えた。表はこの実験結果を示したもので
ある。データーから明らかなように、コントロー
ル動物の体重と胴回りには大きな変動がないが、
本発明化合物で処理したイヌは27日間の間に体重
が1.8〜2.9Kg減少し、胴回わりも２インチ程度細
くなつた。
【表】 すでに指摘したように、本発明化合物の独特な
薬理効果は、その強力な抗肥満作用と薬理的に無
視できる程度の心臓脈管作用との組合せから導か
れる。この独特な活性は、式（）で表わされる
化合物のいずれの不斉炭素原子においても、正し
い立体化学的配置、即ち、Ｒ・Ｓ−配置を選択す
ることによつて得られる。 変力性活性のＲ・Ｒ−光学異性体と比較した本
発明のＲ・Ｓ−異性体の独特な薬理活性について
はイヌでテストした。心収縮力の目安となる左心
室圧の派生圧の測定に用いる心臓脈管トランスジ
ユーサーを移植したイヌに被験化合物を静注し
た。25％の収縮力増強を伴うのに充分な量の化合
物を投与した。このような収縮力増強に要する投
与量は、表においてED25（mcｇ／Kg）で表わ
した。結果によれば、25％の収縮力増強に要する
変力性活性Ｒ・Ｒ−異性体の用量は非常に少ない
が、同じ効果を得るために必要なＲ・Ｓ−異性体
の用量は著しく多い。
【表】 本発明化合物は変力性作用が驚くほど低いの
で、心臓の摶出力を増加させることなく遊離脂肪
酸を脂肪貯蔵組織から放出させるのに充分な量を
動物に投与し得る。本発明化合物のこのような独
特な生物学的スペクトルは、肥満動物における重
量コントロールに特に有用である。“肥満動物に
おける重量コントロール”とは、本発明化合物を
肥満の成動物に投与した場合には実際に減量に効
を奏し、また肥満の未成年動物に投与した場合に
は過度の体重増加を防ぐのに有効である本発明化
合物の機能を意味する。“成”および未成年”と
は、年齢および成長段階の一般定義であり、“肥
満”とは、この分野における慣用語である。 本発明のもう一つの目的は、肥満動物における
重量コントロール法を得ることである。肥満のコ
ントロールに用いられる本発明化合物の抗肥満有
効量は、使用される特定の医薬および治療対象の
肥満程度によつて異なるが、本発明の通常の投与
量は約1.0〜約25mg／Kgである。本発明化合物
は、約１〜約５mg／Kgずつ、１日に１〜４回経口
投与するのが好ましい。所望であれば、この医薬
を錠剤もしくはカプセルの型で、あるいは遅延的
に放出される型で経口投与し得る。本発明に従つ
て、前記一般式で定義された化合物を肥満を成動
物に投与すると、１日の食餌消費量に減少がみら
れないまま、体重に減量がみとめられる。所望で
あれば、医薬品は目的の減量が達成されるまで増
加させながら毎日投与してもよい。本発明化合物
を肥満の未成年動物に投与すると、１日の食餌消
費量が減ることなく、体重増加に減少がみとめら
れる。肥満の未成年動物が成熟すると、実質的に
正常な体重が得られるまで体重が減少する。 本発明に含まれる化合物は常法によつて、種々
の投与方法に都合の良い剤型に製剤し得るが、経
口用に製剤するのが好ましい。肥満動物の体重コ
ントロールに有用な薬理的製剤は、本発明のさら
に別な具体例で示されている。 このような薬剤組成物には活性剤として本発明
化合物が１つ以上、所望であればすでに指摘した
不活性異性体、および製薬的に許容され得る担体
もしくは希釈剤と共に含まれる。通常用いられる
代表的な担体および稀釈剤には、ゼラチン、澱
粉、デキストロース、シユクロース、ラクトー
ス、セルロース誘導体、ステアリン酸塩類、ポリ
ビニルピロリジン、グリセリン、乳酸エチル、ソ
ルビトール、マンニトールなどが含まれる。本発
明に適する薬剤組成物は、さらに通常の防腐剤、
安定剤、酸化防止剤、調味剤などを含む。このよ
うな添加剤の具体例としてはアスコルビン酸、ソ
ルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の様なエステ
ルなどがあげられる。 本発明による肥満の治療に有用な代表的な薬剤
組成物には、一般に、活性成分として本発明化合
物が約１〜約50wt％含まれる。該薬剤組成物の
残りの成分は、適した担体および稀釈剤、ならび
に指摘された不活性光学活性異性体などである。 活性成分として本発明化合物を少なくとも１つ
含む組成物は錠剤に打錠してもよいし、ゼラチン
カプセルに封入、あるいは溶液もしくは懸濁液に
してもよい。このような組成物は、治療を必要と
している肥満患者に、経口および非経口を含む
種々の方法によつて投与し得る。好ましい製剤
は、例えば、Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−
ヒドロキシエチル）−１−メチル−３−（４−アミ
ノカルボニルフエニル）プロピルアミニウムクロ
リド約250mgを適当な担体と共に含んでおり、錠
剤に打錠して、重量コントロールに有効であるよ
うに１日あたり１〜約４錠の用量で肥満患者に経
口投与する。 本発明をさらに説明するために、参考例では本
発明の出発物質の製法について、また実施例では
本発明の最終生成物の製法について詳述する。こ
れらは本発明の一例であつて、本発明はこれらの
実施例に制限されるものではない。 参考例 １ Ｒ−スチレンオキシドの製法 Ｒ−マンデル酸300ｇをテトラヒドロフラン
2000mlに溶解して冷却撹拌し、この溶液に、約２
時間にわたつてジボランの１モルテトラヒドロフ
ラン溶液3000mlを滴下した。滴下終了後、混液を
25℃において12時間撹拌し、次いで氷水浴を用い
て０℃に冷却した。この***液にメタノール600
mlを30分間にわたつて滴下し、混液をさらに３時
間撹拌した。次に、溶媒を減圧下に留去すると生
成物260ｇが固体として得られた。この固体をジ
エチルエーテルから結晶化するとＲ−２−フエニ
ル−２−ヒドロキシエタノールが得られた。 ピリジン50mlを含むトルエン1000mlにＲ−２−
フエニル−２−ヒドロキシエタノール256.7ｇを
溶解して０℃において撹拌し、ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド372.1ｇをトルエン400mlに溶かし
た溶液を２時間にわたつて滴下した。混液を０℃
において48時間撹拌し、沈澱したピリジン塩酸塩
を去した。液を減圧下に蒸発乾固し、得られ
た油状物質を新しいトルエンに溶解して稀塩酸お
よび水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、生成物をジエチルエーテルおよびヘキサンか
ら結晶化するとＲ−２−フエニル−２−ヒドロキ
シ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシエタン
435ｇが得られた。該生成物を5N水酸化ナトリウ
ム418mlを含むジメチルスルホキシド1000mlに溶
解し、０℃において12時間撹拌した後に氷水に注
加した。生成物を50％ジエチルエーテル−ペンタ
ンに抽出し、有機層を分離して水洗乾燥した。溶
媒を留去し、蒸留を行つてＲ−スチレンオキシド
165ｇを得た。 沸点55〜56℃（0.6torr） 〔α〕D−23.7゜（クロロホルム） 参考例 ２ Ｒ−ｏ−フルオロスチレンオキシドの製法 dl−ｏ−フルオロマンデル酸103ｇを（＋）−α
−メチルベンジルアミンと反応させて分解し、塩
を形成させた。この塩をエタノールおよび酢酸エ
チルから結晶化し、光学的に活性な２−（２−フ
ロオロフエニル−２−ヒドロキシ）酢酸・α−メ
チルベンジルアンモニウムを得た。 融点155〜157℃ 〔α〕D−43.1゜（MeOH） この塩を遊離酸に加水分解するとＲ−ｏ−フル
オロマンデル酸が得られた。 融点88〜90℃ 〔α〕D−138゜（MeOH） さらに、参考例１に記載の方法に従つて、この
酸をＲ−ｏ−フルオロスチレンオキシドに変換し
た。 沸点58〜61℃（3torr） 〔α〕D−32.7゜（クロロホルム） 参考例 ３ Ｓ−１−メチル−３−（４−アミノカルボニル
フエニル）プロピルアミンの製造 水素化ナトリウムの50％鉱油分散液280ｇをヘ
キサンで数回洗浄して油分を除去した。次にヘキ
サンの代わりにジメチルホルムアミド1.5Lを用い
て混液を水浴で冷却撹拌し、アセト酢酸エチル
950ｇを徐々に加えた。水素化ナトリウムの反応
後、α−ブロモ−ｐ−トルイル酸314ｇのジメチ
ルホルムアミド500ml溶液を加えた。氷浴を取り
除き、混液を25℃において18時間撹拌し、3N塩
酸で酸性化した水に注加して酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合して水および食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒および過剰の
アセト酢酸エチルを減圧下に留去し、油状物質
500ｇを得た。 この粗製油状物質を氷酢酸1.2L、濃塩酸140ml
および水750mlと合して還流温度で3.5時間加熱し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をエーテルとキ
シレンとの混液に溶解して水洗した。溶媒を留去
して得られた固体をエタノール水溶液から２回再
結晶し、４−（４−カルボキシフエニル）−２−ブ
タノン111ｇを得た。 融点120.5〜123℃ 元素分析C11H12O3 計算値：Ｃ、68.74；Ｈ、6.29 実験値：Ｃ、68.99；Ｈ、6.10 ４−（４−カルボキシフエニル）−２−ブタノン
9.50ｇ、ベンゼン100ml、オキサリルクロリド
15.7ｇおよびジメチルホルムアミド１滴から成る
混液を撹拌し、50℃で２時間暖めた。次に混液を
25℃において18時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣を
ジオキサン50mlに溶解して撹拌し、冷却した（０
℃）濃水酸化アンモニウム300mlに徐々に加え
た。混液を75分間撹拌し、水1Lで稀釈した。固
体を取して水洗乾燥し、メタノールとエーテル
との混液から再結晶して４−（４−アミノカルボ
ニルフエニル）−２−ブタノン4.1ｇを得た。 融点144〜146℃ メタノールとエーテルとの混液から２回再結晶
させた場合には、融点149〜150℃であつた。 元素分析C11H13NO2 計算値：Ｃ、69.09；Ｈ、6.85；Ｎ、7.32 実験値：Ｃ、68.98；Ｈ、7.10；Ｎ、6.99 （−）−α−メチルベンジルアミン29.0ｇおよ
びｐ−トルエンスルホン酸1.0ｇを含むトルエン
400mlに、４−（４−アミノカルボニルフエニル）
−２−ブタノン45.7ｇを溶解して４時間加熱還流
し、デイーン．スターク（Dean Stark）トラツ
プを用いて水を除去した。混液を室温に冷却し、
溶媒を減圧下に留去するとＳ−Ｎ−（α−メチル
ベンジル）−１−メチル−３−（４−アミノカルボ
ニルフエニル）プロピルイミンが得られた。ラネ
ー・ニツケル15ｇを触媒として、このイミンをメ
タノール625ml中で水素化するとＮ−（α−メチル
ベンジル）−１−メチル−３−（４−アミノカルボ
ニルフエニル）プロピルアミンの光学異性体混合
物が得られた。このアミンを塩化水素と反応させ
て対応する酸付加塩とし、メタノールおよびアセ
トニトリルからくり返し結晶化させて精製し、光
学活性なＳ・Ｓ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−１
−メチル−３−（４−アミノカルボニルフエニ
ル）プロピルアミニウムクロリド23.6ｇを得た。 融点256〜258℃ 〔α〕D−80.1゜（MeOH） ５％パラジウム−炭素3.0ｇを含むエタノール
480mlに、上記塩16.3ｇを溶解し、50℃、水素圧
60psiにおいて22時間水素化した。混液を過し
て溶媒を減圧下に留去し、得られた固体をエタノ
ールおよび酢酸エチルから３回再結晶してＳ−１
−メチル−３−（４−アミノカルボニルフエニ
ル）プロピルアルミニウム・クロリド9.4ｇを得
た。 融点237〜240℃ 〔α〕D−8.2゜（MeOH） 元素分析C11H17ClN2O 計算値：Ｃ、57.76；Ｈ、7.49；Ｎ、12.25 実験値：Ｃ、57.65；Ｈ、7.57；Ｎ、12.10 参考例 ４ Ｓ−１−メチル−３−（４−メチルアミノカル
ボニルフエニル）プロピルアミンの製法 光学的に活性なＳ・Ｓ−Ｎ−（α−メチルベン
ジル）−１−メチル−３−（４−メトキシカルボニ
ルフエニル）プロピルアミンを10％塩酸と反応さ
せて、光学活性なＳ・Ｓ−Ｎ−（α−メチルベン
ジル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシカルボ
ニルフエニル）プロピルアミニウムクロリドに加
水分解した。 融点234〜237℃ この酸をベンゼン中で塩化オキサリルと反応さ
せて、対応する光学的に活性な酸クリロドとし
た。メチルアミンの50mlジオキサン溶液を撹拌
し、酸クロリドをジオキサンに溶解した溶液を滴
下した。混液を室温において12時間撹拌し、水
100mlで稀釈した。混液を酢酸エチルで抽出して
有機層を分離し、水洗乾燥した。溶媒を減圧下に
留去して残渣をシリカゲル上にクロマトグラフ
し、光学活性なＳ・Ｓ−Ｎ−（α−メチルベンジ
ル）−１−メチル−３−（４−メチルアミノカルボ
ニルフエニル）プロピルアミンを得た。この生成
物を参考例３に記載の方法に従つて水素化して脱
ベンジル化を促進させ、Ｓ−１−メチル−３−
（４−メチルアミノカルボニルフエニル）プロピ
ルアミニウムクロリドを得た。 〔α〕D−６゜ 〔α〕365−42.3゜（MeOH） 参考例 ５ Ｓ−１−メチル−３−（４−アミノカルボニル
フエニル）プロピルアミンの製法 Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミン213ｇの
ベンゼン1L混液に４−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−２−ブタノン290ｇおよびｐ−トルエンスル
ホン酸0.5ｇを加えて撹拌し、加熱還流した。反
応中に得られた水は共沸除去した。理論量の水を
留去した後、減圧下にベンゼンを除去した。残渣
をメタノールに溶解し、ラネー・ニツケルの存在
下に常温で16時間にわたつて水素化した。触媒を
去し、メタノールおよび未反応のα−メチルベ
ンジルアミンを減圧下に留去した。残渣をエタノ
ール500mlに溶解し、塩化水素のエーテル溶液を
過剰に加えた。得られた固体を取してエーテル
で洗浄し、エタノールとアセトンとの混液から再
結晶した。さらにメタノールとアセトニトリルと
の混液から再結晶するとＳ・Ｓ−Ｎ−（α−メチ
ルベンジル）−１−メチル−３−（４−アミノカル
ボニルフエニル）プロピルアミン・塩酸塩263ｇ
を得た。 融点180〜182℃ 〔α〕D−72.2゜、〔α〕365−257.5゜（MeOH） 上記塩酸塩258ｇ、５％パラジウム炭素26ｇお
よびエタノール1700mlから成る混液を60℃におい
て8.5時間水素化した。触媒を去して溶媒を留
去し、残渣を熱エタノールに溶解してエーテルを
加え、結晶性の標記化合物149ｇを取した。 融点198〜202℃ 〔α〕D−8.5゜、〔α〕365−23.5゜（MeOH） 実施例 １ Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−メチルアミノ
カルボニルフエニル）プロピルアミンの製法 Ｓ−１−メチル−３−（４−メチルアミノカル
ボニルフエニル）プロピルアミン3.6ｇをエタノ
ール50mlに溶解して還流し、Ｒ−スチレンオキシ
ド2.1ｇをエタノール20mlに溶かした溶液を10分
間にわたつて滴下した。スチレンオキシドの添加
終了後、混液を４時間加熱還流し、25℃に冷却し
て12時間撹拌した。次に溶媒を減圧下に留去し、
得られた油状残渣をジエチルエーテルから結晶化
し、得られた固体3.5ｇを酢酸エチルおよびジエ
チルエーテルから再結晶してＲ・Ｓ−Ｎ−（２−
フエニル−２−ヒドロキシエチル）−１−メチル
−３−（４−メチルアミノカルボニルフエニル）
プロピルアミン1.7ｇを得た。 融点158〜160℃ 該アミンをジエチルエーテル中で塩化水素と反
応させて塩酸塩に変換し、メタノールおよび酢酸
エチルから結晶化してＲ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニ
ル−２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３−
（４−メチルアミノカルボニルフエニル）プロピ
ルアミニウムクロリド1.2ｇを得た。 融点179〜182℃ 元素分析C20H27ClN2O2 計算値：Ｃ、66.19；Ｈ、7.50；Ｎ、7.72 実験値：Ｃ、66.40；Ｈ、7.82；Ｎ、7.49 実施例 ２ Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−エチル−３−（４−ヒドロキシフ
エニル）プロピルアミンの製法 Ｓ−１−エチル−３−（４−ヒドロキシフエニ
ル）プロピルアミン7.16ｇをＮ・Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）50mlに溶かした溶液を氷水
浴で冷却し、窒素雰囲気中で撹拌する一方、Ｒ−
マンデル酸6.08ｇおよび１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール5.41ｇをDMF15mlに溶かした溶液を
徐々に加えた。この撹拌中の混液に、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド8.24ｇをDMF10mlに溶か
した溶液を30分間にわたつて滴下した。混液を５
℃において２時間撹拌し、次に０℃において12時
間放置した。析出したジシクロヘキシル尿素を
去し、溶媒を減圧下に留去して固体残渣を炭酸ナ
トリウムで洗浄し、アセトニトリルから結晶化し
て精製し、Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒ
ドロキシ−１−オキソエチル）−１−エチル−３
−（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミン
7.31ｇを得た。 融点116〜118.5℃ 〔α〕D−61゜（MeOH） 元素分析C19H23NO3 計算値：Ｃ、72.82；Ｈ、7.40；Ｎ、4.47 実験値：Ｃ、72.73；Ｈ、7.22；Ｎ、4.77 １モルジボラン・テトラヒドロフラン
（THF）溶液60mlを撹拌し、アミド6.17ｇの
THF70ml溶液を１時間にわたつて滴下した。添
加終了後、混液を窒素雰囲気中、24℃において48
時間撹拌した。過剰のメタノールを加えて未反応
のジボランを分解し、溶媒を減圧下に留去した。
得られた油状残渣をエタノールおよびジエチルエ
ーテルに溶解し、過剰の塩化水素ガスを導通して
酸付加塩を形成させた。析出した塩を取して酢
酸エチルから数回再結晶し、Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−
フエニル−２−ヒドロキシエチル）−１−エチル
−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミ
ニウムクロリド171mgを得た。 融点148〜151℃ 〔α〕D−25.0゜（MeOH） 元素分析C19H26ClNO2 計算値：Ｃ、67.94；Ｈ、7.80；Ｎ、4.17 実験値：Ｃ、67.97；Ｈ、7.72；Ｎ、4.45 実施例 ３ Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−
２−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−３−（４
−ヒドロキシフエニル）プロピルアミンの製法 Ｓ−１−メチル−３−（４−ベンジルオキシフ
エニル）プロピルアミン15.05ｇをDMF50mlに溶
かした溶液を氷水浴で冷却し、窒素雰囲気中で撹
拌する一方、Ｒ−２−（２−フルオロフエニル−
２−ヒドロキシ）酢酸10.0ｇおよび１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール7.97ｇをDMF50mlに溶か
した溶液を加えた。混液を５℃において撹拌し、
ジシクロヘキシルカルボジイミド12.15ｇの
DMF20ml溶液を30分間にわたつて滴下した。混
液を５℃において１時間撹拌し、次に９℃におい
て12時間放置した。析出したジシクロヘキシル尿
素を去し、液を酢酸エチルで稀釈して炭酸ナ
トリウムで洗浄し、溶媒を減圧下に留去してＲ・
Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−２−ヒ
ドロキシ−１−オキソエチル〕−１−メチル−３
−（４−ベンジルオキシフエニル）プロピルアミ
ン23.0ｇを油状物質として得た。 水素化アルミニウムリチウム15.2ｇのジエチル
エーテル800ml溶液を撹拌し、上記アミド23.0ｇ
のTHF100ml溶液を１時間にわたつて滴下した。
添加終了後、混液を６時間加熱還流し、24℃にお
いてさらに12時間撹拌した。混液に水16ml、20％
水酸化ナトリウム水溶液12mlおよび水56mlを順次
滴下して未反応の水素化アルミニウムリチウムを
分解し、過した後に、溶媒を減圧下に留去して
Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−２
−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−３−（４−ベ
ンジルオキシフエニル）プロピルアミンを得た。
この残渣をエタノールおよびジエチルエーテルに
溶解し、過剰の塩化水素を導通した。沈澱物を
取してエタノールおよびジエチルエーテルから２
回再結晶し、Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフ
エニル）−２−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−
３−（４−ベンジルオキシフエニル）プロピルア
ミニウムクロリド10.0ｇを得た。 融点162〜163℃ 元素分析C25H29ClFNO2 計算値：Ｃ、69.84；Ｈ、6.80；Ｎ、3.26 実験値：Ｃ、70.04；Ｈ、6.95；Ｎ、3.41 ５％パラジウム−炭素2.0ｇを含むエタノール
190mlに上記塩10.0ｇを溶解して50℃において加
熱し、水素圧50psiにおいて２時間撹拌した。混
液を室温に冷却して過し、減圧下に溶媒を留去
し、エタノールおよびエーテルから２回結晶化し
てＲ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−
２−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−３−（４−
ヒドロキシフエニル）プロピルアミニウムクロリ
ド6.9ｇを得た。 融点180〜183℃ 〔α〕D−40.6゜（MeOH） 元素分析C18H23ClFNO2 計算値：Ｃ、63.62；Ｈ、6.82；
Cl、10.43；Ｆ、5.54；Ｎ、4.12 実験値：Ｃ、63.44；Ｈ、6.81；
Cl、10.63；Ｆ、5.38；Ｎ、4.27 実施例 ４ Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−
２−ヒドロキシエチル〕−１−エチル−３−（４
−ヒドロキシフエニル）プロピルアミンの製法 Ｓ−１−エチル−３−（４−ヒドロキシフエニ
ル）プロピルアミン11.62ｇのDMF50ml溶液を氷
水浴で冷却し、窒素雰囲気中で撹拌する一方、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール8.78ｇを含む
DMF20mlにＲ−２−（２−フルオロフエニル−２
−ヒドロキシ）酢酸11.0ｇを溶かした溶液を徐々
に加えた。混液を５℃において撹拌し、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド13.39ｇのDMF15ml溶液
を30分間にわたつて滴下した。ジシクロヘキシル
カルボジイミド溶液の添加終了後、混液を５℃に
おいて２時間撹拌し、０℃においてさらに72時間
放置した、析出したジシクロヘキシル尿素を去
し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状残渣
をエチル200mlに溶解し、稀塩酸、炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄した。溶液を乾燥して溶
媒を減圧下に留去し、Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フ
ルオロフエニル）−２−ヒドロキシ−１−オキソ
エチル〕−１−エチル−３−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロピルアミンを固体として得た。 融点114〜118℃ １モルジボランのTHF溶液105mlを撹拌し、前
記アミド誘導体13.0ｇをTHF100mlに溶かした溶
液を１時間にわたつて滴下した。アミド誘導体に
滴下終了後、混液を24℃において６時間撹拌し、
次に０℃に冷却して12時間放置した。混液を室温
に暖めて撹拌する間に、過剰のメタノールを加え
て未反応のジボランを分解した。続いて溶媒を減
圧下に留去し、Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロ
フエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−１−エチル
−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミ
ンを油状残渣として得た。この残渣をエタノール
に溶解し、過剰の塩化水素を含むジエチルエーテ
ルを加えた。析出した前記アミンの塩酸塩を取
し、エタノールおよびジエチルエーテルから再結
晶してＲ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕−１−エチル−３−
（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミニウム
クロリドを得た。 融点121〜124℃ 〔α〕D−27.3゜（MeOH） 元素分析C19H25ClFNO2 計算値：Ｃ、64.49；Ｈ、7.12；
Cl、10.02；Ｆ、5.37；Ｎ、3.96 実験値：Ｃ、64.58；Ｈ、6.91；
Cl、10.16；Ｆ、5.47；Ｎ、4.11 実施例 ５ Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフ
エニル）プロピルアミンの製法 Ｓ−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエニ
ル）プロピルアミン122.0ｇをDMF300mlに溶か
した溶液を氷水浴で５℃に冷却撹拌し、Ｒ−マン
デル酸112.6ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール100.0ｇをDMF300mlに溶かした溶液を
徐々に加えた。混液を５℃において撹拌し、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド156.0ｇのDMF500
ml溶液を２時間にわたつて滴下した。ジシクロヘ
キシルカルボジイミドの添加終了後、混液をさら
に15分間撹拌し、０℃で12時間放置した。析出し
たジシクロヘキシル尿素を去し、溶媒を減圧下
に留去した。得られた油状残渣を酢酸エチル1000
mlに溶解して炭酸ナトリウム水溶液および水で洗
浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に留去してＲ・Ｓ−
Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ−１−オキ
ソエチル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフ
エニル）プロピルアミン205.8ｇを得た。こうし
て得られたアミドを酢酸エチルおよびヘキサンか
ら再結晶した。 融点219〜223℃ 〔α〕D−54.1゜（MeOH） 元素分析C18H21NO3 計算値：Ｃ、72.22；Ｈ、70.7；Ｎ、4.68 実験値：Ｃ、71.98；Ｈ、6.79；Ｎ、4.89 アミド168.2ｇ、トリエチルアミン170ml、ベン
ゼン3000mlおよびTHF700mlから成る溶液を24℃
において撹拌し、トリメチルクロロシラン143ml
を徐々に加えた。混液を30分間撹拌し、析出した
トリエチルアミン塩酸塩を去した。液を減圧
下に付して溶媒を留去し、得られた油状残渣を
THF1000mlに溶解して、窒素雰囲気中、24℃に
おいて撹拌し、１モルジボランのTHF溶液1300
mlを徐々に加えた。混液を室温において16時間撹
拌し、過剰のメタノールを加えて未反応のジボラ
ンを分解し、トリメチルシリルエステルを加水分
解した。溶媒を減圧下に留去し、得られた油状物
質を、塩化水素を含むジエチルエーテルに溶解
し、形成された塩を取してエタノールおよびジ
エチルエーテルから再結晶してＲ・Ｓ−Ｎ−（２
−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピルア
ミニウムクロリド131.0ｇを得た。 融点149〜150.5℃ 〔α〕D−51.7゜（MeOH） 実施例 ６ Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフ
エニル）プロピルアミンの製法 Ｓ−１−メチル−３−（４−ベンジルオキシフ
エニル）プロピルアミン10.4ｇをDMF150mlに溶
解し、窒素雰囲気中、室温において撹拌し、Ｒ−
マンデル酸6.35ｇおよび１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール5.63ｇを加えた。混液を氷−メタノー
ル浴で−５℃に冷却して撹拌し、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド9.03ｇのDMF70ml溶液を10分
間にわたつて滴下した。混液を５℃において１時
間撹拌し、０℃において12時間保存した。析出し
たジシクロヘキシル尿素を去し、液を減圧下
に付して溶媒を留去した。得られた油状残渣をベ
ンゼン400mlに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液、
1N塩酸および水で洗浄し、乾燥した後、溶媒を
減圧下に留去してＲ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−
２−ヒドロキシ−１−オキソエチル）−１−メチ
ル−３−（４−ベンジルオキシフエニル）プロピ
ルアミン13.6ｇを結晶性の固体として得た。 融点102〜104.5℃ 〔α〕D−48.98゜（MeOH） 元素分析C25H27NO3 計算値：Ｃ、77.09；Ｈ、6.99；Ｎ、3.60 実験値：Ｃ、76.87；Ｈ、7.03；Ｎ、3.65 １モルジボランのTHF溶液110mlを、さらに
100mlのTHFで稀釈した。溶液を氷−アセトン浴
で冷却し、窒素雰囲気中で撹拌してＲ・Ｓ−Ｎ−
（２−フエニル−２−ヒドロキシ−１−オキソエ
チル）−１−メチル−３−（４−ベンジルオキシフ
エニル）プロピルアミン12.3ｇのTHF75ml溶液
を20分間にわたつて滴下した。混液を４時間加熱
還流して室温に冷却し、さらに12時間撹拌した。
次に過剰のメタノールを加えて未反応のジボラン
を分解し、混液を減圧下に付して溶媒を留去し
た。得られた油状残渣をメタノール100mlおよび
ジエチルエーテル100mlに溶解し、撹拌して塩化
水素を導通した。形成された沈澱物を取してア
セトニトリルから再結晶し、得られた結晶性固体
を酢酸エチルに懸濁し、炭酸ナトリウムおよび水
で洗浄した。この酢酸エチル溶液を乾燥し、溶媒
を減圧下に留去してＲ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル
−２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３−（４
−ベンジルオキシフエニル）プロピルアミンを得
た。 融点113〜115.5℃ 〔α〕D−17.5゜（MeOH） 元素分析C25H29NO2 計算値：Ｃ、79.96；Ｈ、7.78；Ｎ、3.73 実験値：Ｃ、79.74；Ｈ、7.82；Ｎ、3.43 このアミン5.9ｇをメタノール50mlに溶解して
24℃において撹拌し、過剰の塩化水素を含むジエ
チルエーテルを徐々に加えた。直ちに形成される
固体を取してアセトニトリルおよびジエチルエ
ーテルから再結晶して、アミンの塩酸塩6.39ｇを
得た。 融点158.0〜160.5℃ 〔α〕D−36.1゜（MeOH） 元素分析C25H30ClNO2 計算値：Ｃ、72.89；Ｈ、7.34；Ｎ、3.40 実験値：Ｃ、72.91；Ｈ、7.34；Ｎ、3.27 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−ベンジルオキシ
フエニル）プロピルアミニウムクロリド10.6ｇを
メタノール140mlに溶解して撹拌し、５％パラジ
ウム−炭素1.0ｇを徐々に加えた。混液を60℃、
水素圧50psiにおいて４時間撹拌して過し、
液を減圧下に付して溶媒を留去した。得られた淡
紅色の泡状物質10.6ｇを水600mlに溶解して撹拌
し、炭酸ナトリウム35ｇを水300mlに溶かした水
溶液を10分間にわたつて加えた。析出した生成物
を取して熱酢酸エチル450mlから２回再結晶
し、Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキ
シエチル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフ
エニル）プロピルアミン6.63ｇを得た。 融点169.5〜173℃ 〔α〕D−24.5゜（MeOH） 元素分析C18H23NO2 計算値：Ｃ、75.76；Ｈ、8.12；Ｎ、4.91 実験値：Ｃ、75.99；Ｈ、8.11；Ｎ、4.68 実施例 ７ Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフ
エニル）プロピルアミニウムクロリドの製法 実施例６の遊離アミン6.63ｇをメタノール200
mlに溶解して撹拌し、塩化水素を含むジエチルエ
ーテル溶液を徐々に加えた。溶媒を減圧下に留去
し、白色の固体を取してアセトンおよびジエチ
ルエーテルから再結晶し、Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フ
エニル−２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−
３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミニ
ウムクロリドを得た。 融点150〜159℃ 〔α〕D−47.0゜（MeOH） 元素分析C18H24ClNO2 計算値：Ｃ、67.17；Ｈ、7.52；Ｎ、4.35；
Cl、11.02 実験値：Ｃ、66.97；Ｈ、7.29；Ｎ、4.50；
Cl、11.32 実施例 ８ Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−アセトキシフ
エニル）プロピルアミンの製法 テトラヒドロフラン350mlおよびベンゼン200ml
にＲ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロピルアミン6.03ｇを溶解して室温で撹
拌し、トリエチルアミン9.05ｇを徐々に加えた。
混液を撹拌し、塩化チオニル4.97ｇのベンゼン
100ml溶液を８分間にわたつて滴下した。トリエ
チルアミン3.62ｇをベンゼン50mlに溶かした溶液
を加え、室温において２時間撹拌した。混液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で数回洗浄し、次い
で水洗した。続いて溶媒を減圧下に留去してＲ・
Ｓ−Ｎ−〔１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロピル〕−５−フエニル−１−オキソ−
４・５−ジシドロ−１・２・３−オキサチアゾー
ル8.1ｇを橙色の油状物質として得た。 この油状物質3.6ｇをベンゼン20mlに溶解して
室温で撹拌し、ピリジン1.5mlを加え、さらに無
水酢酸1.15mlを加えた。混液を還流して１時間撹
拌し、室温に冷却して12時間放置した。この混液
をキシレン50mlに注加し、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた油状物質をアルミナ25ｇ上にクロマ
トグラフしてベンゼンおよび80％ベンゼン−酢酸
エチルで溶出した。適した分画を採集して溶媒を
留去し、得られた油状物質2.41ｇを、3N塩酸4.5
mlを含むエタノール50mlに溶解して室温で15分間
撹拌した。混液をキシレン50mlに注加し、溶媒を
減圧下に留去して固体残渣2.17ｇを得た。この残
渣を酢酸エチルから結晶化してＲ・Ｓ−Ｎ−（２
−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ル−３−（４−アセトキシフエニル）プロピルア
ミニウムクロリド1.77ｇを得た。 融点160〜161℃ 〔α〕D−44゜（MeOH） 元素分析C20H26ClNO3 計算値：Ｃ、66.02；Ｈ、7.20；Ｎ、3.85；
Cl、9.74 実験値：Ｃ、65.92；Ｈ、7.31；Ｎ、3.86；
Cl、9.78 実施例 ９ Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−イソブチルオ
キシフエニル）プロピルアミンの製法 Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔１−メチル−３−（４−ヒドロキ
シフエニル）プロピル〕−５−フエニル−１−オ
キソ−４・５−ジヒドロ−１・２・３−オキサチ
アゾール4.5ｇをベンゼン40mlに溶解した室温で
撹拌し、ピリジン4.0mlおよび無水イソ酪酸2.85
ｇを徐々に加えた。混液を撹拌して16時間加熱還
流し、冷却してキシレンで稀釈した後、溶媒を減
圧下に留去して油状物質4.36ｇを得た。この油状
物質を3N塩酸８mlに溶解して室温で15分間撹拌
し、キシレン50mlに注加して減圧下に濃縮乾固
し、得られた固体残渣4.34ｇをアセトニトリルか
ら結晶化してＲ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−
ヒドロキシエチル）−１−メチル−３−（４−イソ
ブチルオキシフエニル）プロピルアミニウムクロ
リド3.75ｇを得た。 融点158.5〜160℃ 〔α〕D−41.6゜（MeOH） 元素分析C22H30ClNO3 計算値：Ｃ、67.42；Ｈ、7.72；Ｎ、3.57；
Cl、9.05 実験値：Ｃ、67.61；Ｈ、8.01；Ｎ、3.74；
Cl、9.16 実施例 10 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−メトキシカル
ボニルフエニル）プロピルアミンの製法 メチル２−（４−ヒドロキシカルボニルフエニ
ル）エチルケトンをメタノールおよび塩酸でエス
テル化してメチル２−（４−メトキシカルボニル
フエニル）エチルケトンとし、これを光学活性な
Ｓ−α−メチルベンジルアミンと縮合し、得られ
たイミンを還元してＮ−（α−メチルベンジル）−
１−メチル−３−（４−メトキシカルボニルフエ
ニル）プロピルアミンを得た。アミンを塩酸塩に
変換して分別結晶化し、光学活性なＳ・Ｓ−Ｎ−
（α−メチルベンジル）−１−メチル−３−（４−
メトキシカルボニルフエニル）プロピルアミニウ
ムクロリドを得た。 融点198〜205℃ 〔α〕D−81.2゜（MeOH） 分解したα−メチルベンジル保護アミニウムク
ロリドをラネー・ニツケルの存在下に水素化して
α−メチルベンジル保護基を除去し、光学活性な
Ｓ−１−メチル−３−（４−メトキシカルボニル
フエニル）プロピルアミニウムクロリドを得た。 融点165〜172℃ 〔α〕D−6.7゜（MeOH） Ｓ−１−メチル−３−（４−メトキシカルボニ
ルフエニル）プロピルアミニウムクロリドの酢酸
エチル溶液を炭酸ナトリウム水溶液と反応させて
Ｓ−１−メチル−３−（４−メトキシカルボニル
フエニル）プロピルアミン4.8ｇを得た。光学活
性な遊離アミンを、Ｒ−マンデル酸3.52ｇおよび
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール3.4ｇを含む
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド150mlに溶解して
撹拌し、Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド4.78ｇのDMF50ml溶液を20分間にわたつて
滴下した。ジシクロヘキシルカルボジイミドの添
加終了後、混液を約10℃に冷却して12時間放置し
た。析出したジシクロヘキシル尿素を去し、減
圧下に溶媒を留去して液を濃縮乾固した。得ら
れた油状物質を酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリ
ウム水溶液および水で洗浄して乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、得られた油状物質をジエチルエ
ーテルおよびヘキサンから結晶化してＲ・Ｓ−
（２−フエニル−２−ヒドロキシ−１−オキソエ
チル）−１−メチル−３−（４−メトキシカルボニ
ルフエニル）プロピルアミン6.27ｇを得た。 融点99〜101℃ 〔α〕D−59.2゜（MeOH） 元素分析C20H23NO4 計算値：Ｃ、70.36；Ｈ、6.79；Ｎ、4.10 実験値：Ｃ、70.57；Ｈ、6.85；Ｎ、4.21 上記反応を数回繰返し実施して、アミドをさら
に製造した。Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−
ヒドロキシ−１−オキソエチル）−１−メチル−
３−（４−メトキシカルボニルフエニル）プロピ
ルアミン26.2ｇをテトラヒドロフラン300mlに溶
解して撹拌し、1.02Nジボランのテトラヒドロフ
ラン溶液400mlを１時間にわたつて加えた。添加
終了後、混液を25℃において26時間撹拌し、メタ
ノール250mlを加えて希釈した。溶媒を減圧下に
留去し、得られた粗製の油状物質をメタノール50
mlに溶解して塩化水素で飽和したジエチルエーテ
ル100mlで希釈し、生成物の塩酸塩を白色の固体
として得た。この固体をアセトニトリル100mlか
ら再結晶してＲ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−
ヒドロキシエチル）−１−メチル−３−（４−メト
キシカルボニルフエニル）プロピルアミニウムク
リロド15.60ｇを得た。 融点141〜155℃ この塩を遊離アミン塩基に変換して酢酸エチル
から結晶化した。 融点125〜128℃ 遊離塩基を塩酸塩に変換し、アセトニトリルお
よびジエチルエーテルから結晶化して目的の生成
物を得た。 融点149〜154℃ 〔α〕D−48.8゜（MeOH） 元素分析C20H26ClNO3 計算値：Ｃ、66.02；Ｈ、7.20；Ｎ、3.85 実験値：Ｃ、65.91；Ｈ、6.96；Ｎ、3.78 実施例 11 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−アミノカルボ
ニルフエニル）プロピルアミンの製法 無水ヒドラジン20mlを含むエタノール60mlに
Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエ
チル）−１−メチル−３−（４−メトキシカルボニ
ルフエニル）プロピルアミン1.21ｇを溶解して撹
拌し、28時間加熱還流した。混液を室温に冷却し
て溶媒を減圧下に留去し、イソプロパノールから
結晶化してＲ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチル−３−（４−ヒドラ
ジノカルボニルフエニル）プロピルアミン940mg
を得た。 融点134〜142℃ 〔α〕D−27.9゜（MeOH） 元素分析C19H25N3O2 計算値：Ｃ、69.70；Ｈ、7.70；Ｎ、12.83 実験値：Ｃ、69.72；Ｈ、7.44；Ｎ、12.97 ラネー・ニツケル８ｇを含むエタノール100ml
にＲ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−ヒドラジノカル
ボニルフエニル）プロピルアミン720mgを溶解
し、水素源として水素化ホウ素ナトリウム４ｇを
用いてブラウン（Brown）の水素化装置内で水素
化した。混液を25℃において12時間撹拌し、ハイ
フロ・スーパー・セル（hyflo super cell）を通
して過した。液を減圧下に蒸発乾固し、固体
残渣を水（3N塩酸25mlを含む）50mlに溶解して
酢酸エチルで洗浄し、水酸化アンモニウムを徐々
に加えて塩基性にした。この溶液を酢酸エチルで
数回抽出し、抽出液を合して水洗乾燥し、溶媒を
減圧下に留去してＲ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−
２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３−（４−
アミノカルボニルフエニル）プロピルアミンを白
色の固体として得た。これをメタノールに溶解
し、塩化水素で飽和したジエチルエーテル30mlで
希釈し、沈澱を取してＲ・Ｓ−Ｎ−（２−フエ
ニル−２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３
−（４−アミノカルボニルフエニル）プロピルア
ミニウムフロリド72.6mgを得た。 融点229〜230℃ 〔α〕D−51.6゜（MeOH） 元素分析C19H25ClN2O2 計算値：Ｃ、65.41；Ｈ、7.22；Ｎ、8.03；
Cl、10.16 実験値：Ｃ、65.29；Ｈ、7.14；Ｎ、8.24；
Cl、10.04 実施例 12 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−アミノカルボ
ニルフエニル）プロピルアミニウムクロリドの
製法 エタノール600mlおよびメタノール200mlにＳ−
１−メチル−３−（４−アミノカルボニルフエニ
ル）プロピルアミン109.6ｇを溶解して還流し、
Ｒ−スチレンオキシド68.4ｇのエタノール100ml
溶液を１時間にわたつて適下した。スチレンオキ
シド添加終了後、混液を３時間加熱還流し、室温
に冷却し、減圧下に溶媒を留去して濃縮した。混
液にジエチルエーテル200mlを加えて稀釈し、沈
澱物を取して水で磨砕し、乾燥してアセトニト
リルから再結晶し、遊離アミン72.6ｇを固体とし
て得た。このアミンを塩化水素のジエチルエーテ
ル溶液と反応させて塩酸塩に変換し、Ｒ・Ｓ−Ｎ
−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−１−
メチル−３−（４−アミノカルボニルフエニル）
プロピルアミニウムクロリド64.0ｇを得た。 融点229〜231℃ 〔α〕D−52.1゜（MeOH） 元素分析C19H25ClN2O2 計算値：Ｃ、65.41；Ｈ、7.22；Ｎ、8.03 実験値：Ｃ、65.17；Ｈ、7.10；Ｎ、8.03 実施例 13 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフ
エニル）プロピルアミンの製法 Ｒ−マンデル酸100ｇおよびジクロロアセチル
クロリド244mlから成る混液を60℃において加熱
し、３時間撹拌した。混液を室温に冷却して減圧
下に濃縮し、得られた黄色の油状物質を塩化チオ
ニル200mlに溶解し、混液を加熱還流して４時間
撹拌した。混液を室温に冷却し、減圧下に過剰の
塩化チオニルを留去し、蒸留によつて精製してＲ
−（２−フエニル−２−ジクロロアセトキシ）ア
セチルクロリド180.9ｇを得た。 沸点112.5℃（0.08torr） 〔α〕D−191゜（トルエン） 炭酸水素ナトリウム5.5ｇ、Ｒ−（２−フエニル
−２−ジクロロアセトキシ）アセチルクロリド
5.02ｇおよびジクロロメタン100mlから成る懸濁
液を撹拌し、Ｓ−１−メチル−３−（４−ベンジ
ルオキシフエニル）プロピルアミン4.3ｇのジク
ロロメタン70ml溶液を徐々に加えて室温で16時間
撹拌し、過た。溶媒を減圧下に留去して液を
濃縮し、得られた固体残渣をジエチルエーテル75
mlから結晶化してＲ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−
２−ジクロロアセトキシ−１−オキソエチル）−
１−メチル−３−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）プロピルアミン6.70ｇを得た。 融点110〜111.5℃ 〔α〕D−41.7゜（MeOH） 元素分析C27H27Cl2NO4 計算値：Ｃ、64.80；Ｈ、5.44；Ｎ、2.80；
Cl、14.17 実験値：Ｃ、64.66；Ｈ、5.61；Ｎ、2.94；
Cl、14.42 1Nジボランのテトラヒドロフラン溶液50mlを
含むアミド6.70ｇのテトラヒドロフラン溶液130
mlを加熱還流して20時間撹拌し、60℃に冷却して
水２mlおよび3N塩酸35mlの滴下によつて分解し
た。この混液を２時間加熱還流して再び約40℃に
冷却し、5N水酸化ナトリウム100mlを加えてアル
カリ性にした。これを室温において２時間撹拌
し、有機層を分離してアルカリ性水層を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を合して食塩水で洗浄し、
乾燥して溶媒を留去し、固体残渣5.1ｇを得た。
この固体を熱エタノール100mlに溶解し、塩化水
素のジエチルエーテル溶液を加えて酸性化した。
結晶性の沈澱を取して乾燥し、Ｒ・Ｓ−Ｎ−
（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−１−メ
チル−３−（４−ベンジルオキシフエニル）プロ
ピルアミニウムクロリド4.40ｇを得た。 融点160〜162.5℃ 〔α〕D−37.8゜（MeOH） 元素分析C25H30ClNO2 計算値：Ｃ、72.89；Ｈ、7.34；Ｎ、3.40；
Cl、8.61 実験値：Ｃ、73.02；Ｈ、7.58；Ｎ、3.64；
Cl、8.96 このアミン塩4.28ｇを、５％パラジウム−炭素
500mgの存在下にメタノール中、40℃において３
時間水素化するとベンジル保護基の脱離が促進さ
れ、アセトンおよびジエチルエーテルから結晶化
して精製し、Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−
ヒドロキシエチル）−１−メチル−３−（４−ヒド
ロキシフエニル）プロピルアミニウムクロリド
2.79ｇを得た。 融点153〜154℃ 〔α〕D−49.9゜（MeOH） 元素分析C18H24ClNO2 計算値：Ｃ、67.17；Ｈ、7.52；Ｎ、4.35；
Cl、11.02 実験値：Ｃ、67.08；Ｈ、7.33；Ｎ、4.51；
Cl、11.37 実施例 14 250mg錠剤の製剤 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエ
チル）−１−メチル−３−（４−アミノカルボニル
フエニル）プロピルアミニウム クロリド 250mg ラクトース 200mg コーン・スターチ 300mg コーン・スターチ・ペースト 50mg ステアリン酸カルシウム ５mg リン酸ジカルシウム 45mg 活性薬剤、コーン・スターチ、ラクトースおよ
びリン酸ジカルシウムは一様に混ぜ合わせた。コ
ーン・スターチ・ペーストは10％ペースト水溶液
として混合物に混入させた。次にこれをステアリ
ン酸カルシウムと混合して錠剤に圧搾した。該錠
剤は、肥満の患者に対して、１日あたり１〜約４
錠の割合で、または必要量を投与し得る。 実施例 15 座薬の製剤 Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエ
チル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエニ
ル） プロピルアミニウムクロリド 500mg カカオ脂 1500mg 上記成分を約60℃において一様に混合して平板
型で冷却した。各座薬は約２ｇとし、肥満患者
（成人）に対して減量用に１日あたり１〜２回投
与し、また、未成年の肥満患者には体重増加のコ
ントロール用に投与し得る。 実施例 16 経口用懸濁液の製剤 Ｒ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−２
−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−３−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロピル アミニウム酢酸塩 5000mg ソルビトール溶液（70％N.F.） 40ml 安息香酸ナトリウム 150mg ラクトース 10mg チエリー・味 50mg 全体を100mlとする量の脱イオン水 ソルビトール溶液を脱イオン水40mlに加え、こ
れにＲ・Ｓ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）
−２−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−３−（４
−ヒドロキシフエニル）プロピルアミニウム酢酸
塩を溶解した。さらにラクトース、安息香酸ナト
リウムおよび薬味を加えて溶解し、脱イオン水を
加えて全体の量を100mlとした。シロツプ１ml中
には、活性薬剤50mgが含まれている。このシロツ
プは、成人の肥満哺乳動物に、１日あたり約５〜
約20ml投与して有効に減量させた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） ［式中、R1は水素またはフツ素、R2はメチルまた
    はエチル、R3はヒドロキシ、C1〜C4アルカノイ
    ルオキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカル
    ボニルまたはC1〜C2アルコキシカルボニル、〓
    はＲの立体化学的絶対配置を有する不斉炭素原
    子、〓〓はＳの立体化学的絶対配置を有する不斉
    炭素原子をそれぞれ表わす。］ で表わされる光学活性な化合物およびその製薬的
    に許容され得る塩。 ２ R1が水素である特許請求の範囲１の化合
    物。 ３ R2がメチルである特許請求の範囲１または
    ２の化合物。 ４ R3がヒドロキシもしくはアミノカルボニル
    である特許請求の範囲１、２又は３の化合物。 ５ Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチル−３−（４−アミノカルボ
    ニルフエニル）プロピルアミンである特許請求の
    範囲１の化合物。 ６ Ｒ・Ｓ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフ
    エニル）プロピルアミンである特許請求の範囲１
    の化合物。
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